¿Y si el sexo cromosómico supusiera una variable de importancia a la hora de individualizar el tratamiento en la diabetes mellitus?

Sr. Editor:

La diabetes mellitus (DM) es un campo de conocimiento que sigue experimentando un crecimiento exponencial. Como resultado de ello, sus paradigmas de manejo han cambiado, desplazando la visión glucocéntrica de la enfermedad hacia una visión en la que diferentes variables (sociales, etarias, orgánicas) van a influir para determinar cuál va a ser el objetivo de tratamiento. La aparición de las nuevas familias de fármacos (glucosúricos, análogos del GLP-1) y sus beneficios más allá del efecto hipoglucemiante influyen igualmente en nuestros algoritmos de tratamiento^1,2. Sin embargo, existe un factor no modificable que puede no estar teniéndose en cuenta a la hora de tomar nuestras decisiones: la influencia del factor sexo (como factor biológico y social).

Son múltiples las evidencias de que la expresión de la enfermedad y sus complicaciones no son iguales en ambos sexos: la enfermedad se presenta a una edad más temprana en el varón, pero a medida que avanza la edad se iguala en ambos sexos³ y su proyección es que la afectación varón/mujer se coloque en torno al 1:1 en los próximos años; las mujeres presentan un tipo de diabetes específico (diabetes mellitus gestacional) que confiere un riesgo de desarrollo de la enfermedad 9,51 veces superior en las mujeres que la desarrollan (p < 0,001; IC 95%: 7,14-12,67)⁴ y, respecto al árbol de complicaciones, también se han descrito diferencias³. Así, el sexo masculino en términos generales presenta mayor incidencia y gravedad de desarrollo de complicaciones microvasculares (tanto en DM1 como en DM2)⁵, mientras que en lo que se refiere a las complicaciones macrovasculares las tornas cambian: es un dato llamativo que tanto la incidencia como la mortalidad por afectación coronaria sea netamente superior en la mujer que en el hombre (aumento de incidencia de enfermedad vascular coronaria de 3 a 5 veces en mujeres y de 1 a 3 veces en hombres con DM2 respecto a individuos sin DM^5,6, con 6,4 años de vida perdidos en mujeres menores de 50 años respecto a los 5,8 años de vida perdidos en hombres)³. Parece que la enfermedad cerebrovascular es también más prevalente y mortal en mujeres (sin ser tan evidente como en la afectación coronaria)^5,6.

Por otra parte, no existen datos concluyentes sobre la enfermedad arterial periférica en DM1⁵, mientras que su presencia en mujeres jóvenes con DM2 confiere mayor riesgo de mortalidad que en sus coetáneos varones, si bien, en términos absolutos, esta complicación es más frecuente y provoca más muertes en el género masculino⁶.

Desde 2007 la Organización Mundial de la Salud con la resolución WHA60.25 y la posterior «Estrategia para incorporar el análisis y las acciones de género en las actividades de la OMS»⁷ presenta su compromiso para integrar el análisis del género en todas su acciones e insta a desglosar los datos de sus estudios por sexo y edad, entre otras variables. Paralelamente, recomienda seguir las mismas recomendaciones a la hora de publicar los resultados de las investigaciones científicas.

Si echamos la vista atrás sobre los resultados de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos aprobados para el tratamiento de la DM publicados desde la resolución de la Food and Drug Administration de 2008, podemos concluir que, por lo general, el número de mujeres que integró dichos estudios supuso entre un 30 y 40% del total de los individuos participantes⁸. En una revisión publicada en 2018 por Gerstein y Shah⁸, se analizaron los resultados cardiovasculares estratificados por sexo de los estudios de seguridad publicados hasta la fecha (tabla 1). Si bien todos los fármacos analizados han probado ser seguros en mujeres, el beneficio cardiovascular desde el punto de vista estadístico se describe con pioglitazona y degludec. Con posterioridad a esta revisión, se ha publicado el estudio REWIND (dulaglutide)⁹, que ha mostrado seguridad cardiovascular, pero sin superioridad de su objetivo primario compuesto (infarto de miocardio o ictus no fatal o muerte de causa cardiovascular; p = 0,90; IC 95%: 0,79-1,04), mientras que en los estudios de la serie VERTIS (ertugliflozina)¹⁰ no se han publicado datos estratificados por sexo.

Tabla 1.

Resultados cardiovasculares estratificados por sexo

Fármaco	Estudio	Porcentaje por sexo (%)	Objetivo primario compuesto (HR) global (H y M)	Efectos de la intervención cardiovascular estratificados por sexo
Netaglinida	NAVIGATOR	M: 51	0,94 (0,82-1,09)	M: 1,05 (0,82-1,33)
		H: 49		H: 0,90 (0,75-1,07)
Insulina prandial	HEART 2D	M: 37	0,98 (0,80-1,21)	N/A
		H: 63		N/A
Insulina glargina	ORIGIN	M: 35	1,02 (0,94-1,11)	M: 1,11 (0,94-1,31)
		H: 65		H: 0,98 (0,89-1,09)
Insulina degludec	DEVOTE	M: 37	0,91 (0,78-1,06)	M: 0,76 (0,59-0,99)
		H: 63		H: 0,99 (0,83-1,20)
Pioglitazona	PROACTIVE	M: 34	0,90 (0,80-1,02)
		H: 66
Pioglitazona	IRIS	M: 35	0,76 (0,62-0,93)	M: 0,65 (0,46-0,93)
		H: 65		H: 0,81 (0,64-1,03)
Alogliptina	EXAMINE	M: 32	0,96 (<1,16)	M: 0,87 (0,67-1,12)
		H: 68		H: 1,02 (0,84-1,24)
Sitagliptina	TECOS	M: 29	0,98 (0,89-1,08)	M: 0,95 (0,78-1,15)
		H: 71		H: 0,99 (0,88-1,10)
Saxagliptina	SAVOR	M: 33	1,00 (0,89-1,12)	M: 0,97 (0,78-1,20)
		H: 67		H: 1,01 (0,89-1,16)
Lixisenatida	ELIXA	M: 31	1,02 (0,89-1,17)	M: 1,10 (0,90-1,30)
		H: 69		H:0,95 (0,75-1,20)
Liraglutide	LEADER	M: 36	0,87 (0,78-0,97)	M: 0,88 (0,72-1,08)
		H: 64		H: 0,86 (0,75-0,98)
Semaglutide	SUSTAIN 6	M: 39	0,74 (0,58-0,95)	M: 0,68 (0,50-0,92)
		H: 61		H: 0,84 (0,54-1,31)
Empaglifozina	EMPA-REG	M: 29	0,86 (0,74-0,99)	M: 0,83 (0,62-1,11)
		H: 71		H: 0,87 (0,73-1,02)
Canaglifozina	CANVAS	M: 36	0,86 (0,75-0,97)	M: 0,84 (0,66-1,06)
		H: 64		H: 0,86 (0,74-1,00)
Dulaglutide	REWIND	M: 46,6	0,88 (0,79-0,99)	M: 0,85 (0,71-1,02)
		H: 53,4		H: 0,90 (0,79-1,04)

H: hombre; HR: hazard ratio; M: mujer.

Adaptada de Organización Mundial de la Salud⁷ y Gernstein y Reema⁸.

Con estos datos, parece tomar relieve la pregunta que titula esta carta. Necesitamos estudios específicos en mujeres que nos orienten hacia la mejor toma de decisiones terapéuticas en lo que se refiere a la mujer con DM.

Financiación

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