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Distribución tisular de actividades aminopeptidásicas en un modelo de hipertensión arterial
TISSUE DISTRIBUTION OF AMINOPEPTIDASE ACTIVITIES IN AN ANIMAL MODEL OF ARTERIAL HYPERTENSION
I. PRIETOa, A. MARTINEZa, JM. MARTINEZa, MJ. RAMIREZa, F. VARGASb, F. ALBAb, M. RAMIREZa
a Área de Fisiología. Universidad de Jaén
b Departamento de Bioquímica y Biología molecular. Universidad de Granada
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que libera el asp&#225;rtico aminoterminal&#44; dando lugar a la angiotensina III &#40;Ang III&#41;&#46; Este p&#233;ptido&#44; a su vez&#44; puede ser hidrolizado por la actividad AP B y M &#40;arginina y alanina-AP&#41; que separa la arginina aminoterminal y rinde angiotensina IV &#40;Ang IV&#41;&#46; La Ang II va a actuar regulando la resistencia vascular y el volumen de flujo sangu&#237;neo tanto a nivel endocrino como paracrino y autocrino&#44; ya que se han descrito diversos SRA locales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; siendo un factor clave en la patogenia de la hipertensi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de este contexto&#44; se han descrito modificaciones en las concentraciones de AP s&#233;ricas en modelos de hipertensi&#243;n gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que la inyecci&#243;n intracerebroventricular de AP &#40;A&#44; B y M&#41; y de sus inhibidores produce&#44; respectivamente&#44; una elevaci&#243;n y disminuci&#243;n de la presi&#243;n sangu&#237;nea&#44; tanto en ratas gen&#233;ticamente hipertensas como en sus controles normotensos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Estos resultados han demostrado una relaci&#243;n directa entre la actividad AP y la hipertensi&#243;n arterial&#46; Sin embargo&#44; pocos trabajos han estudiado la actividad AP en modelos de hipertensi&#243;n distintos al gen&#233;tico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de las descritas&#44; otras actividades AP pueden estar tambi&#233;n implicadas en el control del mantenimiento de la presi&#243;n arterial&#44; tal es el caso de la cistina-AP&#44; con capacidad para hidrolizar in vitro a la vasopresina<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; aunque en la actualidad su papel fisiol&#243;gico no est&#225; bien definido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El presente trabajo tiene como objetivo estudiar la distribuci&#243;n tisular y la posible participaci&#243;n de distintas actividades AP en un modelo animal de hipertensi&#243;n de baja renina&#58; animales con masa renal reducida &#40;MRR&#41;&#44; en los que estas actividades enzim&#225;ticas podr&#237;an desempe&#241;ar un importante papel en la regulaci&#243;n de las posibles modificaciones de los SRA locales&#44; as&#237; como en el control de p&#233;ptidos activos distintos al SRA circulante &#40;p&#46; ej&#46;&#44; vasopresina y endotelinas&#41;&#44; cuya funci&#243;n en este modelo se encontrar&#237;a disminuida<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Con este fin&#44; se midi&#243; la capacidad arilamidasa de seis actividades AP&#58; alanina-AP &#40;EC 3&#46;4&#46;11&#46;14&#59; AlaAP&#41;&#44; arginina-AP &#40;EC 4&#46;3&#46;11&#46;6&#59; ArgAP&#41;&#44; cistina-AP &#40;EC 3&#46;4&#46;11&#46;3&#59; CysAP&#41;&#44; piroglutamato-AP &#40;EC 3&#46;4&#46;11&#46;8&#59; pGluAP&#41;&#44; glutamato-AP &#40;EC 3&#46;4&#46;11&#46;7&#59; GluAP&#41; y aspartato-AP &#40;EC 3&#46;4&#46;11&#46;-&#59; AspAP&#41;&#44; en el suero y en la fracci&#243;n soluble y unida a la membrana de distintos tejidos procedentes de ratas control y ratas a las que se les indujo un modelo de hipertensi&#243;n con MRR&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> MATERIAL Y M&#201;TODOS </p><p class="elsevierStylePara"> Un lote de ratas macho Wistar con pesos comprendidos entre los 180 y los 200 g fue dividido al azar en dos grupos experimentales&#58; ratas control y ratas hipertensas&#46; La hipertensi&#243;n del modelo de baja renina &#40;MRR&#41; se indujo por nefrectom&#237;a parcial bajo anestesia con &#233;ter&#46; Paralelamente&#44; los animales control fueron sometidos a una operaci&#243;n quir&#250;rgica fingida sin incluir la nefrectom&#237;a&#46; Una semana despu&#233;s de dicha operaci&#243;n&#44; el agua de bebida fue sustituida en ambos grupos de animales por una soluci&#243;n de cloruro s&#243;dico al 1&#37;&#46; La presi&#243;n sangu&#237;nea sist&#243;lica de todos los animales se midi&#243; semanalmente mediante pletismograf&#237;a&#46; Cuatro semanas despu&#233;s del proceso quir&#250;rgico&#44; la presi&#243;n media del grupo de ratas nefrectomizadas fue de 161&#44;3 &#177; 3&#44;1 mmHg frente a 132&#44;0 &#177; 2&#44;5 mmHg en las ratas control&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Transcurridas 4 semanas de la cirug&#237;a&#44; los animales fueron anestesiados &#40;Equitens&#237;n&#44; 2 ml&#47;kg de peso vivo&#41; y se procedi&#243; a la extracci&#243;n de una muestra de sangre por punci&#243;n en el ventr&#237;culo izquierdo&#46; Posteriormente&#44; se perfundi&#243; a los animales con soluci&#243;n salina &#40;ClNa al 0&#44;9&#37;&#41; a trav&#233;s del ventr&#237;culo izquierdo y se obtuvieron muestras del ri&#241;&#243;n&#44; las gl&#225;ndulas suprarrenales&#44; el h&#237;gado&#44; el ventr&#237;culo&#44; la retina&#44; la corteza cerebral frontal&#44; el hipot&#225;lamo&#44; la hip&#243;fisis anterior y la hip&#243;fisis posterior&#46; Cada una de las muestras fue r&#225;pidamente congelada y mantenida a &#38;SHY&#59;80 &#176;C hasta su utilizaci&#243;n&#46; Con el fin de obtener la fracci&#243;n soluble y unida a la membrana&#44; cada muestra de tejido fue homogeneizada en tamp&#243;n Tris-ClH 10 mM&#44; pH 7&#44;4&#44; y ultracentrifugada a 100&#46;000 g durante 30 min a 4 &#176;C&#46; Los sobrenadantes resultantes fueron utilizados para medir las actividades enzim&#225;ticas y el contenido en prote&#237;nas de la fracci&#243;n soluble&#46; Los sedimentos de la primera ultracentrifugaci&#243;n fueron resuspendidos en tamp&#243;n Tris-ClH 10 mM&#44; pH 7&#44;4&#44; con Trit&#243;n X-100 al 1&#37; con el fin de solubilizar las prote&#237;nas de membrana&#46; Posteriormente&#44; se ultracentrifugaron y el sobrenadante se utiliz&#243; para medir las actividades enzim&#225;ticas y el contenido en prote&#237;nas de la fracci&#243;n unida a la membrana&#44; despu&#233;s de retirar el detergente mediante el uso del absorbente polim&#233;rico Bio-Bead SM-2 &#40;100 mg&#47;ml&#41;&#44; para evitar su interferencia en las determinaciones enzim&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las actividades AlaAP&#44; ArgAP y CysAP fueron medidas fluorim&#233;tricamente utilizando como sustratos alanil-2-naftilamida &#40;AlaNNap&#41;&#44; arginil-2-naftilamida &#40;ArgNNap&#41; y cistinil-2-naftilamida &#40;CysNNap&#41;&#44; de acuerdo con el m&#233;todo modificado de Greenberg<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La actividad pGluAP fue medida fluorim&#233;tricamente utilizando como sustrato pGluNNap&#44; de acuerdo con el m&#233;todo modificado de Schwabe y McDonald<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; La actividad GluAP fue determinada fluorim&#233;tricamente utilizando como sustrato GluNNap&#44; de acuerdo con el m&#233;todo de Tobe et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La actividad de AspAP fue determinada fluorim&#233;tricamente utilizando como sustrato AspNNap seg&#250;n el m&#233;todo modificado de Cheung y Cushman<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las prote&#237;nas se cuantificaron por el m&#233;todo de Bradford<span class="elsevierStyleSup">15</span> utilizando como est&#225;ndar BSA&#46; Las actividades AP espec&#237;ficas&#44; tanto solubles como unidas a la membrana&#44; se expresaron como nmol de AlaNNap&#44; ArgNNap o CysNNap hidrolizados por minuto y por mg de prote&#237;na&#44; y como pmol de pGluNNap&#44; GluNNap o AspNNap hidrolizados por minuto y por mg de prote&#237;na&#46; En todos los casos&#44; la fluorescencia fue lineal respecto al tiempo de hidr&#243;lisis y a la concentraci&#243;n de prote&#237;na&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las comparaciones de los valores de la presi&#243;n arterial entre animales normotensos e hipertensos se llevaron a cabo utilizando un ANOVA II &#40;modelo animal y edad&#41;&#46; El an&#225;lisis de las concentraciones de prote&#237;na en el suero&#44; as&#237; como el de la distribuci&#243;n tisular de la actividad AP&#44; se realiz&#243; mediante un ANOVA I&#46; Para las comparaciones posteriores de medias se utiliz&#243; el test de Bonferroni&#46; Todos los valores de p &#60; 0&#44;05 fueron considerados como significativos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS </p><p class="elsevierStylePara"> En la figura 1&#44; se indican los valores medios &#177; los errores est&#225;ndar de presi&#243;n arterial obtenidos en los dos grupos experimentales desde la operaci&#243;n quir&#250;rgica hasta el momento del sacrificio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2f1.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Desde la primera semana&#44; se puede observar un incremento significativo en las ratas nefrectomizadas respecto a las control &#40;p &#60; 0&#44;001 para la primera&#44; tercera y cuarta semanas&#59; p &#60; 0&#44;01 para la segunda semana&#41;&#46; El an&#225;lisis tambi&#233;n revela que a lo largo del tiempo no aparecen diferencias en los valores de la presi&#243;n arterial de los animales nefrectomizados&#59; sin embargo&#44; en los animales control s&#237; se demuestra un incremento significativo entre los valores de la presi&#243;n arterial correspondientes a la primera y tercera semanas postoperatorias &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los valores medios &#177; los errores est&#225;ndar de la concentraci&#243;n de prote&#237;nas en el suero de animales control e hipertensos&#44; expresados en mg de prote&#237;na contenidos en 1 ml de suero&#44; fueron respectivamente de 632 &#177; 12 frente a 555 &#177; 29&#44; y se detect&#243; una disminuci&#243;n significativa &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; del contenido de prote&#237;nas en los animales MRR&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En las figuras 2-4&#44; se exponen las distribuciones tisulares de cada una de las actividades AP estudiadas&#46; En cada gr&#225;fica aparecen los valores medios &#177; los errores est&#225;ndar para los animales control e hipertensos&#44; expresados como nmol de AlaNNap&#44; ArgNNap y CysNNap o como pmol de pGluNNap&#44; GluNNap y AspNNap hidrolizados por minuto y por mg de prote&#237;na&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2f2.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2f3.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2f4.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Las actividades de AlaAP y ArgAP demuestran un patr&#243;n muy similar de distribuci&#243;n tisular tanto en animales normotensos como hipertensos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En ambos casos&#44; los mayores niveles de actividad soluble se observan a nivel cerebral &#40;corteza e hipot&#225;lamo&#41; y los menores en el suero&#46; La actividad unida a la membrana demuestra sus mayores niveles en el ri&#241;&#243;n y los menores en la hip&#243;fisis posterior&#44; la retina y el ventr&#237;culo&#46; Tambi&#233;n entre ambas actividades unidas a la membrana&#44; tan s&#243;lo se encuentra una diferencia referida a la actividad marcadamente superior de la AlaAP en el h&#237;gado&#46; Cuando se compara el perfil de distribuci&#243;n regional de la actividad soluble con el de la unida a la membrana&#44; se puede constatar que ambos difieren marcadamente&#46; En lo referente al efecto de la hipertensi&#243;n&#44; en la figura 2 se observa que las actividades de AlaAP y ArgAP soluble se incrementan en la hip&#243;fisis posterior &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; y las gl&#225;ndulas suprarrenales &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; de los animales hipertensos respecto a los normotensos&#44; mientras que las actividades unidas a la membrana descienden &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; en el ri&#241;&#243;n de este mismo grupo de animales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El patr&#243;n de distribuci&#243;n tisular obtenido para la actividad CysAP es distinto al obtenido para AlaAP y ArgAP &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Al igual que ocurr&#237;a en las actividades anteriores&#44; la CysAP soluble y la unida a la membrana presentan un patr&#243;n de distribuci&#243;n tisular diferente&#46; Para la actividad soluble&#44; las mayores concentraciones se encuentran a nivel renal y las menores en el ventr&#237;culo&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de esta actividad son pr&#225;cticamente indetectables&#46; En la actividad unida a la membrana&#44; los valores m&#225;s altos se encuentran tambi&#233;n en el ri&#241;&#243;n&#44; pero la actividad&#44; en la mayor parte del resto de los tejidos analizados&#44; fue muy escasa&#46; Por otro lado&#44; la actividad soluble demuestra un incremento significativo &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; en la hip&#243;fisis posterior y en la gl&#225;ndula suprarrenal de las ratas hipertensas respecto a las normotensas&#46; En el resto de los casos&#44; no se detectan diferencias significativas entre los dos grupos experimentales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Para la actividad pGluAP&#44; tambi&#233;n se encuentran diferencias en la distribuci&#243;n tisular de las fracciones soluble y unida a la membrana &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Los mayores valores de actividad soluble se detectan en el h&#237;gado y el ri&#241;&#243;n&#44; y los menores en la hip&#243;fisis&#44; llegando a ser indetectables en el suero&#46; Para la actividad unida a la membrana&#44; los valores m&#225;s altos se corresponden con los hep&#225;ticos&#44; sin que el resto demuestre diferencias entre s&#237;&#46; En lo que se refiere al efecto de la hipertensi&#243;n&#44; la actividad de pGluAP soluble se ve incrementada en la hip&#243;fisis posterior &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; la hip&#243;fisis anterior &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; y la gl&#225;ndula suprarrenal &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como se observa en la figura 4&#44; resulta muy llamativa la alta actividad de GluAP detectada a nivel renal&#44; donde la actividad soluble es 10 veces superior a la del resto de tejidos&#44; y la unida a la membrana llega a multiplicar por 100 los valores detectados en otras localizaciones&#46; Por el contrario&#44; la actividad GluAP en el suero&#44; la hip&#243;fisis posterior y el ventr&#237;culo es indetectable&#46; La actividad AspAP demuestra un patr&#243;n de distribuci&#243;n muy similar en las fracciones soluble y unida a la membrana &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Aunque los mayores valores corresponden al ri&#241;&#243;n&#44; &#233;stos son marcadamente inferiores a los obtenidos para la GluAP&#59; en contrapartida&#44; la actividad de AspAP s&#237; es detectable en el suero&#46; En lo referente al efecto de la hipertensi&#243;n&#44; se obtiene un incremento significativo &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; en la actividad AspAP unida a la membrana en la hip&#243;fisis posterior y la retina de los animales hipertensos&#44; incremento que tambi&#233;n se observa en la retina para la GluAP&#44; aunque no alcanza valores estad&#237;sticamente significativos&#46; Para la GluAP&#44; se encuentran cambios significativos &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; en la fracci&#243;n unida a la membrana renal&#44; si bien en este caso se trata de un descenso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION </p><p class="elsevierStylePara"> Los valores de la presi&#243;n arterial demuestran que la hipertensi&#243;n en los animales MRR se instaura muy pronto tras el momento de la operaci&#243;n&#46; Los cambios a lo largo del tiempo en el grupo control probablemente se deban a la ingesta de sal&#44; pero en ning&#250;n caso son suficientes para considerar a este grupo de animales como hipertensos&#46; Por otro lado&#44; la disminuci&#243;n en el contenido en prote&#237;nas s&#233;ricas confirma que en este modelo de baja renina la hipertensi&#243;n es debida&#44; al menos en parte&#44; a una hipervolemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La similitud en los patrones de distribuci&#243;n de la AlaAP y la ArgAP podr&#237;a indicar sustratos comunes para estas actividades&#46; La diferencia en los perfiles de distribuci&#243;n regional de las actividades solubles y unidas a la membrana indicar&#237;a la existencia de enzimas diferentes con propiedades y funciones distintas&#46; Las actividades ArgAP &#40;AP B&#41; y AlaAP &#40;AP M&#41; se han relacionado con la regulaci&#243;n del SRA&#44; por tanto&#44; con la hipertensi&#243;n&#44; ya que son capaces de actuar hidrolizando la Ang III para dar lugar a la Ang IV&#44; que tambi&#233;n posee actividad biol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En el presente estudio&#44; no se detectan variaciones significativas en las concentraciones de AP M en el suero&#44; previamente descritas en la bibliograf&#237;a para animales gen&#233;ticamente hipertensos en los que el SRA circulante es hiperactivo<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; por tanto&#44; nuestros resultados est&#225;n en consonancia con el hecho de que&#44; en el modelo de hipertensi&#243;n estudiado&#44; dicho sistema se encuentra hipoactivo<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Sin embargo&#44; encontramos diferencias en los valores de actividad en la hip&#243;fisis posterior y las gl&#225;ndulas suprarrenales&#46; En la gl&#225;ndula suprarrenal&#44; se ha descrito un SRA local que incluir&#237;a tambi&#233;n las actividades angiotensinasas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; y tambi&#233;n se ha propuesto la existencia de un sistema local en la neurohip&#243;fisis<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Los cambios simult&#225;neos de las actividades AlaAP y ArgAP en estas localizaciones podr&#237;an indicarnos una variaci&#243;n paralela en los sistemas locales en este modelo de hipertensi&#243;n&#46; Estos resultados est&#225;n de acuerdo con datos previos que demuestran que el SRA de las gl&#225;ndulas suprarrenales no se ve afectado bajo situaciones patol&#243;gicas que hacen descender las concentraciones plasm&#225;ticas de renina<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el descenso en las concentraciones de AlaAP y ArgAP en el ri&#241;&#243;n de los animales hipertensos estar&#237;a en concordancia con las reducidas cantidades de Ang III que presenta este modelo<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La actividad CysAP se ha relacionado con uno de los p&#233;ptidos implicados en el control de la presi&#243;n arterial&#44; la vasopresina&#44; ya que se ha podido demostrar que esta actividad enzim&#225;tica es capaz de llevar a cabo la hidr&#243;lisis in vitro de dicho p&#233;ptido<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En el modelo de hipertensi&#243;n de baja renina utilizado en el presente estudio&#44; se ha descrito un incremento en las concentraciones de vasopresina<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado la existencia de receptores para esta hormona en la m&#233;dula y la corteza suprarrenal<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; as&#237; como un papel estimulador de la secreci&#243;n de aldosterona y corticosterona<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Estos datos estar&#237;an de acuerdo con el incremento en los valores de actividad CysAP soluble en la hip&#243;fisis posterior y la gl&#225;ndula suprarrenal de las ratas hipertensas&#44; resultados que refuerzan el posible papel de la vasopresina en la patogenia de este modelo de hipertensi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La actividad pGluAP en su forma soluble se ha implicado en la hidr&#243;lisis de la TRH y la LH-RH<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; as&#237; como en la degradaci&#243;n de la neurotensina y la bombesina<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En el presente estudio&#44; encontramos incrementos significativos en los valores de actividad soluble de pGluAP&#44; tanto en la hip&#243;fisis anterior c&#243;mo en la gl&#225;ndula suprarrenal de las ratas hipertensas&#44; lo que podr&#237;a ser indicativo de un papel de esta actividad enzim&#225;tica y de sus sustratos en una posible respuesta coordinada hipot&#225;lamo-hip&#243;fisis-suprarrenales en el modelo de hipertensi&#243;n de baja renina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n nos parece interesante resaltar el paralelismo encontrado en las variaciones debidas a la hipertensi&#243;n entre la hip&#243;fisis posterior y la gl&#225;ndula suprarrenal para algunas de las actividades determinadas &#40;AlaAP&#44; ArgAP&#44; CysAP y pGluAP&#41;&#46; Estos resultados indican una respuesta coordinada de ambas gl&#225;ndulas ante las variaciones inducidas en los animales nefrectomizados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tanto la GluAP como la AspAP &#40;actividad AP A&#41; presentan capacidad para hidrolizar amino&#225;cidos dicarbox&#237;licos de p&#233;ptidos y polip&#233;ptidos&#44; si bien la primera de ellas tiene preferencia por los restos glutamilos y la segunda por los aspartilos&#46; Ambas parecen ser actividades fundamentalmente unidas a la membrana y muy abundantes en el ri&#241;&#243;n&#46; El descenso de actividad GluAP unida a la membrana a nivel renal en los animales con MRR indica un papel en la patogenia de este modelo de hipertensi&#243;n&#46; La actividad AP A o angiotensinasa participa en el paso de Ang II a Ang III<span class="elsevierStyleSup">16</span> y el descenso de esta actividad en el ri&#241;&#243;n correr&#237;a paralelo a las bajas concentraciones generales de Ang II&#44; pudiendo estar encaminado a prolongar la acci&#243;n de dicho p&#233;ptido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> AGRADECIMIENTOS </p><p class="elsevierStylePara"> Este estudio ha sido financiado por la DGICYT a trav&#233;s del proyecto PB92-0454&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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