Análisis molecular del gen SRY y secuencias específicas del cromosoma Y en pacientes con hermafroditismo verdadero
MOLECULAR ANALYSIS OF SRY GEN AND Y CHROMOSOME SPECIFIC SEQUENCES IN PATIENTS WITH TRUE HERMAPHRODITISM
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Se han visto 6 casos de HV documentados histológicamente en la Unidad de Genética Médica de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela desde 1985 hasta 1997. En un intento por determinar la causa de este trastorno se realizó un estudio molecular de secuencias específicas del cromosoma Y, incluyendo el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>a través de las técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa, polimorfismos conformacionales de cadena única y secuenciación directa. Tres pacientes (dos con cariotipo 46,XX/46,XY y uno con cariotipo 46,XY) mostraron secuencias del cromosoma Y en su genoma. En estos tres pacientes no se encontraron mutaciones en los fragmentos amplificados del gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span>. En los otros tres pacientes (46,XX) no se evidenciaron secuencias del cromosoma Y en linfocitos, fibroblastos de piel genital o en los componentes ovárico y testicular de los ovotestis. Nuestros datos demuestran que este fenotipo no siempre se correlaciona con la presencia o ausencia de secuencias específicas del cromosoma Y en el genoma y confirman que el hemafrodita verdadero es una condición genéticamente heterogénea, lo que sugiere que otros genes que trabajan independientemente del <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>pueden también determinar la diferenciación testicular. </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> La diferenciación sexual comienza con la determinación sexual en el momento de la concepción con la fertilización de un óvulo portador de un cromosoma X por parte de un espermatozoide portador de un cromosoma X o de un cromosoma Y. En las siguientes 4 o 5 semanas se desarrollan diversas estructuras pareadas a cada lado de la línea media que incluyen las crestas gonadales bipotenciales, los conductos de Wolff y Müller y los precursores de los genitales externos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En presencia de un cromosoma Y la cresta gonadal se diferencia a testículo. Este proceso está mediado, en parte, por el producto de un gen sobre el cromosoma Y, convencionalmente llamado factor de determinación testicular (FDT). Diversos estudios indican que el gen "región de determinación sexual del cromosoma Y" (SRY) es el FDT. Estas evidencias se resumen en: <span class="elsevierStyleItalic">a) </span>se expresa en la gónada masculina en el momento apropiado; <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>se detecta en varones 46,XX con desarrollo testicular; <span class="elsevierStyleItalic">c) </span>presenta mutaciones en su secuencia codificante en mujeres 46,XY, y <span class="elsevierStyleItalic">d) </span>existe desarrollo testicular normal en ratones XX transgénicos para el <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span><span class="elsevierStyleSup">2-6</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> De aquí la importancia de estudiar este gen en el proceso anormal de diferenciación testicular que ocurre en el hermafroditismo verdadero (HV), que se puede definir como la presencia simultánea en un mismo individuo de tejido testicular y ovárico. Para el diagnóstico definitivo de HV se requiere la comprobación histológica de túbulos seminíferos y folículos ováricos en diferentes grados de maduración o prueba de la existencia de actividad folicular, ya sea en una misma gónada (ovotestis) o en gónada opuesta. </p><p class="elsevierStylePara"> En este contexto, el objetivo de este trabajo ha sido el análisis molecular en pacientes con HV a través de: <span class="elsevierStyleItalic">a) </span>la identificación de secuencias específicas del cromosoma Y mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en pacientes HV 46,XX, y <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>la identificación de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>a través de polimorfismos conformacionales de cadena única (SSCP) y secuenciación directa en pacientes con HV y <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>positivo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIALES Y MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se evaluaron 6 pacientes con HV, definidos por los hallazgos histológicos de las gónadas, en la Unidad de Genética Médica de la Universidad del Zulia, desde 1985 hasta 1997, desde el punto de vista hormonal, citogenético y radiológico (tabla 1). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2031.GIF" width="476" height="153"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="203F1.GIF" width="229" height="259"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Se extrajo el ADN de linfocitos de sangre periférica de acuerdo con la técnica modificada de Sambrook et al<span class="elsevierStyleSup">7</span>, de secciones parafinadas de biopsia gonadal según el método descrito previamente por Wright y Manos<span class="elsevierStyleSup">8</span> y de fibroblastos cultivados de piel de acuerdo con Eisenstein<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Para la PCR se usaron ocho diferentes juegos de cebadores que amplifican secuencias específicas del cromosoma Y de diferentes regiones de este cromosoma. La secuencia de oligonucleótidos y el protocolo para cada PCR han sido publicados previamente (tabla 2)<span class="elsevierStyleSup">10-19</span>. Se incluyeron controles de ADN de una mujer y de un varón sanos así como un control negativo en cada estudio. Todos los experimentos fueron llevados a cabo por una mujer (cariotipo 46,XX). Para la detección de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>se realizó SSCP y secuenciación directa, para lo cual se llevó a cabo PCR con dos juegos de cebadores para el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY, </span>que permite amplificar todas las secuencias nucleotídicas del mismo, tanto los extremos 5'y 3' como la caja HMG<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Además, los productos amplificados tenían un tamaño entre 300-400 pb lo que aumenta, por una parte, la sensibilidad de la técnica para detectar mutaciones y, por otra, facilita la secuenciación de la cadena de ADN. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2032.GIF" width="229" height="157"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> El complemento cromosómico más frecuentemente encontrado en sangre periférica fue 46,XX (3 casos), seguido de 46,XX/46,XY (2 casos), el caso restante resultó 46,XY (tabla 1). No se observaron anomalías estructurales en los cromosomas autosomas o sexuales. En todos los pacientes se practicó cariotipo en fibroblastos cultivados de piel genital y gónadas sin variación del resultado con respecto al cariotipo de sangre periférica. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="203F2.GIF" width="476" height="234"></img></p><p class="elsevierStylePara"> En los pacientes 1 y 2 (cariotipo 46,XX/46,XY) y 3 (cariotipo 46,XY) se evidenció la presencia de un patrón de bandas en la electroforesis en las reacciones de PCR idéntico al de un varón sano (tabla 1). Ya que en estos tres pacientes hubo detección del gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY, </span>se procedió a amplificar tanto los extremos 5' y 3' como la caja HMG y por último se analizó a través de las técnicas SSCP y secuenciación directa. La secuencia nucleotídica del gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>resultó normal en cada uno de los tejidos estudiados en todos los pacientes sin evidencia de deleciones, duplicaciones o mutaciones puntuales. Los pacientes con cariotipo 46,XX (pacientes 4-6) resultaron negativos para todas las secuencias específicas del cromosoma Y, incluyendo el <span class="elsevierStyleItalic">SRY. </span>El patrón de bandas proporcionado por los cebadores del gen de la amelogenina, PABY y KALY, resultó ser idéntico al de una mujer normal. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> El hermafroditismo verdadero es una condición genéticamente heterogénea que puede ser un modelo para estudiar la determinación testicular. Se han propuesto diversas hipótesis para explicar este fenotipo. Se puede interpretar la existencia de HV en los pacientes 1 y 2 de nuestro estudio con líneas celulares 46,XX y 46,XY a través de quimerismo entre dos gemelos fusionados o mosaicismo siguiente a no-disyunción<span class="elsevierStyleSup">21-22</span>. En estos casos, la diferenciación testicular pudo haber sido consecuencia del cromosoma Y, mientras que la existencia de un ovario se debe probablemente al número relativo de células 46,XX<span class="elsevierStyleSup">22</span> como pudo haber ocurrido en los pacientes 1 y 2. El estudio de quimeras y mosaicos compuestos de células XX y XY indica que para que se desarrolle un testículo, una proporción importante de células somáticas en las crestas gonadales tienen que ser XY<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Si la proporción de células XY es muy baja, se desarrolla un ovario u ocasionalmente un ovotestis<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Los 2 pacientes mosaicos en el presente estudio tienen un cromosoma Y normal. En todos ellos, los estudios moleculares demostraron la presencia de secuencias centroméricas (DYZ3); de Yp (PABY, SRY, DY19, ZFY) y de Yq (amelogenina, KAL-Y, DYZ1), con una relación entre el número relativo de células que contienen un cromosoma Y y la cantidad de producto amplificado por PCR. Además, el estudio de secuenciación <br></br> nucleotídica directa permitió descartar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los HV con cariotipo 46,XY son raros y se observan principalmente en casos esporádicos<span class="elsevierStyleSup">25</span>. No está claro si un defecto común también puede conducir al desarrollo de mujeres 46,XY con sexo reverso así como HV 46,XY, como se puede observar en las familias con varones 46,XX y HV 46,XX reportadas en la bibliografía. Sólo un caso en nuestro estudio presentó cariotipo 46,XY tanto en sangre periférica como en fibroblastos cultivados de piel genital y gónadas. El análisis molecular de las secuencias nucleotídicas del gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>a través de las técnicas de SSCP y secuenciación directa en los tejidos estudiados en este paciente demostró ausencia de mutaciones en los extremos 5' y 3' así como en la caja HMG del gen y descarta la posibilidad de mutaciones poscigóticas, al ser analizados los componentes ováricos y testicular del ovotestis, por lo que no se puede explicar la aparición del fenotipo HV en este paciente. Braun et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> describen a un paciente con cariotipo 46,XY y HV con una mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>que condujo a una sustitución del aminoácido leucina por histidina en la posición 44 de la proteína putativa. Así mismo, Hiort et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> describen a otro paciente con el mismo cariotipo y fenotipo con una mutación en el dominio de unión al ADN de la proteína del <span class="elsevierStyleItalic">SRY. </span>Sin embargo, aunque Braun et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> diagnostican al paciente mencionado como HV, la descripción histológica de las gónadas parece corresponder a un paciente con disgenesia gonadal mixta más que un HV, ya que describen un testículo disgenético con una gónada en estría contralateral donde sólo se ponen en evidencia folículos ováricos primordiales, los cuales, para algunos autores<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>, como para nosotros, no deben ser considerados como evidencia suficiente para catalogar esta estructura gonadal como representativa de desarrollo ovárico. El trabajo de Hiort et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> no describe la histología gonadal. </p><p class="elsevierStylePara"> Cuatro hipótesis se han propuesto para explicar la etiología del HV y el fenómeno de diferenciación testicular en pacientes 46,XX<span class="elsevierStyleSup">31-32</span>: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> mosaicismo oculto con pérdida de la línea celular portadora de un cromosoma Y, presumiblemente después de que se haya iniciado la diferenciación gonadal a testículo en estadio embrionario precoz. Se han documentado cariotipos mosaicos con cromosoma Y y dos casos de este trabajo son nuevos ejemplos. Sin embargo, ninguno de nuestros casos 46,XX mostró secuencias centroméricas lo que arguye contra mosaicismo oculto; <span class="elsevierStyleItalic">b) </span>Otra posibilidad es la translocación del brazo corto del cromosoma Y con su gen determinante testicular <span class="elsevierStyleItalic">(SRY) </span>a un autosoma durante la división meiótica; <span class="elsevierStyleItalic">c) </span>translocación del brazo corto del cromosoma Y al X, en la meiosis paterna. Los 3 casos con cariotipo 46,XX (pacientes 4-6) resultaron negativos para secuencias específicas del cromosoma Y incluyendo el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY, </span>por lo que estas dos últimas hipótesis tampoco explican el fenotipo observado en estos pacientes. Se puede excluir que el fenotipo de los casos <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span>-negativos pueda ser explicado por mosaicismos 46,XX/46,XY ocultos limitados a las gónadas, basados en la sensibilidad de la técnica de PCR para detectar mínimas proporciones del cromosoma Y, ya que las secuencias del cromosoma Y también estuvieron ausentes tanto del componente testicular como del componente ovárico en ambos ovotestis de los pacientes HV 46,XX en nuestro estudio, excluyendo así el mosaicismo gonadal que involucran secuencias específicas del cromosoma Y; <span class="elsevierStyleItalic">d) </span>una cuarta posibilidad es que una mutación de "ganancia de función" en un gen autosómico o ligado al X que permita que cigotos 46,XX asuman un fenotipo masculino en ausencia del <span class="elsevierStyleItalic">SRY. </span>Los mecanismos que se encuentran involucrados en la aparición de un fenotipo HV 46,XX <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>positivo no pueden ser los mismos que en aquellos casos <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span> negativos. Varias hipótesis se pueden sugerir para que ocurran estos hechos. Primero, es posible que el <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>no codifique para el gen de determinación testicular. Si este es el caso, las secuencias que hemos empleado no son las secuencias responsables para la diferenciación testicular, y su ausencia en nuestros 3 casos de HV 46,XX requiere explicaciones alternativas. </p><p class="elsevierStylePara"> Segundo, Ogata et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> han propuesto que un gen de determinación testicular sujeto a inactivación del X está presente sobre Xp (TDF-X) y que dos copias activas de TDF-X contrarrestan la formación testicular en presencia de <span class="elsevierStyleItalic">SRY. </span>Estos autores refinaron la localización cromosómica del TDF-X en Xp21.2-p21.3 y especularon que el TDF-X puede funcionar como un represor de los genes de formación testicular y que el <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span> puede permitir la operación de la formación del testículo al reprimir la función del TDF-X<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Esta hipótesis se basa principalmente en las evidencias que indican que el <span class="elsevierStyleItalic">SRY</span> puede funcionar como un represor de la transcripción<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Estos investigadores sugieren que la interacción entre el<span class="elsevierStyleItalic"> SRY</span> y el TDF-X puede constituir el sistema que enciende la determinación testicular. Sobre la base de esta hipótesis, una mutación con pérdida de la función del TDF-X puede conducir a un sexo reverso de femenino a masculino. Es posible que estos pacientes tengan una mutación poscigótica sobre el gen TDF-X, lo que permite parcialmente el desarrollo testicular durante el período embrionario. Esta hipótesis podrá estudiarse cuando el TDF-X sea clonado. </p><p class="elsevierStylePara"> Una hipótesis propuesta por Mittwoch es que el HV surge como un resultado de la tasa de crecimiento diferencial sobre los lados opuestos del cuerpo<span class="elsevierStyleSup">36,37</span>. Normalmente esto no tiene consecuencias ya que el TDF contrarresta la diferenciación gonadal. En el HV no ocurre de esta manera, ya que la dirección de la diferenciación sexual está alterada y la diferenciación de las gónadas sigue la asimetría básica del desarrollo gonadal<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Es interesante resaltar, que el único testículo solitario presente en el paciente 2 se encontraba en el lado derecho y que los dos ovarios solitarios, presentes en los pacientes 1 y 2, se encontraban en el lado izquierdo. Los ovotestis se encontraban indistintamente en los dos lados. Blyth y Duckett<span class="elsevierStyleSup">38</span> proponen que la vía final en la acción del <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>puede ser la regulación de la tasa de crecimiento de la gónada en desarrollo. Este mecanismo está sustentado por el hallazgo de ARNm del <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>en cigotos inmediatamente después de la fertilización, lo que indica que el <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>ejerce su acción en la diferenciación sexual como un factor de crecimiento<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Sin embargo, esto no explica la presencia de HV en individuos 46,XX. </p><p class="elsevierStylePara"> En conclusión, el HV es la variante más infrecuente de intersexo, y su etiología es poco clara. Probablemente, y como indica la evidencia, el gen <span class="elsevierStyleItalic">SRY </span>juega un papel causal poco importante en la aparición de este intrigante fenotipo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"> Este estudio fue subvencionado por el Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico (CONDES) de la Universidad del Zulia, a través del proyecto de investigación 0543-97 y por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONICIT) de Venezuela (N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> 112-425; Expediente S3-98003084). </p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec204441" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hermafroditismo verdadero" 1 => "PCR" 2 => "Gen SRY" ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular biology of sexual differentiation. 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Información del artículo
ISSN: 15750922Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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