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Acción directa de la triyodotironina en la expresión génica de cerebro y cerebelo en el período neonatal
Direct action of triiodothyronine on gene expression in the neonatal brain and cerebellum
Maria Del Carmen Grijota-Martínez, Cristina Ortega, Juan Bernal
Autor para correspondencia
jbernal@iib.uam.es

Dr. J. Bernal. Instituto de investigaciones biomedicas Alberto Sols. CSIC. Arturo Duperier, 4. 28029 Madrid. España.
Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Universidad Autónoma de Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España
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En ausencia de hormona&#44; el aporreceptor unido al ADN interacciona con un conjunto de correpresores inhibiendo la transcripci&#243;n de genes diana&#46; La uni&#243;n del ligando &#40;T3&#41; produce un cambio conformacional que permite que los correpresores sean desplazados por coactivadores&#44; con lo que se activa la transcripci&#243;n&#46; Existen varias isoformas de TR que resultan del procesamiento alternativo de dos genes TR&#945; y TR&#946;&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de las HT en el desarrollo del SNC es bien conocida&#44; y aunque a&#250;n no se conoce con precisi&#243;n los fundamentos moleculares y celulares de sus acciones&#44; tienen efectos importantes en la migraci&#243;n y la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas neurales&#44; la g&#233;nesis sin&#225;ptica y la mielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4-7</span></a>&#46; El hipotiroidismo altera la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas piramidales&#44; c&#233;lulas de Purkinje&#44; precursores de las interneuronas gaba&#233;rgicas&#44; oligodendrocitos y astrogl&#237;a&#46; Como en el resto de los tejidos&#44; las acciones de las hormonas tiroideas en el SNC se deben a la interacci&#243;n de la T3 con los receptores nucleares y la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de genes espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos analizado el efecto del hipotiroidismo y de la administraci&#243;n de T3 en la expresi&#243;n de genes del cerebro y el cerebelo&#44; en relaci&#243;n con otros par&#225;metros de acci&#243;n de la T3 en el h&#237;gado y el coraz&#243;n&#46; En paralelo&#44; hemos analizado el posible efecto de un an&#225;logo de la T3 que interacciona de forma espec&#237;fica con la isoforma TR&#945;&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">MATERIAL Y M&#201;TODO</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Animales y tratamiento</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha utilizado ratas Wistar crecidas en el animalario de nuestro instituto&#46; Los procedimientos para el manejo de los animales fueron aprobados por la Comisi&#243;n de Experimentaci&#243;n Animal y siguieron las normas de la Uni&#243;n Europea&#46; Los animales se mantuvieron a temperatura controlada &#40;22 &#177; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; y ciclos de luz-oscuridad de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; con libre acceso a comida y agua&#46; Los grupos experimentales fueron los siguientes&#58; control &#40;C&#41;&#44; hipotiroideas &#40;H&#41; e hipotiroideas tratadas con T3 o con el an&#225;logo de la T3 Kb430 &#40;Karo Bio&#44; Estocolomo&#44; Suecia&#41;&#46; Para inducir hipotiroidismo se administr&#243; 2-mercapto-1-metilimidazol &#40;MMI&#41; &#40;Sigma Chemical Co&#46;&#44; St&#46; Louis&#44; Misuri&#44; Estados Unidos&#41; al 0&#44;02&#37; y perclorato pot&#225;sico &#40;Merck&#41; al 1&#37; en el agua de bebida de las madres pre&#241;adas&#44; desde el d&#237;a 9 de gestaci&#243;n y hasta el final del experimento&#44; el d&#237;a posnatal 16 &#40;P16&#41;&#46; La T3 &#40;Sigma&#41;&#44; en suero salino con alb&#250;mina s&#233;rica bovina al 0&#44;01&#37;&#44; se administr&#243; en una inyecci&#243;n intraperitoneal diaria a partir del d&#237;a posnatal 10 &#40;P10&#41; y hasta P15&#44; a una dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;g de peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Esta dosis es 5 veces la dosis fisiol&#243;gica de inhibici&#243;n de la tirotropina &#40;TSH&#41; en ratas adultas y de la producci&#243;n total diaria de T3&#44; que en la rata es 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;g&#46; El compuesto Kb430 fue administrado a dosis equimolar de T3 &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; y al doble de esta dosis &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#46; Los animales fueron sacrificados el P16&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la &#250;ltima inyecci&#243;n&#46; Se determin&#243; el colesterol en plasma mediante la utilizaci&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> comercial &#40;Termo Electron&#41; basado en m&#233;todos enzim&#225;ticos&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Preparaci&#243;n de ARN&#44; <span class="elsevierStyleItalic">northern blot</span> y PCR cuantitativa</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se prepar&#243; ARN total usando Trizol &#40;Gibco BRL&#41;&#46; Las pruebas de <span class="elsevierStyleItalic">northern blot</span> se realizaron usando protocolos establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Las sondas de ADNc utilizadas fueron&#58; 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb del extremo 5&#39; de Serca-2 &#40;ATPasa dependiente de Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> del ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; bomba de Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y sonda de 329 pb de desyodasa 1 &#40;D1&#41;&#46; Como control de carga&#44; se utilizaron sondas de ADNc de los genes <span class="elsevierStyleItalic">18S</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GAPDH&#44;</span> todas ellas marcadas con <span class="elsevierStyleSup">32</span>P&#46; Para las pruebas de PCR cuantitativa se usaron sondas Taqman &#40;Applied Biosystems&#41; de los genes siguientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">hairless</span> &#40;Rn00577605&#95;m1&#44; Hr&#41;&#59; Rev-ErbA&#945; &#40;Rn00595671&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Nr1d1&#41;&#44;</span> neurogranina &#40;Rn00480741&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ngrn&#44; RC3&#41;&#59;</span> Rhes &#40;Rn00592054&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Rasd2&#41;&#59;</span> neurotrofina 3 &#40;Rn00579280&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Nt3&#41;&#59;</span> sinaptotagmina 12 &#40;Rn00593706&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Syt12&#41;</span> y desyodasa 1 &#40;Rn00572183&#95;m1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">D1</span>&#41;&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Cultivo celular&#44; transfecci&#243;n y an&#225;lisis de cloranfenicol-acetiltransferasa</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los an&#225;lisis de expresi&#243;n transitoria de los receptores de T3 y de inducci&#243;n de genes indicadores&#44; se usaron c&#233;lulas Cos-7&#46; Las c&#233;lulas se incubaron&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de la transfecci&#243;n&#44; en medio DMEM suplementado con suero fetal &#40;deplecionado de T3 y T4&#41; al 10&#37; y glutamina al 2&#37;&#46; Las c&#233;lulas se transfectaron con Lipofectamina&#174; &#40;Invitrogen&#41; y los siguientes pl&#225;smidos&#58; pCMV Sport-&#946;gal &#40;Invitrogen&#41;&#44; que permite el control interno de la transfecci&#243;n mediante actividad de betagalactosidasa&#59; SalTK&#44; que contiene el promotor de la timidincinasa &#40;TK&#41;&#44; el TRE y el gen reportero cloranfenicol acetiltransferasa &#40;CAT&#41;&#59; RXR&#44; que contiene el gen del receptor de &#225;cido 9-cis-retinoico controlado por el promotor de citomegalovirus&#59; TR&#945; o TR&#946;&#44; controlado por el promotor de citomegalovirus&#46; La mitad de las placas fueron transfectadas con la isoforma TR&#945; y la otra mitad&#44; con la isoforma TR&#946;&#46; Tras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h desde la transfecci&#243;n&#44; se cambi&#243; el medio y se administraron los tratamientos correspondientes&#46; A las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h se recogieron los extractos celulares y se determin&#243; la actividad CAT&#44; corrigiendo los resultados con la medida obtenida de betagalactosidasa&#46;</p></span></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">RESULTADOS</span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Evaluaci&#243;n del hipotiroidismo neonatal y del tratamiento con hormona tiroidea</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de los agentes antitiroideos MMI y ClO<span class="elsevierStyleInf">4</span>K a las madres gestantes a partir del d&#237;a 9 de gestaci&#243;n y durante la lactancia dio lugar a un estado de hipotiroidismo neonatal&#44; con disminuci&#243;n del peso corporal&#44; retraso en la apertura de los p&#225;rpados&#44; aumento de la concentraci&#243;n de colesterol en plasma y disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de D1 en el h&#237;gado&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> se indica que las concentraciones de colesterol de las ratas hipotiroideas estaban incrementadas respecto a las ratas control&#46; La administraci&#243;n de T3 normaliz&#243; las concentraciones de colesterol de las ratas hipotiroideas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el efecto del hipotiroidismo y del tratamiento hormonal en la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; determinamos la expresi&#243;n de D1&#44; un gen regulado por la hormona tiroidea en la transcripci&#243;n que es muy sensible al estado tiroideo en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Como se puede ver en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>&#44; la cuantificaci&#243;n del ARNm de D1 por hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">northern blot</span> o por PCR cuantitativa &#40;no mostrado&#41; arroj&#243; resultados similares&#58; una disminuci&#243;n muy acusada en las ratas hipotiroideas y un incremento tras la administraci&#243;n de T3&#46; En el coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; la hormona tiroidea regula la expresi&#243;n de la bomba de calcio sarcopl&#225;smica Serca2&#46; De acuerdo con esto&#44; el hipotiroidismo disminuy&#243; el ARNm de Serca2&#44; y la administraci&#243;n de T3 lo normaliz&#243;&#46; Es de inter&#233;s que la administraci&#243;n del an&#225;logo de T3 Kb430 no tuvo ning&#250;n efecto en el colesterol&#44; D1 o Serca2 cuando se administr&#243; en paralelo a la T3 a dosis equimolares &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; o superiores &#40;&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Expresi&#243;n g&#233;nica en el cerebro y el cerebelo</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto del hipotiroidismo y del tratamiento hormonal en el SNC se evalu&#243; mediante el estudio de la expresi&#243;n de genes diana de T3 usando la t&#233;cnica de PCR cuantitativa&#46; Los genes analizados fueron <span class="elsevierStyleItalic">Ngrn</span> &#40;RC3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Rasd2</span> &#40;Rhes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; en ARN procedente del n&#250;cleo estriado&#44; y en cerebelo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hr &#40;hairless&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; Nr1d1</span> &#40;Reverse ErbA&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Nt3</span> &#40;neurotrofina 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Syt12</span> &#40;sinaptotagmina 12&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los resultados se indican en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el n&#250;cleo estriado&#44; el hipotiroidismo dio lugar a una disminuci&#243;n de las concentraciones de ARNm para <span class="elsevierStyleItalic">Ngrn</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rasd2&#44;</span> y las concentraciones se recuperaron tras el tratamiento con T3&#46; En el cerebelo&#44; la expresi&#243;n de los genes <span class="elsevierStyleItalic">hairless&#44; Nr1d1&#44; Nt3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Syt12</span> se encuentra disminuida en los animales hipotiroideos&#44; y el tratamiento con T3 consigue la normalizaci&#243;n e incluso un aumento respecto al control&#44; como en el caso de la neurotrofina 3&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento con Kb430 no tuvo ning&#250;n resultado&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Interacci&#243;n de T3 con sus receptores nucleares</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los experimentos descritos&#44; la administraci&#243;n de T3 fue eficaz en todos los par&#225;metros de acci&#243;n estudiados en diferentes tejidos&#46; Sin embargo&#44; el an&#225;logo espec&#237;fico para TR&#945; no tuvo actividad&#46; Para explicar la falta de actividad de este compuesto hay varias posibilidades&#44; pero es necesario analizar si la falta de actividad in vivo se debe a una falta de activaci&#243;n del receptor&#46; Para ello se analiz&#243; el efecto de T3 en la expresi&#243;n de un gen indicador en c&#233;lulas en cultivo que expresan las formas TR&#945;1 o TR&#946;1 del receptor&#46; Se usaron c&#233;lulas Cos-7&#44; que no expresan el receptor de T3&#44; y se transfectaron con pl&#225;smidos de expresi&#243;n de TR&#945;1 o TR&#946;1 junto con un gen indicador que conten&#237;a el gen CAT &#40;acetiltransferasa del cloranfenicol&#41; controlado por el promotor de la timidincinasa del virus del herpes simple y de un TRE&#46; Las c&#233;lulas se incubaron con distintas concentraciones de T3 o Kb430&#44; y al final de la incubaci&#243;n se determin&#243; la actividad del gen indicador CAT&#46; En las c&#233;lulas tratadas con T3 a ambas dosis&#44; se observa un aumento de la actividad CAT con respecto al basal&#46; En el caso de las c&#233;lulas tratadas con Kb430&#44; tanto en las transfectadas con TR&#945; como con TR&#946;&#44; no se aprecia ninguna capacidad de transactivaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">DISCUSI&#211;N</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo mostramos los efectos del hipotiroidismo y del tratamiento con hormona tiroidea en la expresi&#243;n g&#233;nica de cerebro y cerebelo&#46; El hipotiroidismo de comienzo prenatal y prolongado durante las primeras 2 semanas de vida posnatal dio lugar a una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Ngrn</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rasd2</span> en el n&#250;cleo estriado y de <span class="elsevierStyleItalic">Hr&#44; Ntf3&#44; Syt12</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Nr1d1</span> en el cerebelo&#46; En el mismo grupo de animales hemos evaluado el efecto del hipotiroidismo y de la administraci&#243;n de T3 en otros tejidos&#44; como la concentraci&#243;n de colesterol en suero&#44; resultado de acciones de T3 en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; expresi&#243;n de D1 en ese tejido y de Serca2 en el coraz&#243;n&#46; En conjunto&#44; en este trabajo hemos descrito protocolos &#250;tiles para la evaluaci&#243;n del estado tiroideo de ratas durante el periodo neonatal&#46; La mayor&#237;a de estos par&#225;metros tambi&#233;n pueden ser aplicables al animal adulto&#44; aunque en el caso de los genes de respuesta a T3 en el cerebro y el cerebelo&#44; s&#243;lo RC3 se ha demostrado sensible a las hormonas tiroideas despu&#233;s del primer mes de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el efecto de T3 en la expresi&#243;n g&#233;nica en cerebro y cerebelo&#44; no son muchos los genes regulados por esta hormona&#44; y para este trabajo hemos elegido los que mejor se prestan a un estudio mediante PCR&#46; La regulaci&#243;n g&#233;nica por T3 en el cerebro con frecuencia depende de la regi&#243;n&#44; por lo que para la evaluaci&#243;n de sus efectos no es adecuado partir de ARN de todo el cerebro&#44; y es necesario utilizar regiones aisladas&#46; En este trabajo hemos usado el n&#250;cleo estriado y el cerebelo&#44; porque su complejidad celular es menor que en otras estructuras&#46; Las c&#233;lulas que expresan RC3 y Rasd2 en el estriado son las espinosas gaba&#233;rgicas de mediano tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; que constituyen el 95&#37; de la poblaci&#243;n celular de esta regi&#243;n&#46; En el cerebelo&#44; la mayor&#237;a de las c&#233;lulas son granulares&#44; las que expresan los genes que hemos seleccionado para el estudio&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que la administraci&#243;n de T3 d&#233; lugar a cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica en el cerebro indica que esta hormona es capaz de llegar a las c&#233;lulas diana a trav&#233;s de la barrera hematoencef&#225;lica o de los plexos coroideos&#44; es decir&#44; la acci&#243;n de la T3&#44; como hormona activa&#44; en el cerebro no depende exclusivamente de su formaci&#243;n local a partir de T4 y catalizada por la desyodasa 2&#44; como parece ser el caso durante el per&#237;odo fetal en ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Efectivamente&#44; en modelos de hipotiroidismo maternofetal&#44; tras la administraci&#243;n de T4 a ratas gestantes&#44; se puede detectar T3 en el cerebro de los fetos&#46; Sin embargo&#44; tras la administraci&#243;n de T3&#44; se puede detectar esta hormona en el suero y diversos tejidos fetales&#44; pero no en el cerebro&#44; lo que indica que el cerebro fetal depende de la actividad Dio2&#46; Nuestros resultados indican que esto no es aplicable al periodo posnatal&#46; No se conocen las bases celulares de dicha discriminaci&#243;n&#44; y es posible que est&#233;n implicados transportadores espec&#237;ficos de T4 y T3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para un mejor conocimiento de la acci&#243;n de T3&#44; tiene un gran inter&#233;s definir las isoformas de receptor implicadas espec&#237;ficamente en sus acciones&#46; Para el estudio de las funciones espec&#237;ficas de las isoformas de TR&#44; se han seguido dos estrategias&#58; por un lado&#44; se han generado animales mutantes deficientes en alguna de las isoformas o que expresaran formas mutadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; El uso de estos animales ha permitido conocer algunas de estas funciones&#44; como la implicaci&#243;n de TR&#945;1 en el control de la actividad del miocardio y el desarrollo intestinal y la implicaci&#243;n de TR&#946; en la regulaci&#243;n de la secreci&#243;n de TSH&#44; la audici&#243;n y el metabolismo hep&#225;tico&#46; Otro abordaje ha sido la generaci&#243;n de compuestos an&#225;logos de la hormona tiroidea con especificidad selectiva por alguna de estas isoformas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El estudio de dichos compuestos es de gran inter&#233;s terap&#233;utico&#44; porque ser&#237;an selectivos para determinadas acciones de las hormonas tiroideas que pueden resultar beneficiosas en afecciones distintas de las tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En estudios previos hemos usado uno de estos compuestos&#44; GC-1&#44; que act&#250;a selectivamente a trav&#233;s de TR&#946;&#44; para identificar acciones de T3 mediadas por TR&#945; o por TR&#946; en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo hemos tenido la oportunidad de evaluar un compuesto que&#44; in vitro&#44; se une con mayor afinidad a TR&#945; que a TR&#946;&#44; aunque su actividad in vivo no hab&#237;a sido explorada&#46; Los experimentos realizados muestran que el tratamiento con Kb430 en animales hipotiroideos no consigue recuperar la expresi&#243;n de los genes estudiados con ninguna de las dosis&#46; Es razonable que este compuesto no haya tenido efecto en las respuestas hep&#225;ticas&#44; pues &#233;stas dependen fundamentalmente de TR&#946;&#59; en el cerebro&#44; una explicaci&#243;n a su falta de actividad podr&#237;a ser que no atraviesa la barrera hematoencef&#225;lica&#46; Sin embargo&#44; este compuesto no tuvo actividad en la regulaci&#243;n de Serca2 en el coraz&#243;n&#44; que depender&#237;a de TR&#945;&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una raz&#243;n para la falta de actividad in vivo podr&#237;a ser una r&#225;pida metabolizaci&#243;n que no permitiera la ocupaci&#243;n del receptor el tiempo suficiente&#46; Sin embargo&#44; los estudios de transactivaci&#243;n en c&#233;lulas en cultivo indican que el compuesto carece de actividad&#46; En esos experimentos se usaron c&#233;lulas Cos-7 que no expresan TR&#44; por lo cual se puede hacer que expresen transitoria y espec&#237;ficamente la isoforma de inter&#233;s mediante transfecci&#243;n con pl&#225;smidos de expresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; es posible estudiar en condiciones de equilibrio la respuesta del sistema a T3 o al an&#225;logo de inter&#233;s mediante el uso de genes indicadores controlados por un TRE&#46; Mientras que T3 tuvo un claro efecto en TR&#945; o TR&#946;&#44; el an&#225;logo de T3 no tuvo efecto alguno&#44; lo que indica falta de actividad biol&#243;gica&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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