Genética del seudohipoparatiroidismo: bases para el consejo genético

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La proteína G estimuladora (Gs) es miembro de la familia de proteínas G, y está constituida por la subunidad alfa específica que se une al nucleótido guanina del grupo GTP/GDP e interacciona con los receptores y efectores específicos y las subunidades beta y gamma que forman el complejo necesario para la activación de Gsµpor los receptores2,3. La función de la proteína Gs es transmitir señales desde los receptores de la superficie celular hasta los efectores intracelulares (la adenilato ciclasa en el caso de la PTH) que generan segundos mensajeros (AMPc). La causa genética de varios de los diferentes tipos de PHP, definidos con criterios clínicos, es un trastorno en la proteína Gsµ.<img src="12v55n10-13130226fig01.jpg"></img>Fig. 1. Esquema del mecanismo de acción de hormonas mediado por receptores acoplados a proteína Gs. La unión de la hormona a su receptor (1) causa la activación de la subunidad alfa de la proteína Gs (2), que interaccionará con la adenilato ciclasa (3), produciendo la síntesis de AMPc (4), que funcionará como segundo mensajero transmitiendo la información procedente del estímulo hormonal. Tras la activación de la adenilato ciclasa, la subunidad alfa de la proteína Gs vuelve a su estado basal. AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; ATP: adenosintrifosfato; GHRH: somatoliberina; LH: Lutropina; TSH: tirotropina.Por otra parte, además de la PTH, otras muchas hormonas usan receptores acoplados a la proteína Gsµy la adenilato ciclasa para generar AMPc, por lo que una alteración puede causar no solamente resistencia a PTH (y consecuentemente seudohipoparatiroidismo), sino también a tirotropina (TSH), lutropina (LH), folitropina (FSH), somatoliberina (GHRH), vasopresina (ADH), glucagón, corticotropina (ACTH) y calcitonina, entre otras, con el correspondiente fenotipo asociado en cada caso4,5. A continuación revisaremos la base molecular y los trastornos genéticos relacionados con el PHP.Estructura del gen GNASEl gen que codifica para la proteína Gsµes el gen GNAS, situado en el locus GNAS, en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2-13.3)6. Estructuralmente el locus GNAS está formado por 12 exones comunes (exón 2 a exón 13 de la proteína Gsµ) que se unen a uno de los primeros cuatro exones alternativos. En función de qué primer exón alternativo se una a los restantes exones (2-13) y se transcriba, se producirán cuatro tipos diferentes de proteínas o de transcritos (fig. 2):<img src="12v55n10-13130226fig02.jpg"></img>Fig. 2. Organización del locus GNAS. Las cajas y las líneas verticales representan los exones. Entre los exones (línea horizontal) están los intrones. Las flechas indican el punto de comienzo de lectura de los cuatro transcritos principales. Como puede observarse, los cuatro transcritos sólo difieren en el primer exón 1 alternativo, mientras que los exones 2-13 son comunes (el dibujo es orientativo, no hemos de olvidar que en el procesado del ARNm se eliminan los intrones). El exón 1, al unirse a los exones comunes 2-13, codifica para la propia proteína Gs α; el exón A/B, al unirse al resto de los exones comunes, genera un transcrito que no codifica para ninguna proteína; el exón XL αs, al unirse a los exones 2-13, codificará para la forma larga de la proteína Gs α(XL αs), y el exón codificante de NESP55.– Así, el primer exón más cercano al resto del gen es el llamado exón 1 de Gsµque, al unirse a los exones restantes comunes (2-13), forma la propia proteína Gsµ. – Una segunda posibilidad es que otro exón 1 alternativo, también llamado exón A/B o exón 1A, situado 2,5 kb antes del exón 1 de Gsµ, se empalme con el resto de los exones comunes 2-13. En ese caso, debido a que no hay un comienzo de traducción AUG en el exón A/B, se piensa que el transcrito resultante no es traducido7,8. – Una tercera posibilidad es que otro exón 1 alternativo, situado a 35 kb del exón 1 de Gsµ, se una a los exones 2-13 dando un transcrito que codifica la proteína XLµs, una isoforma de Gsµcon similares funciones pero ligeramente más larga9,10. – Por último,está el exón alternativo más alejado (a 49 kb del exón 1) que, unido al resto de los exones comunes 2-13, produce el transcrito codificante para la proteína NESP55, proteína similar a la cromogranina que se expresa en los tejidos neuroendocrinos9.Imprintingdel locus GNASEl locus GNAS y los diferentes transcritos para los que codifican (proteínas Gsµ,XLµs, NESP 55 y transcrito A/B) están sometidos a imprinting o impronta genética, por lo que el patrón de herencia del seudohipoparatiroidismo cuando se produce por trastornos de la proteína Gsµ, como veremos a continuación, estará regido por este fenómeno de imprinting.Generalmente, la mayoría de los genes funcionan a través de la expresión de sus dos alelos (materno y paterno). Sin embargo, algunos genes tienen uno de sus dos alelos inactivado o improntado o con fenómeno de imprinting (o sea, el individuo hereda los dos alelos, pero uno de ellos no se expresa o está inactivo). Si se trata del alelo heredado de la madre, hablamos de que ese gen sufre imprinting materno (en este caso, el individuo es normal solamente con la expresión genética del alelo paterno, ya que el alelo materno está inactivo), y viceversa, si el inactivo es el heredado del padre, hablaríamos de imprinting paterno (en este caso, el individuo es normal solamente con la expresión genética del alelo materno).Esta expresión genética diferencial puede durar toda la vida o estar limitada a un estadio del desarrollo, y puede ser generalizado para todos los tejidos donde se expresa el gen o puede ser tejido dependiente (o sea, un gen puede mostrar su carácter improntado sólo en determinadas células, o en un tiempo concreto del de-sarrollo)11,12. En la mayoría de los casos el efecto imprinting (o inactivación de un alelo) se debe a que ese alelo está metilado (adición de grupos metilo en citosinas); en otras ocasiones el mecanismo de imprinting es desconocido.Como indicábamos anteriormente, en el caso del locus GNAS (y del propio gen GNAS), cada uno de los posibles transcritos (en función de qué exón 1 alternativo se transcriba) presentan fenómeno de imprinting y esta inactivación de uno de sus dos alelos varía según el transcrito (fig. 3). Así:<img src="12v55n10-13130226fig03.jpg"></img>Fig. 3. Patrones de impronta del locus GNAS. El transcrito NESP55 tiene imprinting paterno, mientras que los exones XL αs, A/B y NESPas presentan imprinting materno en todos los tejidos. Los transcritos de Gs α se expresan bialélicamente, excepto en algunos tejidos como el túbulo renal proximal, tiroideas, gónadas e hipófisis. *Se desconoce el mecanismo de impronta del exón 1 de GNAS.– El transcrito que procede de la unión del exón 1 con el resto de los exones comunes (2-13), que codifica para la propia proteína Gsµ, tiene imprinting paterno (sólo se expresa el alelo materno) en algunos tejidos (hipófisis, tiroides, gónadas y túbulo renal)3,13, pero es de expresión bialélica en el resto de los tejidos. También, el transcrito NESP55 está metilado únicamente en el alelo paterno (en este caso siempre en todos los tejidos), por lo que NESP55 sólo se transcribe a partir del alelo materno9. – Por el contrario,el transcrito A/B tiene imprinting materno (está metilado el alelo heredado de la madre) en todos los tejidos y sólo se transcriben los ARNm del exón A/B del alelo paterno8. De forma similar, la proteína XLµs tiene imprinting materno por lo que sólo se transcribe el alelo paterno9,10 (fig. 3).Según esto, si consideráramos hipotéticamente como la expresión genética de dos alelos la equivalente al 100% (para cualquier gen), en el caso de la expresión normal de un individuo de los genes A/B, NESP55,XLµs, y en algunos tejidos también GNAS, sería del 50% (un solo alelo).Los mecanismos que controlan los distintos patrones fisiológicos de imprinting en esta región del genoma no son totalmente conocidos. A partir de datos de estudios de pacientes con seudohipoparatiroidismo (que veremos más adelante), se observa que en un área situada antes del gen GNAS (gen STX16) puede haber un mecanismo capaz de controlar la metilación del exón A/B, ya que deleciones de 3 kb o 4,4 kb en esa región se asocian a veces a trastornos de la metilación A/B y, consecuentemente, a seudohipoparatiroidismo. Por otra parte, y dado que los exones NESP55 y XLµs tienen imprinting opuesto en todos los tejidos, es posible que esta situación esté regulada de forma coordinada. En este sentido, algunos autores señalan que NESPas, un transcrito antisentido que atraviesa el exón NESP55 en dirección opuesta (fig. 3), pudiera regular el silenciamiento o imprinting del exón de NESP55 en el alelo paterno, como recientemente se ha evidenciado14. De hecho, como aval de esta propuesta es importante mencionar que se han descrito transcritos antisentido en relación con varios genes improntados como posibles reguladores de dicha metilación15.Tipos de seudohipoparatiroidismo y alteración molecularSe distinguen dos formas clínicas de PHP, el tipo I (PHP-I) y el tipo II (PHP-II), según la respuesta a la administración exógena de PTH medida en producción de AMPc urinario (tabla 1). En los pacientes con PHP-I no hay respuesta de aumento de AMPc, mientras que en el PHP-II la respuesta es equivalente a la de un individuo normal16. Sin embargo, la fosfaturia es deficiente en ambos PHP.<img src="12v55n10-13130226tab04.gif"></img>TABLA 1. Clasificación de los subtipos de seudohipoparatiroidismo: características clínicas, hormonales y biológicasEl PHP-I puede ser clasificado a su vez en tres sub-tipos, basados, además de la resistencia a la PTH17, en: a) las características dismórficas de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO); b) la presencia o ausencia de anomalías endocrinas adicionales, y c) la deficiencia en la actividad de la subunidad alfa de la proteína G estimuladora (Gs), medida a través de la respuesta de AMPc (in vitro). La AHO es un síndrome con una amplia variedad de manifestaciones fenotípicas, incluidos estatura baja, obesidad, cara redondeada, osificaciones ectópicas, braquidactilia, que afecta principalmente al cuarto y el quinto metacarpiano, y retraso mental.Seudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia) y seudoseudohipoparatiroidismoLos pacientes con AHO y resistencia a la PTH y a otros sistemas hormonales, fundamentalmente a la TSH, son diagnosticados clínicamente como PHP-Ia18. Estos pacientes tienen actividad de proteína G en la mayoría de los tejidos del 50%. Hablamos de seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP) cuando, en familias con seudohipoparatiroidismo, los pacientes tienen solamente fenotipo de AHO sin resistencia hormonal (sin hipocalcemia ni hiperfosfatemia y con PTH nor-mal)19.En cuanto al aspecto molecular, en 1990, Pattern et al20 detectaron y describieron la primera mutación en heterocigosis en el gen que codifica para la subunidad alfa de la proteína Gs (Gsµ) en relación con el cuadro clínico de PHP, y desde entonces se han identificado más de 120 mutaciones diferentes21-27. Estos pacientes, generalmente, presentan mutaciones inactivantes en heterocigosis en uno de los 13 exones o en las regiones de corte y empalme de GNAS y, por lo tanto, presentan herencia autosómica dominante. Aparte de mutaciones puntuales, también se ha descrito a 2 pacientes con AHO que presentan deleciones en el cromosoma28. Asimismo, como indicábamos anteriormente, los pacientes con PHP-Ia y PPHP se encuentran en las mismas familias y estos últimos presentan las mismas mutaciones de GNAS que sus familiares con PHP-Ia19. Un paciente con mutación en el gen GNAS tendrá PHP-Ia si hereda la mutación de la madre, mientras que presentará un fenotipo de PPHP si la misma mutación es heredada del padre3,29,30. Esto es debido al efecto del imprinting paterno que, como hemos visto, afecta al gen que codifica la proteína Gsµ(gen GNAS) en determinados tejidos (fig. 4), según el cual, en condiciones normales, el gen de la proteína Gsµprocedente del padre está fisiológicamente silenciado (no se expresa) en hipófisis, tiroides, gónadas y túbulo renal (por lo tanto, una persona normal funciona en esos tejidos sólo con la carga genética del alelo materno o sea, que podríamos decir, con el 50%), mientras que la expresión del gen GNAS es bialélica en el resto de los tejidos (alelo materno y paterno, o sea con el 100%). En este sentido, cuando hay una mutación en el alelo que se hereda del padre, como su alelo está silenciado en hipófisis, gónadas, tiroides y túbulo renal, la mutación en estos tejidos no tiene efecto clínico en ellos (sigue funcionando la carga del 50% de la madre) y sólo detectaremos alteraciones fenotípicas derivadas de los tejidos en que había expresión bialélica (en este caso, ante la mutación paterna, sólo funciona el alelo materno, o sea tendrá una cargagenética en el 50% en el resto de los tejidos). Éste es el fenotipo característico del seudoseudohipoparatiroidismo. Sin embargo, cuando la mutación se hereda en el alelo materno, en hipófisis, tiroides, gónadas y tú-bulo renal ese alelo está alterado y, al estar el alelo paterno fisiológicamente silenciado por el efecto del imprinting, la expresión de proteína Gsµen esos tejidos está ausente (0%), y en el resto (en los que fisiológicamente hay expresión bialélica), se funcionará con el alelo paterno (50%) y clínicamente se manifestará como un seudohipoparatirodismo-Ia.<img src="12v55n10-13130226fig05.jpg"></img>Fig. 4. El gen de la proteína G αs procedente del padre está sometido al fenómeno de imprinting en el túbulo renal proximal, tiroideas, gónadas e hipófisis y no se expresa. En el resto de los tejidos la expresión es bialélica. Cuando el alelo de la madre presenta una mutación, en túbulo renal, tiroides, gónadas e hipófisis, no se expresa ningún alelo (0%), ya que el alelo paterno está inactivado por el efecto del imprinting, y en el resto de los tejidos, como no está inactivado el alelo paterno (es expresión bialélica), se produce el 50% de la actividad. Desde un punto de vista clínico conllevará la aparición de seudohipoparatiroidismo (PHP) en la descendencia. Si es el alelo paterno el mutado, no habrá resistencia hormonal, ya que en hipófisis, tiroides, túbulo renal, etc., es el alelo mutado el que está inactivo (se mantiene el 50% de la actividad correspondiente al alelo materno), y en el resto de los tejidos, en los que debería haber expresión bialélica, un alelo está alterado por la mutación (expresión del 50%), que da un fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright característica de PHP.Según todo esto, generalmente cuando tenemos un PHP-Ia y éste es debido a una mutación en el gen GNAS, si no es de novo, habrá sido transmitida por la madre, y ella tendrá un PHP si la recibió de su madre, o un PPHP si la recibió de su padre3,29,30.Seudohipoparatiroidismo tipo Ic (PHP-Ic)Pacientes que presentan fenotipo AHO y resistencia multihormonal, pero sin evidencias de deficiencia de actividad de Gsµen experimentos in vitro, se clasifican como PHP-Ic3,23. Estos pacientes también pueden presentar mutaciones en GNAS31. Hay una cierta controversia en la comunidad científica respecto a la existencia real del PHP-Ic, dado que la única manera de diferenciar PHP-Ia y PHP–Ic se centra en el estudio in vitro de la actividad de Gsµ. En este sentido, algunos autores postulan que la evaluación de dicho parámetro no plasma la situación real del individuo, y que los pacientes con PHP-1c son en realidad PHP-Ia cuya actividad no puede ser determinada por problemas con la técnica.En resumen, desde el punto de vista molecular, diremos que los pacientes con PHP-Ia y PHP-Ic presentan, por lo general, mutaciones en heterocigosis en cualquiera de los trece exones codificantes para la proteína Gsµ. Estas alteraciones incluyen mutaciones de cambios de nucleótidos, deleciones e inserciones que afectan a los exones, intrones o lugares de corte y empalme. Incluso se han descrito deleciones del gen completo.De cara al consejo genético, hemos de tener en cuenta varias premisas: a) cualquier mutación en uno de los dos alelos de un gen puede ser transmitida en el 50% de los casos; b) si la mutación es transmitida por un varón a su descendencia, los hijos presentarán un fenotipo AHO pero sin alteraciones hormonales, es decir, presentarán un cuadro de seudoseudohipoparatiroidismo, y c) sin embargo, si es una mujer la que transmite la mutación, la descendencia presentará seudohipoparatiroidismo (es decir, fenotipo de Albright en presencia de alteraciones hormonales como PTH, TSH y gonadotropinas, etc.). Además, en una familia con PHP, en el caso de un paciente con PPHP, si es varón, en el 50% de los casos transmitirá la mutación que le produjo el PPHP, y los hijos que la hereden tendrán PPHP. Sin embargo, si el paciente con PPHP es una mujer, en el 50% de los casos transmitirá la mutación, y esos hijos que la hereden tendrán un PHP. Tenemos que tener presente que el fenómeno de inactivación fisiológica de un alelo (imprinting) es un proceso dinámico en la transmisión a las generaciones siguientes y en función de quién lo transmita, sea el progenitor varón o mujer, irá inactivándose o activándose en las distintas generaciones.Seudohipoparatiroidismo tipo Ib (PHP-Ib)La resistencia a PTH aislada, sin AHO, es referida como PHP-Ib3. Algunos casos de PHP-Ib también presentan resistencia moderada a la TSH, pero no suelen presentar resistencia a otras hormonas32,33. Desde el punto de vista clínico podríamos diferenciar dos tipos de PHP-Ib, aquellos con un patrón de herencia autosómica dominante (AD-PHP-Ib), con PHP-Ib en varias generaciones, y otros PHP-Ib esporádicos (casos aislados en una familia). A diferencia de los pacientes con PHP-Ia y PPHP, los pacientes con PHP-Ib presentan actividad normal de Gsµen células de sangre y fibroblastos y, por lo tanto, se esperaba que el defecto molecular estuviese causado por defectos en otro gen distinto de GNAS34. Sin embargo, en una búsqueda a lo largo de todo el genoma en pacientes con PHP-Ib se ha observado que esta afección también está asociada al locus GNAS8,35. En los casos con patrón AD-PHP-Ib, si bien la secuenciación del gen GNAS no mostró ninguna alteración, la mayoría de los pacientes presentaron pérdida en la metilación (con la consecuente pérdida del imprinting o de la inactivación de uno de los dos alelos) de forma exclusiva del exón A/B. Por el contrario, los casos esporádicos de PHP-Ib (sin historia familiar) presentaban un trastorno de la metilación más amplio, que afectaba, además del exón A/B, a los otros exones alternativos (XLµs, NESP55)8,34,36 (véase información anterior sobre la estructura del locus).Varios estudios han demostrado que los pacientes con AD-PHP-Ib, portadores de la pérdida de metilación aislada para el exón A/B presentan, asimismo, una deleción de 3 kb o 4,4 kb en el gen STX1636-38. Estos hallazgos indican que posiblemente en esta región delecionada hay un elemento regulador del imprinting, necesario para el mantenimiento de la correcta metilación del exón A/B. En las formas esporádicas, en las que la pérdida de metilación es más amplia, no se han detectado deleciones de elementos que regulen el defecto de imprinting. No obstante, es posible que haya otros elementos reguladores en esta región, ya que en dos familias con PHP-Ib, en las que se detectó una pérdida de metilación más amplia, se han encontrado deleciones en un área que incluye el exón NESP55 y el exón antisentido NESPas14.En cuanto a la patogenia, la pérdida del imprinting conllevaría un aumento de transcripción de dicha región, debido a que el alelo materno que normalmente está metilado deja de estarlo, lo que repercute de alguna forma en la correcta transcripción de GNAS (y de la proteína Gsµ)3.Estudios genéticos recientes de nuestro grupo han identificado que pacientes con diagnóstico clínico de PHP-Ia presentan alteraciones genéticas similares a los pacientes con AD-PHP-Ib (trastornos en la metilación, en vez de mutaciones puntuales)39. Estos hallazgos han sido corroborados por grupos independientes40, por lo que se puede hablar de un solapamiento molecular de ambos diagnósticos clínicos.En resumen, podríamos decir que en los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo Ib o en aquellos que no tienen alteraciones en la secuencia las alteraciones en el patrón de metilación, y consecuentemente la pérdida de imprinting, pueden ser las causas del cuadro clínico. Estas alteraciones pueden ser:– Pérdida aislada en la metilación del exón A/B materno. En algunas familias la pérdida de metilación en este exón se ve acompañada de una deleción en la región del gen STX16 que se hereda de la madre. – Pérdida en la metilación combinada del exón A/B y de XL1µs. Unas pocas familias con esta pérdida de metilación combinada han presentado una deleción (también heredada de la madre) en la región de NESP55 y NESPas.En un PHP por pérdida de metilación, de cara al consejo genético, podríamos indicar que cuando ésta se relaciona con una deleción de STX16 o NESP55 hay un 50% de riesgo de pérdida de metilación en la generación siguiente (debido a que en el 50% de los casos se transmitirá la deleción), siempre que la deleción se transmita en el alelo materno (el alelo materno normalmente está metilado y, en este caso, al transmitirse la deleción, se transmite sin metilación, o sea, hay doble carga). Por el contrario, si la deleción la transmite el padre, como esa región en el alelo paterno está normalmente sin metilar, no hay cambios en la metilación con respecto a la normalidad (el alelo paterno está sin metilar y el materno está metilado). No obstante, sí que puede tener consecuencias en generaciones siguientes, en las que siempre el porcentaje de riesgo de transmisión de deleciones será del 50% y tendrá relación con pérdida de imprinting cada vez que sea transmitida por mujeres.En algunos casos, en los que hay pérdida de metilación del exón A/B o de la forma combinada exón A/B más XLµs y no se detectan las deleciones descritas, el consejo genético no puede definirse. En este caso no podemos precisar el riesgo de transmisión de la enfermedad, sólo podemos decir que la enfermedad, en el individuo estudiado, está causada por la pérdida de metilación, pero el riesgo en las generaciones siguientes es incierto.En definitiva, podemos decir que la genética relacionada con el seudohipoparatiroidismo tipo I puede incluir, como hemos visto, alteraciones en la secuenciación del gen GNAS o en los patrones de metilación de los exones alternativos. Es importante tener siempre bien presente que esta región está sometida al fenómeno de imprinting de cara al correcto diagnóstico del paciente y de sus familiares.Correspondencia: Dr. L. Castaño. Grupo de Investigación en Endocrinología y Diabetes. Hospital de Cruces. Plaza de Cruces, s/n. 48903 Barakaldo. Bizkaia. España. Correo electrónico: lcastano@osakidetza.netManuscrito recibido el 29-7-2008 y aceptado para su publicación el 10-9-2008." 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Por otra parte, los pacientes con PHP-Ib, presentan, preferentemente, resistencia a la PTH y no tienen fenotipo de Albright. Desde el punto de vista genético, el PHP-I está causado por alteraciones en el gen GNAS o en la región 5¿ de este complejo locus, así, los pacientes con PHP-Ia presentan mutaciones en heterocigosis en cualquiera de los trece exones codificantes de la proteína Gsa, mientras que el PHP-Ib se debe a alteraciones en el patrón de metilación del locus GNAS. En algunos casos, esas pérdidas de metilación se relacionan con microdeleciones en regiones situadas 5¿ al gen GNAS y que son transmitidas por la madre. 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Estadísticas

G. Pérez de Nanclaresa, E. Fernández-Rebolloa, S. Gaztambidea, L. Castañoa

a Grupo de Investigación en Endocrinología y Diabetes. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII. Baracaldo. Vizcaya. España.

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La funci&#243;n de la prote&#237;na Gs es transmitir se&#241;ales desde los receptores de la superficie celular hasta los efectores intracelulares &#40;la adenilato ciclasa en el caso de la PTH&#41; que generan segundos mensajeros &#40;AMPc&#41;&#46; La causa gen&#233;tica de varios de los diferentes tipos de PHP&#44; definidos con criterios cl&#237;nicos&#44; es un trastorno en la prote&#237;na Gs&#181;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="12v55n10-13130226fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46; Esquema del mecanismo de acci&#243;n de hormonas mediado por receptores acoplados a prote&#237;na Gs&#46; La uni&#243;n de la hormona a su receptor &#40;1&#41; causa la activaci&#243;n de la subunidad alfa de la prote&#237;na Gs &#40;2&#41;&#44; que interaccionar&#225; con la adenilato ciclasa &#40;3&#41;&#44; produciendo la s&#237;ntesis de AMPc &#40;4&#41;&#44; que funcionar&#225; como segundo mensajero transmitiendo la informaci&#243;n procedente del est&#237;mulo hormonal&#46; Tras la activaci&#243;n de la adenilato ciclasa&#44; la subunidad alfa de la prote&#237;na Gs vuelve a su estado basal&#46; AMPc&#58; adenosinmonofosfato c&#237;clico&#59; ATP&#58; adenosintrifosfato&#59; GHRH&#58; somatoliberina&#59; LH&#58; Lutropina&#59; TSH&#58; tirotropina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; adem&#225;s de la PTH&#44; otras muchas hormonas usan receptores acoplados a la prote&#237;na Gs&#181;y la adenilato ciclasa para generar AMPc&#44; por lo que una alteraci&#243;n puede causar no solamente resistencia a PTH &#40;y consecuentemente seudohipoparatiroidismo&#41;&#44; sino tambi&#233;n a tirotropina &#40;TSH&#41;&#44; lutropina &#40;LH&#41;&#44; folitropina &#40;FSH&#41;&#44; somatoliberina &#40;GHRH&#41;&#44; vasopresina &#40;ADH&#41;&#44; glucag&#243;n&#44; corticotropina &#40;ACTH&#41; y calcitonina&#44; entre otras&#44; con el correspondiente fenotipo asociado en cada caso<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; A continuaci&#243;n revisaremos la base molecular y los trastornos gen&#233;ticos relacionados con el PHP&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estructura del gen GNAS</span><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica para la prote&#237;na Gs&#181;es el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS&#44;</span> situado en el locus GNAS&#44; en el brazo largo del cromosoma 20 &#40;20q13&#46;2-13&#46;3&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Estructuralmente el locus GNAS est&#225; formado por 12 exones comunes &#40;ex&#243;n 2 a ex&#243;n 13 de la prote&#237;na Gs&#181;&#41; que se unen a uno de los primeros cuatro exones alternativos&#46; En funci&#243;n de qu&#233; primer ex&#243;n alternativo se una a los restantes exones &#40;2-13&#41; y se transcriba&#44; se producir&#225;n cuatro tipos diferentes de prote&#237;nas o de transcritos &#40;fig&#46; 2&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="12v55n10-13130226fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46; Organizaci&#243;n del locus GNAS&#46; Las cajas y las l&#237;neas verticales representan los exones&#46; Entre los exones &#40;l&#237;nea horizontal&#41; est&#225;n los intrones&#46; Las flechas indican el punto de comienzo de lectura de los cuatro transcritos principales&#46; Como puede observarse&#44; los cuatro transcritos s&#243;lo difieren en el primer ex&#243;n 1 alternativo&#44; mientras que los exones 2-13 son comunes &#40;el dibujo es orientativo&#44; no hemos de olvidar que en el procesado del ARNm se eliminan los intrones&#41;&#46; El ex&#243;n 1&#44; al unirse a los exones comunes 2-13&#44; codifica para la propia prote&#237;na Gs &#945;&#59; el ex&#243;n A&#47;B&#44; al unirse al resto de los exones comunes&#44; genera un transcrito que no codifica para ninguna prote&#237;na&#59; el ex&#243;n XL &#945;s&#44; al unirse a los exones 2-13&#44; codificar&#225; para la forma larga de la prote&#237;na Gs &#945;&#40;XL &#945;s&#41;&#44; y el ex&#243;n codificante de NESP55&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8211; As&#237;&#44; el primer ex&#243;n m&#225;s cercano al resto del gen es el llamado ex&#243;n 1 de Gs&#181;que&#44; al unirse a los exones restantes comunes &#40;2-13&#41;&#44; forma la propia prote&#237;na Gs&#181;&#46; &#8211; Una segunda posibilidad es que otro ex&#243;n 1 alternativo&#44; tambi&#233;n llamado ex&#243;n A&#47;B o ex&#243;n 1A&#44; situado 2&#44;5 kb antes del ex&#243;n 1 de Gs&#181;&#44; se empalme con el resto de los exones comunes 2-13&#46; En ese caso&#44; debido a que no hay un comienzo de traducci&#243;n AUG en el ex&#243;n A&#47;B&#44; se piensa que el transcrito resultante no es traducido<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; &#8211; Una tercera posibilidad es que otro ex&#243;n 1 alternativo&#44; situado a 35 kb del ex&#243;n 1 de Gs&#181;&#44; se una a los exones 2-13 dando un transcrito que codifica la prote&#237;na XL&#181;s&#44; una isoforma de Gs&#181;con similares funciones pero ligeramente m&#225;s larga<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; &#8211; Por &#250;ltimo&#44;est&#225; el ex&#243;n alternativo m&#225;s alejado &#40;a 49 kb del ex&#243;n 1&#41; que&#44; unido al resto de los exones comunes 2-13&#44; produce el transcrito codificante para la prote&#237;na NESP55&#44; prote&#237;na similar a la cromogranina que se expresa en los tejidos neuroendocrinos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Imprintingdel locus GNAS</span><p class="elsevierStylePara">El locus GNAS y los diferentes transcritos para los que codifican &#40;prote&#237;nas Gs&#181;&#44;XL&#181;s&#44; NESP 55 y transcrito A&#47;B&#41; est&#225;n sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> o impronta gen&#233;tica&#44; por lo que el patr&#243;n de herencia del seudohipoparatiroidismo cuando se produce por trastornos de la prote&#237;na Gs&#181;&#44; como veremos a continuaci&#243;n&#44; estar&#225; regido por este fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic"> im</span><span class="elsevierStyleItalic">printing&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Generalmente&#44; la mayor&#237;a de los genes funcionan a trav&#233;s de la expresi&#243;n de sus dos alelos &#40;materno y paterno&#41;&#46; Sin embargo&#44; algunos genes tienen uno de sus dos alelos inactivado o improntado o con fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> &#40;o sea&#44; el individuo hereda los dos alelos&#44; pero uno de ellos no se expresa o est&#225; inactivo&#41;&#46; Si se trata del alelo heredado de la madre&#44; hablamos de que ese gen sufre <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> materno &#40;en este caso&#44; el individuo es normal solamente con la expresi&#243;n gen&#233;tica del alelo paterno&#44; ya que el alelo materno est&#225; inactivo&#41;&#44; y viceversa&#44; si el inactivo es el heredado del padre&#44; hablar&#237;amos de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> paterno &#40;en este caso&#44; el individuo es normal solamente con la expresi&#243;n gen&#233;tica del alelo materno&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta expresi&#243;n gen&#233;tica diferencial puede durar toda la vida o estar limitada a un estadio del desarrollo&#44; y puede ser generalizado para todos los tejidos donde se expresa el gen o puede ser tejido dependiente &#40;o sea&#44; un gen puede mostrar su car&#225;cter improntado s&#243;lo en determinadas c&#233;lulas&#44; o en un tiempo concreto del de-sarrollo&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; En la mayor&#237;a de los casos el efecto <span class="elsevierStyleItalic">im</span><span class="elsevierStyleItalic">printing</span> &#40;o inactivaci&#243;n de un alelo&#41; se debe a que ese alelo est&#225; metilado &#40;adici&#243;n de grupos metilo en citosinas&#41;&#59; en otras ocasiones el mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> es desconocido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como indic&#225;bamos anteriormente&#44; en el caso del locus GNAS &#40;y del propio gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#41;&#44; cada uno de los posibles transcritos &#40;en funci&#243;n de qu&#233; ex&#243;n 1 alternativo se transcriba&#41; presentan fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> y esta inactivaci&#243;n de uno de sus dos alelos var&#237;a seg&#250;n el transcrito &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; As&#237;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="12v55n10-13130226fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46; Patrones de impronta del locus GNAS&#46; El transcrito NESP55 tiene imprinting paterno&#44; mientras que los exones XL &#945;s&#44; A&#47;B y NESPas presentan imprinting materno en todos los tejidos&#46; Los transcritos de Gs &#945; se expresan bial&#233;licamente&#44; excepto en algunos tejidos como el t&#250;bulo renal proximal&#44; tiroideas&#44; g&#243;nadas e hip&#243;fisis&#46; &#42;Se desconoce el mecanismo de impronta del ex&#243;n 1 de GNAS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8211; El transcrito que procede de la uni&#243;n del ex&#243;n 1 con el resto de los exones comunes &#40;2-13&#41;&#44; que codifica para la propia prote&#237;na Gs&#181;&#44; tiene <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> paterno &#40;s&#243;lo se expresa el alelo materno&#41; en algunos tejidos &#40;hip&#243;fisis&#44; tiroides&#44; g&#243;nadas y t&#250;bulo renal&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;13</span>&#44; pero es de expresi&#243;n bial&#233;lica en el resto de los tejidos&#46; Tambi&#233;n&#44; el transcrito NESP55 est&#225; metilado &#250;nicamente en el alelo paterno &#40;en este caso siempre en todos los tejidos&#41;&#44; por lo que NESP55 s&#243;lo se transcribe a partir del alelo materno<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; &#8211; Por el contrario&#44;el transcrito A&#47;B tiene <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> materno &#40;est&#225; metilado el alelo heredado de la madre&#41; en todos los tejidos y s&#243;lo se transcriben los ARNm del ex&#243;n A&#47;B del alelo paterno<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; De forma similar&#44; la prote&#237;na XL&#181;s tiene <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> materno por lo que s&#243;lo se transcribe el alelo paterno<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n esto&#44; si consider&#225;ramos hipot&#233;ticamente como la expresi&#243;n gen&#233;tica de dos alelos la equivalente al 100&#37; &#40;para cualquier gen&#41;&#44; en el caso de la expresi&#243;n normal de un individuo de los genes <span class="elsevierStyleItalic">A&#47;B&#44; NESP55&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">XL</span>&#181;<span class="elsevierStyleItalic">s&#44;</span> y en algunos tejidos tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">GNAS&#44;</span> ser&#237;a del 50&#37; &#40;un solo alelo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos que controlan los distintos patrones fisiol&#243;gicos de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> en esta regi&#243;n del genoma no son totalmente conocidos&#46; A partir de datos de estudios de pacientes con seudohipoparatiroidismo &#40;que veremos m&#225;s adelante&#41;&#44; se observa que en un &#225;rea situada antes del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> &#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span>&#41; puede haber un mecanismo capaz de controlar la metilaci&#243;n del ex&#243;n A&#47;B&#44; ya que deleciones de 3 kb o 4&#44;4 kb en esa regi&#243;n se asocian a veces a trastornos de la metilaci&#243;n A&#47;B y&#44; consecuentemente&#44; a seudohipoparatiroidismo&#46; Por otra parte&#44; y dado que los exones NESP55 y XL&#181;s tienen <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> opuesto en todos los tejidos&#44; es posible que esta situaci&#243;n est&#233; regulada de forma coordinada&#46; En este sentido&#44; algunos autores se&#241;alan que NESPas&#44; un transcrito antisentido que atraviesa el ex&#243;n NESP55 en direcci&#243;n opuesta &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; pudiera regular el silenciamiento o <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> del ex&#243;n de NESP55 en el alelo paterno&#44; como recientemente se ha evidenciado<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; De hecho&#44; como aval de esta propuesta es importante mencionar que se han descrito transcritos antisentido en relaci&#243;n con varios genes improntados como posibles reguladores de dicha metilaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipos de seudohipoparatiroidismo y alteraci&#243;n molecular</span><p class="elsevierStylePara">Se distinguen dos formas cl&#237;nicas de PHP&#44; el tipo I &#40;PHP-I&#41; y el tipo II &#40;PHP-II&#41;&#44; seg&#250;n la respuesta a la administraci&#243;n ex&#243;gena de PTH medida en producci&#243;n de AMPc urinario &#40;tabla 1&#41;&#46; En los pacientes con PHP-I no hay respuesta de aumento de AMPc&#44; mientras que en el PHP-II la respuesta es equivalente a la de un individuo normal<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; la fosfaturia es deficiente en ambos PHP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="12v55n10-13130226tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1&#46; Clasificaci&#243;n de los subtipos de seudohipoparatiroidismo&#58; caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; hormonales y biol&#243;gicas</p><p class="elsevierStylePara">El PHP-I puede ser clasificado a su vez en tres sub-tipos&#44; basados&#44; adem&#225;s de la resistencia a la PTH<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; en&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> las caracter&#237;sticas dism&#243;rficas de osteodistrofia hereditaria de Albright &#40;AHO&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la presencia o ausencia de anomal&#237;as endocrinas adicionales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la deficiencia en la actividad de la subunidad alfa de la prote&#237;na G estimuladora &#40;Gs&#41;&#44; medida a trav&#233;s de la respuesta de AMPc &#40;in vitro&#41;&#46; La AHO es un s&#237;ndrome con una amplia variedad de manifestaciones fenot&#237;picas&#44; incluidos estatura baja&#44; obesidad&#44; cara redondeada&#44; osificaciones ect&#243;picas&#44; braquidactilia&#44; que afecta principalmente al cuarto y el quinto metacarpiano&#44; y retraso mental&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seudohipoparatiroidismo tipo Ia &#40;PHP-Ia&#41; y seudoseudohipoparatiroidismo</span><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con AHO y resistencia a la PTH y a otros sistemas hormonales&#44; fundamentalmente a la TSH&#44; son diagnosticados cl&#237;nicamente como PHP-Ia<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estos pacientes tienen actividad de prote&#237;na G en la mayor&#237;a de los tejidos del 50&#37;&#46; Hablamos de seudoseudohipoparatiroidismo &#40;PPHP&#41; cuando&#44; en familias con seudohipoparatiroidismo&#44; los pacientes tienen solamente fenotipo de AHO sin resistencia hormonal &#40;sin hipocalcemia ni hiperfosfatemia y con PTH nor-mal&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al aspecto molecular&#44; en 1990&#44; Pattern et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> detectaron y describieron la primera mutaci&#243;n en heterocigosis en el gen que codifica para la subunidad alfa de la prote&#237;na Gs &#40;Gs&#181;&#41; en relaci&#243;n con el cuadro cl&#237;nico de PHP&#44; y desde entonces se han identificado m&#225;s de 120 mutaciones diferentes<span class="elsevierStyleSup">21-27</span>&#46; Estos pacientes&#44; generalmente&#44; presentan mutaciones inactivantes en heterocigosis en uno de los 13 exones o en las regiones de corte y empalme de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> y&#44; por lo tanto&#44; presentan herencia autos&#243;mica dominante&#46; Aparte de mutaciones puntuales&#44; tambi&#233;n se ha descrito a 2 pacientes con AHO que presentan deleciones en el cromosoma<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Asimismo&#44; como indic&#225;bamos anteriormente&#44; los pacientes con PHP-Ia y PPHP se encuentran en las mismas familias y estos &#250;ltimos presentan las mismas mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> que sus familiares con PHP-Ia<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Un paciente con mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> tendr&#225; PHP-Ia si hereda la mutaci&#243;n de la madre&#44; mientras que presentar&#225; un fenotipo de PPHP si la misma mutaci&#243;n es heredada del padre<span class="elsevierStyleSup">3&#44;29&#44;30</span>&#46; Esto es debido al efecto del <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> paterno que&#44; como hemos visto&#44; afecta al gen que codifica la prote&#237;na Gs&#181;&#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>&#41; en determinados tejidos &#40;fig&#46; 4&#41;&#44; seg&#250;n el cual&#44; en condiciones normales&#44; el gen de la prote&#237;na Gs&#181;procedente del padre est&#225; fisiol&#243;gicamente silenciado &#40;no se expresa&#41; en hip&#243;fisis&#44; tiroides&#44; g&#243;nadas y t&#250;bulo renal &#40;por lo tanto&#44; una persona normal funciona en esos tejidos s&#243;lo con la carga gen&#233;tica del alelo materno o sea&#44; que podr&#237;amos decir&#44; con el 50&#37;&#41;&#44; mientras que la expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> es bial&#233;lica en el resto de los tejidos &#40;alelo materno y paterno&#44; o sea con el 100&#37;&#41;&#46; En este sentido&#44; cuando hay una mutaci&#243;n en el alelo que se hereda del padre&#44; como su alelo est&#225; silenciado en hip&#243;fisis&#44; g&#243;nadas&#44; tiroides y t&#250;bulo renal&#44; la mutaci&#243;n en estos tejidos no tiene efecto cl&#237;nico en ellos &#40;sigue funcionando la carga del 50&#37; de la madre&#41; y s&#243;lo detectaremos alteraciones fenot&#237;picas derivadas de los tejidos en que hab&#237;a expresi&#243;n bial&#233;lica &#40;en este caso&#44; ante la mutaci&#243;n paterna&#44; s&#243;lo funciona el alelo materno&#44; o sea tendr&#225; una cargagen&#233;tica en el 50&#37; en el resto de los tejidos&#41;&#46; &#201;ste es el fenotipo caracter&#237;stico del seudoseudohipoparatiroidismo&#46; Sin embargo&#44; cuando la mutaci&#243;n se hereda en el alelo materno&#44; en hip&#243;fisis&#44; tiroides&#44; g&#243;nadas y t&#250;-bulo renal ese alelo est&#225; alterado y&#44; al estar el alelo paterno fisiol&#243;gicamente silenciado por el efecto del <span class="elsevierStyleItalic"> im</span><span class="elsevierStyleItalic">printing&#44;</span> la expresi&#243;n de prote&#237;na Gs&#181;en esos tejidos est&#225; ausente &#40;0&#37;&#41;&#44; y en el resto &#40;en los que fisiol&#243;gicamente hay expresi&#243;n bial&#233;lica&#41;&#44; se funcionar&#225; con el alelo paterno &#40;50&#37;&#41; y cl&#237;nicamente se manifestar&#225; como un seudohipoparatirodismo-Ia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="12v55n10-13130226fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46; El gen de la prote&#237;na G &#945;s procedente del padre est&#225; sometido al fen&#243;meno de imprinting en el t&#250;bulo renal proximal&#44; tiroideas&#44; g&#243;nadas e hip&#243;fisis y no se expresa&#46; En el resto de los tejidos la expresi&#243;n es bial&#233;lica&#46; Cuando el alelo de la madre presenta una mutaci&#243;n&#44; en t&#250;bulo renal&#44; tiroides&#44; g&#243;nadas e hip&#243;fisis&#44; no se expresa ning&#250;n alelo &#40;0&#37;&#41;&#44; ya que el alelo paterno est&#225; inactivado por el efecto del imprinting&#44; y en el resto de los tejidos&#44; como no est&#225; inactivado el alelo paterno &#40;es expresi&#243;n bial&#233;lica&#41;&#44; se produce el 50&#37; de la actividad&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico conllevar&#225; la aparici&#243;n de seudohipoparatiroidismo &#40;PHP&#41; en la descendencia&#46; Si es el alelo paterno el mutado&#44; no habr&#225; resistencia hormonal&#44; ya que en hip&#243;fisis&#44; tiroides&#44; t&#250;bulo renal&#44; etc&#46;&#44; es el alelo mutado el que est&#225; inactivo &#40;se mantiene el 50&#37; de la actividad correspondiente al alelo materno&#41;&#44; y en el resto de los tejidos&#44; en los que deber&#237;a haber expresi&#243;n bial&#233;lica&#44; un alelo est&#225; alterado por la mutaci&#243;n &#40;expresi&#243;n del 50&#37;&#41;&#44; que da un fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright caracter&#237;stica de PHP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n todo esto&#44; generalmente cuando tenemos un PHP-Ia y &#233;ste es debido a una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS&#44;</span> si no es de novo&#44; habr&#225; sido transmitida por la madre&#44; y ella tendr&#225; un PHP si la recibi&#243; de su madre&#44; o un PPHP si la recibi&#243; de su padre<span class="elsevierStyleSup">3&#44;29&#44;30</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seudohipoparatiroidismo tipo Ic &#40;PHP-Ic&#41;</span><p class="elsevierStylePara">Pacientes que presentan fenotipo AHO y resistencia multihormonal&#44; pero sin evidencias de deficiencia de actividad de Gs&#181;en experimentos in vitro&#44; se clasifican como PHP-Ic<span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span>&#46; Estos pacientes tambi&#233;n pueden presentar mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Hay una cierta controversia en la comunidad cient&#237;fica respecto a la existencia real del PHP-Ic&#44; dado que la &#250;nica manera de diferenciar PHP-Ia y PHP&#8211;Ic se centra en el estudio in vitro de la actividad de Gs&#181;&#46; En este sentido&#44; algunos autores postulan que la evaluaci&#243;n de dicho par&#225;metro no plasma la situaci&#243;n real del individuo&#44; y que los pacientes con PHP-1c son en realidad PHP-Ia cuya actividad no puede ser determinada por problemas con la t&#233;cnica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; desde el punto de vista molecular&#44; diremos que los pacientes con PHP-Ia y PHP-Ic presentan&#44; por lo general&#44; mutaciones en heterocigosis en cualquiera de los trece exones codificantes para la prote&#237;na Gs&#181;&#46; Estas alteraciones incluyen mutaciones de cambios de nucle&#243;tidos&#44; deleciones e inserciones que afectan a los exones&#44; intrones o lugares de corte y empalme&#46; Incluso se han descrito deleciones del gen completo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De cara al consejo gen&#233;tico&#44; hemos de tener en cuenta varias premisas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> cualquier mutaci&#243;n en uno de los dos alelos de un gen puede ser transmitida en el 50&#37; de los casos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> si la mutaci&#243;n es transmitida por un var&#243;n a su descendencia&#44; los hijos presentar&#225;n un fenotipo AHO pero sin alteraciones hormonales&#44; es decir&#44; presentar&#225;n un cuadro de seudoseudohipoparatiroidismo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> sin embargo&#44; si es una mujer la que transmite la mutaci&#243;n&#44; la descendencia presentar&#225; seudohipoparatiroidismo &#40;es decir&#44; fenotipo de Albright en presencia de alteraciones hormonales como PTH&#44; TSH y gonadotropinas&#44; etc&#46;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en una familia con PHP&#44; en el caso de un paciente con PPHP&#44; si es var&#243;n&#44; en el 50&#37; de los casos transmitir&#225; la mutaci&#243;n que le produjo el PPHP&#44; y los hijos que la hereden tendr&#225;n PPHP&#46; Sin embargo&#44; si el paciente con PPHP es una mujer&#44; en el 50&#37; de los casos transmitir&#225; la mutaci&#243;n&#44; y esos hijos que la hereden tendr&#225;n un PHP&#46; Tenemos que tener presente que el fen&#243;meno de inactivaci&#243;n fisiol&#243;gica de un alelo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;imprinting&#41;</span> es un proceso din&#225;mico en la transmisi&#243;n a las generaciones siguientes y en funci&#243;n de qui&#233;n lo transmita&#44; sea el progenitor var&#243;n o mujer&#44; ir&#225; inactiv&#225;ndose o activ&#225;ndose en las distintas generaciones&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seudohipoparatiroidismo tipo Ib &#40;PHP-Ib&#41;</span><p class="elsevierStylePara">La resistencia a PTH aislada&#44; sin AHO&#44; es referida como PHP-Ib<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Algunos casos de PHP-Ib tambi&#233;n presentan resistencia moderada a la TSH&#44; pero no suelen presentar resistencia a otras hormonas<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico podr&#237;amos diferenciar dos tipos de PHP-Ib&#44; aquellos con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante &#40;AD-PHP-Ib&#41;&#44; con PHP-Ib en varias generaciones&#44; y otros PHP-Ib espor&#225;dicos &#40;casos aislados en una familia&#41;&#46; A diferencia de los pacientes con PHP-Ia y PPHP&#44; los pacientes con PHP-Ib presentan actividad normal de Gs&#181;en c&#233;lulas de sangre y fibroblastos y&#44; por lo tanto&#44; se esperaba que el defecto molecular estuviese causado por defectos en otro gen distinto de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Sin embargo&#44; en una b&#250;squeda a lo largo de todo el genoma en pacientes con PHP-Ib se ha observado que esta afecci&#243;n tambi&#233;n est&#225; asociada al locus GNAS<span class="elsevierStyleSup">8&#44;35</span>&#46; En los casos con patr&#243;n AD-PHP-Ib&#44; si bien la secuenciaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> no mostr&#243; ninguna alteraci&#243;n&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentaron p&#233;rdida en la metilaci&#243;n &#40;con la consecuente p&#233;rdida del <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> o de la inactivaci&#243;n de uno de los dos alelos&#41; de forma exclusiva del ex&#243;n A&#47;B&#46; Por el contrario&#44; los casos espor&#225;dicos de PHP-Ib &#40;sin historia familiar&#41; presentaban un trastorno de la metilaci&#243;n m&#225;s amplio&#44; que afectaba&#44; adem&#225;s del ex&#243;n A&#47;B&#44; a los otros exones alternativos &#40;XL&#181;s&#44; NESP55&#41;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;34&#44;36</span> &#40;v&#233;ase informaci&#243;n anterior sobre la estructura del locus&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han demostrado que los pacientes con AD-PHP-Ib&#44; portadores de la p&#233;rdida de metilaci&#243;n aislada para el ex&#243;n A&#47;B presentan&#44; asimismo&#44; una deleci&#243;n de 3 kb o 4&#44;4 kb en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span><span class="elsevierStyleSup">36-38</span>&#46; Estos hallazgos indican que posiblemente en esta regi&#243;n delecionada hay un elemento regulador del <span class="elsevierStyleItalic">imprin</span><span class="elsevierStyleItalic">ting&#44;</span> necesario para el mantenimiento de la correcta metilaci&#243;n del ex&#243;n A&#47;B&#46; En las formas espor&#225;dicas&#44; en las que la p&#233;rdida de metilaci&#243;n es m&#225;s amplia&#44; no se han detectado deleciones de elementos que regulen el defecto de <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting&#46;</span> No obstante&#44; es posible que haya otros elementos reguladores en esta regi&#243;n&#44; ya que en dos familias con PHP-Ib&#44; en las que se detect&#243; una p&#233;rdida de metilaci&#243;n m&#225;s amplia&#44; se han encontrado deleciones en un &#225;rea que incluye el ex&#243;n NESP55 y el ex&#243;n antisentido NESPas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la patogenia&#44; la p&#233;rdida del <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> conllevar&#237;a un aumento de transcripci&#243;n de dicha regi&#243;n&#44; debido a que el alelo materno que normalmente est&#225; metilado deja de estarlo&#44; lo que repercute de alguna forma en la correcta transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> &#40;y de la prote&#237;na Gs&#181;&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios gen&#233;ticos recientes de nuestro grupo han identificado que pacientes con diagn&#243;stico cl&#237;nico de PHP-Ia presentan alteraciones gen&#233;ticas similares a los pacientes con AD-PHP-Ib &#40;trastornos en la metilaci&#243;n&#44; en vez de mutaciones puntuales&#41;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Estos hallazgos han sido corroborados por grupos independientes<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; por lo que se puede hablar de un solapamiento molecular de ambos diagn&#243;sticos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; podr&#237;amos decir que en los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo Ib o en aquellos que no tienen alteraciones en la secuencia las alteraciones en el patr&#243;n de metilaci&#243;n&#44; y consecuentemente la p&#233;rdida de <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting&#44;</span> pueden ser las causas del cuadro cl&#237;nico&#46; Estas alteraciones pueden ser&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8211; P&#233;rdida aislada en la metilaci&#243;n del ex&#243;n A&#47;B materno&#46; En algunas familias la p&#233;rdida de metilaci&#243;n en este ex&#243;n se ve acompa&#241;ada de una deleci&#243;n en la regi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span> que se hereda de la madre&#46; &#8211; P&#233;rdida en la metilaci&#243;n combinada del ex&#243;n A&#47;B y de XL1&#181;s&#46; Unas pocas familias con esta p&#233;rdida de metilaci&#243;n combinada han presentado una deleci&#243;n &#40;tambi&#233;n heredada de la madre&#41; en la regi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NESP55</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NESPas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En un PHP por p&#233;rdida de metilaci&#243;n&#44; de cara al consejo gen&#233;tico&#44; podr&#237;amos indicar que cuando &#233;sta se relaciona con una deleci&#243;n de STX16 o NESP55 hay un 50&#37; de riesgo de p&#233;rdida de metilaci&#243;n en la generaci&#243;n siguiente &#40;debido a que en el 50&#37; de los casos se transmitir&#225; la deleci&#243;n&#41;&#44; siempre que la deleci&#243;n se transmita en el alelo materno &#40;el alelo materno normalmente est&#225; metilado y&#44; en este caso&#44; al transmitirse la deleci&#243;n&#44; se transmite sin metilaci&#243;n&#44; o sea&#44; hay doble carga&#41;&#46; Por el contrario&#44; si la deleci&#243;n la transmite el padre&#44; como esa regi&#243;n en el alelo paterno est&#225; normalmente sin metilar&#44; no hay cambios en la metilaci&#243;n con respecto a la normalidad &#40;el alelo paterno est&#225; sin metilar y el materno est&#225; metilado&#41;&#46; No obstante&#44; s&#237; que puede tener consecuencias en generaciones siguientes&#44; en las que siempre el porcentaje de riesgo de transmisi&#243;n de deleciones ser&#225; del 50&#37; y tendr&#225; relaci&#243;n con p&#233;rdida de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> cada vez que sea transmitida por mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos casos&#44; en los que hay p&#233;rdida de metilaci&#243;n del ex&#243;n A&#47;B o de la forma combinada ex&#243;n A&#47;B m&#225;s XL&#181;s y no se detectan las deleciones descritas&#44; el consejo gen&#233;tico no puede definirse&#46; En este caso no podemos precisar el riesgo de transmisi&#243;n de la enfermedad&#44; s&#243;lo podemos decir que la enfermedad&#44; en el individuo estudiado&#44; est&#225; causada por la p&#233;rdida de metilaci&#243;n&#44; pero el riesgo en las generaciones siguientes es incierto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; podemos decir que la gen&#233;tica relacionada con el seudohipoparatiroidismo tipo I puede incluir&#44; como hemos visto&#44; alteraciones en la secuenciaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> o en los patrones de metilaci&#243;n de los exones alternativos&#46; Es importante tener siempre bien presente que esta regi&#243;n est&#225; sometida al fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">imprinting</span> de cara al correcto diagn&#243;stico del paciente y de sus familiares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; L&#46; Casta&#241;o&#46; Grupo de Investigaci&#243;n en Endocrinolog&#237;a y Diabetes&#46; Hospital de Cruces&#46; Plaza de Cruces&#44; s&#47;n&#46; 48903 Barakaldo&#46; Bizkaia&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; lcastano&#64;osakidetza&#46;net</p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito recibido el 29-7-2008 y aceptado para su publicaci&#243;n el 10-9-2008&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(08)75844-3

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	16	5	21
2024 Octubre	74	20	94
2024 Septiembre	78	26	104
2024 Agosto	51	13	64
2024 Julio	58	20	78
2024 Junio	54	25	79
2024 Mayo	53	12	65
2024 Abril	53	22	75
2024 Marzo	63	18	81
2024 Febrero	75	32	107
2024 Enero	148	46	194
2023 Diciembre	130	39	169
2023 Noviembre	137	60	197
2023 Octubre	207	72	279
2023 Septiembre	106	18	124
2023 Agosto	89	19	108
2023 Julio	108	41	149
2023 Junio	161	23	184
2023 Mayo	147	27	174
2023 Abril	120	10	130
2023 Marzo	94	19	113
2023 Febrero	88	26	114
2023 Enero	90	10	100
2022 Diciembre	98	29	127
2022 Noviembre	124	19	143
2022 Octubre	100	24	124
2022 Septiembre	96	40	136
2022 Agosto	83	29	112
2022 Julio	83	21	104
2022 Junio	81	18	99
2022 Mayo	98	23	121
2022 Abril	79	21	100
2022 Marzo	112	23	135
2022 Febrero	100	11	111
2022 Enero	129	24	153
2021 Diciembre	98	26	124
2021 Noviembre	175	35	210
2021 Octubre	169	43	212
2021 Septiembre	93	28	121
2021 Agosto	100	36	136
2021 Julio	88	12	100
2021 Junio	115	25	140
2021 Mayo	138	51	189
2021 Abril	248	78	326
2021 Marzo	184	51	235
2021 Febrero	136	20	156
2021 Enero	135	21	156
2020 Diciembre	132	27	159
2020 Noviembre	131	45	176
2020 Octubre	121	35	156
2020 Septiembre	79	17	96
2020 Agosto	151	20	171
2020 Julio	115	15	130
2020 Junio	121	22	143
2020 Mayo	114	10	124
2020 Abril	65	8	73
2020 Marzo	106	22	128
2020 Febrero	103	35	138
2020 Enero	87	33	120
2019 Diciembre	101	17	118
2019 Noviembre	103	19	122
2019 Octubre	172	38	210
2019 Septiembre	171	29	200
2019 Agosto	83	13	96
2019 Julio	129	12	141
2019 Junio	199	50	249
2019 Mayo	327	71	398
2019 Abril	218	41	259
2019 Marzo	96	15	111
2019 Febrero	82	14	96
2019 Enero	63	21	84
2018 Diciembre	57	12	69
2018 Noviembre	72	6	78
2018 Octubre	200	17	217
2018 Septiembre	88	15	103
2018 Agosto	44	1	45
2018 Julio	33	1	34
2018 Junio	27	4	31
2018 Mayo	64	6	70
2018 Abril	52	6	58
2018 Marzo	51	7	58
2018 Febrero	36	6	42
2018 Enero	59	3	62
2017 Diciembre	33	5	38
2017 Noviembre	44	16	60
2017 Octubre	50	17	67
2017 Septiembre	35	14	49
2017 Agosto	42	4	46
2017 Julio	35	10	45
2017 Junio	31	9	40
2017 Mayo	66	14	80
2017 Abril	43	28	71
2017 Marzo	91	34	125
2017 Febrero	200	25	225
2017 Enero	53	10	63
2016 Diciembre	61	13	74
2016 Noviembre	94	24	118
2016 Octubre	140	27	167
2016 Septiembre	127	30	157
2016 Agosto	53	15	68
2016 Julio	52	7	59
2016 Junio	61	28	89
2016 Mayo	62	32	94
2016 Abril	53	19	72
2016 Marzo	56	36	92
2016 Febrero	58	20	78
2016 Enero	67	18	85
2015 Diciembre	47	14	61
2015 Noviembre	104	22	126
2015 Octubre	95	21	116
2015 Septiembre	50	21	71
2015 Agosto	81	9	90
2015 Julio	105	13	118
2015 Junio	59	4	63
2015 Mayo	76	10	86
2015 Abril	82	18	100
2015 Marzo	83	0	83
2015 Febrero	30	6	36
2015 Enero	47	2	49
2014 Diciembre	100	7	107
2014 Noviembre	77	3	80
2014 Octubre	96	5	101
2014 Septiembre	99	1	100
2014 Agosto	91	4	95
2014 Julio	93	2	95
2014 Junio	86	3	89
2014 Mayo	59	1	60
2014 Abril	61	2	63
2014 Marzo	47	1	48
2014 Febrero	62	2	64
2014 Enero	59	3	62
2013 Diciembre	39	3	42
2013 Noviembre	56	6	62
2013 Octubre	114	10	124
2013 Septiembre	42	8	50
2013 Agosto	35	10	45
2013 Julio	27	2	29
2008 Diciembre	963	0	963

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