Recomendaciones sobre el diagnóstico e informe anatomopatológico de los tumores neuroendocrinos hipofisarios. Consenso de expertos de la Sociedad Española de Endocrinologia y Nutrición y de la Sociedad Española de Anatomía Patológica

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Cg-A: cromogranina A." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLos tumores hipofisarios neuroendocrinos (TNEH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">1</a>, junto con otros tumores de la región selar, constituyen un 15-25% de las neoplasias intracraneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">1-5</a>. Su incidencia ha aumentado de forma progresiva y paralela al uso de técnicas de imagen cerebral y craneal cada vez más sensibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">6,7</a>. Aunque en el 85-90% de los casos se trata de tumores adenohipofisarios, existen otras lesiones de la región selar, como las neoplasias mesenquimales, meníngeas o de origen neural, las metástasis de múltiples orígenes y los quistes o procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2-5</a>.Históricamente, los TNEH se han denominado adenomas debido a su habitual comportamiento indolente respecto a otras neoplasias y tumores neuroendocrinos de otras localizaciones. Recientemente, el International Pituitary Pathology Club, en su decimocuarta reunión celebrada en Annecy en noviembre de 2016, propuso sustituir el término adenoma por el de tumor hipofisario neuroendocrino (TNEH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">1</a>. Este término reflejaría mejor, según los autores del documento, las similitudes entre los tumores adenohipofisarios y los tumores neuroendocrinos de otros órganos y el comportamiento agresivo de algunos de los primeros. Sin embargo, esta propuesta ha sido motivo reciente de controversia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">8,9</a>.El debate terminológico se extiende también al uso generalizado del acrónimo genérico NFPA (del inglés non-functioning pituitary adenomas). Todos los subtipos de TNEH hormonalmente activos tienen homólogos silentes que se han agrupado bajo el acrónimo NFPA. El término adenoma hipofisario silente o TNEH silente describe los tumores adenohipofisarios que expresan una o más hormonas adenohipofisarias o sus factores de transcripción en la inmunohistoquímica (IHQ) pero no secretan hormonas en concentraciones clínicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">5,10,11</a>. Sin embargo, ambos términos han sido utilizados de manera indistinta en la literatura para referirse al mismo tipo de tumor.La reciente clasificación de la OMS de 2017 agrupa los TNEH en las 3 líneas celulares de la adenohipófisis de las que proceden mediante la determinación IHQ de los correspondientes factores de transcripción hipofisarios (FTH). Este agrupamiento facilita una aproximación diferente al diagnóstico patológico de los TNEH. En concreto, ha permitido reducir de forma drástica el porcentaje de tumores nulos y establecer una clasificación más precisa de los tumores plurihormonales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">10,12</a>. Además, se ha propuesto que en el informe del patólogo figuren también datos clínicos (tumor funcionante/silente; presencia y grado de invasión radiológica) y datos de actividad proliferativa (MIB1-LI/Ki-67, número de mitosis y p53). El objetivo final ha sido diseñar una clasificación clínico-patológica de los TNEH con capacidad pronóstica de su comportamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">13-15</a>. Esta propuesta ha sido respaldada por el European Pituitary Pathology Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>. Sin embargo, no todos los patólogos están de acuerdo, pues consideran que dicho informe solo estaría al alcance de centros de excelencia con disponibilidad de neuropatólogos especializados en enfermedad hipofisaria. Por el contrario, sostienen que es suficiente con que el informe del patólogo recoja datos macroscópicos, de tinción de hematoxilina-eosina, de inmunotinción de las hormonas adenohipofisarias y del MIB1-LI/Ki-67<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">17</a>.En cualquiera de los casos, el informe del patólogo es esencial para la correcta planificación del tratamiento y seguimiento de los TNEH. Por tanto, los patólogos deben formar parte de los equipos clínicos multidisciplinares que atienden a pacientes con enfermedad tumoral hipofisaria.Los recientes cambios introducidos por la clasificación de la OMS en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">2</a> y las controversias terminológicas con relación a los tumores neuroendocrinos y en el contenido del informe del patólogo justifican este documento. El objetivo es establecer el posicionamiento del Área de Conocimiento de Neuroendocrinología de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) y de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) sobre la clasificación y denominación de los TNEH y la información que el patólogo debe proporcionar al clínico (endocrinólogo/neurocirujano) para facilitar el tratamiento y seguimiento de estos tumores.La nueva clasificación de los tumores hipofisarios neuroendocrinos de 2017: ¿cuáles son sus aportaciones?En 2017 se publicó la cuarta edición de la clasificación de tumores de los órganos endocrinos de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">2</a>, con el objetivo de servir de referencia para todos los especialistas implicados en su diagnóstico y tratamiento. En esta edición se ha tenido en cuenta la expresión de los FTH de las líneas celulares hipofisarias, junto a las características estructurales y alteraciones genéticas de los TNEH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Como principales novedades se señalan las siguientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a)Se recomienda determinar los FTH de las 3 líneas celulares hipofisarias: el factor de transcripción 1 específico de la hipófisis (Pit-1), el factor de transcripción T-PIT y el factor esteroidogénico-1 (SF-1).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b)Se elimina el término de adenoma atípico, propuesto en la clasificación del 2004. En cambio, se identifican subtipos de alto riesgo, caracterizados por mayor capacidad de invadir, recidivar y metastatizar que los otros TNEH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c)Se mantiene la recomendación de determinar el índice MIB1-LI/Ki-67 como marcador proliferativo y se relega la determinación de p53 a aquellos tumores con Ki-67 ≥ 3%.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">d)Se incluye el blastoma hipofisario como nueva entidad.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La determinación IHQ adicional de las hormonas adenohipofisarias y de las citoqueratinas de bajo peso molecular permite identificar tipos de TNEH con variantes relacionadas con aspectos estructurales y predictivos de comportamiento.La clasificación permite, además, identificar variantes homólogas silentes de los distintos subtipos funcionantes y reducir de forma significativa el porcentaje de tumores verdaderamente nulos.Los tumores hipofisarios neuroendocrinos no funcionantesDesde la proliferación de técnicas de imagen muy sensibles, los TNEH no funcionantes son los tumores neuroendocrinos hipofisarios diagnosticados con mayor frecuencia, tanto en las series quirúrgicas como en las no quirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">18</a>. Los TNEH que no asocian un síndrome clínico hormonal reconocible se han agrupado, históricamente, bajo el acrónimo NFPA. Los NFPA son casi siempre macroadenomas y pueden presentar síntomas relacionados con el efecto masa (cefalea o alteraciones neuroftalmológicas), hipopituitarismo parcial o completo, hiperprolactinemia o ser descubiertos de manera incidental en una resonancia nuclear magnética cerebral. Cuando tras la cirugía se identifica la línea celular de la que deriva el tumor y este no asocia un síndrome endocrino sistémico, el tumor se denomina silente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">5,10,11</a>. Por tanto, tras la cirugía, el término NFPA debería ser sustituido por el tipo celular del tumor que corresponda acompañado del adjetivo silente; por ejemplo, TNEH corticotropo silente, lactotropo silente, etc., de forma que se distinga de la variante funcionante respectiva. Alrededor de un 10% de los TNEH gonadotropos son funcionantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">19</a>. Por tanto, los adjetivos silente y funcionante también deberían aplicarse a este subtipo de TNEH. Los TNEH de células nulas, cada vez menos frecuentes conforme ha avanzado la precisión de las técnicas diagnósticas, deberían etiquetarse como tales. El espectro clínico de los TNEH muestra un continuo de secreción hormonal entre tumores funcionantes y completamente silentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">20</a>. La expresión completamente silente se ha referido a tumores hipofisarios de un determinado subtipo que cursan con concentraciones circulantes de la hormona correspondiente rigurosamente normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">21</a>. El término clínicamente silente se referiría a tumores que cursan con concentraciones hormonales circulantes algo elevadas de forma autónoma, pero sin expresar el correspondiente síndrome clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">21</a>. Además, el estado funcional de un TNEH puede cambiar durante el seguimiento, con mayor frecuencia en el caso de los tumores de estirpe corticotropa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">22-24</a>.Sin duda, esta heterogeneidad terminológica ha condicionado los resultados y las conclusiones de muchas de las series publicadas. La tipificación patológica cada vez más precisa de los TNEH ha permitido identificar la identidad celular de más del 95% de los tumores hipofisarios y ha reducido el porcentaje de tumores nulos por debajo del 3%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">10,25,26</a>. Por tanto, y debido al diferente comportamiento de los tumores procedentes de diferentes células hipofisarias, el término NFPA debería utilizarse para los TNEH que no asocian un síndrome endocrino exclusivamente antes de la cirugía y sustituirse después por el subtipo silente correspondiente.El tumor agresivoLa definición de tumor agresivo es controvertida y también se ha utilizado de forma heterogénea en la literatura. En la clasificación de la OMS de 2004 se introdujo el concepto de adenoma atípico para referirse a aquellos adenomas que presentaban: 1) un índice mitótico >10 mitosis por campo; 2) un índice de proliferación Ki-67 ≥ 3% y 3) una fuerte tinción nuclear para p53. En la clasificación de la OMS de 2017 se elimina el término de adenoma atípico. En su lugar, se reconoce la existencia de subtipos de adenomas de elevado riesgo por su peor pronóstico durante el seguimiento: los lactotropos en varones, los corticotropos silentes y los adenomas de células de Crooke, los somatotropos poco granulados y los tumores plurihormonales Pit-1 silentes. Los plurihormonales Pit-1 sustituyen al antes denominado subtipo 3, un tumor caracterizado por su aparición en pacientes jóvenes y con mayor tasa de enfermedad persistente o recurrente durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">27</a>. Además, se continúa recomendando la inmunotinción de Ki-67 como criterio de proliferación y la de p53 solo cuando aquella es ≥3%.Recientemente, la Sociedad Europea de Endocrinología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a> ha definido al tumor hipofisario agresivo como «tumor grande, con invasión radiológica de las estructuras adyacentes y con un crecimiento inusual o con presencia de recurrencias pese a recibir un tratamiento óptimo». Sin embargo, con frecuencia, se confunden los conceptos de invasión y agresividad, ya que un tumor invasivo puede no ser agresivo mientras que todos los tumores agresivos son invasivos. Por tanto, ante la discrepancia de criterios clínicos y patológicos, es necesario diferenciar estos conceptos: 1) invasión: invasión radiológica o anatómica de los senos adyacentes a la silla turca, con independencia de la expresión de Ki-67; 2) proliferación: inmunotinción de MIB1-LI/Ki-67 ≥ 3%, con independencia de la presencia o no de invasión y 3) agresividad: tumor invasivo que recidiva o crece durante el seguimiento pese a recibir el correcto tratamiento, con independencia de los marcadores de proliferación.¿Tumor de células nulas o tumor inmunonegativo?El tumor de células nulas es un tumor de células adenohipofisarias que no muestran una diferenciación celular específica en la IHQ de las hormonas adenohipofisarias o de los FTH. Por tanto, como sinónimos, se han propuesto los términos de adenoma inmunonegativopara hormonas hipofisarias o adenoma inmunonegativo para FTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">29</a>. Desde una perspectiva microscópica, está formado por células cromófobas o algo acidófilas, ordenadas con un patrón en forma de hoja. Se diferencian de los gonadotropinomas en que son menos frecuentes los patrones de crecimiento papilar o pseudopapilar. Su prevalencia ha cambiado mucho en las series recientes, a raíz del uso de anticuerpos más específicos frente a las hormonas hipofisarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">15</a>, del estudio IHQ de los FTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">10</a> y de los estudios moleculares de expresión génica de las hormonas hipofisarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">30,31</a> y de sus FTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">26</a>. Su prevalencia actual es inferior al 3% en todas las series mencionadas, cuando en un principio se habían descrito prevalencias entre un 5 y un 30% de las series quirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">32,33</a>.Con las nuevas técnicas, la mayoría de los tumores considerados en principio como nulos se reclasifican como gonadotropinomas (la mayor parte expresan SF-1) o, con menor frecuencia, como corticotropinomas silentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">34,35</a>. Dado que los tumores verdaderamente nulos y los corticotropinomas silentes pueden comportarse de forma más agresiva que los gonadotropinomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">36,37</a>, tiene gran importancia su correcta identificación. Debido a la inmunonegatividad para las hormonas hipofisarias y para los FTH, el diagnóstico es de exclusión y la recomendación actual es denominarlos tumores inmunonegativos en lugar de tumores nulos.Estudio anatomopatológico de los tumores hipofisarios neuroendocrinosEl estudio diagnóstico de enfermedad hipofisaria debe ser efectuado por un patólogo. Si es posible, según las características del centro, por un patólogo o neuropatólogo con contrastada experiencia en enfermedad hipofisaria. Se recomienda reservar parte del tejido tumoral para su criopreservación y almacenamiento en los biobancos, junto con muestras de sangre periférica para completar los estudios somáticos con estudios germinales. Se recomienda también la creación de colecciones de tumores neuroendocrinos en los respectivos biobancos que puedan interactuar en red.Información clínica que debe conocer el patólogo antes del estudioEl diagnóstico anatomopatológico se realiza en un contexto clínico y, por ello, es indispensable que el patólogo reciba la información de contexto necesaria. En consonancia con el European Pituitary Pathology Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>, los autores recomiendan que el patólogo tenga acceso a la información recogida en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Condiciones de recogida y envío de la muestraSe recomienda que el material biológico sea remitido en fresco y sin fijador de forma inmediata tras su extracción para evitar la isquemia del tejido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">3,4,38</a>. Idealmente se remitirá en una gasa humedecida en solución salina para evitar su disgregación en un recipiente lleno de solución. Debe remitirse al servicio de anatomía patológica todo el tejido obtenido y evitar al máximo la manipulación en el área quirúrgica. Antes de su fijación, el patólogo remitirá parte de la muestra al biobanco correspondiente para su criopreservación.Análisis macroscópico y procesamiento del tejidoEn el análisis macroscópico se debe describir el número de fragmentos y su volumen aproximado. El patólogo se responsabiliza de la selección de tejido que se destine a técnicas especiales o al biobanco, siempre haciendo prevalecer las necesidades para el diagnóstico. Es recomendable un control microscópico de la muestra antes de congelarla, algo que puede hacerse de forma rápida con una muestra citológica por aplastamiento de un pequeño fragmento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">38</a>.Cuando procede hacer un diagnóstico intraoperatorio, para evitar la pérdida de tejido y la aparición de artefactos que se producen en las secciones por congelación, se recomienda una citología por extensión o aplastamiento de un pequeño fragmento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">3,4,39,40</a>.Estudio microscópicoEl tejido tumoral para el estudio diagnóstico se fijará en formalina neutra tamponada (entre 6 y 48 h). No se deben utilizar fijadores mercuriales o basados en ácido pícrico (Bouin)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">3,4,16,38,40</a>. La evaluación inicial se hace con tinción de hematoxilina-eosina, para confirmar que se trata de un TNEH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2-4,16,34,38,39</a>. Se determinará el tipo tintorial, las características celulares (grado de pleomorfismo), arquitectura, grado de fibrosis, necrosis, signos de hemorragia o cualquier otro parámetro morfológico de interés. Se informará de la presencia de tejido hipofisario normal, si formase parte del material biológico remitido. Si existieran dudas de que el material biológico correspondiera a la glándula hipofisaria normal en lugar de al tumor, se hará una tinción para reticulina. Esta técnica es especialmente recomendable en el caso de la enfermedad de Cushing si no se ha identificado tumor en la MRI. Se cuantificará el número de mitosis en 10 campos (40×)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16,39</a>.Estudio inmunohistoquímicoEl estudio inmunohistoquímico permitirá caracterizar el tumor y determinar variables de interés pronóstico de respuesta al tratamiento farmacológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16,34,41,42</a>. Se debe tener en cuenta que no existen estudios comparativos respecto al rendimiento diagnóstico según los anticuerpos utilizados, sistema de visualización, cuantificación o puntos de corte que definan la positividad. Por tanto, cada laboratorio deberá definir y validar sus procedimientos. Aun así, los estudios de concordancia y validación entre la IHQ y el estudio molecular que se han publicado recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">30,31,43</a> indican que las positividades en la IHQ inferiores al 5% deben ser interpretadas con cautela a la hora de tipificar un determinado subtipo tumoral. Afortunadamente, la determinación por IHQ o técnicas moleculares de los FTH permitirá una adecuada tipificación de estos casos dudosos.Inmunotinción de las hormonas hipofisarias y de los factores de transcripción hipofisarios de las líneas celulares hipofisariasRecientemente, el European Pituitary Pathology Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a> ha propuesto una estratificación por pasos de los estudios inmunohistoquímicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Sin embargo, en aquellos centros donde se puedan medir los FTH de forma rutinaria, se propone una secuencia diagnóstica diferente, que se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Este esquema sería más eficiente en la identificación precisa de la mayor parte de los TNEH y supondría un importante ahorro de anticuerpos y de tiempo. Los tumores plurihormonales no se identificarán con tanta precisión con esta estrategia, pero suponen menos del 1% de todos los TNEH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">25</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Cuantificación por inmunohistoquímica de citoqueratinasLa medición de la expresión de citoqueratinas de bajo peso molecular, en particular las 8 y 18, habitualmente identificadas con el anticuerpo CAM5.2 (CK8 y CK7), es útil para identificar de forma consistente algunas variantes de los subtipos de TNEH, en particular, los 2subtipos principales de somatotropinomas. Un patrón perinuclear difuso de citoqueratinas es diagnóstico de somatotropinoma densamente granulado, mientras que un patrón en gota con un porcentaje de cuerpos fibrosos >70% identifica al somatotropinoma escasamente granulado. Distinguir entre ambos e incluirlos en el informe del patólogo es relevante para el clínico, ya que los somatotropinomas densamente granulados presentan una mejor respuesta a los análogos de la somatostatina de primera generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">44</a>. Un patrón de expresión citoplasmática abundante se asocia también al TNEH corticotropo. Sin embargo, la mayoría de los adenomas negativos para citoqueratinas corresponden a gonadotropos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">16,34,39</a> y, por tanto, no estaría indicada su medición en este subtipo.Evaluación de la proliferación: índice MIB1-LI/Ki-67Es importante estimar la proliferación celular mediante la cuantificación inmunohistoquímica del índice de tinción MIB1-LI/Ki-67, ya que este se ha considerado un posible factor pronóstico en los TNEH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16,42</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). La cuantificación con Ki-67 se realizará en 2de las áreas de la preparación con mayor número de núcleos teñidos (hot spots), considerando entre 500 y 1.000 células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>, y se expresará en porcentaje sobre el número total de células tumorales. A diferencia de otros tumores neuroendocrinos, en los TNEH no se ha establecido un punto de corte que prediga de forma muy precisa el comportamiento agresivo del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16</a>. Se acepta que un Ki-67 ≥3% está presente en la mayoría de los tumores agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a> y si excede el 10% debe considerarse la posibilidad de que se trate de una metástasis selar o de un carcinoma hipofisario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">45,46</a>.Otros marcadores pronósticos: número de mitosis e intensidad de inmunotinción de p53La cuantificación del número de mitosis en los TNEH no tiene la misma importancia que tiene en la gradación de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal. El resultado se expresa por milímetro cuadrado, que equivale a 5 campos de gran aumento (40×) y es relevante la presencia de 2mitosis por cada 10 campos de gran aumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">16,42</a>. La positividad de p53 en el tejido tumoral es indicativa de mutaciones o inactivación del gen supresor TP53 y se considera marcador de comportamiento agresivo en muchos tumores sólidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">47</a>. Sin embargo, su importancia pronóstica en los TNEH es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">2</a>, por lo que su determinación solo se recomienda en aquellos tumores con un índice Ki-67 ≥ 3%, lo que ahorra costes y facilita una estrategia diagnóstica homogénea aplicable a todos los hospitales del país.Otras determinaciones inmunohistoquímicasEn el caso de tumores nulos, puede ser de utilidad la inmunotinción de cromogranina A (CgA) y de sinaptofisina para certificar el origen neuroendocrino de la lesión y diferenciarla de otros tumores del área selar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">48</a>.Aunque diversas publicaciones señalan que la expresión del Pituitary Tumor Transforming Gene ayudaría a predecir la agresividad de los TNEH, esto no se ha confirmado en series grandes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">13</a>. Por tanto, se desaconseja su determinación. El estudio de la expresión de receptores de la somatostatina puede ayudar a predecir la respuesta de los somatotropinomas y los NFPA al tratamiento con análogos de somatostatina de primera y segunda generación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49-51</a>. Además, recientes estudios han demostrado que la determinación de E-cadherina permite identificar con mayor precisión que la expresión de SSTR la respuesta a los análogos de somatostatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">42,43,52</a>. Sin embargo, los algoritmos de tratamiento de la acromegalia aún no contemplan la determinación IHQ sistemática de SSTR o de E-cadherina en la práctica clínica diaria. Por lo tanto, su determinación queda relegada, por el momento, a la investigación o a casos puntuales debidamente justificados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16</a>.La determinación de metilguanina-metiltransferasa (MGMT), la enzima reparadora del ADN y que atenúa el efecto de la temozolamida en el tratamiento de los carcinomas y TNEH agresivos, se ha propuesto como un marcador de respuesta negativa a este fármaco. Datos recientes no han confirmado que la expresión de MGMT, su IHQ, la metilación del promotor de MGMT, los valores de índice proliferativo con Ki-67 o p53 sean predictores de la repuesta a temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">53</a>. Además, no hay un consenso establecido con relación a cómo evaluar MGMT. En consecuencia, la determinación rutinaria de MGMT no está hoy justificada como predictor de respuesta.Como alternativas al estudio de MGMT se ha propuesto la evaluación de proteínas reparadoras del ADN, en particular de MSH6, cuya expresión se ha asociado a respuesta a temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">54</a>. La pérdida de inmunoexpresión nuclear de MSH6 y también de MSH2 se ha asociado a pérdida de eficacia al tratamiento con temozolamida. Sin embargo, los datos sobre su utilidad son muy limitados en la actualidad.El informe anatomopatológicoAl igual que en otras áreas de la patología, se recomienda la utilización de modelos de informes anatomopatológicos estandarizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">16,2,4,13,16,34,38,39,55,56</a>. El informe debe contener: datos clínicos, datos radiológicos, datos de la intervención quirúrgica y datos de patología: microscopia e IHQ de las hormonas adenohipofisarias y, si está disponible, de los FTH (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tablas 4 y 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Aportaciones futuras de la biología molecular a la tipificación y pronóstico de los tumores hipofisarios neuroendocrinosEn la descripción del estudio IHQ se han mencionado las limitaciones actuales de determinados marcadores, como el PTTG, para predecir agresividad o de los receptores de la somatostatina (clásicos SSTR1-5, y truncado sst5TMD4) o E-cadherina para predecir la respuesta de los somatotropinomas y NFPA al tratamiento con análogos de somatostatina. Todavía no hay evidencia consistente que los incluya en los algoritmos de tratamiento de la acromegalia para la elección del primer escalón de tratamiento médico. Así pues, por el momento, su uso queda restringido a investigación o a casos puntuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,16</a>.Entre otros marcadores interesantes, los niveles de proteína RKIP se correlacionan de manera significativa con la respuesta de los niveles séricos de GH e IGF-1 y, como consecuencia, los bajos niveles de expresión de RKIP y la falta de inhibición de RAF-cinasa se asocian con una peor respuesta a análogos de la somatostatina en somatotropinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">57</a>. La expresión del gen AIP es relevante en el diagnóstico de adenomas pituitarios familiares aislados y también en la respuesta terapéutica de los adenomas somatotrópicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">58</a>.En los últimos años se han identificado otros marcadores de proliferación celular, apoptosis, angiogénicos, oncogenes, genes supresores de tumores, mediadores del ciclo celular, microARN y ARN largos no codificantes, que participan en la tumorogénesis, migración, proliferación y capacidad invasiva de los adenomas hipofisarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">59</a>.Sin embargo, todavía no hay marcadores morfológicos confiables que predigan la recurrencia de un TNEH. Investigaciones recientes han permitido obtener nueva información sobre la génesis y el comportamiento biológico de estos tumores. Entre las moléculas exploradas se incluye la familia TACSTD (EpCAM, TROP2), neuropilina (NRP-1), senescencia inducida por el oncogén OIS, fascinas (FSCN1), genes asociados a la invasión (CLDN7, CNTNAP2, ITGA6, JAM3, PTPRC y CTNNA1) EZH2 y genes ENC1 y endocan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">60</a>. Las técnicas moleculares, la bioinformática y las nuevas opciones farmacológicas son herramientas útiles para ampliar la comprensión de la naturaleza compleja de la tumorigénesis pituitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">51,59,61</a>. Conforme se vaya constatando su utilidad clínica deberán ser incluidos en el informe patológico.ConclusionesEl conocimiento de los TNEH se ha incrementado de forma exponencial durante los últimos años gracias a la mayor especificidad de los anticuerpos frente a las hormonas adenohipofisarias, la progresiva incorporación de la determinación de los FTH y los nuevos avances en biología molecular. En conjunto, estos avances permiten tipificar en la actualidad de forma correcta los diferentes subtipos de TNEH en más del 95% de los casos, lo que favorece su tratamiento y seguimiento. Además, la posibilidad de medir los factores de transcripción permite una estrategia de estudio secuencial patológico diferente a lo realizado hasta ahora. Si la estrategia propuesta en el presente artículo demuestra su eficacia, significará un importante ahorro en tiempo y coste de reactivos. Es necesario, pues, actualizar el informe que deben emitir los servicios de anatomía patológica para ayudar al clínico en el tratamiento óptimo de los TNEH.FinanciaciónEl artículo fue financiado por la Fundación de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición gracias un grant de Pfizer. Este documento ha recibido apoyo económico de Pfizer mediante una beca sin restricciones. Pfizer no ha participado en la redacción ni en su contenido.Conflicto de interesesAP ha participado en ensayos clínicos relacionados con la enfermedad hipofisaria promovidos por Pfizer, Novartis e Ibsen, y en la difusión de conocimientos en simposios y reuniones patrocinados por Pfizer, Novartis e Ibsen. GM ha recibido honorarios como conferenciante de Novo Nordisk y Lilly y soporte para asistencia a congresos de Pfizer y Menarini. MPD ha recibido becas de apoyo a la investigación de Pfizer y Novartis, ha percibido honorarios como conferenciante de Ipsen y como asesor para Recordati. IAL, MAJ, OT y RML no tienen conflictos de intereses que declarar." 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En 2017, la Organización Mundial de la Salud propuso una nueva clasificación de los TNEH. La principal innovación respecto a la clasificación del 2004 fue la recomendación de incluir en la evaluación inmunohistoquímica de los TNEH la determinación de los factores de transcripción de las 3 líneas celulares hipofisarias: Pit-1, Tpit y SF-1. Adicionalmente, se han propuesto otras clasificaciones clínico-patológicas con capacidad predictora del comportamiento tumoral durante el seguimiento. Ante estos cambios, procede adaptar el conocimiento generado durante los últimos 15 años a la práctica diaria del tratamiento y seguimiento de los TNEH en los centros de excelencia de patología hipofisaria. 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Given these changes, it is appropriate to adapt the knowledge generated during the last 15 years to the daily practice of the treatment and monitoring of PitNETs at the Centers of Excellence in Pituitary Pathology. This document includes the positioning of the Spanish Society of Endocrinology and Nutrition (SEEN) and the Spanish Society of Pathology (SEAP) on the classification and denomination of the PitNETs and the information that the pathologist should provide to the clinician to facilitate the treatment and monitoring of these tumors." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1644 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 427426 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propuesta de algoritmo diagnóstico de los subtipos de TNEH sobre la base de la determinación en un primer escalón de los FTH hipofisarios. PIT-1: factor de transcripción 1 específico de la hipófisis; T-PIT: el factor de transcripción t-box; SF-1: el factor esteroidogénico-1. ACTH: hormona corticotropa; GH: hormona del crecimiento; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; PRL: prolactina; TSH: hormona estimulante de la tiroides. Cg-A: cromogranina A." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Modificado de la clasificación de la OMS de adenomas de la glándula hipofisaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">2</a>. FTH: Factores de transcripción hipofisarios." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de adenoma o TNEH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variante morfológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hormonas hipofisarias y otros inmunomarcadores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FTH y otros cofactores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma somatotropo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Densamente granulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GH±PRL±subunidad αPatrón perinuclear o difuso de citoqueratinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escasamente granulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GH±PRL, patrón en gota de citoqueratinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mamosomatotropo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GH+PRL (en mismas células)±subunidad α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mixto somatotropo-lactotropo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GH+PRL (en células diferentes)±subunidad α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma lactotropo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Densamente granulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRL difusa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escasamente granulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRL perinuclear \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acidófilo de células madre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRL, GH (focal y variable)Patrón en gota de citoqueratinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma tirotropo Adenoma corticotropo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">β-TSH, subunidad α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT1, GATA2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Densamente granulado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ACTHPatrón difuso de citoqueratinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T-PIT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escasamente granulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ACTHPatrón difuso de citoqueratinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T-PIT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De células de Crooke \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ACTH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T-PIT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma gonadotropo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">β-FSH, β-LH±subunidad α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SF-1, GATA2, ERα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenomas de células nulas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ninguno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ninguno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma plurihormonal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenoma plurihormonal PIT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GH, PRL, β-TSH±subunidad α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenomas con combinaciones inusuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Combinaciones diversas: ACTH/GH, ACTH/PRL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2559523.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de los tumores neuroendocrinos hipofisarios" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo de muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Biopsia intraoperatoria• Tejido tumoral final• Hipófisis normal• Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sospecha diagnóstica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Síndrome clínico endocrino• No funcionante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antecedentes familiares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Neoplasia endocrina múltiple, adenoma pituitario familiar aislado, síndrome de Carney, feocromocitoma/paraganglioma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamaño tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Máximo diámetro en milímetros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo de intervención realizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Transesfenoidal, microscópica, transcraneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Características radiológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Invasión de senos cavernosos, esfenoidal o de clivus• Intensidad en T2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado de extirpación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Completa, parcial, biopsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratamiento previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Cirugía (reintervención)• Radioterapia (convencional, estereotáxica, radiocirugía)• Farmacológico: análogos de somatostatina 1.ª y 2.ª generación, agonistas dopaminérgicos, pegvisomant, ketoconazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2559521.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Información que el clínico (endocrinólogo/neurocirujano) debe proporcionar al patólogo junto a la muestra de tejido para analizar" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "ACTH: hormona corticotropa; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; LMWK: citoqueratinas de bajo peso molecular; MIB1/Ki-67: índice de proliferación de MIB1; PIT1: factor de transcripción 1 específico de la hipófisis; PRL: prolactina; SF-1: el factor esteroidogénico-1; SSTR: receptores de somatostatina; TPIT: el factor de transcripción t-box; TSH: hormona estimulante de la tiroides." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">NIVEL 1HormonasCitoqueratinasMarcadores de proliferación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">PRL/GH/ TSH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">ACTH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">FSH/LH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">LMWK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">MIB1/Ki-67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIVEL 2Factores de transcripción hipofisarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T-PIT</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SF-1</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIVEL 3Solo para casos seleccionados (ver texto principal) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CgA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SSTR, E-cadherina</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">P53</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2559522.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "a" "nota" => "Estudio indicado en tumores somatotropos y corticotropos." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "b" "nota" => "La determinación de cromogranina (CgA) es obligatoria en todos los tumores inmunonegativos o escasamente positivos." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones multinivel del estudio inmunohistoquímico de los tumores neuroendocrinos hipofisarios de acuerdo con las recomendaciones del European Pituitary Pathology Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "* Opcional y condicionado al índice de proliferación Ki-67" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "fx1.jpeg" "imagenAlto" => 4000 "imagenAncho" => 3175 "imagenTamanyo" => 1029416 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propuesta de informe de análisis patológico para TNEH" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Campo de gran aumento: 0,30mm2, aumento de 400×.ACTH: hormona corticotropa; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; PRL: prolactina; RMN: resonancia magnética; TSH: hormona estimulante de la tiroides." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La clasificación se basa en 3 características:</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Diámetro del tumor en micro (<10 mm), macro (≥10 mm) o gigante (≥40 mm) según estudio de RMN</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Tipo de tumor según estudio inmunohistoquímico: GH, PRL, ACTH, FSH/LH y TSH</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Grado tumoral basado en los siguientes criterios:</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invasión: definida como signos histológicos o radiológicos (RMN) de invasión del seno cavernoso o esfenoidal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proliferación: considerada según al menos 2 de los 3 criterios:</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Ki-67: >1% (fijador Bouin-Hollande) o ≥3% (fijador formalina)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Mitosis:n >2/10 campos de gran aumento</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• P53: positivo (>10 núcleos fuertemente positivos/10 campos de alta potencia)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grados de comportamiento tumoral establecidos según las características previas:</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 1a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor no invasivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor no invasivo y proliferativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 2a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor invasivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 2b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor invasivo y proliferativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor metastásico (metástasis cerebroespinales o sistémicas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2559524.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación clínico-patológica de los tumores neuroendocrinos hipofisarios según Trouillas et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">9,14</a>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:61 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): An International Pituitary Pathology Club ﬁƒfproposal" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.L. 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ARTÍCULO ESPECIAL

Recomendaciones sobre el diagnóstico e informe anatomopatológico de los tumores neuroendocrinos hipofisarios. Consenso de expertos de la Sociedad Española de Endocrinologia y Nutrición y de la Sociedad Española de Anatomía Patológica

Recommendations on the pathological report of pituitary tumors. A consensus of experts of the Spanish Society of Endocrinology and Nutrition and the Spanish Society of Pathology

Antonio Picóa,

Autor para correspondencia

antonio.pico@umh.es

Autor para correspondencia.

, Ignacio Aranda-Lópezb, Gemma Sesmiloc, Óscar Toldos-Gonzálezd, Miguel A. Japóne, Raúl M. Luquef, Manel Puig-Domingog

a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante-Hospital General Universitario de Alicante, Universidad Miguel Hernández, Alicante, España

b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Universitario de Alicante/ISABIAL, Alicante, España

c Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Dexeus, Barcelona, España

d Sección de Neuropatología, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España

f Grupo Obesidad y Metabolismo, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC); Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Universidad de Córdoba; Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba; Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Córdoba, España

g Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona (Barcelona), España

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como las neoplasias mesenquimales&#44; men&#237;ngeas o de origen neural&#44; las met&#225;stasis de m&#250;ltiples or&#237;genes y los quistes o procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2-5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente&#44; los TNEH se han denominado adenomas debido a su habitual comportamiento indolente respecto a otras neoplasias y tumores neuroendocrinos de otras localizaciones&#46; Recientemente&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">International Pituitary Pathology Club</span>&#44; en su decimocuarta reuni&#243;n celebrada en Annecy en noviembre de 2016&#44; propuso sustituir el t&#233;rmino adenoma por el de tumor hipofisario neuroendocrino &#40;TNEH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Este t&#233;rmino reflejar&#237;a mejor&#44; seg&#250;n los autores del documento&#44; las similitudes entre los tumores adenohipofisarios y los tumores neuroendocrinos de otros &#243;rganos y el comportamiento agresivo de algunos de los primeros&#46; Sin embargo&#44; esta propuesta ha sido motivo reciente de controversia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El debate terminol&#243;gico se extiende tambi&#233;n al uso generalizado del acr&#243;nimo gen&#233;rico NFPA &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">non-functioning pituitary adenomas</span>&#41;&#46; Todos los subtipos de TNEH hormonalmente activos tienen hom&#243;logos silentes que se han agrupado bajo el acr&#243;nimo NFPA&#46; El t&#233;rmino adenoma hipofisario silente o TNEH silente describe los tumores adenohipofisarios que expresan una o m&#225;s hormonas adenohipofisarias o sus factores de transcripci&#243;n en la inmunohistoqu&#237;mica &#40;IHQ&#41; pero no secretan hormonas en concentraciones cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ambos t&#233;rminos han sido utilizados de manera indistinta en la literatura para referirse al mismo tipo de tumor&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reciente clasificaci&#243;n de la OMS de 2017 agrupa los TNEH en las 3 l&#237;neas celulares de la adenohip&#243;fisis de las que proceden mediante la determinaci&#243;n IHQ de los correspondientes factores de transcripci&#243;n hipofisarios &#40;FTH&#41;&#46; Este agrupamiento facilita una aproximaci&#243;n diferente al diagn&#243;stico patol&#243;gico de los TNEH&#46; En concreto&#44; ha permitido reducir de forma dr&#225;stica el porcentaje de tumores nulos y establecer una clasificaci&#243;n m&#225;s precisa de los tumores plurihormonales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha propuesto que en el informe del pat&#243;logo figuren tambi&#233;n datos cl&#237;nicos &#40;tumor funcionante&#47;silente&#59; presencia y grado de invasi&#243;n radiol&#243;gica&#41; y datos de actividad proliferativa &#40;MIB1-LI&#47;Ki-67&#44; n&#250;mero de mitosis y p53&#41;&#46; El objetivo final ha sido dise&#241;ar una clasificaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica de los TNEH con capacidad pron&#243;stica de su comportamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>&#46; Esta propuesta ha sido respaldada por el <span class="elsevierStyleItalic">European Pituitary Pathology Group</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no todos los pat&#243;logos est&#225;n de acuerdo&#44; pues consideran que dicho informe solo estar&#237;a al alcance de centros de excelencia con disponibilidad de neuropat&#243;logos especializados en enfermedad hipofisaria&#46; Por el contrario&#44; sostienen que es suficiente con que el informe del pat&#243;logo recoja datos macrosc&#243;picos&#44; de tinci&#243;n de hematoxilina-eosina&#44; de inmunotinci&#243;n de las hormonas adenohipofisarias y del MIB1-LI&#47;Ki-67<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquiera de los casos&#44; el informe del pat&#243;logo es esencial para la correcta planificaci&#243;n del tratamiento y seguimiento de los TNEH&#46; Por tanto&#44; los pat&#243;logos deben formar parte de los equipos cl&#237;nicos multidisciplinares que atienden a pacientes con enfermedad tumoral hipofisaria&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los recientes cambios introducidos por la clasificaci&#243;n de la OMS en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y las controversias terminol&#243;gicas con relaci&#243;n a los tumores neuroendocrinos y en el contenido del informe del pat&#243;logo justifican este documento&#46; El objetivo es establecer el posicionamiento del &#193;rea de Conocimiento de Neuroendocrinolog&#237;a de la Sociedad Espa&#241;ola de Endocrinolog&#237;a y Nutrici&#243;n &#40;SEEN&#41; y de la Sociedad Espa&#241;ola de Anatom&#237;a Patol&#243;gica &#40;SEAP&#41; sobre la clasificaci&#243;n y denominaci&#243;n de los TNEH y la informaci&#243;n que el pat&#243;logo debe proporcionar al cl&#237;nico &#40;endocrin&#243;logo&#47;neurocirujano&#41; para facilitar el tratamiento y seguimiento de estos tumores&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">La nueva clasificaci&#243;n de los tumores hipofisarios neuroendocrinos de 2017&#58; &#191;cu&#225;les son sus aportaciones&#63;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2017 se public&#243; la cuarta edici&#243;n de la clasificaci&#243;n de tumores de los &#243;rganos endocrinos de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; con el objetivo de servir de referencia para todos los especialistas implicados en su diagn&#243;stico y tratamiento&#46; En esta edici&#243;n se ha tenido en cuenta la expresi&#243;n de los FTH de las l&#237;neas celulares hipofisarias&#44; junto a las caracter&#237;sticas estructurales y alteraciones gen&#233;ticas de los TNEH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Como principales novedades se se&#241;alan las siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda determinar los FTH de las 3 l&#237;neas celulares hipofisarias&#58; el factor de transcripci&#243;n 1 espec&#237;fico de la hip&#243;fisis&#160;&#40;Pit-1&#41;&#44; el factor de transcripci&#243;n T-PIT y el factor esteroidog&#233;nico-1 &#40;SF-1&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se elimina el t&#233;rmino de <span class="elsevierStyleItalic">adenoma at&#237;pico</span>&#44; propuesto en la clasificaci&#243;n del 2004&#46; En cambio&#44; se identifican subtipos de <span class="elsevierStyleItalic">alto riesgo</span>&#44; caracterizados por mayor capacidad de invadir&#44; recidivar y metastatizar que los otros TNEH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se mantiene la recomendaci&#243;n de determinar el &#237;ndice MIB1-LI&#47;Ki-67 como marcador proliferativo y se relega la determinaci&#243;n de p53 a aquellos tumores con Ki-67&#160;&#8805;&#160;3&#37;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluye el blastoma hipofisario como nueva entidad&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n IHQ adicional de las hormonas adenohipofisarias y de las citoqueratinas de bajo peso molecular permite identificar tipos de TNEH con variantes relacionadas con aspectos estructurales y predictivos de comportamiento&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificaci&#243;n permite&#44; adem&#225;s&#44; identificar variantes hom&#243;logas silentes de los distintos subtipos funcionantes y reducir de forma significativa el porcentaje de tumores verdaderamente nulos&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Los tumores hipofisarios neuroendocrinos no funcionantes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la proliferaci&#243;n de t&#233;cnicas de imagen muy sensibles&#44; los TNEH no funcionantes son los tumores neuroendocrinos hipofisarios diagnosticados con mayor frecuencia&#44; tanto en las series quir&#250;rgicas como en las no quir&#250;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los TNEH que no asocian un s&#237;ndrome cl&#237;nico hormonal reconocible se han agrupado&#44; hist&#243;ricamente&#44; bajo el acr&#243;nimo NFPA&#46; Los NFPA son casi siempre macroadenomas y pueden presentar s&#237;ntomas relacionados con el efecto masa &#40;cefalea o alteraciones neuroftalmol&#243;gicas&#41;&#44; hipopituitarismo parcial o completo&#44; hiperprolactinemia o ser descubiertos de manera incidental en una resonancia nuclear magn&#233;tica cerebral&#46; Cuando tras la cirug&#237;a se identifica la l&#237;nea celular de la que deriva el tumor y este no asocia un s&#237;ndrome endocrino sist&#233;mico&#44; el tumor se denomina <span class="elsevierStyleItalic">silente</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;11</span></a>&#46; Por tanto&#44; tras la cirug&#237;a&#44; el t&#233;rmino NFPA deber&#237;a ser sustituido por el tipo celular del tumor que corresponda acompa&#241;ado del adjetivo <span class="elsevierStyleItalic">silente</span>&#59; por ejemplo&#44; TNEH corticotropo silente&#44; lactotropo silente&#44; etc&#46;&#44; de forma que se distinga de la variante funcionante respectiva&#46; Alrededor de un 10&#37; de los TNEH gonadotropos son funcionantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por tanto&#44; los adjetivos <span class="elsevierStyleItalic">silente</span> y <span class="elsevierStyleItalic">funcionante</span> tambi&#233;n deber&#237;an aplicarse a este subtipo de TNEH&#46; Los TNEH de c&#233;lulas nulas&#44; cada vez menos frecuentes conforme ha avanzado la precisi&#243;n de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas&#44; deber&#237;an etiquetarse como tales&#46; El espectro cl&#237;nico de los TNEH muestra un continuo de secreci&#243;n hormonal entre tumores funcionantes y completamente silentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">completamente silente</span> se ha referido a tumores hipofisarios de un determinado subtipo que cursan con concentraciones circulantes de la hormona correspondiente rigurosamente normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">cl&#237;nicamente silente</span> se referir&#237;a a tumores que cursan con concentraciones hormonales circulantes algo elevadas de forma aut&#243;noma&#44; pero sin expresar el correspondiente s&#237;ndrome cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el estado funcional de un TNEH puede cambiar durante el seguimiento&#44; con mayor frecuencia en el caso de los tumores de estirpe corticotropa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda&#44; esta heterogeneidad terminol&#243;gica ha condicionado los resultados y las conclusiones de muchas de las series publicadas&#46; La tipificaci&#243;n patol&#243;gica cada vez m&#225;s precisa de los TNEH ha permitido identificar la identidad celular de m&#225;s del 95&#37; de los tumores hipofisarios y ha reducido el porcentaje de tumores nulos por debajo del 3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;25&#44;26</span></a>&#46; Por tanto&#44; y debido al diferente comportamiento de los tumores procedentes de diferentes c&#233;lulas hipofisarias&#44; el t&#233;rmino NFPA deber&#237;a utilizarse para los TNEH que no asocian un s&#237;ndrome endocrino exclusivamente antes de la cirug&#237;a y sustituirse despu&#233;s por el subtipo silente correspondiente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El tumor agresivo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">tumor agresivo</span> es controvertida y tambi&#233;n se ha utilizado de forma heterog&#233;nea en la literatura&#46; En la clasificaci&#243;n de la OMS de 2004 se introdujo el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">adenoma at&#237;pico</span> para referirse a aquellos adenomas que presentaban&#58; 1&#41; un &#237;ndice mit&#243;tico &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 mitosis por campo&#59; 2&#41; un &#237;ndice de proliferaci&#243;n Ki-67&#160;&#8805;&#160;3&#37; y 3&#41; una fuerte tinci&#243;n nuclear para p53&#46; En la clasificaci&#243;n de la OMS de 2017 se elimina el t&#233;rmino de <span class="elsevierStyleItalic">adenoma at&#237;pico</span>&#46; En su lugar&#44; se reconoce la existencia de subtipos de adenomas de elevado riesgo por su peor pron&#243;stico durante el seguimiento&#58; los lactotropos en varones&#44; los corticotropos silentes y los adenomas de c&#233;lulas de Crooke&#44; los somatotropos poco granulados y los tumores plurihormonales Pit-1 silentes&#46; Los plurihormonales Pit-1 sustituyen al antes denominado subtipo 3&#44; un tumor caracterizado por su aparici&#243;n en pacientes j&#243;venes y con mayor tasa de enfermedad persistente o recurrente durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se contin&#250;a recomendando la inmunotinci&#243;n de Ki-67 como criterio de proliferaci&#243;n y la de p53 solo cuando aquella es &#8805;3&#37;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; la Sociedad Europea de Endocrinolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> ha definido al tumor hipofisario agresivo como &#171;tumor grande&#44; con invasi&#243;n radiol&#243;gica de las estructuras adyacentes y con un crecimiento inusual o con presencia de recurrencias pese a recibir un tratamiento &#243;ptimo&#187;&#46; Sin embargo&#44; con frecuencia&#44; se confunden los conceptos de invasi&#243;n y agresividad&#44; ya que un tumor invasivo puede no ser agresivo mientras que todos los tumores agresivos son invasivos&#46; Por tanto&#44; ante la discrepancia de criterios cl&#237;nicos y patol&#243;gicos&#44; es necesario diferenciar estos conceptos&#58; 1&#41; <span class="elsevierStyleItalic">invasi&#243;n&#58;</span> invasi&#243;n radiol&#243;gica o anat&#243;mica de los senos adyacentes a la silla turca&#44; con independencia de la expresi&#243;n de Ki-67&#59; 2&#41; <span class="elsevierStyleItalic">proliferaci&#243;n&#58;</span> inmunotinci&#243;n de MIB1-LI&#47;Ki-67&#160;&#8805;&#160;3&#37;&#44; con independencia de la presencia o no de invasi&#243;n y 3&#41; <span class="elsevierStyleItalic">agresividad</span>&#58; tumor invasivo que recidiva o crece durante el seguimiento pese a recibir el correcto tratamiento&#44; con independencia de los marcadores de proliferaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">&#191;Tumor de c&#233;lulas nulas o tumor inmunonegativo&#63;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tumor de c&#233;lulas nulas es un tumor de c&#233;lulas adenohipofisarias que no muestran una diferenciaci&#243;n celular espec&#237;fica en la IHQ de las hormonas adenohipofisarias o de los FTH&#46; Por tanto&#44; como sin&#243;nimos&#44; se han propuesto los t&#233;rminos de <span class="elsevierStyleItalic">adenoma inmunonegativo</span><span class="elsevierStyleItalic">para hormonas hipofisarias</span> o <span class="elsevierStyleItalic">adenoma inmunonegativo para FTH</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Desde una perspectiva microsc&#243;pica&#44; est&#225; formado por c&#233;lulas crom&#243;fobas o algo acid&#243;filas&#44; ordenadas con un patr&#243;n en forma de hoja&#46; Se diferencian de los gonadotropinomas en que son menos frecuentes los patrones de crecimiento papilar o pseudopapilar&#46; Su prevalencia ha cambiado mucho en las series recientes&#44; a ra&#237;z del uso de anticuerpos m&#225;s espec&#237;ficos frente a las hormonas hipofisarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; del estudio IHQ de los FTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y de los estudios moleculares de expresi&#243;n g&#233;nica de las hormonas hipofisarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a> y de sus FTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Su prevalencia actual es inferior al 3&#37; en todas las series mencionadas&#44; cuando en un principio se hab&#237;an descrito prevalencias entre un 5 y un 30&#37; de las series quir&#250;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las nuevas t&#233;cnicas&#44; la mayor&#237;a de los tumores considerados en principio como nulos se reclasifican como gonadotropinomas &#40;la mayor parte expresan SF-1&#41; o&#44; con menor frecuencia&#44; como corticotropinomas silentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Dado que los tumores verdaderamente nulos y los corticotropinomas silentes pueden comportarse de forma m&#225;s agresiva que los gonadotropinomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#44; tiene gran importancia su correcta identificaci&#243;n&#46; Debido a la inmunonegatividad para las hormonas hipofisarias y para los FTH&#44; el diagn&#243;stico es de exclusi&#243;n y la recomendaci&#243;n actual es denominarlos tumores inmunonegativos en lugar de tumores nulos&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudio anatomopatol&#243;gico de los tumores hipofisarios neuroendocrinos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio diagn&#243;stico de enfermedad hipofisaria debe ser efectuado por un pat&#243;logo&#46; Si es posible&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas del centro&#44; por un pat&#243;logo o neuropat&#243;logo con contrastada experiencia en enfermedad hipofisaria&#46; Se recomienda reservar parte del tejido tumoral para su criopreservaci&#243;n y almacenamiento en los biobancos&#44; junto con muestras de sangre perif&#233;rica para completar los estudios som&#225;ticos con estudios germinales&#46; Se recomienda tambi&#233;n la creaci&#243;n de colecciones de tumores neuroendocrinos en los respectivos biobancos que puedan interactuar en red&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Informaci&#243;n cl&#237;nica que debe conocer el pat&#243;logo antes del estudio</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico se realiza en un contexto cl&#237;nico y&#44; por ello&#44; es indispensable que el pat&#243;logo reciba la informaci&#243;n de contexto necesaria&#46; En consonancia con el <span class="elsevierStyleItalic">European Pituitary Pathology Group</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; los autores recomiendan que el pat&#243;logo tenga acceso a la informaci&#243;n recogida en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Condiciones de recogida y env&#237;o de la muestra</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda que el material biol&#243;gico sea remitido en fresco y sin fijador de forma inmediata tras su extracci&#243;n para evitar la isquemia del tejido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;38</span></a>&#46; Idealmente se remitir&#225; en una gasa humedecida en soluci&#243;n salina para evitar su disgregaci&#243;n en un recipiente lleno de soluci&#243;n&#46; Debe remitirse al servicio de anatom&#237;a patol&#243;gica todo el tejido obtenido y evitar al m&#225;ximo la manipulaci&#243;n en el &#225;rea quir&#250;rgica&#46; Antes de su fijaci&#243;n&#44; el pat&#243;logo remitir&#225; parte de la muestra al biobanco correspondiente para su criopreservaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">An&#225;lisis macrosc&#243;pico y procesamiento del tejido</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis macrosc&#243;pico se debe describir el n&#250;mero de fragmentos y su volumen aproximado&#46; El pat&#243;logo se responsabiliza de la selecci&#243;n de tejido que se destine a t&#233;cnicas especiales o al biobanco&#44; siempre haciendo prevalecer las necesidades para el diagn&#243;stico&#46; Es recomendable un control microsc&#243;pico de la muestra antes de congelarla&#44; algo que puede hacerse de forma r&#225;pida con una muestra citol&#243;gica por aplastamiento de un peque&#241;o fragmento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando procede hacer un diagn&#243;stico intraoperatorio&#44; para evitar la p&#233;rdida de tejido y la aparici&#243;n de artefactos que se producen en las secciones por congelaci&#243;n&#44; se recomienda una citolog&#237;a por extensi&#243;n o aplastamiento de un peque&#241;o fragmento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estudio microsc&#243;pico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tejido tumoral para el estudio diagn&#243;stico se fijar&#225; en formalina neutra tamponada &#40;entre 6 y 48&#160;h&#41;&#46; No se deben utilizar fijadores mercuriales o basados en &#225;cido p&#237;crico &#40;Bouin&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;16&#44;38&#44;40</span></a>&#46; La evaluaci&#243;n inicial se hace con tinci&#243;n de hematoxilina-eosina&#44; para confirmar que se trata de un TNEH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2-4&#44;16&#44;34&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Se determinar&#225; el tipo tintorial&#44; las caracter&#237;sticas celulares &#40;grado de pleomorfismo&#41;&#44; arquitectura&#44; grado de fibrosis&#44; necrosis&#44; signos de hemorragia o cualquier otro par&#225;metro morfol&#243;gico de inter&#233;s&#46; Se informar&#225; de la presencia de tejido hipofisario normal&#44; si formase parte del material biol&#243;gico remitido&#46; Si existieran dudas de que el material biol&#243;gico correspondiera a la gl&#225;ndula hipofisaria normal en lugar de al tumor&#44; se har&#225; una tinci&#243;n para reticulina&#46; Esta t&#233;cnica es especialmente recomendable en el caso de la enfermedad de Cushing si no se ha identificado tumor en la MRI&#46; Se cuantificar&#225; el n&#250;mero de mitosis en 10 campos &#40;40&#215;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estudio inmunohistoqu&#237;mico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio inmunohistoqu&#237;mico permitir&#225; caracterizar el tumor y determinar variables de inter&#233;s pron&#243;stico de respuesta al tratamiento farmacol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;34&#44;41&#44;42</span></a>&#46; Se debe tener en cuenta que no existen estudios comparativos respecto al rendimiento diagn&#243;stico seg&#250;n los anticuerpos utilizados&#44; sistema de visualizaci&#243;n&#44; cuantificaci&#243;n o puntos de corte que definan la positividad&#46; Por tanto&#44; cada laboratorio deber&#225; definir y validar sus procedimientos&#46; Aun as&#237;&#44; los estudios de concordancia y validaci&#243;n entre la IHQ y el estudio molecular que se han publicado recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31&#44;43</span></a> indican que las positividades en la IHQ inferiores al 5&#37; deben ser interpretadas con cautela a la hora de tipificar un determinado subtipo tumoral&#46; Afortunadamente&#44; la determinaci&#243;n por IHQ o t&#233;cnicas moleculares de los FTH permitir&#225; una adecuada tipificaci&#243;n de estos casos dudosos&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inmunotinci&#243;n de las hormonas hipofisarias y de los factores de transcripci&#243;n hipofisarios de las l&#237;neas celulares hipofisarias</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">European Pituitary Pathology Group</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> ha propuesto una estratificaci&#243;n por pasos de los estudios inmunohistoqu&#237;micos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en aquellos centros donde se puedan medir los FTH de forma rutinaria&#44; se propone una secuencia diagn&#243;stica diferente&#44; que se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Este esquema ser&#237;a m&#225;s eficiente en la identificaci&#243;n precisa de la mayor parte de los TNEH y supondr&#237;a un importante ahorro de anticuerpos y de tiempo&#46; Los tumores plurihormonales no se identificar&#225;n con tanta precisi&#243;n con esta estrategia&#44; pero suponen menos del 1&#37; de todos los TNEH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cuantificaci&#243;n por inmunohistoqu&#237;mica de citoqueratinas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n de la expresi&#243;n de citoqueratinas de bajo peso molecular&#44; en particular las 8 y 18&#44; habitualmente identificadas con el anticuerpo CAM5&#46;2 &#40;CK8 y CK7&#41;&#44; es &#250;til para identificar de forma consistente algunas variantes de los subtipos de TNEH&#44; en particular&#44; los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subtipos principales de somatotropinomas&#46; Un patr&#243;n perinuclear difuso de citoqueratinas es diagn&#243;stico de somatotropinoma densamente granulado&#44; mientras que un patr&#243;n en gota con un porcentaje de cuerpos fibrosos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#37; identifica al somatotropinoma escasamente granulado&#46; Distinguir entre ambos e incluirlos en el informe del pat&#243;logo es relevante para el cl&#237;nico&#44; ya que los somatotropinomas densamente granulados presentan una mejor respuesta a los an&#225;logos de la somatostatina de primera generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Un patr&#243;n de expresi&#243;n citoplasm&#225;tica abundante se asocia tambi&#233;n al TNEH corticotropo&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los adenomas negativos para citoqueratinas corresponden a gonadotropos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;34&#44;39</span></a> y&#44; por tanto&#44; no estar&#237;a indicada su medici&#243;n en este subtipo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Evaluaci&#243;n de la proliferaci&#243;n&#58; &#237;ndice MIB1-LI&#47;Ki-67</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante estimar la proliferaci&#243;n celular mediante la cuantificaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica del &#237;ndice de tinci&#243;n MIB1-LI&#47;Ki-67&#44; ya que este se ha considerado un posible factor pron&#243;stico en los TNEH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;42</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; La cuantificaci&#243;n con Ki-67 se realizar&#225; en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de las &#225;reas de la preparaci&#243;n con mayor n&#250;mero de n&#250;cleos te&#241;idos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hot spots</span>&#41;&#44; considerando entre 500 y 1&#46;000 c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y se expresar&#225; en porcentaje sobre el n&#250;mero total de c&#233;lulas tumorales&#46; A diferencia de otros tumores neuroendocrinos&#44; en los TNEH no se ha establecido un punto de corte que prediga de forma muy precisa el comportamiento agresivo del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16</span></a>&#46; Se acepta que un Ki-67 &#8805;3&#37; est&#225; presente en la mayor&#237;a de los tumores agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y si excede el 10&#37; debe considerarse la posibilidad de que se trate de una met&#225;stasis selar o de un carcinoma hipofisario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Otros marcadores pron&#243;sticos&#58; n&#250;mero de mitosis e intensidad de inmunotinci&#243;n de p53</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n del n&#250;mero de mitosis en los TNEH no tiene la misma importancia que tiene en la gradaci&#243;n de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal&#46; El resultado se expresa por mil&#237;metro cuadrado&#44; que equivale a 5 campos de gran aumento &#40;40&#215;&#41; y es relevante la presencia de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mitosis por cada 10 campos de gran aumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;42</span></a>&#46; La positividad de p53 en el tejido tumoral es indicativa de mutaciones o inactivaci&#243;n del gen supresor <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span> y se considera marcador de comportamiento agresivo en muchos tumores s&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su importancia pron&#243;stica en los TNEH es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; por lo que su determinaci&#243;n solo se recomienda en aquellos tumores con un &#237;ndice Ki-67&#160;&#8805;&#160;3&#37;&#44; lo que ahorra costes y facilita una estrategia diagn&#243;stica homog&#233;nea aplicable a todos los hospitales del pa&#237;s&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Otras determinaciones inmunohistoqu&#237;micas</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de tumores nulos&#44; puede ser de utilidad la inmunotinci&#243;n de cromogranina A &#40;CgA&#41; y de sinaptofisina para certificar el origen neuroendocrino de la lesi&#243;n y diferenciarla de otros tumores del &#225;rea selar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque diversas publicaciones se&#241;alan que la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">Pituitary Tumor Transforming Gene</span> ayudar&#237;a a predecir la agresividad de los TNEH&#44; esto no se ha confirmado en series grandes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Por tanto&#44; se desaconseja su determinaci&#243;n&#46; El estudio de la expresi&#243;n de receptores de la somatostatina puede ayudar a predecir la respuesta de los somatotropinomas y los NFPA al tratamiento con an&#225;logos de somatostatina de primera y segunda generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49-51</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; recientes estudios han demostrado que la determinaci&#243;n de E-cadherina permite identificar con mayor precisi&#243;n que la expresi&#243;n de SSTR la respuesta a los an&#225;logos de somatostatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43&#44;52</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los algoritmos de tratamiento de la acromegalia a&#250;n no contemplan la determinaci&#243;n IHQ sistem&#225;tica de SSTR o de E-cadherina en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Por lo tanto&#44; su determinaci&#243;n queda relegada&#44; por el momento&#44; a la investigaci&#243;n o a casos puntuales debidamente justificados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de metilguanina-metiltransferasa &#40;MGMT&#41;&#44; la enzima reparadora del ADN y que aten&#250;a el efecto de la temozolamida en el tratamiento de los carcinomas y TNEH agresivos&#44; se ha propuesto como un marcador de respuesta negativa a este f&#225;rmaco&#46; Datos recientes no han confirmado que la expresi&#243;n de MGMT&#44; su IHQ&#44; la metilaci&#243;n del promotor de MGMT&#44; los valores de &#237;ndice proliferativo con Ki-67 o p53 sean predictores de la repuesta a temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; no hay un consenso establecido con relaci&#243;n a c&#243;mo evaluar MGMT&#46; En consecuencia&#44; la determinaci&#243;n rutinaria de MGMT no est&#225; hoy justificada como predictor de respuesta&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como alternativas al estudio de MGMT se ha propuesto la evaluaci&#243;n de prote&#237;nas reparadoras del ADN&#44; en particular de MSH6&#44; cuya expresi&#243;n se ha asociado a respuesta a temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La p&#233;rdida de inmunoexpresi&#243;n nuclear de MSH6 y tambi&#233;n de MSH2 se ha asociado a p&#233;rdida de eficacia al tratamiento con temozolamida&#46; Sin embargo&#44; los datos sobre su utilidad son muy limitados en la actualidad&#46;</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">El informe anatomopatol&#243;gico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en otras &#225;reas de la patolog&#237;a&#44; se recomienda la utilizaci&#243;n de modelos de informes anatomopatol&#243;gicos estandarizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;2&#44;4&#44;13&#44;16&#44;34&#44;38&#44;39&#44;55&#44;56</span></a>&#46; El informe debe contener&#58; datos cl&#237;nicos&#44; datos radiol&#243;gicos&#44; datos de la intervenci&#243;n quir&#250;rgica y datos de patolog&#237;a&#58; microscopia e IHQ de las hormonas adenohipofisarias y&#44; si est&#225; disponible&#44; de los FTH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tablas 4 y 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Aportaciones futuras de la biolog&#237;a molecular a la tipificaci&#243;n y pron&#243;stico de los tumores hipofisarios neuroendocrinos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la descripci&#243;n del estudio IHQ se han mencionado las limitaciones actuales de determinados marcadores&#44; como el PTTG&#44; para predecir agresividad o de los receptores de la somatostatina &#40;cl&#225;sicos SSTR1-5&#44; y truncado sst5TMD4&#41; o E-cadherina para predecir la respuesta de los somatotropinomas y NFPA al tratamiento con an&#225;logos de somatostatina&#46; Todav&#237;a no hay evidencia consistente que los incluya en los algoritmos de tratamiento de la acromegalia para la elecci&#243;n del primer escal&#243;n de tratamiento m&#233;dico&#46; As&#237; pues&#44; por el momento&#44; su uso queda restringido a investigaci&#243;n o a casos puntuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre otros marcadores interesantes&#44; los niveles de prote&#237;na RKIP se correlacionan de manera significativa con la respuesta de los niveles s&#233;ricos de GH e IGF-1 y&#44; como consecuencia&#44; los bajos niveles de expresi&#243;n de RKIP y la falta de inhibici&#243;n de RAF-cinasa se asocian con una peor respuesta a an&#225;logos de la somatostatina en somatotropinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">AIP</span> es relevante en el diagn&#243;stico de adenomas pituitarios familiares aislados y tambi&#233;n en la respuesta terap&#233;utica de los adenomas somatotr&#243;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han identificado otros marcadores de proliferaci&#243;n celular&#44; apoptosis&#44; angiog&#233;nicos&#44; oncogenes&#44; genes supresores de tumores&#44; mediadores del ciclo celular&#44; microARN y ARN largos no codificantes&#44; que participan en la tumorog&#233;nesis&#44; migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y capacidad invasiva de los adenomas hipofisarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; todav&#237;a no hay marcadores morfol&#243;gicos confiables que predigan la recurrencia de un TNEH&#46; Investigaciones recientes han permitido obtener nueva informaci&#243;n sobre la g&#233;nesis y el comportamiento biol&#243;gico de estos tumores&#46; Entre las mol&#233;culas exploradas se incluye la familia TACSTD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EpCAM&#44; TROP2</span>&#41;&#44; neuropilina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NRP-1</span>&#41;&#44; senescencia inducida por el oncog&#233;n OIS&#44; fascinas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FSCN1</span>&#41;&#44; genes asociados a la invasi&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CLDN7&#44; CNTNAP2&#44; ITGA6&#44; JAM3&#44; PTPRC</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CTNNA1&#41; EZH2</span> y genes <span class="elsevierStyleItalic">ENC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">endocan</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas moleculares&#44; la bioinform&#225;tica y las nuevas opciones farmacol&#243;gicas son herramientas &#250;tiles para ampliar la comprensi&#243;n de la naturaleza compleja de la tumorig&#233;nesis pituitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;59&#44;61</span></a>&#46; Conforme se vaya constatando su utilidad cl&#237;nica deber&#225;n ser incluidos en el informe patol&#243;gico&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los TNEH se ha incrementado de forma exponencial durante los &#250;ltimos a&#241;os gracias a la mayor especificidad de los anticuerpos frente a las hormonas adenohipofisarias&#44; la progresiva incorporaci&#243;n de la determinaci&#243;n de los FTH y los nuevos avances en biolog&#237;a molecular&#46; En conjunto&#44; estos avances permiten tipificar en la actualidad de forma correcta los diferentes subtipos de TNEH en m&#225;s del 95&#37; de los casos&#44; lo que favorece su tratamiento y seguimiento&#46; Adem&#225;s&#44; la posibilidad de medir los factores de transcripci&#243;n permite una estrategia de estudio secuencial patol&#243;gico diferente a lo realizado hasta ahora&#46; Si la estrategia propuesta en el presente art&#237;culo demuestra su eficacia&#44; significar&#225; un importante ahorro en tiempo y coste de reactivos&#46; Es necesario&#44; pues&#44; actualizar el informe que deben emitir los servicios de anatom&#237;a patol&#243;gica para ayudar al cl&#237;nico en el tratamiento &#243;ptimo de los TNEH&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El art&#237;culo fue financiado por la Fundaci&#243;n de la Sociedad Espa&#241;ola de Endocrinolog&#237;a y Nutrici&#243;n gracias un grant de Pfizer&#46; Este documento ha recibido apoyo econ&#243;mico de Pfizer mediante una beca sin restricciones&#46; Pfizer no ha participado en la redacci&#243;n ni en su contenido&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AP ha participado en ensayos cl&#237;nicos relacionados con la enfermedad hipofisaria promovidos por Pfizer&#44; Novartis e Ibsen&#44; y en la difusi&#243;n de conocimientos en simposios y reuniones patrocinados por Pfizer&#44; Novartis e Ibsen&#46; GM ha recibido honorarios como conferenciante de Novo Nordisk y Lilly y soporte para asistencia a congresos de Pfizer y Menarini&#46; MPD ha recibido becas de apoyo a la investigaci&#243;n de Pfizer y Novartis&#44; ha percibido honorarios como conferenciante de Ipsen y como asesor para Recordati&#46; IAL&#44; MAJ&#44; OT y RML no tienen conflictos de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de adenoma o TNEH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variante morfol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hormonas hipofisarias y otros inmunomarcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FTH y otros cofactores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adenoma somatotropo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Densamente granulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidad &#945;Patr&#243;n perinuclear o difuso de citoqueratinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Escasamente granulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRL&#44; patr&#243;n en gota de citoqueratinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mamosomatotropo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRL &#40;en mismas c&#233;lulas&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidad &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIT-1&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mixto somatotropo-lactotropo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRL &#40;en c&#233;lulas diferentes&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidad &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIT-1&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adenoma lactotropo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Densamente granulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRL difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PIT-1&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Escasamente granulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRL perinuclear&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PIT-1&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acid&#243;filo de c&#233;lulas madre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRL&#44; GH &#40;focal y variable&#41;Patr&#243;n en gota de citoqueratinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PIT-1&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenoma tirotropo Adenoma corticotropo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#946;-TSH&#44; subunidad &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PIT1&#44; GATA2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Densamente granulado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ACTHPatr&#243;n difuso de citoqueratinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T-PIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Escasamente granulado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACTHPatr&#243;n difuso de citoqueratinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T-PIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">De c&#233;lulas de Crooke&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ACTH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">T-PIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Adenoma gonadotropo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#946;-FSH&#44; &#946;-LH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidad &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SF-1&#44; GATA2&#44; ER&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adenomas de c&#233;lulas nulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ninguno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ninguno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adenoma plurihormonal PIT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GH&#44; PRL&#44; &#946;-TSH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidad &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PIT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adenomas con combinaciones inusuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Combinaciones diversas&#58; ACTH&#47;GH&#44; ACTH&#47;PRL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Biopsia intraoperatoria&#8226; Tejido tumoral final&#8226; Hip&#243;fisis normal&#8226; Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sospecha diagn&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; S&#237;ndrome cl&#237;nico endocrino&#8226; No funcionante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antecedentes familiares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Neoplasia endocrina m&#250;ltiple&#44; adenoma pituitario familiar aislado&#44; s&#237;ndrome de Carney&#44; feocromocitoma&#47;paraganglioma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tama&#241;o tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; M&#225;ximo di&#225;metro en mil&#237;metros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo de intervenci&#243;n realizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Transesfenoidal&#44; microsc&#243;pica&#44; transcraneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Caracter&#237;sticas radiol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Invasi&#243;n de senos cavernosos&#44; esfenoidal o de <span class="elsevierStyleItalic">clivus</span>&#8226; Intensidad en T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado de extirpaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Completa&#44; parcial&#44; biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Cirug&#237;a &#40;reintervenci&#243;n&#41;&#8226; Radioterapia &#40;convencional&#44; estereot&#225;xica&#44; radiocirug&#237;a&#41;&#8226; Farmacol&#243;gico&#58; an&#225;logos de somatostatina 1&#46;&#170; y 2&#46;&#170; generaci&#243;n&#44; agonistas dopamin&#233;rgicos&#44; pegvisomant&#44; ketoconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">NIVEL 1HormonasCitoqueratinasMarcadores de proliferaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NIVEL 2Factores de transcripci&#243;n hipofisarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIVEL 3Solo para casos seleccionados &#40;ver texto principal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">La clasificaci&#243;n se basa en 3 caracter&#237;sticas&#58;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Di&#225;metro del tumor en micro &#40;&#60;10 mm&#41;&#44; macro &#40;&#8805;10 mm&#41; o gigante &#40;&#8805;40 mm&#41; seg&#250;n estudio de RMN</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Tipo de tumor seg&#250;n estudio inmunohistoqu&#237;mico&#58; GH&#44; PRL&#44; ACTH&#44; FSH&#47;LH y TSH</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46; Grado tumoral basado en los siguientes criterios&#58;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Invasi&#243;n&#58; definida como signos histol&#243;gicos o radiol&#243;gicos &#40;RMN&#41; de invasi&#243;n del seno cavernoso o esfenoidal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Proliferaci&#243;n&#58; considerada seg&#250;n al menos 2 de los 3 criterios&#58;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Ki-67&#58;</span> &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37; &#40;fijador Bouin-Hollande&#41; o &#8805;3&#37; &#40;fijador formalina&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Mitosis&#58;</span><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#47;10 campos de gran aumento</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">P53&#58;</span> positivo &#40;&#62;10 n&#250;cleos fuertemente positivos&#47;10 campos de alta potencia&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 25300164
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.endinu.2020.10.004

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	33	1	34
2024 Octubre	351	38	389
2024 Septiembre	379	47	426
2024 Agosto	317	47	364
2024 Julio	388	64	452
2024 Junio	321	57	378
2024 Mayo	478	55	533
2024 Abril	276	55	331
2024 Marzo	262	56	318
2024 Febrero	334	61	395
2024 Enero	477	62	539
2023 Diciembre	340	64	404
2023 Noviembre	507	94	601
2023 Octubre	580	82	662
2023 Septiembre	385	81	466
2023 Agosto	243	41	284
2023 Julio	298	43	341
2023 Junio	350	61	411
2023 Mayo	433	52	485
2023 Abril	368	51	419
2023 Marzo	370	73	443
2023 Febrero	218	61	279
2023 Enero	154	47	201
2022 Diciembre	141	49	190
2022 Noviembre	200	59	259
2022 Octubre	170	44	214
2022 Septiembre	172	42	214
2022 Agosto	137	63	200
2022 Julio	138	20	158
2022 Junio	158	36	194
2022 Mayo	157	54	211
2022 Abril	146	59	205
2022 Marzo	185	72	257
2022 Febrero	212	68	280
2022 Enero	340	51	391
2021 Diciembre	125	52	177
2021 Noviembre	122	47	169
2021 Octubre	287	56	343
2021 Septiembre	157	50	207
2021 Agosto	89	27	116
2021 Julio	75	17	92
2021 Junio	61	31	92
2021 Mayo	71	36	107
2021 Abril	206	72	278
2021 Marzo	25	17	42
2021 Febrero	34	42	76

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