Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: características clínicas y estudio genético

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paratiroides, hipófisis anterior y tumores neuroendocrinos del tracto gastroenteropancreático (tabla 1). Asimismo, pueden asociarse también carcinoides, tumores suprarrenales y tiroideos, lipomas y otros. Característicamente se trata de un síndrome familiar que sigue una herencia autosómica dominante, con elevada penetrancia, aunque existen también casos sin historia familiar clara de la enfermedad, siendo considerados casos de MEN1 esporádicos. El gen causante del síndrome ha sido recientemente localizado en el cromosoma 11q13 y clonado, lo que permite en la actualidad el análisis genético directo de las familias con MEN11,2. La incidencia del síndrome se estima en un 0,25% de autopsias y en un 18% de todos los hiperparatiroidismos primarios (HPP). Afecta por igual a ambos sexos y puede presentarse en todos los grupos de edad (5-81 años) aunque el 80-100% de sujetos han desarrollado la enfermedad antes de la quinta década de la vida. Las manifestaciones clínicas dependerán de la localización de los tumores y de sus productos de secreción. El objetivo de este trabajo es revisar las características clínicas y genéticas del síndrome. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO La afectación más común en el MEN1 es el HPP (95-100%). A diferencia del HPP esporádico, que suele afectar a mujeres, el HPP asociado a MEN1 es tan frecuente en varones como en mujeres. Habitualmente es la primera manifestación del síndrome, apareciendo generalmente entre los 30 y 40 años, a diferencia del HPP esporádico que aparece con posterioridad (50-60 años). Suele permanecer clínicamente asintomático durante largos períodos de tiempo y su curso clínico es en general más leve, con menor elevación de la calcemia respecto del HPP esporádico3. En familias con MEN1 ya conocido suele ser el cribado rutinario de la calcemia y parathormona (PTH) de los sujetos no afectados lo que motiva el diagnóstico. La determinación aislada de calcio total puede ser insuficiente para el diagnóstico de HPP en el MEN1. En algunas ocasiones, los valores de calcio total corregido por la albúmina son oscilantes y sólo se encuentran elevados en situaciones de estrés (cirugía, enfermedad intercurrente) mientras que las concentraciones de calcio iónico permanecen elevadas de forma más precoz4. Algunos autores han sugerido la realización del test de tolerancia oral al calcio como demostración de hipercalcemia en aquellos sujetos con MEN1 y calcemias basales normales, pues permite el diagnóstico precoz del HPP5. No obstante, al no ser el HPP una enfermedad grave, sería innecesario someter a una prueba larga y mal tolerada, de forma sistemática, a todos los sujetos con MEN1. El HPP del MEN1 está causado casi en todos los casos por hiperplasia más o menos asimétrica de las 4 glándulas, a diferencia del HPP esporádico, causado generalmente por un adenoma de una de las glándulas6. Largas series de HPP en el contexto del MEN1, intervenidos quirúrgicamente, demuestran que la mayoría de HPP inicialmente atribuidos a adenomas únicos o a dobles adenomas no eran tales, sino que se trataba de hiperplasias asimétricas que afectaban a las 4 glándulas7. Esta afectación difusa hace que el tratamiento quirúrgico deba ser distinto. Actualmente existe un debate sobre cuál debe ser el abordaje quirúrgico inicial en el HPP del MEN1 y, en función de éste, cuál debe ser el abordaje en las recidivas y recurrencias. La mayoría de autores recomienda la paratiroidectomía subtotal (extirpación de 3 glándulas y media; un remanente de 50-60 mg se considera suficiente)7-14 por el menor riesgo de hipoparatiroidismo definitivo (5-25%), aunque el número de recidivas es mayor (13-61%) que con la otra alternativa quirúrgica, que se reservaría para las reintervenciones por recidiva. Esta alternativa es la paratiroidectomía total (extirpación de las 4 glándulas) con implante de un fragmento en el antebrazo no dominante (o bien en el músculo esternocleidomastoideo, cada vez más en desuso). Esta técnica, con menor número de recidivas (3-22%), presenta, sin embargo, una mayor incidencia de hipoparatiroidismo definitivo (0-30%)15,16. Paralelamente se criopreserva un fragmento de tejido paratiroideo (de aproximadamente 500 mg) que puede implantarse de nuevo si el primero no es funcionante. Se ha demostrado que el tejido criopreservado presenta una buena viabilidad en el momento de su implantación (64-100% de sujetos normalizan la calcemia sin necesidad de tratamiento con calcio o vitamina D)17. En caso de recidiva del HPP por crecimiento del tejido implantado se extirpa un fragmento de este implante con anestesia local: cirugía menos agresiva sin duda que la reintervención cervical (el 100% de casos de normalización de calcemia en el postoperatorio)18,19. En la actualidad, la mayor parte de persistencias de hipercalcemia en el postoperatorio son causadas por una incorrecta técnica quirúrgica. En manos de cirujanos experimentados, la ausencia de normalización de la calcemia en el postoperatorio puede ser debida a la presencia de glándulas paratiroideas supernumerarias o de localización ectópica7. En este sentido y enlazando con el hecho de la afectación glandular difusa que caracteriza al HPP del MEN1, las técnicas de imagen que habitualmente se utilizan en la localización preoperatoria del HPP esporádico son de escasa utilidad en el MEN1. Tanto la ecografía como la TAC y la resonancia magnética difícilmente nos permitirán detectar el crecimiento de todas las glándulas (en el 0-57% de casos se visualizan las 4 glándulas)20,21. La gammagrafía con 99mTc-sestamibi, cuya sensibilidad en el HPP esporádico es muy elevada, proporciona falsos positivos de adenoma en estos casos. Las glándulas de mayor tamaño captarán el radiotrazador e impedirán visualizar correctamente aquellas con un menor grado de hiperplasia, de modo que la exploración cuidadosa por parte del cirujano durante el acto quirúrgico será la mayor garantía de éxito. La timectomía sistemática o la biopsia peroperatoria de las 4 glándulas son variantes quirúrgicas actualmente menos utilizadas22. Como dato novedoso, recientemente ha sido publicado un caso de paratiroidectomía subtotal exitosa mediante cirugía endoscópica23. Este caso abre una expectativa optimista en cuanto a la posibilidad de reducir al mínimo la morbimortalidad de la cirugía del HPP. TUMORES PANCREÁTICOS Y GASTROINTESTINALES La segunda entidad que forma parte del MEN1, en cuanto a frecuencia de presentación (30-80%) y a la edad en que se manifiesta (40-50 años), es la presencia de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Estos tumores, por su potencial maligno (el 40-70% según las series)24,25, constituyen la primera causa de morbimortalidad en los pacientes afectados de MEN1, de ahí la importancia que tiene su detección precoz mediante los oportunos cribados periódicos, ya que además son con frecuencia asintomáticos durante largos períodos de tiempo26. Los gastrinomas son los más frecuentes, siendo generalmente difusos, de pequeño tamaño y localizados fundamentalmente en la primera y segunda porciones duodenales. La localización en el páncreas es más rara. Debido a esta multicentricidad, raramente el tratamiento quirúrgico es curativo27-31 a diferencia del gastrinoma no asociado a MEN1, por lo que hay grupos que recomiendan únicamente el tratamiento médico de las manifestaciones clínicas (síndrome de Zollinger-Ellison) con omeprazol o anti-H232 o bien operar aquellos con un tamaño superior a 2,5 cm por el mayor riesgo de que sean malignos y desarrollen metástasis33. También los análogos de la somatostatina (octreótido, lanreótido) son útiles para disminuir la gastrinemia y mejorar los síntomas, ya que la mayor parte de estos tumores exhiben receptores para somatostatina34,35. Sin embargo, no parece claro que tengan efecto sobre el crecimiento tumoral. El diagnóstico del gastrinoma se basa en la detección de gastrinas basales elevadas con una secreción gástrica ácida basal elevada (BAO). Paradójicamente, esta gastrina aumenta tras la inyección de secretina, prueba que no suele utilizarse en la actualidad. Los insulinomas son menos frecuentes y, al igual que ocurre con los gastrinomas, suelen ser también múltiples y de pequeño tamaño, aunque de localización pancreática36. Por ello, el tipo de cirugía a realizar difiere de la del insulinoma esporádico, debiendo enuclearse todos los tumores que se hallen durante el acto quirúrgico unidos a una pancreatectomía distal subtotal sistemática37. En ambos tipos de tumores, debido precisamente a su multicentricidad y pequeño tamaño, la localización preoperatoria es con frecuencia difícil utilizando las técnicas de imagen convencionales. En la actualidad, las técnicas más empleadas son la combinación de la TAC y la arteriografía (sensibilidad del 80% y especificidad del 100%)38. La pancreatografía retrógrada endoscópica y la RM no aportan ventajas adicionales39,40. Otra alternativa útil en la detección de tumores sobre todo de localización en la pared intestinal es la ecografía endoscópica (sensibilidad del 79% en gastrinomas y del 93% en insulinomas)41. Ésta ha permitido detectar tumores de 0,5-2 cm de diámetro42. La combinación de ecografía endoscópica y gammagrafía con octreótido marcado, de la que hablaremos a continuación, permite incrementar la sensibilidad diagnóstica43. La gammagrafía con pentetreótido marcado con indio 111 (octreoscan) permite en la actualidad detectar tumores de muy pequeño tamaño en cualquier localización44-46 pero, al igual que ocurría con el HPP y el sestamibi, es frecuente que informen sólo de la presencia de 1 o 2 tumores de mayor tamaño, sin que detecten otros con un tamaño menor. La sensibilidad del octreoscan es diferente según de qué tumor hablemos. Así, como hay múltiples trabajos en la literatura que hallan la mayor sensibilidad para el diagnóstico de gastrinomas (tanto primarios como metastásicos) con el octreoscan respecto de las técnicas convencionales de imagen47-52, el insulinoma con frecuencia no capta el trazador. La elevada sensibilidad diagnóstica para gastrinomas que presenta el octreoscan puede incrementarse asociando el SPECT, como describen algunos autores53,54. De cualquier modo, la positividad del octreoscan parece claro que no se relaciona con la respuesta bioquímica al tratamiento con octreótida u otros análogos de la somatostatina55. La ecografía intraoperatoria es un elemento imprescindible en la actualidad, pues permite detectar pequeños tumores durante el acto quirúrgico, no visibles preoperatoriamente mediante técnicas de imagen y que en ocasiones se escapan incluso a la palpación del cirujano más experto56,57. Mientras sólo un 10% de insulinomas forman parte del MEN1, hasta un 50% de gastrinomas lo hacen, por lo que ante la presencia de un gastrinoma es obligado realizar un cribado del resto de patologías que integran el síndrome58. Si la extirpación quirúrgica del insulinoma no es completa o hay metástasis a distancia, los análogos de la somatostatina o algunos quimioterápicos (estreptozotocina, diazóxido o 5-fluorouracilo) pueden ser de utilidad59. La radioterapia externa convencional también se ha utilizado en el tratamiento de algunos casos de tumores neuroendocrinos pancreáticos irresecables, al parecer con cierta eficacia60, así como el interferón alfa61. Otros tumores menos frecuentes son los somatostatinomas, glucagonomas y VIPomas. Los tumores no funcionantes constituyen el tercer tipo de tumores en cuanto a frecuencia en los pacientes con MEN1. El concepto no funcionante hace referencia a que las hormonas en plasma no se encuentran elevadas y, por consiguiente, no hay manifestaciones clínicas asociadas a esta hipersecreción hormonal. Muchos de estos tumores, sin embargo, corresponden en realidad a PPomas (tumores productores de polipéptido pancreático [PP]) puesto que las concentraciones de PP en sangre se hallan elevadas, sin que esto tenga ninguna traducción clínica. El estudio inmunohistoquímico de los tumores neuroendocrinos no funcionantes muestra en ocasiones positividad para una o más hormonas, con mayor frecuencia para PP. Por ello, la determinación de PP debe hacerse rutinariamente en los pacientes con MEN1. Hay estudios que han demostrado la presencia de valores de PP por encima de lo normal incluso 2 años antes de la detección del tumor, siendo la medición en plasma de este polipéptido útil para el diagnóstico precoz62-65. Otros estudios apuntan a que la sensibilidad del PP en el diagnóstico de tumores no funcionantes puede incrementarse si no se determina sólo de forma basal sino también en respuesta a una comida de prueba66-68. El hecho de que no produzcan clínica hormonal hace que generalmente su diagnóstico sea más tardío y, por ello, el tamaño y la extensión tumoral sean mayores. De esta forma, siempre se consideraban los tumores no funcionantes como tumores de peor pronóstico. Sin embargo, actualmente no está tan claro que esto sea así69. Son tumores habitualmente únicos de localización pancreática, y la presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico es relativamente frecuente. En conjunto, la supervivencia de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos depende fundamentalmente de la estadificación en el momento del diagnóstico, y oscila entre el 50-80% a los 5 años69-71. Como comentario adicional, hay grupos que han presentado también resultados de extirpaciones quirúrgicas de este tipo de tumores mediante cirugía laparoscópica, con un 50% de extirpaciones curativas72. TUMORES HIPOFISARIOS Los tumores adenohipofisarios (15-25% de pacientes) son indistinguibles en cuanto a clínica, diagnóstico y tratamiento, de los tumores no asociados a MEN1. Los más frecuentes son los prolactinomas (16-76%)73 y somatotropinomas (0-27%)74, seguidos de los tumores no funcionantes (24%)75. Comparando los tumores hipofisarios asociados a MEN1 con los no asociados, la incidencia de tumores plurihormonales y de tumores no funcionantes es mayor en los asociados a MEN176. Lo que parece claro es que el tipo de tumor hipofisario es característico de cada familia. Así, hay familias con un 50% de miembros afectados de prolactinomas y nula presencia de otros tipos tumorales73, lo que apoyaría la presencia de un segundo defecto genético causante del fenotipo tumoral. Sin embargo, también hay casos publicados de 2 tipos diferentes de tumor hipofisario en el mismo sujeto77. La evolución y pronóstico parecen similares a los de los tumores esporádicos, aunque algunos autores observan mayor incidencia de progresión a pesar del tratamiento médico en prolactinomas en contexto de MEN173. Ante la presencia de un tumor hipofisario sin historia familiar indicativa, no está justificado el cribado de MEN178, aunque recientemente algunos autores han encontrado incidencias de MEN1 de hasta un 14,3% en series amplias de prolactinomas79. OTROS TUMORES Los adenomas adrenales son una enfermedad frecuente en el MEN1 (aproximadamente un tercio de sujetos los presentan), siendo en general no funcionantes y de comportamiento benigno80-82, aunque se ha descrito algún caso de carcinoma adrenal80 o de aldosteronoma83. Anatomopatológicamente, se trata habitualmente de hiperplasias macronodulares corticales o de adenomas corticales. De forma característica, la incidencia de tumores gastroenteropancreáticos es muy elevada en sujetos con afectación adrenal. La extirpación quirúrgica sólo se justifica si hay criterios indicativos de malignidad (crecimiento, tumor de gran tamaño) o se trata de un adenoma con actividad hormonal. También los tumores carcinoides, tanto bronquiales (27%) como tímicos (24%), pancreáticos y gastrointestinales (3-14%) son frecuentes (7,3%, globalmente)84-86. El carcinoide de localización en timo se halla característicamente asociado al MEN1, apareciendo con mayor frecuencia en varones de mediana edad con consumo de tabaco importante85; de ahí que algunos autores recomienden la realización concomitante de timectomía sistemática en los sujetos que se sometan a cirugía del hiperparatiroidismo87 y, asimismo, aconsejan también la realización periódica de una radiografía simple de tórax y/o TAC torácica como cribado sistemático85. Este carcinoide tímico con frecuencia no produce síndrome carcinoide ni síndrome de Cushing, por lo que generalmente se diagnostica de forma tardía, comportándose de forma maligna y teniendo peor pronóstico. El carcinoide bronquial es también frecuente en el MEN1, so bre todo en mujeres, y suele tener un comportamiento benigno87. La presencia de lipomas cutáneos y viscerales y no tan claramente de angiofibromas es también más prevalente en sujetos con MEN1 que en la población general88,89. CRIBADO En sujetos pertenecientes a familias afectadas de MEN1 no hay consenso sobre cuándo, cómo y con qué periodicidad deben realizarse pruebas de cribado. Parece claro, sin embargo, que la detección precoz de las manifestaciones que integran el síndrome, fundamentalmente de la afectación pancreática, reduce la morbimortalidad del mismo. En general se aconseja iniciar el cribado a los 5-15 años90 y mantenerlo hasta los 80 años, si bien sólo se realizará anualmente entre los 15 y los 40-50 años, mientras que hasta los 15 y después de los 40-50 se realizará cada 5 años o bien se suspenderá si no se ha desarrollado ninguna manifestación de la enfermedad91. Este cribado deberá estar compuesto de la determinación de calcemia, PTH, insulinemia y glucemia tras ayuno de al menos 12 h, gastrina basal en ausencia de tratamiento antiácido o hipercalcemia, VIP, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático basal y tras estímulo con una comida estándar (algunos autores sólo recomiendan realizar determinaciones de PP, insulinemia y gastrina para el cribado de tumores gastroenteropancreáticos91), prolactina, GH e IGF1, caliemia, cortisol libre urinario y determinación de andrógenos92. Asimismo, aunque no con carácter anual sino cada 3-5 años, deberán realizarse estudios de imagen hipofisarios (RNM), abdominales (ecografía, TAC) y torácicos (radiografías de tórax, TAC torácico) para la búsqueda de tumores no funcionantes (fig. 1). <img src="5f1.GIF"></img> ESTUDIO GENÉTICO En los últimos años, estudios de ligamiento habían podido ubicar el gen causante del MEN1 en una pequeña zona del cromosoma 11q1393-102. Recientemente se ha conseguido localizar y clonar el gen causante del MEN11,2. Este gen consta de 10 exones (de los cuales el exon 1 y parte del exon 10 no son regiones codificantes). La región codificadora (exones 2-10) consta, pues, de 9 exones y 8 intrones y codifica una proteína de 2,9 kd (610 AA), que se expresa en múltiples tejidos y un tránscrito adicional de 4,2 kd que se expresa únicamente en páncreas y timo. Aunque la estructura y función de esta proteína es desconocida, se sabe que el gen actúa como supresor tumoral, siguiendo la teoría descrita por Knudson para el retinoblastoma103. Esta hipótesis se apoya en la pérdida de heterozigosidad hallada en múltiples tumores de sujetos con MEN1 (tanto en paratiroides como hipófisis, suprarrenales, lesiones cutáneas y tumores gastroenteropancreáticos)104-114 y en el hecho de que las mutaciones descritas se traducen en una proteína truncada y, por consiguiente, no funcional. De hecho, mutaciones somáticas han sido halladas también en la zona tumoral115,116. Hasta el momento han sido descritas más de 150 mutaciones en la línea germinal de familias afectadas de MEN11,2,117-125 que afectan a todos los exones, aunque es más frecuente que se localicen en los exones 2, 3 y 10. En su mayoría son mutaciones puntuales o pequeñas deleciones, siendo más raras las inserciones o grandes deleciones. Hasta el momento, y en función de los resultados publicados, no parece existir una relación entre genotipo y fenotipo de la enfermedad. Sin duda, el conocimiento exacto de la función de la proteína que codifica el gen causante del MEN1 (en este momento se sabe únicamente que se trata de una proteína nu clear126), así como de los genes y proteínas que interactúan con ella, permitirá tener información más completa sobre el comportamiento genético de esta enfermedad. La técnica de detección de mutaciones es relativamente sencilla. Tras obtener el ADN de sangre periférica, se amplifican mediante PCR cada uno de los 10 exones mediante los primers apropiados. La presencia de bandas con movilidad anómala mediante SSCP (single strand conformational polymorphism) y posterior secuenciación de las mismas permiten la detección de mutaciones. La localización de mutaciones en el gen no permite una intervención preventiva, pero sí permite la detección de los miembros afectados que han de proseguir con el cribado periódico, mientras que aquellos genéticamente negativos, al igual que ocurre en otras entidades (p. ej., en el MEN2), no precisarían proseguir con su seguimiento. Esto es muy importante desde el punto de vista económico. Sin embargo, no en todas las familias que hasta el momento se han estudiado han aparecido mutaciones en el gen (sólo se han hallado en aproximadamente el 95% de las mismas), por lo que no se descarta que existan otros genes y/o factores implicados. CONCLUSIONES En resumen, el MEN1 es una entidad hereditaria en la que la reciente localización del gen causante permite la detección de los miembros afectados antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. El cribado periódico de estos sujetos permitirá (como hasta ahora se hacía en todos los familiares) la detección temprana de las entidades que conforman el síndrome y su tratamiento precoz. Nuevos fármacos, como los análogos de la somatostatina, abren una nueva perspectiva para los sujetos con tumores carcinoides y neuroendocrinos funcionantes clínicamente no tratables con los fármacos habituales. Asimismo, nuevas técnicas de imagen como el octreoscan permiten en la actualidad la localización de este tipo de tumores, usualmente difícil, y su tratamiento, por lo tanto, más precoz. Finalmente, las nuevas técnicas quirúrgicas laparoscópicas pueden permitir, en el futuro, un tratamiento menos invasivo y agresivo de las entidades clínicas que integran el síndrome. 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Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical features and genetic study

A. CHICO, L. GALLART, E. MATO, L. CATASUS, C. MAYORAL, J. MARTIN-CAMPOS, L. BERNÀ, J. RODRIGUEZ-ESPINOSA, X. MATIAS-GUIU, F. BLANCO, A. DE LEIVA

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</p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del s&#237;ndrome se estima en un 0&#44;25&#37; de autopsias y en un 18&#37; de todos los hiperparatiroidismos primarios &#40;HPP&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Afecta por igual a ambos sexos y puede presentarse en todos los grupos de edad &#40;5-81 a&#241;os&#41; aunque el 80-100&#37; de sujetos han desarrollado la enfermedad antes de la quinta d&#233;cada de la vida&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las manifestaciones cl&#237;nicas depender&#225;n de la localizaci&#243;n de los tumores y de sus productos de secreci&#243;n&#46; El objetivo de este trabajo es revisar las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y gen&#233;ticas del s&#237;ndrome&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO </p><p class="elsevierStylePara"> La afectaci&#243;n m&#225;s com&#250;n en el MEN1 es el HPP &#40;95-100&#37;&#41;&#46; A diferencia del HPP espor&#225;dico&#44; que suele afectar a mujeres&#44; el HPP asociado a MEN1 es tan frecuente en varones como en mujeres&#46; Habitualmente es la primera manifestaci&#243;n del s&#237;ndrome&#44; apareciendo generalmente entre los 30 y 40 a&#241;os&#44; a diferencia del HPP espor&#225;dico que aparece con posterioridad &#40;50-60 a&#241;os&#41;&#46; Suele permanecer cl&#237;nicamente asintom&#225;tico durante largos per&#237;odos de tiempo y su curso cl&#237;nico es en general m&#225;s leve&#44; con menor elevaci&#243;n de la calcemia respecto del HPP espor&#225;dico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En familias con MEN1 ya conocido suele ser el cribado rutinario de la calcemia y parathormona &#40;PTH&#41; de los sujetos no afectados lo que motiva el diagn&#243;stico&#46; La determinaci&#243;n aislada de calcio total puede ser insuficiente para el diagn&#243;stico de HPP en el MEN1&#46; En algunas ocasiones&#44; los valores de calcio total corregido por la alb&#250;mina son oscilantes y s&#243;lo se encuentran elevados en situaciones de estr&#233;s &#40;cirug&#237;a&#44; enfermedad intercurrente&#41; mientras que las concentraciones de calcio i&#243;nico permanecen elevadas de forma m&#225;s precoz<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Algunos autores han sugerido la realizaci&#243;n del test de tolerancia oral al calcio como demostraci&#243;n de hipercalcemia en aquellos sujetos con MEN1 y calcemias basales normales&#44; pues permite el diagn&#243;stico precoz del HPP<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; No obstante&#44; al no ser el HPP una enfermedad grave&#44; ser&#237;a innecesario someter a una prueba larga y mal tolerada&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; a todos los sujetos con MEN1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El HPP del MEN1 est&#225; causado casi en todos los casos por hiperplasia m&#225;s o menos asim&#233;trica de las 4 gl&#225;ndulas&#44; a diferencia del HPP espor&#225;dico&#44; causado generalmente por un adenoma de una de las gl&#225;ndulas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Largas series de HPP en el contexto del MEN1&#44; intervenidos quir&#250;rgicamente&#44; demuestran que la mayor&#237;a de HPP inicialmente atribuidos a adenomas &#250;nicos o a dobles adenomas no eran tales&#44; sino que se trataba de hiperplasias asim&#233;tricas que afectaban a las 4 gl&#225;ndulas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Esta afectaci&#243;n difusa hace que el tratamiento quir&#250;rgico deba ser distinto&#46; Actualmente existe un debate sobre cu&#225;l debe ser el abordaje quir&#250;rgico inicial en el HPP del MEN1 y&#44; en funci&#243;n de &#233;ste&#44; cu&#225;l debe ser el abordaje en las recidivas y recurrencias&#46; La mayor&#237;a de autores recomienda la paratiroidectom&#237;a subtotal &#40;extirpaci&#243;n de 3 gl&#225;ndulas y media&#59; un remanente de 50-60 mg se considera suficiente&#41;<span class="elsevierStyleSup">7-14</span> por el menor riesgo de hipoparatiroidismo definitivo &#40;5-25&#37;&#41;&#44; aunque el n&#250;mero de recidivas es mayor &#40;13-61&#37;&#41; que con la otra alternativa quir&#250;rgica&#44; que se reservar&#237;a para las reintervenciones por recidiva&#46; Esta alternativa es la paratiroidectom&#237;a total &#40;extirpaci&#243;n de las 4 gl&#225;ndulas&#41; con implante de un fragmento en el antebrazo no dominante &#40;o bien en el m&#250;sculo esternocleidomastoideo&#44; cada vez m&#225;s en desuso&#41;&#46; Esta t&#233;cnica&#44; con menor n&#250;mero de recidivas &#40;3-22&#37;&#41;&#44; presenta&#44; sin embargo&#44; una mayor incidencia de hipoparatiroidismo definitivo &#40;0-30&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Paralelamente se criopreserva un fragmento de tejido paratiroideo &#40;de aproximadamente 500 mg&#41; que puede implantarse de nuevo si el primero no es funcionante&#46; Se ha demostrado que el tejido criopreservado presenta una buena viabilidad en el momento de su implantaci&#243;n &#40;64-100&#37; de sujetos normalizan la calcemia sin necesidad de tratamiento con calcio o vitamina D&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En caso de recidiva del HPP por crecimiento del tejido implantado se extirpa un fragmento de este implante con anestesia local&#58; cirug&#237;a menos agresiva sin duda que la reintervenci&#243;n cervical &#40;el 100&#37; de casos de normalizaci&#243;n de calcemia en el postoperatorio&#41;<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; En la actualidad&#44; la mayor parte de persistencias de hipercalcemia en el postoperatorio son causadas por una incorrecta t&#233;cnica quir&#250;rgica&#46; En manos de cirujanos experimentados&#44; la ausencia de normalizaci&#243;n de la calcemia en el postoperatorio puede ser debida a la presencia de gl&#225;ndulas paratiroideas supernumerarias o de localizaci&#243;n ect&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En este sentido y enlazando con el hecho de la afectaci&#243;n glandular difusa que caracteriza al HPP del MEN1&#44; las t&#233;cnicas de imagen que habitualmente se utilizan en la localizaci&#243;n preoperatoria del HPP espor&#225;dico son de escasa utilidad en el MEN1&#46; Tanto la ecograf&#237;a como la TAC y la resonancia magn&#233;tica dif&#237;cilmente nos permitir&#225;n detectar el crecimiento de todas las gl&#225;ndulas &#40;en el 0-57&#37; de casos se visualizan las 4 gl&#225;ndulas&#41;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; La gammagraf&#237;a con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-sestamibi&#44; cuya sensibilidad en el HPP espor&#225;dico es muy elevada&#44; proporciona falsos positivos de adenoma en estos casos&#46; Las gl&#225;ndulas de mayor tama&#241;o captar&#225;n el radiotrazador e impedir&#225;n visualizar correctamente aquellas con un menor grado de hiperplasia&#44; de modo que la exploraci&#243;n cuidadosa por parte del cirujano durante el acto quir&#250;rgico ser&#225; la mayor garant&#237;a de &#233;xito&#46; La timectom&#237;a sistem&#225;tica o la biopsia peroperatoria de las 4 gl&#225;ndulas son variantes quir&#250;rgicas actualmente menos utilizadas<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como dato novedoso&#44; recientemente ha sido publicado un caso de paratiroidectom&#237;a subtotal exitosa mediante cirug&#237;a endosc&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Este caso abre una expectativa optimista en cuanto a la posibilidad de reducir al m&#237;nimo la morbimortalidad de la cirug&#237;a del HPP&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TUMORES PANCRE&#193;TICOS Y GASTROINTESTINALES </p><p class="elsevierStylePara"> La segunda entidad que forma parte del MEN1&#44; en cuanto a frecuencia de presentaci&#243;n &#40;30-80&#37;&#41; y a la edad en que se manifiesta &#40;40-50 a&#241;os&#41;&#44; es la presencia de tumores neuroendocrinos gastroenteropancre&#225;ticos&#46; Estos tumores&#44; por su potencial maligno &#40;el 40-70&#37; seg&#250;n las series&#41;<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#44; constituyen la primera causa de morbimortalidad en los pacientes afectados de MEN1&#44; de ah&#237; la importancia que tiene su detecci&#243;n precoz mediante los oportunos cribados peri&#243;dicos&#44; ya que adem&#225;s son con frecuencia asintom&#225;ticos durante largos per&#237;odos de tiempo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los gastrinomas son los m&#225;s frecuentes&#44; siendo generalmente difusos&#44; de peque&#241;o tama&#241;o y localizados fundamentalmente en la primera y segunda porciones duodenales&#46; La localizaci&#243;n en el p&#225;ncreas es m&#225;s rara&#46; Debido a esta multicentricidad&#44; raramente el tratamiento quir&#250;rgico es curativo<span class="elsevierStyleSup">27-31</span> a diferencia del gastrinoma no asociado a MEN1&#44; por lo que hay grupos que recomiendan &#250;nicamente el tratamiento m&#233;dico de las manifestaciones cl&#237;nicas &#40;s&#237;ndrome de Zollinger-Ellison&#41; con omeprazol o anti-H2<span class="elsevierStyleSup">32</span> o bien operar aquellos con un tama&#241;o superior a 2&#44;5 cm por el mayor riesgo de que sean malignos y desarrollen met&#225;stasis<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Tambi&#233;n los an&#225;logos de la somatostatina &#40;octre&#243;tido&#44; lanre&#243;tido&#41; son &#250;tiles para disminuir la gastrinemia y mejorar los s&#237;ntomas&#44; ya que la mayor parte de estos tumores exhiben receptores para somatostatina<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Sin embargo&#44; no parece claro que tengan efecto sobre el crecimiento tumoral&#46; El diagn&#243;stico del gastrinoma se basa en la detecci&#243;n de gastrinas basales elevadas con una secreci&#243;n g&#225;strica &#225;cida basal elevada &#40;BAO&#41;&#46; Parad&#243;jicamente&#44; esta gastrina aumenta tras la inyecci&#243;n de secretina&#44; prueba que no suele utilizarse en la actualidad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los insulinomas son menos frecuentes y&#44; al igual que ocurre con los gastrinomas&#44; suelen ser tambi&#233;n m&#250;ltiples y de peque&#241;o tama&#241;o&#44; aunque de localizaci&#243;n pancre&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Por ello&#44; el tipo de cirug&#237;a a realizar difiere de la del insulinoma espor&#225;dico&#44; debiendo enuclearse todos los tumores que se hallen durante el acto quir&#250;rgico unidos a una pancreatectom&#237;a distal subtotal sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En ambos tipos de tumores&#44; debido precisamente a su multicentricidad y peque&#241;o tama&#241;o&#44; la localizaci&#243;n preoperatoria es con frecuencia dif&#237;cil utilizando las t&#233;cnicas de imagen convencionales&#46; En la actualidad&#44; las t&#233;cnicas m&#225;s empleadas son la combinaci&#243;n de la TAC y la arteriograf&#237;a &#40;sensibilidad del 80&#37; y especificidad del 100&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; La pancreatograf&#237;a retr&#243;grada endosc&#243;pica y la RM no aportan ventajas adicionales<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#46; Otra alternativa &#250;til en la detecci&#243;n de tumores sobre todo de localizaci&#243;n en la pared intestinal es la ecograf&#237;a endosc&#243;pica &#40;sensibilidad del 79&#37; en gastrinomas y del 93&#37; en insulinomas&#41;<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; &#201;sta ha permitido detectar tumores de 0&#44;5-2 cm de di&#225;metro<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; La combinaci&#243;n de ecograf&#237;a endosc&#243;pica y gammagraf&#237;a con octre&#243;tido marcado&#44; de la que hablaremos a continuaci&#243;n&#44; permite incrementar la sensibilidad diagn&#243;stica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; La gammagraf&#237;a con pentetre&#243;tido marcado con indio 111 &#40;octreoscan&#41; permite en la actualidad detectar tumores de muy peque&#241;o tama&#241;o en cualquier localizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">44-46</span> pero&#44; al igual que ocurr&#237;a con el HPP y el sestamibi&#44; es frecuente que informen s&#243;lo de la presencia de 1 o 2 tumores de mayor tama&#241;o&#44; sin que detecten otros con un tama&#241;o menor&#46; La sensibilidad del octreoscan es diferente seg&#250;n de qu&#233; tumor hablemos&#46; As&#237;&#44; como hay m&#250;ltiples trabajos en la literatura que hallan la mayor sensibilidad para el diagn&#243;stico de gastrinomas &#40;tanto primarios como metast&#225;sicos&#41; con el octreoscan respecto de las t&#233;cnicas convencionales de imagen<span class="elsevierStyleSup">47-52</span>&#44; el insulinoma con frecuencia no capta el trazador&#46; La elevada sensibilidad diagn&#243;stica para gastrinomas que presenta el octreoscan puede incrementarse asociando el SPECT&#44; como describen algunos autores<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; De cualquier modo&#44; la positividad del octreoscan parece claro que no se relaciona con la respuesta bioqu&#237;mica al tratamiento con octre&#243;tida u otros an&#225;logos de la somatostatina<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; La ecograf&#237;a intraoperatoria es un elemento imprescindible en la actualidad&#44; pues permite detectar peque&#241;os tumores durante el acto quir&#250;rgico&#44; no visibles preoperatoriamente mediante t&#233;cnicas de imagen y que en ocasiones se escapan incluso a la palpaci&#243;n del cirujano m&#225;s experto<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mientras s&#243;lo un 10&#37; de insulinomas forman parte del MEN1&#44; hasta un 50&#37; de gastrinomas lo hacen&#44; por lo que ante la presencia de un gastrinoma es obligado realizar un cribado del resto de patolog&#237;as que integran el s&#237;ndrome<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Si la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica del insulinoma no es completa o hay met&#225;stasis a distancia&#44; los an&#225;logos de la somatostatina o algunos quimioter&#225;picos &#40;estreptozotocina&#44; diaz&#243;xido o 5-fluorouracilo&#41; pueden ser de utilidad<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La radioterapia externa convencional tambi&#233;n se ha utilizado en el tratamiento de algunos casos de tumores neuroendocrinos pancre&#225;ticos irresecables&#44; al parecer con cierta eficacia<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; as&#237; como el interfer&#243;n alfa<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otros tumores menos frecuentes son los somatostatinomas&#44; glucagonomas y VIPomas&#46; Los tumores no funcionantes constituyen el tercer tipo de tumores en cuanto a frecuencia en los pacientes con MEN1&#46; El concepto no funcionante hace referencia a que las hormonas en plasma no se encuentran elevadas y&#44; por consiguiente&#44; no hay manifestaciones cl&#237;nicas asociadas a esta hipersecreci&#243;n hormonal&#46; Muchos de estos tumores&#44; sin embargo&#44; corresponden en realidad a PPomas &#40;tumores productores de polip&#233;ptido pancre&#225;tico &#91;PP&#93;&#41; puesto que las concentraciones de PP en sangre se hallan elevadas&#44; sin que esto tenga ninguna traducci&#243;n cl&#237;nica&#46; El estudio inmunohistoqu&#237;mico de los tumores neuroendocrinos no funcionantes muestra en ocasiones positividad para una o m&#225;s hormonas&#44; con mayor frecuencia para PP&#46; Por ello&#44; la determinaci&#243;n de PP debe hacerse rutinariamente en los pacientes con MEN1&#46; Hay estudios que han demostrado la presencia de valores de PP por encima de lo normal incluso 2 a&#241;os antes de la detecci&#243;n del tumor&#44; siendo la medici&#243;n en plasma de este polip&#233;ptido &#250;til para el diagn&#243;stico precoz<span class="elsevierStyleSup">62-65</span>&#46; Otros estudios apuntan a que la sensibilidad del PP en el diagn&#243;stico de tumores no funcionantes puede incrementarse si no se determina s&#243;lo de forma basal sino tambi&#233;n en respuesta a una comida de prueba<span class="elsevierStyleSup">66-68</span>&#46; El hecho de que no produzcan cl&#237;nica hormonal hace que generalmente su diagn&#243;stico sea m&#225;s tard&#237;o y&#44; por ello&#44; el tama&#241;o y la extensi&#243;n tumoral sean mayores&#46; De esta forma&#44; siempre se consideraban los tumores no funcionantes como tumores de peor pron&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; actualmente no est&#225; tan claro que esto sea as&#237;<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Son tumores habitualmente &#250;nicos de localizaci&#243;n pancre&#225;tica&#44; y la presencia de met&#225;stasis hep&#225;ticas en el momento del diagn&#243;stico es relativamente frecuente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En conjunto&#44; la supervivencia de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancre&#225;ticos depende fundamentalmente de la estadificaci&#243;n en el momento del diagn&#243;stico&#44; y oscila entre el 50-80&#37; a los 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">69-71</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como comentario adicional&#44; hay grupos que han presentado tambi&#233;n resultados de extirpaciones quir&#250;rgicas de este tipo de tumores mediante cirug&#237;a laparosc&#243;pica&#44; con un 50&#37; de extirpaciones curativas<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TUMORES HIPOFISARIOS </p><p class="elsevierStylePara"> Los tumores adenohipofisarios &#40;15-25&#37; de pacientes&#41; son indistinguibles en cuanto a cl&#237;nica&#44; diagn&#243;stico y tratamiento&#44; de los tumores no asociados a MEN1&#46; Los m&#225;s frecuentes son los prolactinomas &#40;16-76&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">73</span> y somatotropinomas &#40;0-27&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#44; seguidos de los tumores no funcionantes &#40;24&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Comparando los tumores hipofisarios asociados a MEN1 con los no asociados&#44; la incidencia de tumores plurihormonales y de tumores no funcionantes es mayor en los asociados a MEN1<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Lo que parece claro es que el tipo de tumor hipofisario es caracter&#237;stico de cada familia&#46; As&#237;&#44; hay familias con un 50&#37; de miembros afectados de prolactinomas y nula presencia de otros tipos tumorales<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#44; lo que apoyar&#237;a la presencia de un segundo defecto gen&#233;tico causante del fenotipo tumoral&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n hay casos publicados de 2 tipos diferentes de tumor hipofisario en el mismo sujeto<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; La evoluci&#243;n y pron&#243;stico parecen similares a los de los tumores espor&#225;dicos&#44; aunque algunos autores observan mayor incidencia de progresi&#243;n a pesar del tratamiento m&#233;dico en prolactinomas en contexto de MEN1<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Ante la presencia de un tumor hipofisario sin historia familiar indicativa&#44; no est&#225; justificado el cribado de MEN1<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#44; aunque recientemente algunos autores han encontrado incidencias de MEN1 de hasta un 14&#44;3&#37; en series amplias de prolactinomas<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> OTROS TUMORES </p><p class="elsevierStylePara"> Los adenomas adrenales son una enfermedad frecuente en el MEN1 &#40;aproximadamente un tercio de sujetos los presentan&#41;&#44; siendo en general no funcionantes y de comportamiento benigno<span class="elsevierStyleSup">80-82</span>&#44; aunque se ha descrito alg&#250;n caso de carcinoma adrenal<span class="elsevierStyleSup">80</span> o de aldosteronoma<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Anatomopatol&#243;gicamente&#44; se trata habitualmente de hiperplasias macronodulares corticales o de adenomas corticales&#46; De forma caracter&#237;stica&#44; la incidencia de tumores gastroenteropancre&#225;ticos es muy elevada en sujetos con afectaci&#243;n adrenal&#46; La extirpaci&#243;n quir&#250;rgica s&#243;lo se justifica si hay criterios indicativos de malignidad &#40;crecimiento&#44; tumor de gran tama&#241;o&#41; o se trata de un adenoma con actividad hormonal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n los tumores carcinoides&#44; tanto bronquiales &#40;27&#37;&#41; como t&#237;micos &#40;24&#37;&#41;&#44; pancre&#225;ticos y gastrointestinales &#40;3-14&#37;&#41; son frecuentes &#40;7&#44;3&#37;&#44; globalmente&#41;<span class="elsevierStyleSup">84-86</span>&#46; El carcinoide de localizaci&#243;n en timo se halla caracter&#237;sticamente asociado al MEN1&#44; apareciendo con mayor frecuencia en varones de mediana edad con consumo de tabaco importante<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#59; de ah&#237; que algunos autores recomienden la realizaci&#243;n concomitante de timectom&#237;a sistem&#225;tica en los sujetos que se sometan a cirug&#237;a del hiperparatiroidismo<span class="elsevierStyleSup">87</span> y&#44; asimismo&#44; aconsejan tambi&#233;n la realizaci&#243;n peri&#243;dica de una radiograf&#237;a simple de t&#243;rax y&#47;o TAC tor&#225;cica como cribado sistem&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; Este carcinoide t&#237;mico con frecuencia no produce s&#237;ndrome carcinoide ni s&#237;ndrome de Cushing&#44; por lo que generalmente se diagnostica de forma tard&#237;a&#44; comport&#225;ndose de forma maligna y teniendo peor pron&#243;stico&#46; El carcinoide bronquial es tambi&#233;n frecuente en el MEN1&#44; so bre todo en mujeres&#44; y suele tener un comportamiento benigno<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La presencia de lipomas cut&#225;neos y viscerales y no tan claramente de angiofibromas es tambi&#233;n m&#225;s prevalente en sujetos con MEN1 que en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> CRIBADO </p><p class="elsevierStylePara"> En sujetos pertenecientes a familias afectadas de MEN1 no hay consenso sobre cu&#225;ndo&#44; c&#243;mo y con qu&#233; periodicidad deben realizarse pruebas de cribado&#46; Parece claro&#44; sin embargo&#44; que la detecci&#243;n precoz de las manifestaciones que integran el s&#237;ndrome&#44; fundamentalmente de la afectaci&#243;n pancre&#225;tica&#44; reduce la morbimortalidad del mismo&#46; En general se aconseja iniciar el cribado a los 5-15 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">90</span> y mantenerlo hasta los 80 a&#241;os&#44; si bien s&#243;lo se realizar&#225; anualmente entre los 15 y los 40-50 a&#241;os&#44; mientras que hasta los 15 y despu&#233;s de los 40-50 se realizar&#225; cada 5 a&#241;os o bien se suspender&#225; si no se ha desarrollado ninguna manifestaci&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; Este cribado deber&#225; estar compuesto de la determinaci&#243;n de calcemia&#44; PTH&#44; insulinemia y glucemia tras ayuno de al menos 12 h&#44; gastrina basal en ausencia de tratamiento anti&#225;cido o hipercalcemia&#44; VIP&#44; glucag&#243;n&#44; somatostatina&#44; polip&#233;ptido pancre&#225;tico basal y tras est&#237;mulo con una comida est&#225;ndar &#40;algunos autores s&#243;lo recomiendan realizar determinaciones de PP&#44; insulinemia y gastrina para el cribado de tumores gastroenteropancre&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#41;&#44; prolactina&#44; GH e IGF1&#44; caliemia&#44; cortisol libre urinario y determinaci&#243;n de andr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; Asimismo&#44; aunque no con car&#225;cter anual sino cada 3-5 a&#241;os&#44; deber&#225;n realizarse estudios de imagen hipofisarios &#40;RNM&#41;&#44; abdominales &#40;ecograf&#237;a&#44; TAC&#41; y tor&#225;cicos &#40;radiograf&#237;as de t&#243;rax&#44; TAC tor&#225;cico&#41; para la b&#250;squeda de tumores no funcionantes &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="5f1.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ESTUDIO GEN&#201;TICO </p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; estudios de ligamiento hab&#237;an podido ubicar el gen causante del MEN1 en una peque&#241;a zona del cromosoma 11q13<span class="elsevierStyleSup">93-102</span>&#46; Recientemente se ha conseguido localizar y clonar el gen causante del MEN1<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Este gen consta de 10 exones &#40;de los cuales el exon 1 y parte del exon 10 no son regiones codificantes&#41;&#46; La regi&#243;n codificadora &#40;exones 2-10&#41; consta&#44; pues&#44; de 9 exones y 8 intrones y codifica una prote&#237;na de 2&#44;9 kd &#40;610 AA&#41;&#44; que se expresa en m&#250;ltiples tejidos y un tr&#225;nscrito adicional de 4&#44;2 kd que se expresa &#250;nicamente en p&#225;ncreas y timo&#46; Aunque la estructura y funci&#243;n de esta prote&#237;na es desconocida&#44; se sabe que el gen act&#250;a como supresor tumoral&#44; siguiendo la teor&#237;a descrita por Knudson para el retinoblastoma<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#46; Esta hip&#243;tesis se apoya en la p&#233;rdida de heterozigosidad hallada en m&#250;ltiples tumores de sujetos con MEN1 &#40;tanto en paratiroides como hip&#243;fisis&#44; suprarrenales&#44; lesiones cut&#225;neas y tumores gastroenteropancre&#225;ticos&#41;<span class="elsevierStyleSup">104-114</span> y en el hecho de que las mutaciones descritas se traducen en una prote&#237;na truncada y&#44; por consiguiente&#44; no funcional&#46; De hecho&#44; mutaciones som&#225;ticas han sido halladas tambi&#233;n en la zona tumoral<span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span>&#46; Hasta el momento han sido descritas m&#225;s de 150 mutaciones en la l&#237;nea germinal de familias afectadas de MEN1<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;117-125</span> que afectan a todos los exones&#44; aunque es m&#225;s frecuente que se localicen en los exones 2&#44; 3 y 10&#46; En su mayor&#237;a son mutaciones puntuales o peque&#241;as deleciones&#44; siendo m&#225;s raras las inserciones o grandes deleciones&#46; Hasta el momento&#44; y en funci&#243;n de los resultados publicados&#44; no parece existir una relaci&#243;n entre genotipo y fenotipo de la enfermedad&#46; Sin duda&#44; el conocimiento exacto de la funci&#243;n de la prote&#237;na que codifica el gen causante del MEN1 &#40;en este momento se sabe &#250;nicamente que se trata de una prote&#237;na nu clear<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#41;&#44; as&#237; como de los genes y prote&#237;nas que interact&#250;an con ella&#44; permitir&#225; tener informaci&#243;n m&#225;s completa sobre el comportamiento gen&#233;tico de esta enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La t&#233;cnica de detecci&#243;n de mutaciones es relativamente sencilla&#46; Tras obtener el ADN de sangre perif&#233;rica&#44; se amplifican mediante PCR cada uno de los 10 exones mediante los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> apropiados&#46; La presencia de bandas con movilidad an&#243;mala mediante SSCP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;single strand conformational polymorphism&#41;</span> y posterior secuenciaci&#243;n de las mismas permiten la detecci&#243;n de mutaciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La localizaci&#243;n de mutaciones en el gen no permite una intervenci&#243;n preventiva&#44; pero s&#237; permite la detecci&#243;n de los miembros afectados que han de proseguir con el cribado peri&#243;dico&#44; mientras que aquellos gen&#233;ticamente negativos&#44; al igual que ocurre en otras entidades &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en el MEN2&#41;&#44; no precisar&#237;an proseguir con su seguimiento&#46; Esto es muy importante desde el punto de vista econ&#243;mico&#46; Sin embargo&#44; no en todas las familias que hasta el momento se han estudiado han aparecido mutaciones en el gen &#40;s&#243;lo se han hallado en aproximadamente el 95&#37; de las mismas&#41;&#44; por lo que no se descarta que existan otros genes y&#47;o factores implicados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; el MEN1 es una entidad hereditaria en la que la reciente localizaci&#243;n del gen causante permite la detecci&#243;n de los miembros afectados antes de que la enfermedad se manifieste cl&#237;nicamente&#46; El cribado peri&#243;dico de estos sujetos permitir&#225; &#40;como hasta ahora se hac&#237;a en todos los familiares&#41; la detecci&#243;n temprana de las entidades que conforman el s&#237;ndrome y su tratamiento precoz&#46; Nuevos f&#225;rmacos&#44; como los an&#225;logos de la somatostatina&#44; abren una nueva perspectiva para los sujetos con tumores carcinoides y neuroendocrinos funcionantes cl&#237;nicamente no tratables con los f&#225;rmacos habituales&#46; Asimismo&#44; nuevas t&#233;cnicas de imagen como el octreoscan permiten en la actualidad la localizaci&#243;n de este tipo de tumores&#44; usualmente dif&#237;cil&#44; y su tratamiento&#44; por lo tanto&#44; m&#225;s precoz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Finalmente&#44; las nuevas t&#233;cnicas quir&#250;rgicas laparosc&#243;picas pueden permitir&#44; en el futuro&#44; un tratamiento menos invasivo y agresivo de las entidades cl&#237;nicas que integran el s&#237;ndrome&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

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2015 Mayo	32	0	32
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2015 Marzo	32	0	32
2015 Febrero	14	0	14
2015 Enero	18	0	18
2014 Diciembre	17	0	17
2014 Noviembre	13	0	13
2014 Octubre	17	0	17
2014 Septiembre	8	0	8
2014 Agosto	11	0	11
2014 Julio	8	0	8
2014 Junio	19	0	19
2014 Mayo	13	0	13
2014 Abril	20	0	20
2014 Marzo	10	0	10
2014 Febrero	4	0	4
2014 Enero	8	0	8
2013 Diciembre	4	0	4
2013 Noviembre	9	0	9
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