Original
Evaluación de la utilidad de medir los niveles de ARN mensajero de tiroglobulina por PCR cuantitativa en tiempo real para el seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides
Assessment of the utility of measuring Thyroglobulin mRNA levels by Quantitative Real-Time PCR in the follow-up of differentiated thyroid cancer patients
María Fabiana Russo-Picassoa,
, María Pía Serrab, María Lorena Vialeb, María Celeste Pugac, Sergio Terrasac, Andrea Elina Kozakd, Inés Califanoe, Luis Alejandro Boccalattef, Analía Stiglianob, Patricia Fainstein-Daya
Autor para correspondencia
a Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
b Laboratorio de Biología Molecular, Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
c Sección Investigación no esponsoreada, Departamento de Investigación, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
d Laboratorio Hormonal, Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
e Servicio de Endocrinología, Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
f Sección de Cabeza y Cuello, Servicio de Cirugía General, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
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Este aumento de la incidencia ha sido a expensas del cáncer diferenciado de tiroides ya que la de los otros tipos de cáncer de tiroides, como el cáncer medular o el anaplásico, se ha mantenido estable. Este aumento de la incidencia de cáncer de tiroides también se ha registrado en la población argentina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento del cáncer de tiroides, una vez completado el tratamiento inicial de cirugía y ablación con yodo radioactivo en casos seleccionados, se basa en la ecografía de cuello y la medición del nivel sérico de tiroglobulina (Tg). En la actualidad, el paradigma de seguimiento sugerido por las últimas recomendaciones nacionales e internacionales ha hecho que dicho seguimiento se ajuste a las categorías de riesgo de recurrencia, que a su vez determinan las conductas de control y tratamiento posteriores. Las mediciones de Tg, con o sin estímulo de tirotrofina (TSH), son una pieza fundamental de dicho algoritmo diagnóstico-terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Tg es una glicoproteína de 660<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD sintetizada por el retículo endoplásmico rugoso de los tirocitos y sus funciones consisten en el depósito de yodo y la hormonogénesis tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Parte de la Tg almacenada en el coloide es internalizada y sigue una vía alternativa a la proteólisis lisosomal que libera las hormonas tiroideas de la Tg para su secreción. Mediante su unión a megalina, esta vía alternativa transporta la Tg hacia la membrana basolateral de los tirocitos, desde donde es vertida a la circulación general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En pacientes tiroidectomizados por cáncer de tiroides, su medición es utilizada como marcador tumoral, ya que sus niveles en este contexto se correlacionan con la masa de tejido patológico funcionante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Sin embargo, su excelente valor pronóstico se ve comprometido en el 20-30% de los pacientes que tienen anticuerpos antitiroglobulina (ATGu); por ejemplo, en quienes padecen una tiroiditis de Hashimoto concomitante. La presencia de ATGu interfiere con la medición de Tg por métodos inmunométricos como el ensayo inmunorradiométrico (IRMA), resultando en niveles de Tg falsamente bajos o indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por lo tanto, la utilización de los niveles de Tg medidos por métodos inmunométricos presenta esta deficiencia en el seguimiento de un número significativo de pacientes con cáncer de tiroides.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro objetivo fue evaluar la detección y el valor pronóstico de los niveles de ácido ribonucleico mensajero de la Tg (ARNm Tg) como un método alternativo a la medición de los niveles de Tg medidos por métodos inmunométricos en el seguimiento de pacientes operados de cáncer de tiroides.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Objetivos específicos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluar la sensibilidad y especificidad clínicas de los niveles de ARNm Tg medidos con la técnica de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) en sangre periférica de pacientes en seguimiento por cáncer diferenciado de tiroides que recibieron ablación con yodo radioactivo. Estudio exploratorio descriptivo de los niveles de ARNm Tg en pacientes que no recibieron ablación con yodo radioactivo y con ausencia de enfermedad estructural en los estudios por imágenes o de medicina nuclear.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Métodos</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Técnicas de laboratorio</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Determinación de ARNm Tg</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Extracción de sangre:</span> La extracción de sangre se realizó por venopunción. Se extrajeron 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de sangre en tubos con EDTA. Se separaron las células mononucleares por gradiente con Ficoll-Paque Plus (GE Healthcare) según recomendación del fabricante. Se diluyó la sangre en igual volumen con solución fisiológica, se colocó por encima de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de Ficoll y se centrifugó a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G por 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, separando luego la capa correspondiente a las células mononucleares. Estas células fueron lavadas con solución fisiológica y sedimentadas por centrifugación para la extracción de ARN.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Extracción de ARNm:</span> La extracción de ARNm se realizó utilizando el kit Ribo Pure Blood (Invitrogen) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Brevemente, las células obtenidas en el paso anterior se lisan agregando 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de solución de lisis y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de solución de acetato de sodio al pellet, se mezcla con vórtex para completar la lisis. Para la extracción, se agregan 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de ácido-fenol: cloroformo y se incuba 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a temperatura ambiente, se centrifuga y se recupera la fase acuosa a la cual se le agregan 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de etanol 100%. La purificación se lleva a cabo pasando la muestra a través de las columnas de purificación del kit, centrifugando 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>segundos, se lava la columna con 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de soluciones de lavado.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Elución del ARN de la columna:</span> Se eluyó con 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de la solución de elución previamente calentada a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento con DNAsa:</span> Se agregó al ARN 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de 20X DNase Buffer<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL DNase I y se incubó 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. Finalmente se agregó 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de DNase Inactivation Reagent, se mezcló con vórtex y se incubó 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a temperatura ambiente, se centrifugó 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a velocidad máxima y se pasó el sobrenadante a un tubo nuevo.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Transcripción reversa:</span> La transcripción reversa se realizó con el reactivo Improm-ii-reverse-transcription-system (Promega) a partir de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de ARN total siguiendo las recomendaciones del fabricante.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacción de Real time PCR</span>: Se realizó cuantificación absoluta utilizando una curva de calibración realizada por amplificación del ARNm Tg a partir de ARN total de tejido tiroideo obtenido de un procedimiento quirúrgico. El producto de PCR fue purificado, cuantificado y analizado por secuenciación. Cada reacción de RT-PCR se realizó por duplicado, a partir 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL del ADN complementario (cDNA) utilizando la Mezcla Real (Biodynamics) con SyBrGreen según recomendaciones del fabricante. Se utilizó el Light Cycler 96 RealTime PCR Roche. Se utilizaron los siguientes primers para Tg: Forward Tg 1F: CTATCGACGGCTCCTTCTTG y antisense Tg 1R:nCCAGTTGCCACTCACCTCTC. Estos primers generan un fragmento de 116 pares de bases que comprenden los exones 40 y 41 del cDNA de la Tg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Los resultados fueron analizados por el programa Unity Real Time y expresados en fg/μg ARN. Se procesaron muestras de ARN sin retrotranscribir en la reacción de RT para ser utilizadas como controles para la detección de contaminación con DNA. No se encontró contaminación.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Mediciones hormonales</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determinaron TSH y ATGu en plasma, y Tg en suero, sin la suspensión del tratamiento con hormona tiroidea (TSH no estimulada). Las muestras fueron centrifugadas y procesadas en equipos automatizados. La medición de niveles hormonales se realizaron por quimioluminiscencia: TSH (Architect ABBOTT, valor de referencia [VR] 0,35-4,94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μUI/mL), sensibilidad funcional (SF) de 0,01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL, coeficiente de variación (CV%): menor del 10%; ATGu (Architect ABBOTT, VR 0,2-4,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL), SF 0,31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL, CV%: menor del 10%. Los niveles de Tg se midieron con un equipo Immulite 2000, Siemens. Los VR para este ensayo de Tg son: hasta 2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL (atireóticos con TSH elevada) y de 0,7 a 84,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL (no atireóticos). La SF del ensayo es 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL y el CV% 10%.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de Tg se clasificaron para su análisis en tres categorías: 1) niveles menores o iguales a 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL; 2) niveles de Tg mayores de 0,5 y menores de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, y 3) niveles mayores o iguales a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL. Dado que la sensibilidad de nuestro método para medir niveles de Tg era menor que la utilizada en la clasificación de la Asociación Americana de Tiroides (ATA), hicimos una segunda evaluación de laboratorio y de estudios de imágenes en forma prospectiva en 31 pacientes ablacionados, para evaluar si eran posibles errores de alocación, sobre todo posibles casos mal incluidos en el grupo ablacionado de respuesta excelente. La presencia de anticuerpos se consideró positiva cuando su nivel era mayor de 4,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Pacientes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una búsqueda de pacientes de ambos sexos mayores de 18 años con cáncer de tiroides en los registros de anatomía patológica y se convocó a los médicos del servicio de Endocrinología del Hospital Italiano y del Instituto Roffo que estuvieran siguiendo pacientes con cáncer de tiroides a que invitaran a sus pacientes a participar. Los criterios de inclusión fueron: haber sido sometidos a una tiroidectomía total por lo menos 6 meses antes y haber tenido por lo menos una evaluación completa del estado de enfermedad posterior a la cirugía, tener los datos de seguimiento completos para así poder categorizarlos adecuadamente. Se consideraron los niveles de riesgo de recurrencia postoperatoria según la modificación de los riesgos de recurrencia propuesta por las últimas guías de la ATA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Apéndice A, en material adicional</a>).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer los grupos objeto de comparación se los clasificó de acuerdo con la respuesta al tratamiento según una modificación de los criterios de la ATA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. 1) Respuesta terapéutica excelente: Tg menor o igual a 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL y estudios de imágenes negativos. En este grupo también se incluyeron pacientes sin evidencia de enfermedad estructural con ATGu positivos que tuvieran un seguimiento lo suficientemente largo como para descartar la presencia de enfermedad persistente. 2) Respuesta estructural incompleta: presencia de enfermedad detectada en estudios de imágenes y confirmada por estudio anatomopatológico cuando correspondiese, independientemente de los niveles de Tg. 3) Respuesta bioquímica incompleta: pacientes con niveles de Tg mayores o iguales a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL o con curva ascendente de los niveles de ATGu, pero sin presencia de enfermedad estructural en los métodos de imágenes. 4) Respuesta indeterminada: pacientes con niveles de Tg superiores a 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL pero inferiores a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL o imágenes inespecíficas en los estudios de imágenes.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el análisis se incluyeron solamente los pacientes que recibieron una dosis ablativa o terapéutica con radioyodo en el postoperatorio, y que al momento del reclutamiento tenían una respuesta excelente o respuesta estructural incompleta para poder hacer una comparación de la precisión predictiva de los niveles de ARNm Tg utilizando verdaderos positivos (pacientes con respuesta estructural incompleta) y verdaderos negativos (pacientes con respuesta excelente) confiables. Los datos de pacientes con respuesta incompleta bioquímica o indeterminada están presentados en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">Apéndice B (material adicional)</a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos que cumplían con los criterios de inclusión luego fueron contactados por teléfono por la investigadora principal para acordar una cita en la cual explicar el protocolo y administrar el consentimiento informado escrito. La extracción de la muestra se realizó en la misma visita o en una cita posterior, según la conveniencia del paciente.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes reclutados para la evaluación de los niveles de ARNm Tg como parámetro de diagnóstico y seguimiento habían recibido ablación con yodo radioactivo (objetivo principal). Además, se evaluó por separado un grupo de pacientes con respuesta excelente que no habían recibido ablación con yodo radioactivo (objetivo secundario).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de Protocolos de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires con el número 2828.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procedimientos utilizados en los pacientes fueron realizados tras la obtención del consentimiento informado escrito.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Análisis estadístico</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este es un trabajo observacional de diseño transversal. Las variables continuas se expresaron como mediana y rango intercuartil (RIC) o rango, según distribución, mientras que las variables categóricas se informaron como número absoluto y porcentaje del total de casos. Para realizar la comparación de las características de los distintos grupos, se utilizaron las pruebas estadísticas de chi cuadrado o ANOVA. Las comparaciones entre medianas de los grupos ablacionados con respuesta excelente y respuesta estructural incompleta fueron realizadas con la prueba de Mann-Whitney cuando correspondiere. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se construyó una curva ROC tomando como verdaderos negativos aquellos pacientes que habían recibido yodo radioactivo y estaban libres de enfermedad estructural, y como verdaderos positivos a aquellos pacientes que habían recibido yodo radioactivo y presentaban enfermedad estructural confirmada.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cálculos estadísticos fueron realizados con el software Stata versión 13.0.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reclutamos 120 pacientes, 97 mujeres y 23 hombres, edad 54,8 (43,3-66,6) años. Todos fueron sometidos a una tiroidectomía total y 92 habían recibido ablación con yodo radioactivo. El tipo histológico preponderante fue cáncer papilar de tiroides (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>111, 92%), 50 (45%) de ellos con variante clásica, y 99 (82%) estaban en estadio I según la 8.<span class="elsevierStyleSup">a.</span> edición del AJCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La mitad de los pacientes (60; 50%) pertenecían al grupo de bajo riesgo de recurrencia y la mayoría presentaban una respuesta al tratamiento excelente (97; 75,8%) según los criterios de la ATA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Dentro del grupo que había recibido ablación con yodo radioactivo, 69 presentaban una respuesta excelente al tratamiento. En este grupo se incluyeron 4 pacientes con Tg de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, por estar este valor en el límite de cuantificación del método y no presentar evidencia de enfermedad estructural en su seguimiento (30, 45, 82 y 109 meses de seguimiento). Estos pacientes fueron incluidos en el grupo de 31 pacientes que repitió la extracción con una mediana de 8,46 (7,53-11,06) meses después de la primera evaluación, y los niveles de Tg en la segunda extracción fueron indetectables. Ninguno de los pacientes que repitieron la evaluación de respuesta al tratamiento debió ser cambiado de grupo por resultados no coincidentes con su alocación en el estudio. Veintitrés pacientes presentaban respuesta estructural incompleta; 16 de ellos con metástasis a distancia. La actividad de radioyodo recibida acumulada fue significativamente mayor en el grupo con respuesta estructural incompleta (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Cuatro de los pacientes con enfermedad metastásica a distancia estaban recibiendo tratamiento con fármacos inhibidores de las tirosina-kinasas (1 con sorafenib y 3 con lenvatinib) en el momento de la extracción. El grupo con respuesta excelente no ablacionado incluyó 28 pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características bioquímicas se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. La TSH en el grupo sin ablacionar fue significativamente más alta que la de los grupos ablacionados (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,002). La proporción de pacientes con Tg menor o igual a 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL fue significativamente mayor en el grupo ablacionado libre de enfermedad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Hubo 2 pacientes dentro del grupo no ablacionado con Tg mayores de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL pero por debajo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL. Los niveles de ARNm Tg no fueron significativamente diferentes entre el grupo sin evidencia de enfermedad y el grupo con persistencia estructural de la enfermedad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,06). El grupo que no recibió ablación con yodo radioactivo mostró niveles similares a los grupos que sí habían recibido ablación con yodo radioactivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Curva ROC</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La curva ROC de los niveles de ARNm Tg arrojó un área bajo la curva de 0,6320 (0,48-0,78). El análisis demostró que niveles de ARNm Tg mayores de 0,116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fg/μg ARNm Tg se asociaban a un mayor riesgo de persistencia de enfermedad estructural (OR 3,35; IC95% 1,22-9,19), con una sensibilidad del 69,6% y una especificidad del 59,4%. En una población con el 25% de prevalencia de casos con enfermedad estructural persistente, el valor predictivo positivo fue del 36,4% y el valor predictivo negativo fue del 85,4% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusión</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo evaluamos la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de los niveles de ARNm Tg medidos por qRT-PCR cuantitativa por primera vez en una población local de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. Nuestra experiencia muestra que esta técnica tendría utilidad limitada en el seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides, ya que los niveles de ARNm Tg fueron similares en pacientes con respuesta excelente al tratamiento y en aquellos con respuesta estructural incompleta confirmada, con baja sensibilidad y especificidad para detectar enfermedad estructural persistente. Sin embargo, el alto valor predictivo negativo del 85% sugiere que podría ser una prueba de descarte de utilidad en casos seleccionados.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento habitual de los pacientes con carcinoma de tiroides se lleva a cabo con la medición de niveles de Tg en sangre por métodos inmunométricos y ecografía de cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>; menos frecuentemente se incluye también un rastreo corporal total con yodo radioactivo. Esta estrategia tiene la desventaja de que la medición de la Tg tiene interferencias metodológicas, entre ellas los ATGu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los métodos inmunométricos más comúnmente utilizados arrojan valores inadecuadamente bajos para el estadio de la enfermedad en presencia de ATGu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por esta razón, la presencia de anticuerpos en niveles estables o en descenso coloca a un paciente en un estado indeterminado de su enfermedad. Esto ocurre en alrededor del 8 al 29% de los pacientes, y un 15-20% de estos pacientes desarrollan enfermedad estructural en su seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Se han ensayado otros métodos para medir la Tg que no tengan interferencia por la presencia de anticuerpos, como la espectrometría de masa, pero estos no han demostrado tener ventajas en este contexto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipótesis de la utilidad de los niveles del ARNm Tg en el seguimiento de pacientes con cáncer de tiroides se basa en la detección de células tiroideas circulantes en pacientes sin patología tiroidea, pacientes con patología benigna y pacientes con cáncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Los primeros ensayos, utilizando RT-PCR de carácter cualitativa, mostraron una sensibilidad adecuada pero adolecieron de una baja especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Se desarrollaron entonces técnicas de medición cuantitativas, con resultados dispares. Ringel et al. comunicaron una sensibilidad del 84% y especificidad del 62% amplificando un fragmento de 87 pares de bases entre los pares de bases 262 y 348 del cDNA de la Tg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Una publicación posterior del mismo grupo comunicaba una mejor exactitud (proporción de pacientes correctamente identificados como libres de enfermedad o con enfermedad persistente) con respecto al nivel de Tg medidos por inmunoensayo (84% vs. 75%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Estos resultados no pudieron ser replicados por otros autores. Takano et al. encontraron niveles de ARNm Tg similares en pacientes con cáncer de tiroides sin metástasis y con metástasis comprobadas; en esta experiencia los niveles de séricos de Tg medidos por métodos inmunométricos fueron un marcador de enfermedad superior que los niveles de ARNm Tg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Span et al., utilizando los mismos primers que Ringel et al., tampoco encontraron diferencias en los niveles de ARNm Tg entre pacientes con y sin carcinoma de tiroides metastásico, ya sea estratificados según la presencia de captación en el centellograma con yodo radioactivo o según los niveles de Tg sérica medida por métodos inmunorradiométricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Todos estos trabajos utilizan como <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> para identificar enfermedad persistente la captación de yodo radioactivo en el centellograma o niveles de Tg sérica medidas con ensayos que en la actualidad son considerados poco sensibles (SF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL). Asimismo, la presencia de ATGu también fue evaluada con métodos poco sensibles (hemaglutinación) poniendo en duda la capacidad de identificar Tg inadecuadamente bajas debido a la interferencia por anticuerpos en el grupo de enfermos considerados «libres de enfermedad». Elisei et al., en cambio, utilizaron niveles séricos de Tg medidos por métodos ultrasensibles (SF de 0,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL y otro de 0,03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL para confirmar la ausencia de enfermedad) y la captación de yodo radioactivo en el centellograma para estratificar a los pacientes. Con esta metodología, la sensibilidad fue del 82,3%, la especificidad del 24,2%, el valor predictivo positivo fue del 65,6% y el valor predictivo negativo del 47,3%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En 2010, Boldarine et al., con una estrategia novedosa, generaron y validaron un par de primers que no incluyen sitios de splicing alternativo. En su trabajo lograron un punto de corte de ARNm Tg que discriminaba la población libre de enfermedad de la que presentaba persistencia estructural con una sensibilidad del 94,7% y una especificidad del 95,8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Sin embargo, en nuestra experiencia, el mismo par de primers no logró un punto de corte que superara el 90% de sensibilidad y/o especificidad. Muchos autores coinciden en que las diferencias entre los distintos ensayos pueden explicarse por diferencias técnicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. Una de las diferencias más importantes entre nuestra experiencia y la de Boldarine et al. es la masa de ARNm Tg comparativamente menor en nuestro ensayo. Esto podría atribuirse a una menor recuperación de células tumorales circulantes. Hipotéticamente, si la pérdida no es simétrica entre los grupos podría contribuir a una disminución de la sensibilidad y especificidad.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio cuenta con una población de pacientes con cáncer de tiroides bien definidos y estadificados de acuerdo con los conceptos actuales de estadio de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Casi todos los trabajos publicados previamente basaron la estadificación de sus pacientes en niveles de Tg de menor sensibilidad que las actualmente recomendadas (radioinmunoensayos [RIA] o ensayos inmunorradiométricos con sensibilidades de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL) y muchos usaron el rastreo corporal con 2 a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mCi de yodo radioactivo como <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> para definir la presencia de metástasis a distancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18–22</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De esta manera, pacientes considerados libres de enfermedad podrían en realidad tener persistencia estructural de bajo volumen solamente asequible por métodos de mayor sensibilidad como la ecografía de cuello, que es el método de elección en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La detección de ARNm Tg en pacientes considerados libres de enfermedad (38% a 75,8%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18,22</span></a> parece apoyar esta hipótesis, con la consecuente pérdida de especificidad. Nuestros pacientes fueron categorizados de acuerdo con los resultados de la ecografía de cuello realizada por operadores expertos, otros métodos diagnósticos cuando indicados, y los niveles de Tg con una sensibilidad funcional de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, lo que implica una población libre de enfermedad más adecuadamente definida. A pesar de ello, el 40% de nuestros pacientes libres de enfermedad en el grupo ablacionado presentaron niveles circulantes de ARNm Tg por encima del valor de corte. Es posible que dada la menor sensibilidad funcional de nuestro ensayo de Tg se hayan incluido pacientes que con un método más sensible hubieran sido considerados como respuesta indeterminada por tener niveles de Tg superiores a 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, del 15 al 20% de los cuales progresan a una respuesta estructural incompleta. La presencia de una persistencia estructural de bajo volumen indetectable por los métodos de imágenes en el grupo de respuesta excelente podría haber contribuido a los niveles relativamente altos de ARNm Tg en este grupo. Sin embargo, cuando repetimos la medición de Tg e imágenes en un grupo de pacientes, incluyendo aquellos con Tg detectables en el grupo de respuesta excelente, los resultados fueron concordantes y no fue necesario cambiar los grupos de alocación. Hipótesis alternativas contemplan la transcripción ilegítima en células no tiroideas de la sangre, que dificulte la detección del ARNm Tg originado en las células tiroideas circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha no hay un método de uso clínico que pueda evaluar los niveles de Tg en presencia de ATGu. Se han ensayado la medición de parámetros alternativos como el ARNm del receptor de TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, BRAF V600E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y más recientemente, ha despertado mucho interés la medición de microARN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>. Ninguno de estos métodos ha demostrado ser todavía un buen sustituto de los niveles de Tg medida por métodos inmunorradiométricos. ¿Tendría la medición de ARNm de Tg un papel en el seguimiento de pacientes con ATGu? En estas circunstancias los niveles de ARNm Tg podrían ser de utilidad como prueba de descarte, habida cuenta de su alto valor predictivo negativo y considerando que la prevalencia de recurrencias en la población de indeterminados es de alrededor del 20%, muy cercana al 25% de nuestro trabajo. Sin embargo, esta hipótesis debería ser comprobada en un estudio prospectivo de pacientes con respuesta indeterminada ya que nuestro trabajo no fue diseñado para ello.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medición de los niveles de ARNm Tg medidos por qRT-PCR cuantitativa no tiene sensibilidad ni especificidad suficientes para ser utilizada de rutina como reemplazo de los niveles de Tg medidos por métodos inmunorradiométricos. Sin embargo, podría tener un papel como prueba de descarte en el seguimiento de pacientes específicos, como aquellos que tienen ATGu positivos. Esta hipótesis debería ser comprobada en un estudio prospectivo.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Financiación</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCYT) de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica. Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la República Argentina.</p><p id="par0201" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proyectos de Investigación Científica y Tecnológica Orientados (2016) número de ID de la beca: 011. (ID: PICTO 2016-011).</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agencia solo se involucró en la evaluación inicial y seguimiento del proyecto.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los autores presenta conflicto de interés en relación con este trabajo de investigación.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1611829" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1441238" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1611828" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Objectives" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Results" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1441239" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Objetivos específicos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Técnicas de laboratorio" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Determinación de ARNm Tg" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Mediciones hormonales" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Pacientes" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Curva ROC" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Discusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-07-29" "fechaAceptado" => "2021-02-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1441238" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cáncer diferenciado de tiroides" 1 => "Cáncer de tiroides" 2 => "Tiroglobulina" 3 => "ARN mensajero de tiroglobulina" 4 => "Seguimiento cáncer" 5 => "RT-PCR" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1441239" "palabras" => array:6 [ 0 => "Differentiated thyroid cancer" 1 => "Thyroid cancer" 2 => "Thyroglobulin" 3 => "Thyroglobulin messenger RNA" 4 => "Cancer follow-up" 5 => "RT-PCR" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La determinación de tiroglobulina (Tg) por métodos inmunorradiométricos presenta interferencia por anticuerpos antitiroglobulina hasta en el 30% de los casos, sugiriendo la necesidad de encontrar métodos alternativos para el seguimiento de un número significativo de pacientes con cáncer de tiroides.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de los niveles de ARN mensajero de la Tg (ARNm Tg) medidos con la técnica de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) en sangre periférica de pacientes en seguimiento por cáncer diferenciado de tiroides.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio prospectivo de los niveles de ARNm Tg determinados por qRT-PCR cuantitativa. Se extrajo una muestra de sangre periférica en pacientes con respuesta excelente (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69), y con respuesta estructural incompleta al tratamiento (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23). Los resultados fueron analizados por el programa Unity Real-Time y expresados en fg/μg ARN. Se realizó una curva ROC para establecer el punto de corte de niveles de ARNm Tg.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los niveles de ARNm Tg no fueron significativamente diferentes entre el grupo con respuesta excelente [0,10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fg/μg ARN (0,08-0,17)] y el grupo respuesta estructural incompleta [0,133<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fg/μg ARN (0,07-0,33)] (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,06). La sensibilidad fue del 69,6%, la especificidad del 59,4%, el valor predictivo negativo del 85,4% y el valor predictivo positivo del 36,4%.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuestra experiencia muestra que esta técnica tendría utilidad como prueba de exclusión en casos seleccionados, pero sus características no permiten su utilización como una prueba de primera línea.</p></span>" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Introduction</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The determination of thyroglobulin (Tg) levels by immunoassay is subject to interference by antithyroglobulin antibodies in up to 30% of cases, suggesting a need to find alternative methods for the follow-up of a significant number of thyroid cancer patients.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Objectives</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Assess the sensitivity, specificity, and predictive values of thyroglobulin messenger RNA (Tg-mRNA) levels measured by quantitative Real Time-PCR (qRT-PCR) in the blood of patients followed for differentiated thyroid cancer.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Methods</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This is a prospective study of Tg-mRNA levels measured with qRT-PCR. A peripheral blood sample was taken in patients with excellent response (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69) and with structural incomplete response to treatment (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23). Results were analysed using the Unity Real-Time program and expressed as fg/μg RNA. A Receiver Operating Characteristic curve was constructed to establish Tg-mRNA cut-off values.</p></span> <span id="abst0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Results</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tg-mRNA levels were not significantly different between the group with excellent response [0.10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fg/μg RNA (0.08-0.17)] and the group with incomplete structural response [0.133<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fg/μg RNA (0.07-0.33)] (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.06). Test sensitivity was 69.6%, specificity was 59.4%, negative predictive value was 85.4% and positive predictive value was 36.4%.</p></span> <span id="abst0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusions</span><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our experience shows that this technique could be useful as a rule-out test in selected cases, but its low sensitivity and specificity preclude its usefulness as a first-line test.</p></span>" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Objectives" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Results" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="upi0010"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0095" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1633 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 121029 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niveles de ARNm Tg en pacientes con respuesta excelente y respuesta estructural incompleta. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad, años, Med (RIC)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57,3 (42,8-67,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63 (53-74,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52,2 (39,4-60,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo femenino, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62 (90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (56) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 (78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cáncer papilar, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 (93) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (83) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cáncer folicular, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cáncer de células oncocíticas, n (%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio TNM (8.</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">a</span></span><span class="elsevierStyleItalic">edición AJCC), n (%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 (94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IVa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IVb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de recurrencia postoperatorio según ATA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">, n (%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Riesgo bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Riesgo intermedio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 (45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Riesgo alto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No evaluable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad acumulada de radioyodo, miliCi, Med (rango)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100(30-250) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">250(100-500) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo de evolución, años, Med (RIC)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,0 (2,54-6,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,77 (1,91-7,73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,72 (2,55-4,74) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2748665.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los pacientes por estadio de enfermedad</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AblacionadosRespuesta excelente (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AblacionadosRespuesta estructural incompleta (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No ablacionadosRespuesta excelente (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TSH (μUI/mL), Med (RIC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,72 (0,23-2,33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 (0,06-1,24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,03 (1,0-5,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">69 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5 y <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 (74) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticuerpos ATGu positivos, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARNm Tg (fg/μg ARN), Med (RIC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,105 (0,079-0,175) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,133 (0,071-0,331) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,116 (0,049-0,271) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2748664.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características bioquímicas de los pacientes por estado de enfermedad</p>" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 16879 ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "upi0010" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc2.doc" "ficheroTamanyo" => 17424 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Worldwide thyroid-cancer epidemic? 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 2 | 8 |
| 2024 Octubre | 65 | 6 | 71 |
| 2024 Septiembre | 65 | 18 | 83 |
| 2024 Agosto | 53 | 15 | 68 |
| 2024 Julio | 61 | 18 | 79 |
| 2024 Junio | 61 | 15 | 76 |
| 2024 Mayo | 67 | 17 | 84 |
| 2024 Abril | 71 | 14 | 85 |
| 2024 Marzo | 85 | 15 | 100 |
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| 2024 Enero | 100 | 6 | 106 |
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| 2023 Noviembre | 94 | 8 | 102 |
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| 2023 Septiembre | 88 | 7 | 95 |
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| 2023 Junio | 72 | 8 | 80 |
| 2023 Mayo | 66 | 7 | 73 |
| 2023 Abril | 56 | 4 | 60 |
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| 2023 Febrero | 35 | 15 | 50 |
| 2023 Enero | 21 | 10 | 31 |
| 2022 Diciembre | 27 | 10 | 37 |
| 2022 Noviembre | 40 | 9 | 49 |
| 2022 Octubre | 46 | 17 | 63 |
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| 2022 Agosto | 34 | 9 | 43 |
| 2022 Julio | 19 | 9 | 28 |
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| 2022 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2021 Diciembre | 8 | 4 | 12 |
| 2021 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2021 Junio | 0 | 2 | 2 |
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