Regulación genética de la masa ósea
Genetic regulation of bone mass
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La comparación de la densidad mineral ósea (DMO) de un individuo con los patrones de normalidad de su población, en función de la edad y el sexo, orientan hacia posibles disminuciones, pudiéndose establecer, según las desviaciones estandarizadas negativas, los estados denominados de osteopenia y de osteoporosis franca cuando se acompañan de fracturas clínicas. Se sabe que la máxima DMO se alcanza después de la pubertad, hacia los 20 años<span class="elsevierStyleSup">1</span>, y se conocía por estudios ya clásicos de concordancia en gemelos<span class="elsevierStyleSup">2-4</span> que existía una importante determinación genética de esta DMO. Las bases genéticas de esta determinación están siendo investigadas y discutidas y han dado lugar a un volumen muy importante de publicaciones a lo largo de los últimos 4 años, aunque éste sea probablemente excesivo frente a los hallazgos verdaderamente novedosos que se han aportado. Su justificación recae en la necesidad de estudiar cada una de las poblaciones accesibles a los numerosos autores, aunque muchas veces el número de individuos estudiados parezca insuficiente. </p><p class="elsevierStylePara"> El tejido óseo tiene una estructura y un metabolismo complejos, y probablemente sólo está caracterizada una pequeña parte de los genes que intervienen en ellos (proteínas estructurales, factores de crecimiento, interleucinas, hormonas, receptores, factores de transcripción, etc), no sólo en el propio tejido, sino también a distancia, regulando todo el metabolismo mineral. Ante tanta complejidad es lógico afirmar que la regulación o determinación genética tiene que ser múltiple, que probablemente podrá establecerse una gradación en el determinismo a cargo de diferentes genes y que deben existir interacciones o modulaciones importantes entre los determinismos impuestos por cada uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">3,5-9</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Para algunos de los genes implicados en la regulación del metabolismo óseo ya se conocía que sus mutaciones "deletéreas", anuladoras o disminuidoras de la función génica, comportaban una patología evidente en la estructura del tejido óseo; entre ellas, las más importantes provocan el raquitismo resistente a vitamina D (mutaciones del gen del receptor de la vitamina D [VDR])<span class="elsevierStyleSup">10</span> y la osteogénesis imperfecta (mutaciones del gen de la cadena *1 del colágeno tipo 1 [COL1A1])<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Más recientemente se ha podido demostrar que la resistencia completa al estradiol (por mutación del gen de su receptor [ER]) provoca osteoporosis en el sexo masculino<span class="elsevierStyleSup">12</span>, y lo mismo ocurre en las mutaciones anuladoras de función del gen de la aromatasa, en ambos sexos<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Las mutaciones anuladoras de función de estos genes provocan una patología importante de la masa ósea. </p><p class="elsevierStylePara"> Pero lo que algunos investigadores han perseguido estos últimos años ha sido la demostración de que pequeñas variaciones estructurales y/o funcionales, sólo detectables como polimorfismos génicos y presentes en la población considerada normal, podían determinar o en todo caso relacionarse con las variaciones observables para la DMO en los extremos de la población normal, sobre todo por debajo de los límites de la normalidad. La mayoría de los estudios se centraron en primer lugar en poblaciones adultas y, sobre todo, en mujeres, haciendo hincapié en las importantes variaciones de masa ósea que se producen poco antes y después de la menopausia. Finalmente, algunos grupos han estudiado poblaciones adultas jóvenes y también poblaciones pediátricas desde el nacimiento hasta el final de la pubertad. </p><p class="elsevierStylePara"> El primer gen candidato, sobre el que recayó, tanto en la literatura científica como en la prensa cotidiana, el calificativo de "gen de la osteoporosis" fue el del VDR<span class="elsevierStyleSup">14 </span>. Aun hoy día parece lógico haber comenzado con él. Desde 1994 se han sucedido una avalancha de publicaciones, unas con hallazgos positivos, otras con negativos, numerosas cartas, etc. El balance es difícil de establecer porque concurren muchas variables en los estudios. Intentando resumir podemos decir que, en numerosas poblaciones, desde la australiana, pasando por algunas americanas de origen caucásico, mexicano y de raza negra, algunas europeas y asiáticas, un determinado genotipo, sobre todo un homozigoto para algunos polimorfismos situados en el extremo 3' del gen de VDR (la falta de corte para BsmI, para ApaI y la presencia de corte para TaqI), así como más recientemente el polimorfismo en el extremo 5' para FokI (presencia de uno o dos codones de inicio de la traducción con producción de una proteína con 424 o 427 aa, también denominado polimorfismo SCP <span class="elsevierStyleItalic">[Start codon polymorphism]</span>)<span class="elsevierStyleSup">15</span>, y en algunos trabajos la asociación entre los polimorfismos de los dos extremos del gen, parecen relacionarse con una mayor frecuencia de osteopenia/osteoporosis en la posmenopausia, una pérdida más rápida de DMO en la posmenopausia, una menor absorción intestinal de calcio, una mayor respuesta a la administración de calcio y vitamina D, una menor DMO máxima en el adulto joven, una menor talla y una menor DMO durante el crecimiento, e incluso un menor peso y talla al nacer. Parece interesante que poblaciones como la japonesa, cuya alimentación ha carecido hasta muy recientemente del aporte de calcio de los productos lácteos y en la que la osteoporosis es menos prevalente que en las poblaciones caucásicas, presenten una frecuencia mucho más baja, hasta ser casi inexistente en algunos trabajos con un número no muy elevado de casos estudiados, del alelo que se asocia a una menor DMO. Parecería tratarse de un mecanismo evolutivo de selección genética. </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo, las bases moleculares y bioquímicas que explican estas asociaciones no están todavía claramente demostradas, siendo los trabajos publicados más bien negativos en cuanto a la demostración de diversas hipótesis que pudieran explicar que un cierto polimorfismo pudiera determinar una menor actividad o eficacia del receptor y, como consecuencia, una menor acción de la vitamina D. Aunque se había descrito una mayor actividad transcripcional del alelo B para BsmI<span class="elsevierStyleSup">14</span>, así como para el genotipo FF para FokI<span class="elsevierStyleSup">16</span>, algunos trabajos no han logrado demostrar en células humanas cultivadas y en mucosa intestinal <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ninguna diferencia bioquímica ni transcripcional para los diferentes polimorfismos de VDR<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Entre los numerosos genes conocidos que intervienen en la regulación del metabolismo y de la estructura del hueso se ha explorado, en las mismas poblaciones, asociaciones con polimorfismos en otros genes en los que se conocía que deleciones o mutaciones deletéreas comportaban una osteoporosis importante: el primero ha sido ER y el segundo, COL1A1. </p><p class="elsevierStylePara"> Los polimorfismos para ER estudiados han sido para PvuII y XbaI. También en este caso se han descrito asociaciones con mayor incidencia de osteoporosis, de fracturas osteoporóticas, mayor velocidad de pérdida de masa ósea tras la menopausia, menor DMO durante la infancia y adolescencia y menor talla para determinados genotipos<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>, siendo los genotipos predictores específicos para distintas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">21-24</span>. Algunos trabajos publican resultados negativos<span class="elsevierStyleSup">25</span> y otros hallan asociaciones tras establecer los genotipos conjuntos para VDR y ER, hablándose entonces de interacciones entre los efectos de los 2 genes<span class="elsevierStyleSup">24,26</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El polimorfismo para COL1A1 hasta ahora descrito es para MscI en el primer intrón y comporta el cambio de una base en un sitio de unión para el factor de transcripción Sp1. De nuevo, como en el caso de los polimorfismos para VDR, se ha hallado asociación con la DMO en algunos traba jos<span class="elsevierStyleSup">27-33</span>, mientras que otros son negativos. En algún caso los autores que no habían hallado asociación con los alelos de VDR la hallan para los alelos de COL1A1<span class="elsevierStyleSup">32</span>. De nuevo, como en el caso de VDR, la distribución y frecuencia de los distintos genotipos es distinta en diferentes poblaciones, y estas diferencias se relacionan con la incidencia de fracturas osteoporóticas: en África y en Asia, donde las fracturas son menos frecuentes, la frecuencia del genotipo ss (relacionado con la menor DMO) es mucho más baja que en las diversas poblaciones caucásicas<span class="elsevierStyleSup">31</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Un dato antropométrico a tener en cuenta en todos estos estudios es la masa corporal, medida mediante el índice de masa corporal (IMC). Y es que, probablemente, sobre todo en el caso de VDR<span class="elsevierStyleSup">34-36</span> pero también en el COL1A1<span class="elsevierStyleSup">27</span>, algunas de las asociaciones con la DMO descritas desaparecen cuando se interrelacionan con la talla y/o el IMC. Podría ser que el/los mecanismo(s) de interacción de estos polimorfismos con la DMO dependieran de una regulación de la talla y del IMC, y que existe una determinación de la DMO a cargo del IMC es conocido de antiguo. </p><p class="elsevierStylePara"> Otros genes han comenzado a ser estudiados. Entre ellos debemos mencionar los del TGFß1 (<span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor</span>ß1), de la interleucina-6 (IL-6), del receptor de la calcitonina (CTR), del antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1-RA), del receptor del calcio (CASR), del receptor ß-3-adrenérgico (ßARG), de la osteocalcina (OC o BGP), de la glucoproteína *2 (AHSG), del IGF-I, de la parathorma (PTH), de la apolipoproteína E (ApoE), etc. Es lógico estudiar polimorfismos para proteínas estructurales del hueso: entre ellas y después del COL1A1, el de la OC y el del H2s-P, para factores de crecimiento importantes en la regulación de las actividades osteoblástica y osteoclástica y que están presentes en cantidades relativamente importantes en la matriz ósea, como el TGFß1 y el IGF-I, para receptores y hormonas que intervienen en la regulación del metabolismo óseo (tales son los casos de CTR, CASR y PTH). Para estos genes las publicaciones son, por ahora, escasas: dos para TGFß1<span class="elsevierStyleSup">37,38</span>, CTR<span class="elsevierStyleSup">39,40</span>, IL-1-RA<span class="elsevierStyleSup">41,42</span> y AHSG<span class="elsevierStyleSup">43,44</span>, una para IL-6<span class="elsevierStyleSup">45</span>, CASR<span class="elsevierStyleSup">46</span>, OC<span class="elsevierStyleSup">47</span>, ßARG<span class="elsevierStyleSup">48</span>, ApoE<span class="elsevierStyleSup">49</span>, IGF-I<span class="elsevierStyleSup">50</span> y PTH<span class="elsevierStyleSup">51</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Se necesitan más trabajos para confirmar o negar estas posibles asociaciones y también trabajos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que puedan demostrar los posibles mecanismos. Además, existen muchos otros genes que intervienen en la compleja regulación del metabolismo óseo y mineral y que no han sido explorados. Para algunos de ellos ya se ha descrito que el ratón <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> presenta una osteoporosis importante, éste sería el caso del biglicano<span class="elsevierStyleSup">52</span>, o han sido caracterizados muy recientemente, como la osteoprotegerina o factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OPG/OCIF), miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), para el que no se conocen todavía mutaciones o variantes polimórficas en humanos y para el que el ratón <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> presenta también una osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">53,54</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Entre tanto, otros autores han abordado el estudio de familias con incidencia de osteoporosis grave y han llevado a cabo estudios de análisis de asociación genética. Por una parte, existe un <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> en 11q12-13 que debe contener uno o más genes importantes en la regulación de la masa ósea, puesto que sus marcadores se asocian en un cierto número de familias con dos entidades clínicas en las que existen variaciones extremas de la masa ósea: el síndrome que asocia seudoglioma del nervio óptico con ceguera y osteoporosis precoces<span class="elsevierStyleSup">55</span> y el de un síndrome de masa ósea muy elevada<span class="elsevierStyleSup">56</span>. Por otra parte, los estudios del grupo de Prockop en familias con elevada incidencia de osteoporosis importante "idiopática" no habían hallado asociaciones ni con VDR, ni con COL1A1 y COL1A2<span class="elsevierStyleSup">57</span> y, en cambio, han delimitado asociaciones a tres niveles<span class="elsevierStyleSup">58</span>: uno en el cromosoma 11q (aunque no parece corresponder al mismo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 11q12-13 anteriormente descrito), en el 1p, y en el 2p y 4q. Los genes implicados en estos <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> están por caracterizar. De todas formas, es posible que en estas familias se trate de mutaciones y no de simples polimorfismos frecuentes en la población "normal". </p><p class="elsevierStylePara"> ¿De qué nos puede servir conocer tantas posibles asociaciones? Probablemente para lo que hasta ahora no se ha venido haciendo: estudiar la presencia de alelos predictores de menor mineralización ósea en grupos de individuos con riesgo aumentado de mala mineralización durante la infancia y adolescencia o de pérdida acelerada en edades posteriores: estados de desnutrición por causas exógenas o endógenas, enfermedades crónicas, enfermedades endocrinológicas, etc., con el fin de establecer medidas terapéuticas adicionales que permitan anular, corregir o disminuir el impacto de las diferentes enfermedades de base. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:58 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone mineral density of the lumbar spine in white mediterranean spanish children and adolescents: changes related to age, sex and puberty." 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Información del artículo
ISSN: 15750922Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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| 2022 Junio | 32 | 0 | 32 |
| 2022 Mayo | 39 | 0 | 39 |
| 2022 Abril | 43 | 1 | 44 |
| 2022 Marzo | 48 | 0 | 48 |
| 2022 Febrero | 38 | 0 | 38 |
| 2022 Enero | 60 | 0 | 60 |
| 2021 Diciembre | 61 | 0 | 61 |
| 2021 Noviembre | 49 | 1 | 50 |
| 2021 Octubre | 50 | 2 | 52 |
| 2021 Septiembre | 54 | 1 | 55 |
| 2021 Agosto | 40 | 2 | 42 |
| 2021 Julio | 33 | 2 | 35 |
| 2021 Junio | 38 | 6 | 44 |
| 2021 Mayo | 40 | 3 | 43 |
| 2021 Abril | 61 | 6 | 67 |
| 2021 Marzo | 66 | 3 | 69 |
| 2021 Febrero | 34 | 0 | 34 |
| 2021 Enero | 29 | 0 | 29 |
| 2020 Diciembre | 50 | 1 | 51 |
| 2020 Noviembre | 78 | 0 | 78 |
| 2020 Octubre | 62 | 1 | 63 |
| 2020 Septiembre | 45 | 2 | 47 |
| 2020 Agosto | 38 | 0 | 38 |
| 2020 Julio | 33 | 1 | 34 |
| 2020 Junio | 17 | 1 | 18 |
| 2020 Mayo | 35 | 2 | 37 |
| 2020 Abril | 22 | 0 | 22 |
| 2020 Marzo | 49 | 0 | 49 |
| 2020 Febrero | 41 | 0 | 41 |
| 2020 Enero | 25 | 0 | 25 |
| 2019 Diciembre | 38 | 0 | 38 |
| 2019 Noviembre | 23 | 0 | 23 |
| 2019 Octubre | 27 | 0 | 27 |
| 2019 Septiembre | 40 | 0 | 40 |
| 2019 Agosto | 10 | 0 | 10 |
| 2019 Julio | 39 | 2 | 41 |
| 2019 Junio | 85 | 1 | 86 |
| 2019 Mayo | 219 | 0 | 219 |
| 2019 Abril | 67 | 0 | 67 |
| 2019 Marzo | 51 | 0 | 51 |
| 2019 Febrero | 39 | 3 | 42 |
| 2019 Enero | 23 | 2 | 25 |
| 2018 Diciembre | 30 | 2 | 32 |
| 2018 Noviembre | 27 | 3 | 30 |
| 2018 Octubre | 45 | 1 | 46 |
| 2018 Septiembre | 41 | 0 | 41 |
| 2018 Agosto | 36 | 0 | 36 |
| 2018 Julio | 8 | 0 | 8 |
| 2018 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Mayo | 22 | 0 | 22 |
| 2018 Abril | 18 | 0 | 18 |
| 2018 Marzo | 14 | 0 | 14 |
| 2018 Febrero | 33 | 0 | 33 |
| 2018 Enero | 7 | 0 | 7 |
| 2017 Diciembre | 12 | 0 | 12 |
| 2017 Noviembre | 17 | 0 | 17 |
| 2017 Octubre | 7 | 0 | 7 |
| 2017 Septiembre | 18 | 0 | 18 |
| 2017 Agosto | 7 | 1 | 8 |
| 2017 Julio | 6 | 17 | 23 |
| 2017 Junio | 14 | 14 | 28 |
| 2017 Mayo | 17 | 10 | 27 |
| 2017 Abril | 12 | 7 | 19 |
| 2017 Marzo | 28 | 0 | 28 |
| 2017 Febrero | 9 | 0 | 9 |
| 2017 Enero | 10 | 0 | 10 |
| 2016 Diciembre | 24 | 3 | 27 |
| 2016 Noviembre | 20 | 1 | 21 |
| 2016 Octubre | 40 | 1 | 41 |
| 2016 Septiembre | 25 | 1 | 26 |
| 2016 Agosto | 26 | 0 | 26 |
| 2016 Julio | 17 | 1 | 18 |
| 2016 Junio | 34 | 2 | 36 |
| 2016 Mayo | 22 | 1 | 23 |
| 2016 Abril | 14 | 2 | 16 |
| 2016 Marzo | 18 | 0 | 18 |
| 2016 Febrero | 17 | 1 | 18 |
| 2016 Enero | 12 | 0 | 12 |
| 2015 Diciembre | 18 | 0 | 18 |
| 2015 Noviembre | 18 | 0 | 18 |
| 2015 Octubre | 32 | 0 | 32 |
| 2015 Septiembre | 22 | 0 | 22 |
| 2015 Agosto | 26 | 0 | 26 |
| 2015 Julio | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2015 Mayo | 26 | 0 | 26 |
| 2015 Abril | 11 | 0 | 11 |
| 2015 Marzo | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Febrero | 12 | 0 | 12 |
| 2015 Enero | 18 | 0 | 18 |
| 2014 Diciembre | 15 | 0 | 15 |
| 2014 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
| 2014 Octubre | 25 | 0 | 25 |
| 2014 Septiembre | 19 | 0 | 19 |
| 2014 Agosto | 21 | 0 | 21 |
| 2014 Julio | 27 | 0 | 27 |
| 2014 Junio | 21 | 0 | 21 |
| 2014 Mayo | 16 | 0 | 16 |
| 2014 Abril | 22 | 0 | 22 |
| 2014 Marzo | 11 | 0 | 11 |
| 2014 Febrero | 10 | 0 | 10 |
| 2014 Enero | 9 | 0 | 9 |
| 2013 Diciembre | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Octubre | 10 | 0 | 10 |
| 2013 Septiembre | 12 | 0 | 12 |
| 2013 Agosto | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Julio | 1 | 0 | 1 |
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