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Hipertiroidismo. Nuevos aspectos etiopatogénicos
Hyperthyroidism. New etiopathogenic aspects
J. SALMERÓN DE DIEGOa
a Servicio de Endocrinología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
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que actuando de forma totalmente semejante a como lo hace la propia TSH&#44; dan lugar a una estimulaci&#243;n difusa y mantenida de la gl&#225;ndula tiroides con la consiguiente producci&#243;n excesiva de tiroxina<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Existen&#44; sin embargo&#44; algunos casos descritos de enfermos hipertiroideos que presentan las mismas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la enfermedad de Graves&#44; generalmente con una elevada incidencia familiar&#44; en los que no se puede demostrar la existencia de los fen&#243;menos autoinmunitarios que caracterizan a esta enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Estos casos&#44; descritos por primera vez en 1982 por Thomas et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y que han sido catalogados como &#34;hipertiroidismo familiar no autoinmunitario&#34; han constituido un enigma etiopatog&#233;nico que en la actualidad parece haber sido aclarado&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los mecanismos &#237;ntimos responsables del desarrollo de los n&#243;dulos tiroideos en general&#44; y particularmente de los n&#243;dulos hiperfuncionantes o t&#243;xicos&#44; &#250;nicos o m&#250;ltiples&#44; tambi&#233;n han constituido una inc&#243;gnita&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los n&#243;dulos tiroideos hiperfuncionantes sintetizan y liberan tiroxina de forma aut&#243;noma con independencia de la TSH&#44; cuya secreci&#243;n se encuentra inhibida&#44; y como consecuencia de esto se condiciona una anulaci&#243;n funcional del tejido tiroideo extranodular&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La coexistencia en una misma gl&#225;ndula tiroides de tejido funcionalmente inactivo y tejido funcionante aut&#243;nomo sugiere&#44; como responsable de dicha autonom&#237;a&#44; la existencia de una causa intr&#237;nseca y limitada a los propios n&#243;dulos tiroideos t&#243;xicos&#46; Esta hip&#243;tesis se encuentra apoyada por la persistencia de hiperactividad funcional por parte de las c&#233;lulas tiroideas de adenomas t&#243;xicos&#44; trasplantadas al rat&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El mejor conocimiento del mecanismo de acci&#243;n de la TSH sobre las c&#233;lulas tiroideas&#44; y muy especialmente la identificaci&#243;n de la estructura molecular del receptor celular tiroideo para la TSH &#40;TSH-R&#41; y su expresi&#243;n funcional&#44; han permitido aclarar algunas de las inc&#243;gnitas relacionadas con la etiopatogenia de estas formas de hipertiroidismo&#44; y constituye el motivo de esta revisi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMO DE CONTROL TIROIDEO POR LA TSH</span></p><p class="elsevierStylePara"> El papel de la TSH en el control de la funci&#243;n tiroidea representa uno de los aspectos fisiol&#243;gicos cl&#225;sicos de la endocrinolog&#237;a&#44; demostrando mediante m&#250;ltiples experimentos fisiol&#243;gicos y confirmado por diversas situaciones patol&#243;gicas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La TSH establece en la c&#233;lula tiroidea una cascada metab&#243;lica mediante la cual estimula los mecanismos de la bios&#237;ntesis &#40;transporte de yodo&#44; oxidaci&#243;n del yodo&#44; s&#237;ntesis de tiroglobulina y s&#237;ntesis de hormonas tiroideas&#41; y liberaci&#243;n de las hormonas tiroideas &#40;endocitosis y prote&#243;lisis de la tiroglobulina&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1971&#44; se comprob&#243; c&#243;mo la TSH actuaba sobre el tejido tiroideo de todas las especies estudiadas estimulando su funci&#243;n&#44; activando la adenilciclasa y condicionando con ello un aumento intracelular de adenosin-monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en algunas especies&#44; incluida la humana&#44; tambi&#233;n activa con una menor sensibilidad&#44; la fosfolipasa C condicionando la hidr&#243;lisis del fosfatidil inositol 4&#44;5 bifosfato &#40;PIP<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1980&#44; se demostr&#243;&#44; adem&#225;s&#44; el papel del AMPc generado por la TSH&#44; en el mecanismo de proliferaci&#243;n de la c&#233;lula tiroidea&#44; comprob&#225;ndose posteriormente c&#243;mo este efecto de la TSH requiere la acci&#243;n permisiva de otros factores&#44; como la insulina y el IGF-I<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Este proceso en cascada inducido por la TSH&#44; est&#225; constituido por tres escalones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> uni&#243;n de la TSH con un receptor espec&#237;fico que es activado&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el complejo hormona-receptor activado act&#250;a sobre una prote&#237;na G ligada al receptor&#44; dando lugar a la formaci&#243;n de guanosintrifosfato &#40;GTP&#41; a partir del GDP&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> activaci&#243;n de las enzimas efectoras&#44; adenilciclasa y fosfolipasa C que generar&#225;n AMPc y diacilglicerol&#44; respectivamente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El primer paso&#44; por tanto&#44; se inicia con la uni&#243;n de la TSH con su receptor espec&#237;fico situado en la membrana de la c&#233;lula tiroidea&#46; La TSH y su receptor constituyen el principal regulador de la gl&#225;ndula tiroides&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El receptor tiroideo para la TSH &#40;TSH-R&#41; representa una de las principales dianas moleculares de diversos procesos patol&#243;gicos&#46; En primer lugar&#44; en enfermedades autoinmunitarias su activaci&#243;n por autoanticuerpos estimulantes representa la causa de la enfermedad de Graves&#44; mientras que en otros casos su inactivaci&#243;n por anticuerpos bloqueantes da lugar a algunos casos de hipotiroidismo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En segundo lugar&#44; cada d&#237;a aumenta el n&#250;mero de trabajos en los que se encuentra una relaci&#243;n entre el grado de expresi&#243;n de TSH-R y las neoplasias tiroideas<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; y m&#225;s recientemente&#44; se han identificado diversas mutaciones del gen del TSH-R que se encuentran relacionadas con ciertos casos de hiperfunci&#243;n tiroidea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El conocimiento sobre la estructura y funci&#243;n del TSH-R&#44; recientemente revisado por Ros y Santisteban<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; se inicia con los trabajos de Rees-Smith et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; describi&#233;ndolo como un d&#237;mero de naturaleza glicoproteica&#44; constituido por una subunidad &#42; de 55 kilodalton &#40;Kda&#41;&#44; conectada por puentes disulfuros con una subunidad &#223; de 35 Kda&#44; incluy&#233;ndolo dentro de la familia de los receptores de membrana unidos a la prote&#237;na G<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La estructura primaria del TSH-R fue conocida con mayor exactitud al identificarse la secuencia de su ADNc<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; comprob&#225;ndose que est&#225; constituido por una sola cadena polipept&#237;dica en la que se diferencian un fragmento o dominio extracelular aminoterminal con 398 residuos amino&#225;cidos y un dominio intracelular&#44; carboxiterminal&#44; con 346 amino&#225;cidos&#44; que incluye un fragmento transmembrana integrado por siete bucles &#40;intra&#47;extracelulares&#41; y una cola C-terminal citopl&#225;smica &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2081.GIF" width="476" height="208"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El gen humano que codifica el TSH-R est&#225; localizado en el brazo largo del cromosoma 14&#44; y est&#225; integrado por 10 exones<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los nueve primeros codifican el dominio extracelular del receptor&#44; y el ex&#243;n 10 codifica los segmentos transmembrana&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diversos trabajos consideran que la regi&#243;n extracelular del TSH-R ser&#237;a la encargada de la identificaci&#243;n y uni&#243;n con la TSH&#44; y se ha sugerido que al segmento aminoterminal extracelular&#44; se unir&#237;a a la subunidad &#223; de la TSH&#44; mientras que la subunidad &#42; lo har&#237;a a la regi&#243;n transmembrana del receptor<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los bucles citopl&#225;smicos y el segmento C-terminal contienen la secuencia de reconocimiento para la prote&#237;na G unida al receptor<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La uni&#243;n de la TSH con su receptor condiciona la activaci&#243;n de &#233;ste&#44; que al igual que el resto de los receptores de membrana acoplados a las prote&#237;nas G&#44; promueve la liberaci&#243;n del GDP ligado a la prote&#237;na&#44; dando lugar a la transmisi&#243;n de la se&#241;al inducida por la hormona al interior de la c&#233;lula&#44; uniendo receptor y efectores<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las prote&#237;nas G constituyen el elemento de transmisi&#243;n entre el receptor y el efector&#44; comprenden una amplia familia de la que existen descritos m&#225;s de 50 miembros hasta la actualidad y todas ellas presentan una homolog&#237;a estructural y una alta capacidad de uni&#243;n al GDP y GTP&#46; Est&#225;n constituidas por tres polip&#233;ptidos &#40; &#42; &#44; &#223; &#44; &#42; &#41; gen&#233;ticamente diferentes<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; localizados en la superficie interna de la membrana plasm&#225;tica&#46; Esta configuraci&#243;n trim&#233;rica de las prote&#237;nas G les confiere una alta afinidad de interacci&#243;n con el receptor&#46; La subunidad &#42; se une a los nucle&#243;tidos de guanina con una elevada afinidad y especificidad&#59; las unidades &#223; y &#42; est&#225;n unidas de forma no covalente&#44; integrando un d&#237;mero funcional que actualmente se ha comprobado que tambi&#233;n interviene en la regulaci&#243;n del efector<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Bas&#225;ndose en el grado de identidad de sus amino&#225;cidos&#44; las prote&#237;nas G han sido clasificadas en cuatro subgrupos&#58; Gs&#44; Gi&#44; Gq y G12&#46; Los miembros de los subgrupos Gs y Gq&#44; en general&#44; intervienen en los mecanismos de estimulaci&#243;n de la secreci&#243;n hormonal&#44; mientras que los del subgrupo Gi lo hacen en los procesos de inhibici&#243;n&#46; El papel fisiol&#243;gico de las prote&#237;nas del grupo G12 no se ha clarificado&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En condiciones basales&#44; es decir&#44; sin activaci&#243;n del receptor&#44; las prote&#237;na Gs trim&#233;rica se encuentra unida mediante sus subunidades &#42; con el GDP&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La uni&#243;n de la TSH con el receptor &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; modifica la estructura de &#233;ste&#44; que es activado y favorece su uni&#243;n con la prote&#237;na Gs&#46; Esta uni&#243;n&#44; cataliza la liberaci&#243;n del GDP de la subunidad &#42; &#44; y es reemplazado por GTP&#46; De esta forma se activa la subunidad &#42; que se disocia del d&#237;mero &#223;&#42; &#46; A partir de ese punto&#44; tanto la subunidad &#42; como el d&#237;mero &#223;&#42; se encuentran libres para modular el nivel intracelular del segundo mensajero y con ello transmiten la se&#241;al al efector intracelular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El resultado final de este proceso de transmisi&#243;n de la se&#241;al inducida por la TSH a la gl&#225;ndula tiroides est&#225; representado por la estimulaci&#243;n de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de hormonas tiroideas y la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas tiroideas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2082.GIF" width="476" height="205"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACTIVACION DEL RECEPTOR EN AUSENCIA DE TSH</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversas experiencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> llevaron en 1989 a sugerir la posibilidad de que el mecanismo en cascada intracelular que activa a la c&#233;lula tiroidea podr&#237;a ser estimulado sin la presencia de TSH&#46; Posteriormente&#44; se demostr&#243; que la expresi&#243;n de un receptor de adenosina en ratas transg&#233;nicas condiciona la activaci&#243;n de sus c&#233;lulas tiroideas dando lugar a un hipertiroidismo&#44; sin presencia de TSH<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como consecuencia de todo ello&#44; se plante&#243; la posibilidad de que esta activaci&#243;n auton&#243;mica tambi&#233;n podr&#237;a produ cirse en el hombre&#44; y se desarroll&#243; la hip&#243;tesis de que los tumores tiroideos benignos hiperfuncionantes podr&#237;an ser una consecuencia de la activaci&#243;n aut&#243;noma del sistema AMPc<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Esta activaci&#243;n de la funci&#243;n tiroidea en ausencia del est&#237;mulo fisiol&#243;gico de la TSH constituye lo que conocemos como <span class="elsevierStyleItalic">autonom&#237;a funcional tiroidea</span><span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Este proceso auton&#243;mico lleva consigo la activaci&#243;n del receptor de la TSH&#44; su consiguiente efecto sobre la prote&#237;na G&#44; la producci&#243;n de AMPc y la activaci&#243;n de las proteincinasas&#46; Esta cascada tiene como consecuencia final tres efectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> estimulaci&#243;n de todos los aspectos de la funci&#243;n tiroidea &#40;captaci&#243;n del yodo&#44; s&#237;ntesis de tiroglobulina&#44; prote&#243;lisis y liberaci&#243;n&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estimulaci&#243;n del crecimiento y proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas tiroideas&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> aumento de la expresi&#243;n y diferenciaci&#243;n de dichas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como ejemplo de esta posibilidad se encuentra la enfermedad de Graves-Basedow&#46; En ella&#44; los anticuerpos estimulantes del tiroides&#44; uni&#233;ndose al receptor para la TSH&#44; causan activaci&#243;n del sistema AMPc y ponen en marcha toda la cascada metab&#243;lica intracelular&#44; condicionando una hiperfunci&#243;n de la gl&#225;ndula tiroides<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Conceptualmente&#44; puede considerarse que otros agentes o mutaciones gen&#233;ticas podr&#237;an activar de manera similar a los anticuerpos dirigidos contra el TSH-R&#44; estimulando la cascada metab&#243;lica intracelular&#44; de forma similar a la TSH&#44; condicionando una situaci&#243;n de autonom&#237;a funcional de la gl&#225;ndula tiroides&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se han descrito diversos casos de activaci&#243;n del TSH-R o de la prote&#237;na Gs sin intervenci&#243;n de la TSH&#44; como consecuencia de mutaciones del gen que codifica el receptor de la TSH o de la prote&#237;na Gs<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="208T1.GIF" width="229" height="171"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Cuando los receptores mutados son transferidos a c&#233;lulas COS-7<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; se demuestra en &#233;stas un aumento variable de AMPc&#44; lo que confirma que dichas mutaciones confieren activaci&#243;n auton&#243;mica y mantenida del receptor sin intervenci&#243;n de la TSH&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Existe tambi&#233;n la posibilidad&#44; no verificada hasta la actualidad&#44; de que algunos casos de autonom&#237;a funcional tiroidea pudiesen estar determinados por mutaciones activadoras de otros intermediarios de la cascada metab&#243;lica intracelular &#40;adenilciclasa&#44; proteincinasa&#44; etc&#46;&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por contra&#44; mutaciones inactivadoras de alguno de los elementos de esa misma cascada metab&#243;lica podr&#237;an ser la causa de n&#243;dulos tiroideos no funcionantes o&#44; como se ha comprobado tambi&#233;n recientemente&#44; de algunos casos de hipotiroidismo con resistencia a la acci&#243;n de la TSH por mutaci&#243;n del gen de TSH-R<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERTIROIDISMOS POR MUTACION DEL GEN DEL RECEPTOR DE LA TSH</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Adenomas tiroideos t&#243;xicos</span></p><p class="elsevierStylePara"> El mecanismo &#237;ntimo responsable del desarrollo de los n&#243;dulos tiroideos y concretamente de los adenomas tiroi deos t&#243;xicos es conocido de forma parcial&#46; Se acepta que los adenomas morfol&#243;gicamente homog&#233;neos&#44; bien delimitados&#44; tienen un origen monoclonal&#44; mientras que los n&#243;dulos heterog&#233;neos pueden ser mono o policlonales<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha sugerido que el crecimiento de los adenomas monoclonales est&#225; condicionado por una mutaci&#243;n gen&#233;tica activadora en el mecanismo de control ejercido por la TSH&#44; como se ha descrito en otros tipos de tumores<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el caso de los adenomas tiroideos t&#243;xicos &#40;ATT&#41; existir&#237;an dos posibilidades de activaci&#243;n aut&#243;noma determinadas gen&#233;ticamente&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> mutaciones en el gen del TSH-R&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> mutaciones en el gen que codifica la subunidad &#42; de la prote&#237;na Gs&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diversos trabajos han podido demostrar la presencia de mutaciones de estos genes en individuos con ATT&#44; con lo que se ha llegado a un importante avance en el conocimiento de la patogenia de estos adenomas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Parma et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> describieron por primera vez en 1993 la observaci&#243;n&#44; entre un grupo de 11 pacientes con ATT&#44; de tres casos en los que exist&#237;a una mutaci&#243;n en el tercer bucle citopl&#225;smico de la porci&#243;n carboxiterminal del receptor de la TSH&#46; En dos de los casos la mutaci&#243;n estaba representada por la sustituci&#243;n de &#225;cido asp&#225;rtico en la posici&#243;n 619 por glicina y en el tercer caso exist&#237;a un cambio de alanina en posici&#243;n 623 por isoleucina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los 3 casos&#44; la mutaci&#243;n pod&#237;a demostrarse exclusivamente en el tejido adenomatoso&#44; siendo negativa en el resto del tejido tiroideo adyacente y presentaba un car&#225;cter heterocigoto&#44; lo que demostraba que el ATT era consecuencia de la expresi&#243;n clonal de una sola c&#233;lula afectada por una mutaci&#243;n som&#225;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de las mutaciones del TSH-R descritas activan &#250;nicamente la cascada del AMPc&#59; sin embargo&#44; recientemente se ha identificado<span class="elsevierStyleSup">34</span> alg&#250;n caso en el que tambi&#233;n pod&#237;a observarse activaci&#243;n de la fosfolipasa C&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1994&#44; Porcellini et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; analizando la secuencia de ADNc del TSH-R en tejido tiroideo obtenido mediante punci&#243;n aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;PAAF&#41; en 11 pacientes con ATT&#44; observaron en cuatro de ellos mutaciones localizadas en el sexto bucle transmembrana del receptor de TSH&#46; Como en los casos anteriores descritos por Parma&#44; los cuatro presentaban un car&#225;cter som&#225;tico y se localizaban exclusivamente en el tejido adenomatoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Ese mismo a&#241;o&#44; Paschke et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> describen dos nuevas mutaciones som&#225;ticas y condicionantes de activaci&#243;n aut&#243;noma del receptor de TSH&#59; la primera afecta al residuo 623 &#40;ala623 &#42; valina&#41; del tercer bucle citopl&#225;smico y la segunda al 632 &#40;treo632 &#42; isoleucina&#41; del segmento transmembrana&#44; similar a la descrita por Porcellini&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1995&#44; Russo et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> en un total de 623 pacientes con ATT observan 3 casos de mutaci&#243;n del gen de TSH-R y en otros nueve demuestran la existencia de una mutaci&#243;n del gen que codifica la subunidad &#42; de la prote&#237;na Gs&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Parma et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> a&#241;aden nuevos casos a su descripci&#243;n original y se&#241;alan tambi&#233;n varios casos con mutaci&#243;n del gen de la prote&#237;na Gs &#42; &#44; encontrando entre 33 casos de ATT&#44; 27 &#40;82&#37;&#41; con mutaciones del TSH-R&#44; que afectaba a un total de 12 residuos diferentes y 2 mutaciones &#40;6&#37;&#41; en la prote&#237;na Gs &#42; &#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A diferencia de los trabajos anteriores&#44; otros grupos han estudiado la prevalencia de las mutaciones en el TSH-R en pacientes con ATT&#44; encontrando una tasa extraordinariamente baja&#46; Takeshita et al<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; en un estudio de 38 ATT y 7 n&#243;dulos malignos t&#243;xicos&#44; no encuentran ning&#250;n caso de mutaci&#243;n gen&#233;tica del TSH-R&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha sugerido que esta diferencia podr&#237;a estar condicionada en parte por causas metodol&#243;gicas&#46; &#218;nicamente se han estudiado determinados segmentos seleccionados del gen del TSH-R &#40;generalmente el ex&#243;n 10&#41; aunque no en su totalidad&#44; lo que hace posible que en muchos de los casos en los que se ha considerado que no existe mutaci&#243;n&#44; &#233;sta pudiese estar localizada en otros segmentos no investigados del gen del TSH-R&#44; o quiz&#225;s ser consecuencia de mutaciones localizadas en otros genes&#44; no s&#243;lo como los ya descritos en la prote&#237;na Gs &#42; &#44; sino en otros de los diversos factores que intervienen en la cadena metab&#243;lica de activaci&#243;n de la c&#233;lula tiroidea como&#44; por ejemplo&#44; el de proteincinasa A y que hasta ahora no han sido identificados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bocio multinodular hiperfuncionante</span></p><p class="elsevierStylePara"> El t&#233;rmino de bocio multinodular hiperfuncionante &#40;BMH&#41; desde un punto de vista cl&#237;nico corresponde a un espectro de entidades cl&#237;nicas diferentes&#44; que puede englobar desde un solo n&#243;dulo hiperfuncionante en un tiroides hiperpl&#225;sico con otros n&#243;dulos no funcionantes&#44; hasta la existencia de m&#250;ltiples &#225;reas hiperfuncionantes entremezcladas y dif&#237;cilmente diferenciables del par&#233;nquima tiroideo extranodular<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Desde el punto de vista etiopatog&#233;nico constituye otra forma de hipertiroidismo de origen no autoinmunitario&#44; cuya naturaleza exacta no es conocida&#44; y se ha sugerido que podr&#237;a ser diferente a la del ATT<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Ante las observaciones de mutaciones en el gen del TSH-R como causa de&#44; al menos&#44; algunos casos de ATT&#44; se ha sugerido tambi&#233;n esta posibilidad como origen del BMH&#44; y ha sido investigada la secuencia del gen del TSH-R en los n&#243;dulos hiperfuncionantes y en el tejido extranodular circundante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Holzapzel et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> aportan la primera evidencia sobre la existencia de mutaciones del TSH-R&#44; al observar en un estudio de 6 pacientes la presencia de mutaci&#243;n de dicho gen en tres de ellos&#46; En el primer caso exist&#237;an dos mutaciones diferentes del gen del TSH-R en dos de los n&#243;dulos hiperfuncionantes que presentaba&#59; una consist&#237;a en la sustituci&#243;n de la fenilalanina por leucina en la posici&#243;n 631 &#40;Fenil 631 Leu&#41;&#44; y la otra en la posici&#243;n 632 en el cambio de treonina por isoleucina &#40;Leu632Iso&#41;&#46; Ambas mutaciones hab&#237;an sido descritas previamente en n&#243;dulos solitarios t&#243;xicos &#40;Parma<span class="elsevierStyleSup">35</span> y Paschke<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#41;&#46; En otro de los pacientes con BMH identificaron en dos de sus n&#243;dulos hiperfuncionantes el cambio de isoleucina por leucina en la posici&#243;n 630 &#40;Iso630Leu&#41; del gen del TSH-R&#44; mutaci&#243;n que anteriormente no hab&#237;a sido descrita en ning&#250;n caso de ATT&#44; y en el tercer paciente identificaron una sola mutaci&#243;n en uno de sus n&#243;dulos&#44; en la posici&#243;n 631&#44; ya descrita anteriormente en un paciente con ATT&#46; En ninguno de sus otros 3 pacientes con BMH pudieron demostrar la existencia de mutaciones del gen del TSH-R&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tonaccera et al<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; en un estudio molecular en 6 pacientes con BMH&#44; observan c&#243;mo 5 de ellos &#40;83&#37;&#41; tambi&#233;n presentaban mutaciones en el gen de TSH-R&#44; comprobando c&#243;mo dichas mutaciones&#44; adem&#225;s de ser identificables en los diversos n&#243;dulos hiperfuncionales estudiados&#44; tambi&#233;n exis t&#237;an en un n&#243;dulo con aspecto hiperpl&#225;sico&#44; que no se encontraba encapsulado&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones se encontraron localizadas en el sexto segmento transmembrana&#46; En los n&#243;dulos no funcionantes&#44; tanto si se encontraban encapsulados como si su aspecto era hiperpl&#225;sico&#44; no se observaron en ning&#250;n caso mutaciones del gen de TSH-R&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En todos los casos descritos hasta el momento&#44; y al igual que en los ATT&#44; todas las mutaciones observadas eran heterocig&#243;ticas y presentaban un car&#225;cter som&#225;tico&#46; Tambi&#233;n&#44; como en los casos de los ATT&#44; todas las mutaciones identificadas presentaban actividad aut&#243;noma demostrada mediante producci&#243;n de AMPc en c&#233;lulas COS-7&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El hecho de que el BMH se desarrolle con la m&#225;xima frecuencia en &#225;reas con carencia en el aporte de yodo sugiere la posibilidad de que la carencia de este elemento favorezca la estimulaci&#243;n mitog&#233;nica de las c&#233;lulas tiroideas y que esta carencia pudiese predisponer a la mutaci&#243;n gen&#233;tica&#44; sin embargo es posible que existan tambi&#233;n otros factores que puedan contribuir al desarrollo de estas mutaciones&#46; La observaci&#243;n de mutaciones del gen del TSH-R&#44; tanto en ATT como en BMH&#44; indica que el mecanismo de la formaci&#243;n de los n&#243;dulos t&#243;xicos podr&#237;a ser el mismo en ambos casos&#44; consider&#225;ndose que la carencia de yodo y una estimulaci&#243;n mantenida de la c&#233;lula tiroidea desempe&#241;an un papel fundamental en la expresi&#243;n de las mutaciones del gen del TSH-R&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">44</span> han propuesto que la activaci&#243;n de la cadena del AMPc puede no ser suficiente para el desarrollo de los adenomas tiroideos aut&#243;nomos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hiperplasia tiroidea t&#243;xica no autoinmunitaria</span></p><p class="elsevierStylePara"> La presentaci&#243;n familiar de la enfermedad de Graves es un hecho bien conocido&#46; Existen&#44; sin embargo&#44; casos de hipertiroidismo&#44; con hiperfunci&#243;n de la totalidad de la gl&#225;ndula tiroides&#44; que caracter&#237;sticamente presentan una elevada incidencia familiar pero en los que&#44; a diferencia de los pacientes con enfermedad de Graves&#44; no es posible demostrar en ellos los cambios autoinmunitarios que caracterizan a esta &#250;ltima enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Esta forma particular de hipertiroidismo&#44; fue descrita por primera vez en 1982 por Thomas et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; siendo definida como una entidad diferente de la enfermedad de Graves&#44; bas&#225;ndose en la ausencia en estos pacientes de anticuerpos frente a ant&#237;genos tiroideos y otros signos de autoinmunidad &#40;oftalmopat&#237;a&#44; mixedema pretibial&#44; etc&#46;&#41; que caracterizan a esta enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Al comprobarse la existencia de activaci&#243;n auton&#243;mica del receptor de TSH&#44; por mutaci&#243;n del mismo&#44; en algunos pacientes con ATT&#44; fue l&#243;gico suponer que mutaciones similares a nivel germinal podr&#237;an ser la causa de la hiperplasia tiroidea t&#243;xica en aquellos pacientes en los que no exist&#237;a alteraci&#243;n inmunol&#243;gica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1994&#44; Duprez et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> identificaron la existencia de mutaciones en el gen del TSH-R en varios miembros de dos <br></br> familias no relacionadas gen&#233;ticamente&#44; que presentaban hipertiroidismo de naturaleza no autoinmunitaria&#44; considerando a las mismas como causantes de la activaci&#243;n auton&#243;mica difusa del tejido tiroideo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En estos casos&#44; las mutaciones de car&#225;cter germinal se localizaban en los segmentos transmembrana 3 y 7&#44; funcionalmente tras expresi&#243;n en c&#233;lulas COS&#44; estimulaban la generaci&#243;n de AMPc&#44; de forma similar a los casos descritos de ATT&#46; Se observ&#243; que estas mutaciones eran diferentes a las descritas en los casos de adenomas tiroideos t&#243;xicos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Desde esta primera descripci&#243;n se han se&#241;alado otros casos de hipertiroidismo familiar no autoinmunitario<span class="elsevierStyleSup">47-51</span> en los que se ha demostrado mutaciones en el gen del TSH-R&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La edad de comienzo del hipertiroidismo en estos casos es variable&#44; desde casos neonatales hasta casos con inicio en la vida adulta&#59; esta diferencia en la expresi&#243;n de la mutaci&#243;n es com&#250;nmente observada en las enfermedades transmitidas con car&#225;cter dominante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La intensidad del cuadro de hipertiroidismo tambi&#233;n puede variar desde una situaci&#243;n subcl&#237;nica hasta un hipertiroidismo grave&#46; El tama&#241;o del tiroides puede&#44; igualmente&#44; ser muy variable&#44; siendo en general m&#237;nimo en pacientes j&#243;venes&#44; aunque siempre se comprueba un crecimiento continuo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de los casos con presentaci&#243;n familiar&#44; se han descrito tambi&#233;n algunos casos de hipertiroidismo cong&#233;nito espor&#225;dico<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span> en los que tambi&#233;n se han identificado mutaciones en el gen del TSH-R&#46; En todos los casos&#44; se trataba de mutaciones germinales localizadas en el ex&#243;n 10 que codifica la regi&#243;n transmembrana del TSH-R&#59; recientemente se ha descrito un nuevo caso de mutaci&#243;n localizada en el dominio extracelular &#40;S281N&#41; responsable de un grave hipertiroidismo cong&#233;nito<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de la ausencia de manifestaciones de naturaleza autoinmune&#44; se ha descrito como caracter&#237;stica de estos tipos de hipertiroidismos cong&#233;nitos no autoinmunitarios la agresividad del hipertiroidismo&#44; con persistencia y progresi&#243;n de la enfermedad durante el tratamiento con dosis elevadas de antitiroideos<span class="elsevierStyleSup">55</span> y una incidencia alta de recidivas del hipertiroidismo despu&#233;s de la tiroidectom&#237;a subtotal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Si bien la ausencia de fen&#243;menos autoinmunitarios se considera caracter&#237;stica de esta forma de hipertiroidismo&#44; en un caso descrito por Roux et al<span class="elsevierStyleSup">53</span> de comienzo cong&#233;nito&#44; en el que se demostr&#243; la existencia de mutaci&#243;n del gen de TSH-R&#44; exist&#237;a cierto grado de protusi&#243;n ocular con importante retracci&#243;n palpebral&#44; cuyo significado exacto en este caso y su relaci&#243;n con la mutaci&#243;n observada en el mismo &#40;Met 453 &#42; Thr&#41; es por el momento dif&#237;cil de explicar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERTIROIDISMOS POR MUTACI&#211;N DE LA PROTE&#205;NA Gs</span></p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha comprobado que mutaciones en las prote&#237;nas G asociadas a los receptores dan lugar a activaci&#243;n auton&#243;mica celular&#44; siendo responsables de diversas enfermedades hereditarias<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La existencia de mutaciones activadoras en el gen de la prote&#237;na Gs &#42; se han identificado como causantes de acromegalia en sujetos con adenomas hipofisarios secretores de GH<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; consider&#225;ndose que un 40&#37; de los pacientes con acromegalia son portadores de una mutaci&#243;n activadora de la subunidad &#42; de la prote&#237;na Gs en las c&#233;lulas adenomatosas hipofisarias<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los adenomas tiroideos t&#243;xicos se ha observado que adem&#225;s de existir mutaciones en el gen del TSH-R&#44; anteriormente descritas&#44; existen algunos casos en los que la activaci&#243;n auton&#243;mica se encuentra relacionada con una mutaci&#243;n de la prote&#237;na Gs &#42; en las c&#233;lulas del tejido adenomatoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1990&#44; Lyons et al<span class="elsevierStyleSup">60</span> describieron entre cuatro ATT estudiados un caso en el que pudieron observar una mutaci&#243;n en el cod&#243;n 227 de la prote&#237;na Gs &#42; de las c&#233;lulas adenomatosas&#44; aunque no pudieron comprobar dicha mutaci&#243;n en el tejido tiroideo extraadenomatoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente Hamacher et al<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; entre 32 adenomas tiroideos&#44; cuatro de los cuales eran ATT&#44; observan una mutaci&#243;n en uno de esto&#44; en el cod&#243;n 201 de la prote&#237;na Gs &#42; &#40;Arg &#42; histidina&#41;&#44; no pudiendo demostrar mutaci&#243;n en el cod&#243;n 227&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Russo et al<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; entre 44 ATT en los que estudian simult&#225;neamente la existencia de mutaciones en el TSH-R y en la Gs &#42; &#44; observaron 9 casos &#40;20&#37;&#41; de mutaci&#243;n del gen del TSH-R&#44; localizadas en aquellas partes del gen que codifican el tercer bucle intracelular y la sexta porci&#243;n transmembrana del receptor&#59; una localizada en el cod&#243;n 619 &#40;Asp619Gly&#41;&#44; cuatro en el cod&#243;n 623 &#40;tres de ellas Ala &#42;  Ser y una Val&#41;&#44; dos en el cod&#243;n 632 &#40;Thr &#42; IIe&#41; y dos en el 633 &#40;Asp &#42; Tyr&#47;His&#41;&#46; En ninguno de ellos exist&#237;a asociada Ala &#42;  una mutaci&#243;n de la prote&#237;na Gs &#42; &#46; En otros 9 casos demostraron la presencia de mutaciones en la prote&#237;na Gs &#42; &#44; seis en el cod&#243;n 201 y tres en el 227&#44; sin que en ninguno de ellos existiese&#44; tampoco&#44; simult&#225;neamente mutaci&#243;n del gen de TSH-R&#46; Esta observaci&#243;n indica que cada gen puede desempe&#241;ar un papel independiente en el desarrollo de los tumores tiroideos hiperfuncionantes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La aplicaci&#243;n durante los &#250;ltimos a&#241;os de conceptos y m&#233;todos de gen&#233;tica molecular ha revolucionado diversos campos de la medicina y entre ellos&#44; particularmente&#44; la endocrinolog&#237;a&#46; Adem&#225;s de permitir un mejor conocimiento de los mecanismos fisiol&#243;gicos a nivel molecular de la funci&#243;n de las c&#233;lulas de las gl&#225;ndulas endocrinas&#44; ha abierto un nuevo camino&#44; con implicaciones en muchos casos todav&#237;a limitadas&#44; a la patolog&#237;a endocrina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La identificaci&#243;n de mutaciones en el gen del TSH-R&#44; o de la prote&#237;na Gs a &#233;ste asociada&#44; como causa de enfermedad tiroidea&#44; abre un nuevo campo en la tiroidolog&#237;a&#44; permitiendo la identificaci&#243;n de nuevos aspectos etiopatog&#233;nicos&#44; tanto de la hiperfunci&#243;n como de la hipofunci&#243;n tiroidea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El papel de estas mutaciones en la etiopatogenia de los n&#243;dulos tiroideos hiperfuncionantes a pesar de la experiencia reducida alcanzada&#44; parece indudable&#44; y es muy probable que el estudio de un mayor n&#250;mero de pacientes y muy especialmente de un estudio m&#225;s completo del gen del TSH-R permita en breve la identificaci&#243;n de nuevas mutaciones y la confirmaci&#243;n de su existencia en todos los casos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La repercusi&#243;n de estos conocimientos en la etiopatogenia del bocio difuso hiperfuncionante&#44; si bien cabe suponer que la frecuencia de estas mutaciones como causa del mismo es muy baja&#44; dado que en la gran mayor&#237;a de los pacientes con bocio difuso hiperfuncionante es posible demostrar su naturaleza autoinmune&#44; no es menos cierto que el conocimiento de su existencia y su diagn&#243;stico reviste gran importancia&#44; especialmente desde el punto de vista terap&#233;utico&#44; ya que como se&#241;alamos anteriormente por su propia naturaleza requiere una actitud terap&#233;utica agresiva&#44; como se ha comprobado en los casos descritos hasta el momento&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 62 0 62
2024 Octubre 530 1 531
2024 Septiembre 583 0 583
2024 Agosto 348 0 348
2024 Julio 250 1 251
2024 Junio 361 0 361
2024 Mayo 543 0 543
2024 Abril 409 0 409
2024 Marzo 301 0 301
2024 Febrero 256 4 260
2024 Enero 263 3 266
2023 Diciembre 241 1 242
2023 Noviembre 509 3 512
2023 Octubre 426 7 433
2023 Septiembre 235 3 238
2023 Agosto 222 4 226
2023 Julio 201 2 203
2023 Junio 264 1 265
2023 Mayo 342 3 345
2023 Abril 45 0 45
2023 Marzo 231 0 231
2023 Febrero 157 0 157
2023 Enero 114 0 114
2022 Diciembre 99 0 99
2022 Noviembre 214 0 214
2022 Octubre 183 0 183
2022 Septiembre 167 1 168
2022 Agosto 162 0 162
2022 Julio 157 0 157
2022 Junio 158 1 159
2022 Mayo 235 0 235
2022 Abril 157 2 159
2022 Marzo 282 2 284
2022 Febrero 196 3 199
2022 Enero 190 0 190
2021 Diciembre 144 0 144
2021 Noviembre 342 0 342
2021 Octubre 364 2 366
2021 Septiembre 300 0 300
2021 Agosto 313 1 314
2021 Julio 257 0 257
2021 Junio 285 3 288
2021 Mayo 391 3 394
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2020 Septiembre 208 0 208
2020 Agosto 221 0 221
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2020 Junio 178 6 184
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2019 Diciembre 154 0 154
2019 Noviembre 219 0 219
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2019 Septiembre 207 0 207
2019 Agosto 144 0 144
2019 Julio 194 2 196
2019 Junio 193 3 196
2019 Mayo 226 0 226
2019 Abril 169 1 170
2019 Marzo 112 2 114
2019 Febrero 69 2 71
2019 Enero 181 1 182
2018 Diciembre 263 2 265
2018 Noviembre 114 2 116
2018 Octubre 153 0 153
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