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Original
Testeo de mutaciones en nódulos tiroideos con citología indeterminada: estudio prospectivo de 112 pacientes en Argentina
Testing of mutations on thyroid nodules with indeterminate cytology: A prospective study of 112 patients in Argentina
Norma Tolabaa,
, Yamila Spedalettia, Paola Bazzonia, Macarena Galindezb, Valeria Cerionib, Cecilia Santillanb, Gilda Richterc, Cecilia Herrerac, Laura Sanchezc, Leopoldo Van Cauwlaertd, Marta A. Toscanoa, Marcelo Nallarc, Marcelo Monteros Alvia,**, Christian Martín Moyae
a Programa de Anatomía Patológica y Genética, Hospital Dr. Arturo Oñativia, Salta, Argentina
b Programa de Endocrinología, Hospital Dr. Arturo Oñativia, Salta, Argentina
c Área de Cirugía Percutánea, Técnicas Cardíacas e Imágenes. Hospital Dr. Arturo Oñativia, Salta, Argentina
d Programa de Cirugía, Hospital Dr. Arturo Oñativia, Salta, Argentina
e Unidad de Genética Médica, Ascires Sistemas Genómicos, Valencia, España
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estudios realizados en la Ciudad Aut&#243;noma de Buenos Aires y Gran Buenos Aires indican que en el periodo 2012-2016 la incidencia de c&#225;ncer de tiroides sufri&#243; un incremento del 62&#44;5&#37;&#44; llegando a 11&#44;83 nuevos casos&#47;100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hab&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> en relaci&#243;n con el periodo 2003-2011&#44; donde fue de 6&#44;51 casos&#47;100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hab&#47;a&#241;o seg&#250;n la tasa estandarizada por edades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La punci&#243;n aspirativa con aguja fina &#40;PAAF&#41; seguida de an&#225;lisis citol&#243;gico constituye una de las herramientas claves para el diagn&#243;stico inicial de n&#243;dulos de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Esta metodolog&#237;a es de gran utilidad para el manejo quir&#250;rgico del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> ya que puede definir con gran precisi&#243;n si un n&#243;dulo es benigno o maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe un 20-30&#37; de punciones que resultan indeterminadas&#44; o en zona de grises&#44; seg&#250;n la clasificaci&#243;n del sistema Bethesda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#8211;12</span></a>&#44; y corresponden a las siguientes categor&#237;as&#58; Bethesda III&#44; lesi&#243;n de significado incierto&#47;lesi&#243;n folicular de significado incierto &#40;AUS&#47;FLUS&#41;&#44; y Bethesda IV&#44; neoplasia folicular&#47;sospechoso de neoplasia folicular &#40;FN&#47;SFN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;13&#44;14</span></a>&#46; La tasa de malignidad observada en estas categor&#237;as var&#237;a en los distintos centros e instituciones en un rango que va del 6 al 48&#37; para Bethesda III y del 14 al 34&#37; para Bethesda IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La frecuencia de malignidad en estos grupos genera una incertidumbre diagn&#243;stica que conduce a repeticiones de PAAF o cirug&#237;as innecesarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que el 10-40&#37; de estas cirug&#237;as resultan ser n&#243;dulos benignos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la &#250;ltima d&#233;cada&#44; se han desarrollado numerosas pruebas moleculares en n&#243;dulos tiroideos que han permitido mejorar la precisi&#243;n diagn&#243;stica de la citolog&#237;a&#44; implementando la b&#250;squeda de mutaciones som&#225;ticas que ayudar&#237;an a discriminar con mayor sensibilidad y especificidad los c&#225;nceres de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma papilar de tiroides presenta con frecuencia mutaciones en los genes BRAF&#44; RAS o fusiones g&#233;nicas RET&#47;PTC&#46; Estas mutaciones som&#225;ticas mutuamente excluyentes se encuentran en m&#225;s del 70&#37; de los carcinomas papilares y en general se asocian a un comportamiento tumoral m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; El carcinoma folicular de tiroides tambi&#233;n puede presentar mutaciones en RAS y la fusi&#243;n g&#233;nica PAX8&#47;PPARG&#44; que se encuentran en el 80&#37; de estos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito previamente la factibilidad de estudiar las mutaciones som&#225;ticas m&#225;s frecuentes de los c&#225;nceres diferenciados de tiroides en PAAF tiroideas y proporcionar informaci&#243;n &#250;til para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Desde su revisi&#243;n del 2009&#44; la Asociaci&#243;n Americana de Tiroides recomienda y subraya la importancia de los estudios moleculares en n&#243;dulos con citolog&#237;a indeterminada &#40;AUS&#47;FLUS y FN&#47;SFN&#41; para poder guiar al m&#233;dico en el manejo del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n&#44; no se ha llegado a un consenso sobre cu&#225;l ser&#237;a la mejor estrategia para el estudio de mutaciones en punciones de n&#243;dulos tiroideos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo evaluamos la utilidad del panel molecular que incluye el estudio de mutaciones puntuales en los genes BRAF &#40;ex&#243;n 15&#41;&#44; NRAS&#44; HRAS y KRAS &#40;exones 2 y 3&#41;&#44; y las fusiones g&#233;nicas RET&#47;PTC1&#44; RET&#47;PTC3 y PAX8&#47;PPARG a partir de PAAF de citolog&#237;as indeterminadas&#44; categor&#237;as AUS&#47;FLUS y FN&#47;SFN&#46; A su vez&#44; analizamos los resultados de este panel molecular en relaci&#243;n con el diagn&#243;stico citol&#243;gico e histol&#243;gico determinando su utilidad para definir el tratamiento de pacientes del Hospital de Endocrinolog&#237;a y Metabolismo Dr&#46; Arturo O&#241;ativia de la ciudad de Salta&#44; Argentina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Muestras de pacientes</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron de forma prospectiva 112 muestras de PAAF diagnosticadas como AUS&#47;FLUS o FN&#47;SFN correspondientes a pacientes del Hospital Dr&#46; Arturo O&#241;ativia de la ciudad de Salta&#46; Las muestras incluidas en este estudio corresponden al periodo comprendido entre diciembre de 2014 y diciembre de 2018&#46; La PAAF fue el m&#233;todo est&#225;ndar para la recolecci&#243;n de muestras para el estudio molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46; Las PAAF se realizaron bajo gu&#237;a ecogr&#225;fica con m&#233;dicos especialistas en im&#225;genes&#44; en cirug&#237;a mininvasiva y anatom&#237;a patol&#243;gica&#46; En caso de m&#250;ltiples n&#243;dulos en un paciente&#44; se seleccion&#243; el n&#243;dulo con mayores criterios ultrasonogr&#225;ficos de malignidad para el estudio&#46; El material de las PAAF se extendi&#243; en portaobjetos con bordes esmerilados e inmediatamente se fijaron en alcohol 95&#37; para su tinci&#243;n de Papanicolaou y en seco para la tinci&#243;n May-Grunwald-Giemsa&#46; Los extendidos fueron analizados por dos especialistas en anatom&#237;a patol&#243;gica&#46; El criterio de inclusi&#243;n de un extendido para el posterior an&#225;lisis de mutaciones fue la presencia de al menos 6 grupos de 10 o m&#225;s c&#233;lulas&#44; seg&#250;n sistema Bethesda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los pacientes incluidos en este trabajo presentaban dos PAAF consecutivas diagnosticadas como AUS o FLUS o una diagnosticada como FN&#47;SFN&#46; Este trabajo fue aprobado por la comisi&#243;n de Docencia e Investigaci&#243;n del Hospital Dr&#46; Arturo O&#241;ativia&#46; Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado previo al estudio&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Extracci&#243;n de &#225;cidos nucleicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extracci&#243;n de ARN total se realiz&#243; a partir del material remanente obtenido de la PAAF&#44; luego de la realizaci&#243;n del extendido citol&#243;gico&#44; aplicando el protocolo de Trizol &#40;TRIPure Isolation Reagent&#44; Roche&#41;&#46; Para la obtenci&#243;n de ADN gen&#243;mico se utiliz&#243; el raspado de c&#233;lulas de los extendidos citol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; y se purific&#243; con kit High Pure PCR Template Preparation Kit &#40;Roche&#41; seg&#250;n indicaciones del fabricante&#46; La concentraci&#243;n de ARN y ADN se determin&#243; con el equipo Quibit 2&#46;0 Fluorometer v3&#46;11&#46; Se confirm&#243; en cada muestra la presencia de c&#233;lulas tiroideas&#44; la integridad del ARN y la eficacia de la reacci&#243;n de retrotranscripci&#243;n por amplificaci&#243;n mediante PCR convencional de la expresi&#243;n de los genes GUS&#946;&#44; PAX8 y TSH&#46; La calidad del ADN extra&#237;do se evalu&#243; por la amplificaci&#243;n mediante qPCR de los genes BRAF y RAS&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estudio de fusiones g&#233;nicas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fusiones g&#233;nicas PAX8&#47;PPARG&#44; RET&#47;PTC1 y RET&#47;PTC3 se estudiaron mediante RT-PCR seguida de una Nested-PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;24</span></a>&#44; con primers de dise&#241;o propio que flanquean los puntos de fusi&#243;n&#46; La retrotranscripci&#243;n del ARN total a ADN complementario &#40;ADNc&#41;&#44; se realiz&#243; con Random Hex&#225;meros m&#225;s oligos dT y la enzima transcriptasa reversa RevertAid RT &#40;Thermo Scientific&#41; seg&#250;n el protocolo del fabricante&#46; Para la retrotranscripci&#243;n se utiliz&#243; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de ARN&#46; La PCR convencional y la Nested-PCR se realizaron con la enzima Hot FIREPol DNA polimerasa &#40;SolisBioDyne&#41;&#46; Las reacciones de PCR se llevaron a cabo en un termociclador Applied Biosystems &#40;Marca&#58; Veriti&#44; 96 Well Thermo Cycler&#41;&#46; Los productos de PCR se revelaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2&#37; &#40;p&#47;v&#41; te&#241;ido con GelGreen &#40;Biotium&#46; Nucleic Acid Gel Stain&#44; 10&#46;000 X en agua&#41; en TAE 1X&#44; a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; durante 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos a temperatura ambiente&#46; Los fragmentos se visualizaron bajo luz azul en un transiluminador Safe Imager 2&#46;0 Invitrogen&#46; El tama&#241;o de los fragmentos de ADN se estim&#243; por comparaci&#243;n con un marcador de peso molecular de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp &#40;Genbiotech&#44; 100 pb DNA Laeder&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Detecci&#243;n de mutaciones puntuales en los genes BRAF y RAS</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de mutaciones puntuales en los exones 2 y 3 de H-&#44; K- y N-RAS&#44; m&#225;s el ex&#243;n 15 de BRAF se estudiaron mediante High Resolution Melting &#40;HRM&#41; y secuenciaci&#243;n Sanger&#46; Paralelamente se utiliz&#243; el Kit Thyroid Cancer Mutation Analysis &#40;Entrogen&#44; Inc&#41; para validar los resultados del HRM&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis por High Resolution Melting</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una PCR en tiempo real con primers espec&#237;ficos de dise&#241;o propio &#40;las secuencias de los oligonucle&#243;tidos est&#225;n disponibles bajo petici&#243;n&#41; para cada ex&#243;n y protocolos dise&#241;ados seg&#250;n las condiciones de cada amplic&#243;n&#44; utilizando el Master Mix Hot FirePol Evagreen HRM &#40;Solis BioDyne&#41;&#46; Se utiliz&#243; un termociclador en tiempo real LightCycler 96 &#40;Roche&#41;&#46; En cada ronda de amplificaci&#243;n se incluyeron&#44; adem&#225;s de las muestras&#44; controles normales&#44; controles positivos previamente secuenciados por Sanger y controles negativos &#40;H2O&#41;&#44; todos por duplicado&#46; Luego se analiz&#243; con el software del Light Cycler 96 Roche&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Secuenciaci&#243;n Sanger</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los resultados arrojados por el estudio de HRM&#44; las muestras que presentaron curvas diferentes a las normales se enviaron a secuenciar a Macrogen&#44; Inc&#46; &#40;Se&#250;l&#44; Corea del Sur&#41;&#46; Cada amplic&#243;n se secuenci&#243; en ambos sentidos y las secuencias obtenidas se analizaron con el programa Sequencher<span class="elsevierStyleSup">TM</span> &#40;versi&#243;n 4&#46;1&#46;4&#41;&#46; Se usaron las plataformas Ensembl Genoma Browser 96 &#40;<a href="http://www.ensembl.org/">www&#46;ensembl&#46;org</a>&#41; y ClinVar &#40;<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/">www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;clinvar&#47;</a>&#41; para el an&#225;lisis de cambios encontrados en las secuencias con el objetivo de identificarlas&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Confirmaci&#243;n por kit comercial</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El kit de an&#225;lisis de mutaciones de c&#225;ncer de tiroides&#44; Thyroid Cancer Mutation Analysis&#44; amplifica espec&#237;ficamente secuencias mutadas en muestras que contienen una mezcla de ADN con y sin mutaciones&#46; Utiliza sondas de hidr&#243;lisis con doble marca para la detecci&#243;n de los productos de amplificaci&#243;n&#46; El kit permite el estudio de las siguientes mutaciones&#46; <span class="elsevierStyleBold">BRAF</span>&#58; V600E&#59; <span class="elsevierStyleBold">KRAS</span>&#58; G12D&#44; G12A&#44; G12V&#44; G12S&#44; G12R&#44; G12C&#44; G13D&#44; Q61E&#44; Q61K&#44; Q61L&#44; Q61R&#44; Q61P&#44; Q61H&#44; Q61H&#59; <span class="elsevierStyleBold">NRAS</span>&#58; G12D&#44; G12S&#44; G12C&#44; G13R&#44; G13V&#44; Q61K&#44; Q61L&#44; Q61R&#44; Q61H&#44; A146T&#44; y <span class="elsevierStyleBold">HRAS</span>&#58; G12V&#44; G13R&#44; Q61R&#46; La presencia de mutaciones se detecta con una sonda marcada con FAM-BHQ&#44; mientras que la amplificaci&#243;n del gen de control interno se detecta con una sonda Cal-Fluor Orange 560&#8211;BHQ &#40;equivalente VIC&#47;HEX&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para determinar la sensibilidad&#44; especificidad&#44; el valor predictivo positivo &#40;VPP&#41; y el valor predictivo negativo &#40;VPN&#41;&#44; los c&#225;lculos se realizaron de la siguiente manera&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sensibilidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>verdaderos positivos &#47; &#40;verdaderos positivos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>falsos negativos&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Especificidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>verdaderos negativos &#47; &#40;verdaderos negativos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>falsos positivos&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VPP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>verdaderos positivos &#47; &#40;verdaderos positivos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>falsos positivos&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">VPN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>verdaderos negativos &#47; &#40;verdaderos negativos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>falsos negativos&#41;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a se consider&#243; el criterio de referencia para definir malignidad<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En el caso de los adenomas foliculares&#44; un resultado molecular negativo fue considerado verdadero negativo&#44; mientras que un resultado positivo fue considerado falso positivo&#46; Por otro lado&#44; si el diagn&#243;stico histol&#243;gico fue de carcinoma&#44; un resultado molecular negativo fue considerado falso negativo&#46; En el caso de los pacientes que no fueron a cirug&#237;a&#44; con n&#243;dulos negativos para el panel molecular&#44; fueron considerados verdaderos negativos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de malignidad &#40;ROM&#44; por sus siglas en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">risk of malignancy</span>&#41; fue calculado en dos momentos diferentes&#46; En primer lugar&#44; el denominado ROM pretest se calcul&#243; en el periodo 2012-2014&#44; previamente a la implementaci&#243;n del test por biolog&#237;a molecular en nuestra instituci&#243;n&#46; El ROM pretest se calcul&#243; para las categor&#237;as AUS&#47;FLUS y FN&#47;SFN sobre el total de pacientes operados en cada categor&#237;a&#46; Luego de aplicar el test de mutaciones calculamos el ROM postest&#44; teniendo en cuenta los pacientes con n&#243;dulos que presentaban mutaci&#243;n e histolog&#237;a maligna en relaci&#243;n con el total de mutaciones encontradas en cada categor&#237;a&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Evaluaci&#243;n de las muestras para el an&#225;lisis molecular</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las 112 muestras de PAAF indeterminadas&#44; 44 fueron diagnosticadas como AUS&#47;FLUS &#40;39&#37;&#41; y 68 de ellas FN&#47;SFN &#40;61&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Se logr&#243; obtener ADN y ARN de calidad suficiente en 95 muestras y se solicit&#243; una segunda punci&#243;n en los 17 pacientes restantes que permiti&#243; obtener mejor calidad de &#225;cidos nucleicos&#44; pudi&#233;ndose completar los estudios de mutaciones y fusiones g&#233;nicas&#46; La implementaci&#243;n de genes de control de tejido espec&#237;fico&#44; como PAX8 y TSH y constitucional como GUS&#946;&#44; nos permiti&#243; no solo verificar la calidad del ARN sino tambi&#233;n confirmar el origen celular tiroideo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">An&#225;lisis de mutaciones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La implementaci&#243;n del panel que incluye las mutaciones puntuales en el ex&#243;n 15 del gen BRAF&#44; los exones 2 y 3 de los genes NRAS&#44; HRAS y KRAS y las fusiones g&#233;nicas RET&#47;PTC1&#44; RET&#47;PTC3 y PAX8&#47;PPARG permiti&#243; identificar 22 mutaciones en las 112 muestras &#40;20&#37;&#41;&#46; Entre las m&#225;s frecuentes se encuentran 8 muestras con mutaciones en RAS &#40;8&#37;&#41;&#44; distribuidas entre los tres miembros de la familia&#58; NRAS&#44; HRAS y KRAS &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Le sigue en frecuencia 6 muestras con la mutaci&#243;n V600E en el gen BRAF &#40;5&#37;&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestran ejemplos representativos de la citolog&#237;a&#44; el an&#225;lisis de las mutaciones por HRM&#44; la secuenciaci&#243;n y la histopatolog&#237;a de muestras de pacientes con mutaciones en NRAS y BRAF&#46; Luego&#44; al analizar fusiones g&#233;nicas&#44; se observ&#243; que la m&#225;s frecuente fue PAX8&#47;PPARG hallada en 6 muestras &#40;5&#37;&#41; y la fusi&#243;n RET&#47;PTC1 se hall&#243; solo en dos muestras &#40;2&#37;&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se muestran ejemplos representativos de c&#243;mo se detectan las fusiones PAX8&#47;PPARG y RET&#47;PTC1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Relaci&#243;n entre la citolog&#237;a&#44; la detecci&#243;n de mutaciones y la histolog&#237;a</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 112 muestras de PAAF analizadas&#44; 58 pacientes &#40;51&#37;&#41; fueron sometidos a cirug&#237;a &#40;24 con citolog&#237;a AUS&#47;FLUS y 34 FN&#47;SFN&#41; pudiendo establecerse una relaci&#243;n entre citolog&#237;a&#44; biolog&#237;a molecular e histolog&#237;a&#44; y 54 pacientes fueron puestos en seguimiento&#46; Los resultados de la citolog&#237;a&#44; los estudios moleculares y la histolog&#237;a de los pacientes operados se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Muestras con citolog&#237;as AUS&#47;FLUS</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las muestras con citolog&#237;a AUS&#47;FLUS&#44; se identificaron 9 muestras con mutaciones &#40;20&#37;&#41;&#44; de las cuales 6 resultaron ser n&#243;dulos con histolog&#237;a maligna y 3 con histolog&#237;a benigna&#46; Cuatro n&#243;dulos malignos fueron portadores de la mutaci&#243;n BRAF V600E&#44; mientras que 2 presentaron mutaciones en los genes RAS&#46; A su vez&#44; se determinaron 3 n&#243;dulos benignos positivos &#40;2 con fusi&#243;n PAX8&#47;PPARG y una mutaci&#243;n RAS&#41; que fueron considerados falsos positivos por presentar diagn&#243;stico histol&#243;gico de adenoma folicular&#46; Estos resultados permitieron calcular un riesgo de malignidad &#40;ROM-postest&#41; del 67&#37; para n&#243;dulos con citolog&#237;as AUS&#47;FLUS&#44; positivos para una mutaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Todos los n&#243;dulos que presentaron mutaciones en BRAF V600E fueron diagnosticados posquir&#250;rgicamente como carcinomas papilares&#44; 2 carcinomas papilares cl&#225;sicos y 2 carcinomas papilares variante folicular&#46; Los 3 n&#243;dulos con mutaciones en los genes RAS fueron diagnosticados como un carcinoma folicular&#44; un adenoma folicular y un carcinoma papilar variante folicular encapsulado no invasivo&#46; Este &#250;ltimo fue reclasificado como neoplasia folicular no invasiva con caracter&#237;sticas nucleares de papilar &#40;NIFTP&#41;&#46; Realizando una subdivisi&#243;n de los n&#243;dulos en aquellos que poseen caracter&#237;sticas AUS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; y FLUS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#41;&#44; podemos observar que las citolog&#237;as AUS poseen mayor frecuencia de mutaciones &#40;62&#44;5&#37;&#41; y mayor riesgo de malignidad en presencia de una mutaci&#243;n &#40;80&#37;&#41; que la citolog&#237;as FLUS &#40;25&#37; de mutaciones y 25&#37; de malignidad en presencia de mutaci&#243;n&#41;&#46; Esto puede asociarse a la mayor frecuencia de la mutaci&#243;n BRAF V600E en las muestras con citolog&#237;as AUS &#40;3 de 5 mutaciones halladas&#41; respecto de aquellas con citolog&#237;a FLUS &#40;1 de 4 mutaciones halladas&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los 15 n&#243;dulos en los cuales no se hallaron mutaciones&#44; se detectaron 5 adenomas foliculares&#44; 8 con otras patolog&#237;as benignas y 2 carcinomas&#44; que fueron un carcinoma papilar cl&#225;sico y el otro un carcinoma de c&#233;lulas de H&#252;rthle&#46; En el caso del carcinoma papilar cl&#225;sico pudo repetirse el panel de 7 genes sobre la pieza quir&#250;rgica confirm&#225;ndose la ausencia de las mutaciones investigadas con el panel utilizado&#46; En esta categor&#237;a&#44; 20 pacientes con n&#243;dulos negativos para las mutaciones del panel de 7 genes y no sometidos a cirug&#237;a fueron puestos en seguimiento mediante ecograf&#237;a por un tiempo mayor de un a&#241;o &#40;en 5 de estos pacientes no se pudo completar el seguimiento&#41;&#46; Estos resultados permitieron calcular un VPN del 93&#37; y una especificidad del 90&#37;&#46; Finalmente&#44; al calcular el riesgo de malignidad para la categor&#237;a AUS&#47;FLUS antes y despu&#233;s de la implementaci&#243;n del panel de mutaciones observamos un incremento del 17 al 67&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Muestras con citolog&#237;as FN&#47;SFN</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los n&#243;dulos con diagn&#243;stico citol&#243;gico FN&#47;SFN se detectaron 13 muestras con mutaciones &#40;19&#37;&#41;&#44; de las cuales 5 fueron mutaciones en el gen RAS&#44; 2 mutaciones en BRAF&#44; 4 fusiones PAX8&#47;PPARG y 2 fusiones RET&#47;PTC1&#46; La caracterizaci&#243;n histol&#243;gica de los 2 n&#243;dulos con mutaci&#243;n BRAF V600E y los 2 n&#243;dulos con fusi&#243;n RET&#47;PTC1 revel&#243; que estaban asociadas a microcarcinoma papilar y carcinoma papilar variante folicular&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Cabe destacar que los microcarcinomas no fueron hallazgos incidentales ya que los pacientes fueron sometidos a biopsia por las caracter&#237;sticas ecogr&#225;ficas que presentaban los n&#243;dulos&#46; Adem&#225;s&#44; fueron diagnosticados 4 adenomas foliculares y un carcinoma folicular asociados a mutaciones en la familia de genes RAS&#46; La fusi&#243;n PAX8&#47;PPARG fue la segunda mutaci&#243;n m&#225;s frecuente en este grupo citol&#243;gico&#44; de las cuales 3 fueron halladas en adenomas foliculares y una en carcinoma folicular encapsulado con angioinvasi&#243;n&#46; En esta categor&#237;a&#44; 6 de los 13 n&#243;dulos positivos fueron confirmados como malignos poscirug&#237;a&#44; es decir&#44; un ROM-postest del 46&#37;&#46; Los 7 n&#243;dulos restantes fueron benignos &#40;54&#37;&#41; pero con mutaciones PAX8&#47;PPARG y RAS&#46; De los 21 n&#243;dulos en los cuales no se hallaron mutaciones&#44; se identificaron 14 adenomas foliculares&#44; un adenoma de c&#233;lulas de Hurthle y 6 correspondieron a otras patolog&#237;as benignas&#46; En esta categor&#237;a&#44; 34 pacientes no fueron operados y fueron puestos en seguimiento mediante ecograf&#237;a por un periodo mayor de un a&#241;o&#46; De estos pacientes&#44; 14 no completaron el periodo de control y no fueron considerados verdaderos negativos&#46; Con los resultados obtenidos en esta categor&#237;a se calcul&#243; un VPN del 100&#37; y una especificidad del 85&#37;&#46; Al calcular el riesgo de malignidad para la categor&#237;a FN&#47;SFN antes y despu&#233;s de la implementaci&#243;n del test molecular observamos un incremento del 20 al 46&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Pacientes en seguimiento</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de 54 pacientes que no presentaron mutaci&#243;n en sus n&#243;dulos fue puesto en seguimiento&#46; El mismo consisti&#243; en ecograf&#237;as de control de 12 a 48 meses&#46; De los 54 pacientes&#44; 20 presentaban citolog&#237;as diagnosticadas como AUS&#47;FLUS &#40;37&#37;&#41; y 34 con citolog&#237;as FN&#47;SFN &#40;63&#37;&#41;&#46; Se logr&#243; realizar el seguimiento correspondiente en 35 pacientes &#40;65&#37;&#41;&#44; 15 con citolog&#237;as AUS&#47;FLUS y 20 con FN&#47;SFN&#44; los cuales no presentaron aumento de tama&#241;o nodular en el periodo analizado y se consideran como verdaderos negativos a los fines de calcular el VPN &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">An&#225;lisis general del total de muestras</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar en conjunto el grupo total de pacientes operados y los que fueron puestos en seguimiento&#44; se pudo observar que&#44; de 112 n&#243;dulos tiroideos&#44; 14 fueron diagnosticados como malignos en el an&#225;lisis histol&#243;gico&#46; De las 98 muestras restantes&#44; 44 fueron benignas confirmadas por su histolog&#237;a y 35 se consideraron benignas seg&#250;n el seguimiento ecogr&#225;fico&#46; No se logr&#243; obtener informaci&#243;n de 19 pacientes cuyos n&#243;dulos fueron negativos para el panel de 7 genes y no completaron el seguimiento&#46; La presencia de una mutaci&#243;n fue indicador de malignidad en el 55&#37; de n&#243;dulos &#40;12 de 22&#41;&#46; Los 10 n&#243;dulos con mutaciones&#44; pero con histolog&#237;a benigna&#44; fueron considerados falsos positivos y por lo tanto la especificidad del test fue del 87&#37; considerando ambas categor&#237;as juntas&#46; De todos los n&#243;dulos malignos&#44; solo en 2 de estos no se identificaron mutaciones por lo tanto se pudo calcular una sensibilidad del 86&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Discusi&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios previos se ha demostrado la importancia que tiene el screening de estos 7 genes en PAAF con citolog&#237;as indeterminadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19&#44;20&#44;25</span></a>&#44; pero es la primera vez que se presentan los resultados obtenidos con la implementaci&#243;n del test de biolog&#237;a molecular en una poblaci&#243;n del norte de Argentina&#46; Los resultados del panel de 7 genes sobre 112 muestras&#44; junto con la histolog&#237;a y el seguimiento de los pacientes&#44; ha permitido estimar una sensibilidad para las categor&#237;as AUS&#47;FLUS y FN&#47;SFN del 75&#37; y 100&#37;&#44; respectivamente&#44; comparable con la obtenida por Nikiforov et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y Bellevicine et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Con respecto a la especificidad&#44; en la categor&#237;a AUS&#47;FLUS &#40;90&#37;&#41; se encuentra entre los valores reportados en otros trabajos que oscilan entre el 82 y 100&#37;&#46; En la categor&#237;a FN&#47;SFN la especificidad obtenida fue del 85&#37; y el VPP del 46&#37;&#44; lo cual puede deberse al mayor n&#250;mero de mutaciones RAS y PAX8&#47;PPARG detectadas en n&#243;dulos con histolog&#237;a benigna&#46; Por lo tanto&#44; observamos que la mutaci&#243;n RAS y la fusi&#243;n PAX8&#47;PPARG se encuentran asociadas a un bajo riesgo de malignidad tiroidea del 37&#44;5&#37; y 17&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en RAS y PAX8&#47;PPARG pueden encontrarse tanto en carcinomas de tiroides como en adenomas foliculares y n&#243;dulos hiperpl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Varios estudios sugieren que las mutaciones en el gen RAS est&#225;n involucradas en la primera fase de la transformaci&#243;n tumoral &#40;adenoma a carcinoma&#41; y en la diferenciaci&#243;n tumoral &#40;carcinoma diferenciado a pobremente diferenciado e indiferenciado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado que ratones transg&#233;nicos que portan mutaciones en RAS desarrollan carcinomas de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; se podr&#237;a postular que RAS es un oncog&#233;n que contribuir&#237;a en la trasformaci&#243;n gradual de las c&#233;lulas tiroideas y la progresi&#243;n de enfermedad benigna a tumor maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tambi&#233;n es posible hallar mutaciones en el gen RAS en carcinomas pobremente diferenciados de tiroides y en carcinomas anapl&#225;sicos de tiroides&#44; incrementando la evidencia de que mutaciones en este gen colaboran con la progresi&#243;n hacia formas m&#225;s agresivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo&#44; tanto la mutaci&#243;n BRAF V600E como la fusi&#243;n RET&#47;PTC1 estuvieron asociadas a malignidad en un 100&#37;&#46; Considerando estos resultados&#44; los pacientes con citolog&#237;as indeterminadas que presenten una de estas dos mutaciones ser&#237;an candidatos para tiroidectom&#237;as totales&#46; Es importante destacar que la mayor&#237;a de los trabajos publicados incluyen en sus estudios moleculares las citolog&#237;as sospechosas de malignidad&#44; contribuyendo a aumentar la probabilidad de encontrar n&#243;dulos positivos con histolog&#237;a maligna sobreestimando la sensibilidad y especificidad de los test&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen discrepancias con respecto al seguimiento de aquellos n&#243;dulos que resultan negativos para marcadores moleculares y su consideraci&#243;n como patolog&#237;a benigna&#46; Esto puede tener como consecuencia imprecisiones en los c&#225;lculos de valor diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n&#44; en el an&#225;lisis estad&#237;stico de este estudio se incorpor&#243; a los pacientes con resultados negativos para el panel de 7 genes y con seguimiento ecogr&#225;fico mayor de 1 a&#241;o&#44; sin aumento de tama&#241;o nodular&#44; como verdaderos negativos&#44; de la misma forma que lo realizaron Eszlinger et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y Bellevicine et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; como as&#237; tambi&#233;n Nikiforov et al&#46; en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; en sus estudios&#46; Algunos autores indican que&#44; para poder incluir estos n&#243;dulos que no han sido sometidos a cirug&#237;a y ser considerados como &#171;verdaderos negativos&#187;&#44; deben mantenerse sin cambios sospechosos durante un periodo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En un estudio prospectivo de 5 a&#241;os con 1&#46;567 n&#243;dulos tiroideos diagnosticados como benignos ecogr&#225;fica o citol&#243;gicamente&#44; se observ&#243; un crecimiento en el 11&#44;1&#37; de los n&#243;dulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En nuestra experiencia&#44; un n&#243;dulo con test molecular negativo se asoci&#243; a un riesgo residual de malignidad menor del 3&#37;&#46; Por lo tanto&#44; el estudio ecogr&#225;fico fue la elecci&#243;n cl&#237;nica para el seguimiento de estos pacientes evitando&#44; as&#237;&#44; cirug&#237;as innecesarias&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La implementaci&#243;n del panel de 7 genes tuvo un impacto importante en nuestra instituci&#243;n&#46; El ROM pretest calculado por el programa de anatom&#237;a patol&#243;gica de la instituci&#243;n previo a la implementaci&#243;n del test de detecci&#243;n de mutaciones era del 17&#37; para la categor&#237;a AUS&#47;FLUS y del 20&#37; para FN&#47;SFN&#46; El sistema Bethesda indica un incremento en el ROM que va del 10 al 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> para la categor&#237;a AUS&#47;FLUS&#59; en nuestra instituci&#243;n el incremento del ROM durante el periodo que comprende este estudio fue del 17 al 67&#37; postest&#44; para esta categor&#237;a&#46; En la categor&#237;a FN&#47;SFN&#44; seg&#250;n Bethesda el incremento podr&#237;a ser del 25 al 40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#59; en nuestra experiencia el ROM se increment&#243; del 20 al 46&#37; con la implementaci&#243;n del panel de 7 genes &#40;ROM postest&#41;&#46; El mayor riesgo de malignidad con test molecular en la categor&#237;a AUS&#47;FLUS se explicar&#237;a porque las mutaciones encontradas incluyen&#44; en mayor n&#250;mero&#44; mutaciones BRAF y se correlaciona con los cambios celulares de atipia indeterminada papilar&#47;folicular encontrados en estas categor&#237;as&#46; En este contexto logramos disminuir las cirug&#237;as en un 48&#37; de los pacientes analizados en este estudio que sin el uso del test molecular ser&#237;an sometidos a cirug&#237;as diagn&#243;sticas&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embrago&#44; nuestro estudio presenta ciertas limitaciones&#46; En primer lugar&#44; el n&#250;mero de muestras incluidas&#44; si bien es una poblaci&#243;n de 112 pacientes&#44; solo se detectaron 22 mutaciones &#40;6 en BRAF&#44; 8 en RAS&#44; 6 fusiones PAX8&#47;PPARG y 2 fusiones RET&#47;PTC1&#41;&#46; En segundo lugar&#44; solo la mutaci&#243;n en BRAF y la fusi&#243;n RET&#47;PTC1 estuvieron asociadas en un 100&#37; a malignidad&#46; Las mutaciones en RAS y la fusi&#243;n PAX8&#47;PPARG solo se asociaron a malignidad en el 37&#44;5&#37; y 17&#37; de los casos&#44; respectivamente&#44; por lo que tendr&#237;an un menor valor predictivo para el manejo cl&#237;nico del paciente&#46; No obstante&#44; a pesar de la baja asociaci&#243;n con malignidad de las mutaciones en RAS en este estudio&#44; la literatura indica que pueden representar formas preinvasivas de carcinomas o carcinomas m&#237;nimamente invasores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la incorporaci&#243;n de nuevos pacientes permitir&#225; ampliar el n&#250;mero de mutaciones detectadas y evaluar con mayor precisi&#243;n el impacto de cada mutaci&#243;n en la predicci&#243;n de malignidad en nuestra regi&#243;n&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio demuestra que los pacientes con un n&#243;dulo tiroideo cuya citolog&#237;a es indeterminada &#40;categor&#237;as III y IV de Bethesda&#41; pueden beneficiarse del testeo mediante un panel de 7 mutaciones reduciendo el n&#250;mero de cirug&#237;as innecesarias en un 48&#37; dado el alto valor predictivo negativo del test&#46; Las mutaciones en BRAF y las fusiones RET&#47;PTC1 de este panel fueron las m&#225;s importantes para predecir malignidad en las categor&#237;as Bethesda III y Bethesda IV&#44; respectivamente&#46; En cambio&#44; las mutaciones en los genes RAS tienen baja especificidad pues est&#225;n presentes tanto en adenomas como en carcinomas&#46; Por lo tanto&#44; creemos que en un futuro cercano ser&#225; necesaria la implementaci&#243;n de nuevas tecnolog&#237;as como la secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n &#40;NGS&#41; que permita estudiar simult&#225;neamente mutaciones en numerosos genes tales como TP53&#44; TERT y PIK3CA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> para lograr una mayor precisi&#243;n en el diagn&#243;stico de malignidad en punciones tiroideas&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados del Test Molecular</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Citolog&#237;a&#47;Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BRAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HRAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">KRAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NRAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PAX8&#47;PPARG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RET&#47;PTC1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">WT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AUS&#47;FLUS</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No operados&#47;seguimiento incompleto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No operados&#47; en seguimiento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras patolog&#237;as benignas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CPT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CPTVF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CPTVFni&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CCH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FN&#47;SFN</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No operados&#47;seguimiento incompleto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No operados&#47; en seguimiento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras patolog&#237;as benignas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ACH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CPT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CPTVF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Test Molecular vs&#46; Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VPN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ROM pretest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ROM postest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AUS&#47;FLUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FN&#47;SFN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 25300164
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.endinu.2021.02.009
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2024 Noviembre 23 2 25
2024 Octubre 148 24 172
2024 Septiembre 158 36 194
2024 Agosto 122 20 142
2024 Julio 156 24 180
2024 Junio 122 17 139
2024 Mayo 136 23 159
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2024 Enero 118 11 129
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2022 Noviembre 40 14 54
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2022 Agosto 16 14 30
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2022 Febrero 4 4 8
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