Diagnóstico molecular de los déficit de 21-hidroxilasa y su correlación con el fenotipo
Molecular diagnostic of steroid 21-hydroxylase deficiency and its correlation with phenotype
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La forma con "pérdida salina" está caracterizada por una deficiencia en glucocorticoides y mineralocorticoides. Los pacientes presentan una crisis adrenal en el curso de las tres primeras semanas de vida debida a la pérdida de sodio. Las pacientes de sexo femenino presentan al nacer genitales externos ambiguos. En las formas "virilizantes simples", la pubarquia aparece antes de los 5 años: ésta se manifiesta por la prematura aparición de vello sexual, acné, crecimiento rápido y maduración esquelética precoz. Los pacientes de sexo masculino pueden presentar crecimiento precoz del pene, pero con un volumen testicular prepuberal. La forma más leve o "no clásica" se presenta en mujeres pospuberales con hirsutismo, menstruaciones irregulares e infertilidad, secundarias a un exceso de secreción de andrógenos adrenales. En los varones, la enfermedad puede pasar desapercibida. </p><p class="elsevierStylePara"> La valoración en el plasma de la 17-OH progesterona en condiciones basales o postestimulación con ACTH es la prueba más utilizada para el diagnóstico de la HSC. Su correlación con el genotipo en individuos afectados se ha descrito en diferentes trabajos<span class="elsevierStyleSup">1-7</span>, siendo en general buena. Más dudosa es su correlación en individuos portadores de sólo una mutación (heterocigotos), como se verá más adelante. </p><p class="elsevierStylePara"> Aunque clínicamente se describan tres formas diferentes, de hecho, representan tan sólo puntos de un espectro continuo de una misma patología. Dependiendo, pues, de las mutaciones que presente un paciente, la enfermedad se presentará con más o menos gravedad. </p><p class="elsevierStylePara"> La HSC debida a un déficit en la actividad de la enzima 21-hidroxilasa es uno de los errores congénitos más comunes en nuestra población, lo que ha sugerido que quizá el hecho de ser portador conlleve alguna ventaja frente a infecciones, reacciones inflamatorias o estrés<span class="elsevierStyleSup">8</span>. La incidencia de las formas clásicas perdedoras de sal y virilizantes simples es de 1/15.000 nacimientos<span class="elsevierStyleSup">9</span> y en las formas no clásicas de 1/500-1/1.000<span class="elsevierStyleSup">10</span> en población de raza blanca. Esto indica que una de cada 11-16 personas es portadora de una mutación asociada a la forma no clásica. Estas frecuencias son distintas en otros grupos étnicos, por lo que se hace necesario estudiar esta enfermedad en diferentes poblaciones. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA DEL GEN <span class="elsevierStyleItalic">CYP21</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> La enzima 21-hidroxilasa está codificada por un gen llamado CYP21 formado por 10 exones, situado en el brazo corto del cromosoma 6 y dispuesto en tándem con un gen inactivo llamado CYP21P (seudogén) con el que presenta una homología del 98% en los exones y del 96% en los intrones. Este seudogén es inactivo debido a que presenta en su secuencia deleciones, inserciones y mutaciones puntuales. Los genes CYP21P y CYP21 están situados en la parte 3' de cada uno de los dos genes que codifican para los factores de complemento C4A y C4B, respectivamente. Todos ellos se hallan en la región de clase III del complejo HLA, formando una repetición: C4A-CYP21P y C4B-CYP21<span class="elsevierStyleSup">11-14</span> (fig. 1). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="169F1.GIF" width="476" height="165"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El complejo HLA debe mantener la identidad celular entre los individuos, por lo que en esta zona existe una gran plasticidad génica, generándose por ello reordenamientos. Los genes CYP21P y CYP21, al estar situados dentro de esta zona, también se ven afectados por estos reordenamientos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MUTACIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> Cada persona lleva dos alelos por cada gen autosómico, heredados de cada uno de los padres. Como hay diferentes mutaciones en este gen, un individuo puede ser portador de una mutación en un alelo y de otra en el otro alelo, siendo heterocigoto para cada una de las mutaciones, pero clínicamente homocigoto y, por lo tanto, afectado, al presentar los dos alelos mutados. </p><p class="elsevierStylePara"> Las mutaciones que se han hallado en el gen CYP21 son de dos tipos: deleciones y conversiones. Las deleciones se producen durante la meiosis a partir de un entrecruzamiento desigual<span class="elsevierStyleSup">15</span> y habitualmente van desde los exones 3-8 del gen CYP21P hasta la base homóloga correspondiente del gen CYP21, dando lugar a un gen híbrido CYP21P/21 inactivo. La deleción también incluye al gen C4B que se halla en medio, perdiéndose un total de 30 kb (fig. 1). </p><p class="elsevierStylePara"> El otro tipo de mutaciones lo constituyen las conversiones. No se conoce si estas conversiones se producen durante la meiosis o la mitosis o en ambas, y tampoco está claro el mecanismo por el cual se producen<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Las conversiones se dividen en macro y microconversiones. Las macroconversiones dan lugar a que el extremo 5' del gen CYP21 se transforme en el gen CYP21P, con lo que en el cromosoma habrá un seudogén CYP21P y un gen CYP21P/CYP21 híbrido no funcional (fig. 1). Las microconversiones aparentemente parecen mutaciones puntuales ordinarias, pero de hecho no lo son. La razón es la siguiente: el gen CYP21P presenta en su secuencia mutaciones. Estas mutaciones pasan al gen activo CYP21; es decir, partes de la secuencia del CYP21P pasan al CYP21. Si en el fragmento que se ha reordenado hay una o más mutaciones, ésta o éstas pasarán juntas al CYP21, quedando mutado. Este hecho ayuda a la detección de las mutaciones, ya que al conocerse qué mutaciones hay en el CYP21P, estas mismas son las que se pueden buscar en el CYP21. Actualmente, se han descrito algunas mutaciones poco frecuentes que no están presentes en el CYP21P, indicando que probablemente son verdaderas mutaciones puntuales y no el resultado de microconversiones<span class="elsevierStyleSup">2.16</span>. Las mutaciones más frecuentes se exponen en la tabla 1 y en la figura 2. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="1691.GIF" width="476" height="203"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="169F2.GIF" width="476" height="219"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La frecuencia con que se encuentra una determinada mutación depende de la población afectada que se estudie (formas con pérdida salina, virilizantes simples o no clásicas) y, en menor grado, del grupo étnico estudiado. En población de raza blanca, las deleciones/macroconversiones forman el 26-33% de los alelos afectados en las formas clásicas y el 0-9% en las formas no clásicas<span class="elsevierStyleSup">3,4,17</span>. En cambio, en población de Centro y Sudamérica su frecuencia en las formas clásicas es del 1-10%<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>. Esta baja frecuencia puede ser debida a la muerte de varones afectados de las formas con pérdida salina al nacer, debido a la no detección de estas formas al presentar un fenotipo normal<span class="elsevierStyleSup">20</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La mutación en el intrón 2 (A, C * G) genera un sitio alternativo del procesado del mARN. Ésta es una de las mutaciones más frecuentes en todas las poblaciones estudiadas y se encuentra en un alto porcentaje, no tan sólo en las formas clásicas (27-34%), sino también en las no clásicas (10-11%). La mutación I172N se encuentra mayoritariamente asociada a la forma virilizante simple (27-37%); en cambio, sus porcentajes en las formas perdedoras de sal y en las no clásicas son bajos (1-8%). La mutación V281L va asociada principalmente a las formas no clásicas (35-60%), y se encuentra raramente en las formas clásicas (1-5%). Los porcentajes del resto de mutaciones (P30L, del 8pb, CL6, G291S, F306+T, Q318X, R339H, R356W, P453S y R483X) son bajos en todas las poblaciones estudiadas (1-5% para cada una)<span class="elsevierStyleSup">3,5,6,21</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Cabe señalar que cuando se estudia una población clásica, el número de alelos mutados identificados es muy alto (94-100%); en cambio, cuando se estudia una población no clásica el número de alelos mutados identificados es del 75-88%, sugiriendo que quedan mutaciones por encontrar que dan lugar a un fenotipo leve. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RELACION GENOTIPO-FENOTIPO</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es de gran importancia conocer en qué grado un determinado genotipo puede predecir el fenotipo que presentará un paciente. En el caso de los déficit de la 21-hidroxilasa, al haber diferentes mutaciones, el número de combinaciones es alto y si a esto añadimos que un determinado alelo puede presentar más de una mutación, el número de combinaciones aumenta. Al tratarse de una enfermedad recesiva, es necesario que cada uno de los dos alelos presente al menos una mutación, aunque éstas sean mutaciones diferentes. Como no todas las mutaciones afectan por igual a la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa, la gravedad de la enfermedad vendrá determinada, en teoría, por la mutación que afecte menos a la actividad de la enzima. </p><p class="elsevierStylePara"> Para poder predecir el fenotipo a partir del genotipo, debe conocerse el grado en que cada mutación por sí sola afecta a la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa. Esto puede llevarse a cabo mediante la inclusión artificial de una mutación en el gen CYP21, transfección de dicho gen en una línea celular y posterior estudio de la actividad enzimática o mediante el estudio de pacientes homocigotos para una determinada mutación. </p><p class="elsevierStylePara"> Por transfección celular, se ha podido conocer el grado en que varias de estas mutaciones afectan a la actividad enzimática (tabla 1). Cuando se estudia la relación genoti po-fenotipo en pacientes con mutaciones en homocigosis (presencia de la misma mutación en los dos alelos), la correlación es cercana al 100%. Sin embargo, la capacidad de predicción del fenotipo es menor cuando hay una mutación diferente en cada alelo. Aun así, la gran mayoría de los pacientes que presentan combinaciones de dos mutacio nes graves (p. ej., deleción/conversión, deleción/Q318X) presentan pérdida salina y la mayoría de los pacientes que presentan dos mutaciones leves (p. ej., P30L/V281L, P453S/V281L) tienen un fenotipo no clásico. Los genotipos que se correlacionan peor con el fenotipo son los que presentan una mutación grave con otra intermedia o leve (p. ej., intrón 2/I172N, deleción/I172N, V281L/intrón 2)<span class="elsevierStyleSup">22</span>. También cabe destacar que un 6% de los alelos son portadores de más de una mutación<span class="elsevierStyleSup">5</span>, lo que complica el conocimiento del grado de actividad enzimática de estos alelos y, por consiguiente, se hace más difícil la predicción del fenotipo al presentarse efectos sinérgicos<span class="elsevierStyleSup">23</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Al ser la HSC una enfermedad recesiva, los heterocigotos no presentan la patología. Sin embargo, estudios en los que se ha realizado el test de estimulación con ACTH en personas portadoras (heterocigotos) se han observado diferencias significativas en las concentraciones de 17-OH progesterona respecto a la población no portadora<span class="elsevierStyleSup">24</span>, aunque no parece que los portadores tengan un mayor riesgo de hiperandrogenismo. No se observa relación entre el tipo de mutación (grave o leve) en dichos heterocigotos y las concentraciones de 17-OH progesterona postestímulo con ACTH<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Estas observaciones señalan la baja sensibilidad del test de estimulación con ACTH para la detección de heterocigotos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCREPANCIAS GENOTIPO-FENOTIPO</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las discrepancias entre el genotipo y el fenotipo pueden ser de dos tipos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> el genotipo predice una patología más leve que la que se observa fenotípicamente, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> el genotipo predice una patología más grave que la que se observa fenotípicamente. </p><p class="elsevierStylePara"> El primer tipo de discrepancia se puede atribuir a la presencia de más de una mutación en un mismo alelo. Por ejemplo, supongamos que un paciente presenta en un alelo la mutación I172N y en el otro la mutación V281L. En este caso, el fenotipo debería ser no clásico. Pero si el alelo que lleva la mutación V281L lleva, además, otra mutación (p. ej., Q318X), el fenotipo esperado será virilizante simple. </p><p class="elsevierStylePara"> Más difícil es la explicación del segundo tipo de discrepancia. Este caso se halla asociado muy a menudo con la presencia de la mutación en el intrón 2 (A,C * G) en alguno de los dos alelos o en los dos. El grado en que esta mutación afecta a la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa no está claro. Los estudios "in vitro" indican una actividad enzimática prácticamente nula, pero no se descarta que este sitio alternativo que se crea pueda "in vivo" escaparse y, por lo tanto, sintetizarse copias de mARN normales<span class="elsevierStyleSup">26</span>, por lo que el fenotipo podría variar de pérdida salina a virilizante simple o que la actividad enzimática de la proteína en presencia de la mutación en el intrón 2 (A,C * G) dependa de polimorfismos presentes en el intrón 2<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Sin descartar la participación de las causas anteriores, quizá la explicación más probable sea puramente técnica. Habitualmente, las mutaciones se detectan por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se han observado casos de individuos homocigotos para el intrón 2 (A,C * G) y no afectados en los que sólo uno de los padres es portador de la mutación. Una primera explicación sería que se hubiese producido una mutación "de novo", pero al ser estos casos muy numerosos se buscó otra explicación. Al estudiarlos mediante ligamiento con marcadores próximos al gen CYP21, se observó que estos pacientes aparentemente homocigotos para el intrón 2 (A,C * G) eran, en realidad, heterocigotos. La explicación radica en que con la amplificación por PCR se produce una amplificación diferencial y sólo se amplifica el alelo mutado, fenómeno conocido como <span class="elsevierStyleItalic">allelic dropout. </span>La razón por la que sólo se amplifica un alelo se desconoce<span class="elsevierStyleSup">28</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Debido a que en el gen CYP21 hay una gran diversidad de mutaciones, hay un alto número de polimorfismos (muchas veces implicados en el <span class="elsevierStyleItalic">allelic dropout</span>) y, al existir un seudogén con tan alta homología con el gen CYP21, se han diseñado diferentes estrategias para la detección de las mutaciones. Todas ellas presentan sus ventajas y sus inconvenientes<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>, sin que por el momento haya una metodología consensuada. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> El estudio genético permite conocer la frecuencia de las diferentes mutaciones en una determinada población, además de procurar un mejor diagnóstico de la enfermedad y posibilitar un inicio precoz del tratamiento. También permite la detección de mutaciones graves en familias en las que el caso índice es no clásico. Esto último adquiere especial relevancia debido a que el porcentaje de mutaciones graves presentes en pacientes no clásicos es alta (17%)<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Así, un paciente no clásico puede ser portador del genotipo V281L/Q318X. La mutación Q318X puede estar presente en los hermanos. Si alguno de ellos tiene hijos con una persona portadora en heterocigosis de otra mutación grave (Q318X, deleción, etc.) y, por tanto, asintomática, tiene un riesgo del 25% de tener un hijo con pérdida salina<span class="elsevierStyleSup">33,34</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En muchos casos, el genotipo predice el fenotipo del paciente, por lo que el estudio genético se hace necesario en todas las familias con HSC. La correlación genotipo-fenotipo es menor cuando las mutaciones no están en homocigosis y aún menor si está presente la mutación (A,C * G) en el intrón 2. Las variaciones que hay entre el fenotipo y el genotipo en pacientes portadores de la mutación (A,C * G) en el intrón 2 pueden explicarse por los niveles variables de actividad enzimática que produce esta mutación según estudios "in vitro"<span class="elsevierStyleSup">35</span>, y también por razones técnicas debido a la no amplificación de uno de los alelos. </p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la correlación genotipo-fenotipo no sea del 100%, casi todas las discrepancias se hallan entre la forma pérdida salina frente a la virilizante simple o virilizante simple frente a la no clásica, pudiendo deberse algunas de ellas a que no siempre es fácil la separación clínica debido al espectro continuo que presenta la HSC. Muy raros son los casos en los que el genotipo predice una forma con pérdida salina y el fenotipo es no clásico o viceversa. En el futuro, deberán investigarse las regiones reguladoras del gen u otros genes que intervengan en la regulación del gen CYP21 con el fin de comprender estas discrepancias. </p><p class="elsevierStylePara"> Debido a la gran variabilidad que puede presentar este gen (copias extra de los genes CYP21 y CYP21P), se pueden obtener falsos negativos y falsos positivos para determinadas mutaciones; de ahí la importancia de estudiar a toda la familia, y si las mutaciones no encajan, debe hacerse un diagnóstico basado en el ligamiento mediante microsatélites cercanos al gen CYP21<span class="elsevierStyleSup">28,36</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los beneficios del estudio genético no sólo son útiles en las familias en las que hay casos con pérdida salina para la detección de portadores, diagnóstico prenatal y un posible tratamiento intrauterino, sino también en las formas no clásicas, pues su estudio permite una detección precoz de los individuos probablemente afectados, con lo que se puede proceder a una terapia precoz con la consiguiente disminución en su virilización, además de una normalización del crecimiento y de la pubertad<span class="elsevierStyleSup">37</span>. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:44 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency." 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Información del artículo
ISSN: 15750922Idioma original: Español
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| 2016 Mayo | 16 | 4 | 20 |
| 2016 Abril | 18 | 2 | 20 |
| 2016 Marzo | 19 | 0 | 19 |
| 2016 Febrero | 14 | 1 | 15 |
| 2016 Enero | 17 | 0 | 17 |
| 2015 Diciembre | 20 | 0 | 20 |
| 2015 Noviembre | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Octubre | 28 | 0 | 28 |
| 2015 Septiembre | 20 | 0 | 20 |
| 2015 Agosto | 39 | 0 | 39 |
| 2015 Julio | 30 | 0 | 30 |
| 2015 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2015 Mayo | 30 | 0 | 30 |
| 2015 Abril | 20 | 0 | 20 |
| 2015 Marzo | 28 | 0 | 28 |
| 2015 Febrero | 13 | 0 | 13 |
| 2015 Enero | 23 | 0 | 23 |
| 2014 Diciembre | 14 | 0 | 14 |
| 2014 Noviembre | 7 | 0 | 7 |
| 2014 Octubre | 9 | 0 | 9 |
| 2014 Septiembre | 5 | 0 | 5 |
| 2014 Agosto | 12 | 0 | 12 |
| 2014 Julio | 8 | 0 | 8 |
| 2014 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Mayo | 4 | 0 | 4 |
| 2014 Abril | 27 | 0 | 27 |
| 2014 Marzo | 9 | 0 | 9 |
| 2014 Febrero | 5 | 0 | 5 |
| 2014 Enero | 6 | 0 | 6 |
| 2013 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2013 Noviembre | 6 | 0 | 6 |
| 2013 Octubre | 13 | 0 | 13 |
| 2013 Septiembre | 6 | 0 | 6 |
| 2013 Agosto | 10 | 0 | 10 |
| 2013 Julio | 8 | 0 | 8 |
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