Editorial
Neuroendocrinología de la reproducción: the kisspeptin age
Manuel Tena-Sempere†
Autor para correspondencia
Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología. Universidad de Córdoba. CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III. Córdoba. España
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Ello ha propiciado que las estrategias reproductoras y sus mecanismos de regulación varíen, en mayor o menor grado, de unas especies a otras, incluso entre las filogenéticamente próximas. No obstante, algunos elementos (p. ej., la gonadoliberina [GnRH], en sus diversas formas) y fenómenos reguladores (p. ej., el <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo y positivo por esteroides sexuales) del eje reproductor presentan un considerable grado de preservación, indicio de su enorme importancia en los fenómenos de maduración y función de este sistema.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde inicios de los años setenta estaba bien caracterizado que el decapéptido hipotalámico, GnRH, se encarga del control estimulador de la secreción de gonadotropinas hipofisarias, lutropina (LH) y folitropina (FSH), que a su vez regulan el desarrollo trófico y la función de las gónadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Más aún, numerosos estudios desarrollados en las últimas tres décadas han permitido identificar algunos de los reguladores neuroendocrinos del sistema GnRH/gonadotropinas y avanzar en el conocimiento de los mecanismos subyacentes a procesos clave del eje reproductor, tales como su activación puberal o su regulación por señales procedentes de los testículos y los ovarios. A modo de ejemplo, a inicios de los años noventa se caracterizó el papel esencial de la neurotransmisión mediada por aminoácidos excitatorios como el glutamato en el control de la pubertad, y se identificó la función del mediador gaseoso, óxido nítrico, y de señales procedentes de células de la glía (como se ha documentado más tarde) en la modulación de las neuronas GnRH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Más recientemente, se ha demostrado el papel clave de la hormona de origen adiposo leptina en el control de la fertilidad y se ha iniciado la caracterización de los efectos y los mecanismos de acción de diversos reguladores metabólicos en el eje reproductor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Muy probablemente, sin embargo, ninguno de los avances individuales apuntados anteriormente ha tenido un impacto tan considerable en el desarrollo de nuestro conocimiento acerca de las bases fisiológicas de control de la función reproductora como la identificación del papel de las kisspeptinas y su receptor, GPR54.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La irrupción de las kisspeptinas en el ámbito de la reproducción se produjo en fecha aún reciente, a finales de 2003. Hasta ese momento, las kisspeptinas, una familia de péptidos codificados por el gen <span class="elsevierStyleItalic">Kiss1,</span> habían sido catalogadas como supresores de la metástasis tumoral, aunque su relevancia funcional en este fenómeno aún es motivo de debate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>. Sin embrago, dos trabajos independientes demostraron entonces que las mutaciones inactivadoras del gen <span class="elsevierStyleItalic">GPR54,</span> ahora catalogado como <span class="elsevierStyleItalic">Kiss1R,</span> inducían hipogonadismo hipogonadotrópico que no estaba causalmente relacionado con un defecto primario de la respuesta hipofisaria a GnRH ni con una perturbación de los procesos de migración de las propias neuronas GnRH en etapas tempranas del desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Por el contrario, parecía que la ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">GPR54</span> y, por lo tanto, de los efectos biológicos de las kisspeptinas indujera una alteración intrínseca de la capacidad secretora de la neurona GnRH, fenómeno de considerables implicaciones fisiológicas que era imperioso caracterizar.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, estas observaciones (inicialmente en humanos y ratones genéticamente manipulados) fueron el punto de arranque de una frenética actividad investigadora desarrollada por diversos grupos en todo el mundo, dirigida a elucidar algunos de los aspectos clave de la fisiología de las kisspeptinas como reguladores esenciales de la reproducción. Así, en un breve lapso (aproximadamente 5 años), se ha pasado a considerar las kisspeptinas y su receptor elementos clave en los circuitos neuroendocrinos de control del eje gonadotrópico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>. De hecho, la identificación de las kisspeptinas se cataloga ya como el hallazgo más relevante en el ámbito de la neuroendocrinología de la reproducción desde la caracterización de la GnRH. La relevancia fisiológica y el impacto científico del descubrimiento de las kisspeptinas queda atestiguado por las más de 300 publicaciones generadas en este campo en los últimos 5 años y la reciente celebración de la primera conferencia mundial sobre kisspeptinas, que tuvo lugar en Córdoba (España) en octubre de 2008.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El avance espectacular de nuestro conocimiento acerca de las acciones fisiológicas de las kisspeptinas en el contexto de la reproducción hace imposible una descripción detallada en este editorial. No obstante, sí cabe destacar que las kisspeptinas son los más potentes estimuladores del sistema GnRH/gonadotropinas identificados hasta la fecha, y parece que actúan como transmisores centrales implicados en la mediación de fenómenos clave de este eje neuroendocrino, tales como la diferenciación sexual del cerebro, la pubertad, el control <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> positivo y negativo de la secreción de gonadotropinas por estrógenos y andrógenos, la regulación metabólica de la fertilidad y el control de la capacidad reproductora por señales ambientales (tales como el fotoperiodo; especialmente en especies con reproducción estacional, tales como la oveja)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,9-12</span></a>. Muy probablemente, no tomaremos conciencia completa de la relevancia de estos hallazgos hasta dentro de algunos años, pero ya es evidente que la identificación de las kisspeptinas (y las neuronas que las expresan) va a marcar de forma muy notable el avance del campo de la fisiología de la reproducción en los próximos años. A modo de ejemplo, aportamos a continuación algunos comentarios en relación con su papel en fenómenos tan relevantes como la pubertad y el control <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> de la secreción de gonadotropinas.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible implicación de las kisspeptinas en el control de la pubertad ya fue apuntada por las primeras observaciones en humanos y roedores con mutaciones inactivadoras de <span class="elsevierStyleItalic">GPR54,</span> cuando en éstos se observó ausencia de desarrollo puberal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. En los últimos años, sin embargo, las bases fisiológicas de este fenómeno han sido caracterizadas en detalle, lo que ha puesto de manifiesto un sofisticado sistema de regulación que conduce a la activación del eje reproductor a través de una serie de fenómenos complementarios: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> aumento de la expresión de kisspeptinas en el hipotálamo; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> un incremento en la sensibilidad de las neuronas GnRH a la estimulación por kisspeptinas y en la eficiencia de la señalización por <span class="elsevierStyleItalic">GPR54,</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> un considerable desarrollo del sistema neuronal kisspeptinérgico, cuyo desarrollo dendrítico y número de sinapsis con neuronas GnRH aumentan considerablemente durante la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>. Queda por determinar, sin embargo, qué factores ponen en marcha este conjunto orquestado de cambios y cuál es el papel funcional de las kisspeptinas en la pubertad de los mamíferos, ya que es igualmente posible que éstas operen como el desencadenante primario de la pubertad o como un sistema amplificador de la activación del eje GnRH, sin cuya participación no es posible alcanzar un desarrollo puberal normal.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de la función de las neuronas Kiss1 en la mediación de las acciones <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> de los esteroides gonadales en la secreción de gonadotropinas también ha sido objeto de considerable interés. Las primeras observaciones acerca de la supresión de la expresión hipotalámica del gen <span class="elsevierStyleItalic">Kiss1</span> por esteroides sexuales indicaban ya en 2004 la posible implicación de este sistema en la transmisión del efecto <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo de estrógenos y andrógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, fenómeno que después se confirmó al demostrarse la capacidad de éstos de inhibir potentemente la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">Kiss1</span> en el núcleo arcuato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4,16</span></a>. Sin embargo, estudios de localización y funcionales en roedores de laboratorio permitieron poner de manifiesto la existencia de otra población de neuronas kisspeptinérgicas, ubicada en el área anteroventral del núcleo periventricular del hipotálamo, que responde a los esteroides sexuales de forma diametralmente opuesta: los estrógenos estimulan la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">Kiss1</span> en este núcleo, de forma especialmente marcada en hembras de rata o ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Dicha observación condujo a postular que esta población de neuronas Kiss1 es esencial en el desencadenamiento del pico ovulatorio de gonadotropinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>, que a su vez está inducido por el efecto <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> positivo de las altas concentraciones de estradiol producidos por los folículos preovulatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La implicación de las kisspeptinas en este fenómeno, indispensable para la ovulación, ha quedado confirmada por la demostración de la activación de neuronas Kiss1 en el periodo que precede a la ovulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, así como por la incapacidad de generar el pico ovulatorio de gonadotropinas en ausencia de kisspeptinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los avances considerables producidos en esta área y de que indudablemente las bases fundamentales de la acción de las kisspeptinas como reguladores de la reproducción ya han quedado sentadas, este campo de la neuroendocrinología se presenta como muy dinámico, y se está beneficiando de forma muy clara de las aportaciones de nuevos grupos investigación, de procedencias y capacidades metodológicas muy diversas. En este escenario, pueden pronosticarse áreas dentro del campo de la fisiología de las kisspeptinas especialmente atractivas en el futuro inmediato. Así, nuestros conocimientos de los mecanismos moleculares de señalización y desensibilización de <span class="elsevierStyleItalic">GPR54</span> aún son claramente insuficientes y desconocemos en gran parte la distribución y el significado funcional de este receptor en diversas áreas del sistema nervioso, distintas de las neuronas GnRH. Por otra parte, la neuroanatomía, especialmente las proyecciones, de las neuronas kisspeptinérgicas aún está poco caracterizada, y no se conoce en profundidad cuáles son los principales reguladores centrales y periféricos que controlan la expresión hipotalámica de las kisspeptinas en diversos estados fisiológicos. Por otro lado, aparte de su potente efecto estimulador de la secreción de gonadotropinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a> que las hace posible diana de manipulaciones terapéuticas del eje reproductor, no se han desarrollado aún antagonistas de kisspeptinas ni se han identificado compuestos naturales con potente acción agonista de <span class="elsevierStyleItalic">GPR54,</span> que podrían ofrecerse como alternativas al manejo farmacológico del eje reproductor en diversas afecciones, desde trastornos de la pubertad hasta diversas formas de infertilidad y tumores dependientes de hormonas. Sea como fuera, es muy llamativo el alto grado de conservación del sistema Kiss1/GPR54 en la escala evolutiva, desde humanos hasta peces, lo que habla de nuevo a favor de su papel esencial en los procesos reproductores de muy diversas especies, aspecto éste que indica su posible utilidad futura no sólo en clínica humana, sino igualmente en mejora de la producción animal.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, la identificación de las kisspeptinas y su receptor, GPR54, como elementos indispensables en el control de la reproducción ha revolucionado nuestro entendimiento de los procesos fisiológicos de control de la pubertad y la fertilidad, y ha revitalizado, más aún si cabe, esta dinámica área de la neuroendocrinología. Considerando el elevado impacto sanitario y social que conllevan las alteraciones del eje reproductor, desde los trastornos de la pubertad hasta diversas formas de infertilidad, es muy previsible que esta edad de oro de las kisspeptinas se prolongue en años venideros y contribuirá a expandir nuestros conocimientos fisiológicos, fisiopatológicos y terapéuticos acerca de la reproducción en diversas especies, incluida la humana.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-10-28" "fechaAceptado" => "2009-02-16" "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 28 | 6 | 34 |
| 2024 Octubre | 868 | 146 | 1014 |
| 2024 Septiembre | 606 | 86 | 692 |
| 2024 Agosto | 424 | 89 | 513 |
| 2024 Julio | 341 | 58 | 399 |
| 2024 Junio | 400 | 54 | 454 |
| 2024 Mayo | 469 | 48 | 517 |
| 2024 Abril | 675 | 94 | 769 |
| 2024 Marzo | 510 | 95 | 605 |
| 2024 Febrero | 576 | 76 | 652 |
| 2024 Enero | 424 | 53 | 477 |
| 2023 Diciembre | 258 | 43 | 301 |
| 2023 Noviembre | 437 | 54 | 491 |
| 2023 Octubre | 613 | 66 | 679 |
| 2023 Septiembre | 578 | 51 | 629 |
| 2023 Agosto | 438 | 55 | 493 |
| 2023 Julio | 230 | 31 | 261 |
| 2023 Junio | 271 | 71 | 342 |
| 2023 Mayo | 363 | 60 | 423 |
| 2023 Abril | 378 | 87 | 465 |
| 2023 Marzo | 338 | 106 | 444 |
| 2023 Febrero | 447 | 92 | 539 |
| 2023 Enero | 149 | 37 | 186 |
| 2022 Diciembre | 108 | 38 | 146 |
| 2022 Noviembre | 241 | 63 | 304 |
| 2022 Octubre | 168 | 140 | 308 |
| 2022 Septiembre | 325 | 223 | 548 |
| 2022 Agosto | 191 | 111 | 302 |
| 2022 Julio | 98 | 38 | 136 |
| 2022 Junio | 124 | 97 | 221 |
| 2022 Mayo | 112 | 102 | 214 |
| 2022 Abril | 169 | 100 | 269 |
| 2022 Marzo | 240 | 79 | 319 |
| 2022 Febrero | 202 | 46 | 248 |
| 2022 Enero | 139 | 41 | 180 |
| 2021 Diciembre | 112 | 66 | 178 |
| 2021 Noviembre | 151 | 55 | 206 |
| 2021 Octubre | 198 | 60 | 258 |
| 2021 Septiembre | 193 | 101 | 294 |
| 2021 Agosto | 196 | 66 | 262 |
| 2021 Julio | 166 | 152 | 318 |
| 2021 Junio | 177 | 29 | 206 |
| 2021 Mayo | 387 | 64 | 451 |
| 2021 Abril | 611 | 101 | 712 |
| 2021 Marzo | 741 | 69 | 810 |
| 2021 Febrero | 217 | 112 | 329 |
| 2021 Enero | 175 | 138 | 313 |
| 2020 Diciembre | 177 | 51 | 228 |
| 2020 Noviembre | 337 | 66 | 403 |
| 2020 Octubre | 196 | 41 | 237 |
| 2020 Septiembre | 177 | 46 | 223 |
| 2020 Agosto | 184 | 30 | 214 |
| 2020 Julio | 155 | 37 | 192 |
| 2020 Junio | 176 | 30 | 206 |
| 2020 Mayo | 252 | 47 | 299 |
| 2020 Abril | 402 | 39 | 441 |
| 2020 Marzo | 511 | 72 | 583 |
| 2020 Febrero | 296 | 61 | 357 |
| 2020 Enero | 192 | 22 | 214 |
| 2019 Diciembre | 155 | 21 | 176 |
| 2019 Noviembre | 144 | 18 | 162 |
| 2019 Octubre | 174 | 35 | 209 |
| 2019 Septiembre | 293 | 90 | 383 |
| 2019 Agosto | 130 | 36 | 166 |
| 2019 Julio | 188 | 42 | 230 |
| 2019 Junio | 197 | 50 | 247 |
| 2019 Mayo | 364 | 120 | 484 |
| 2019 Abril | 262 | 66 | 328 |
| 2019 Marzo | 106 | 26 | 132 |
| 2019 Febrero | 138 | 33 | 171 |
| 2019 Enero | 66 | 21 | 87 |
| 2018 Diciembre | 78 | 15 | 93 |
| 2018 Noviembre | 138 | 40 | 178 |
| 2018 Octubre | 154 | 17 | 171 |
| 2018 Septiembre | 106 | 22 | 128 |
| 2018 Agosto | 54 | 11 | 65 |
| 2018 Julio | 40 | 8 | 48 |
| 2018 Junio | 40 | 4 | 44 |
| 2018 Mayo | 47 | 7 | 54 |
| 2018 Abril | 64 | 21 | 85 |
| 2018 Marzo | 56 | 4 | 60 |
| 2018 Febrero | 33 | 3 | 36 |
| 2018 Enero | 39 | 4 | 43 |
| 2017 Diciembre | 23 | 9 | 32 |
| 2017 Noviembre | 64 | 2 | 66 |
| 2017 Octubre | 46 | 5 | 51 |
| 2017 Septiembre | 48 | 3 | 51 |
| 2017 Agosto | 46 | 4 | 50 |
| 2017 Julio | 43 | 6 | 49 |
| 2017 Junio | 26 | 5 | 31 |
| 2017 Mayo | 54 | 10 | 64 |
| 2017 Abril | 44 | 8 | 52 |
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| 2017 Febrero | 73 | 9 | 82 |
| 2017 Enero | 38 | 2 | 40 |
| 2016 Diciembre | 38 | 6 | 44 |
| 2016 Noviembre | 68 | 7 | 75 |
| 2016 Octubre | 67 | 6 | 73 |
| 2016 Septiembre | 118 | 15 | 133 |
| 2016 Agosto | 53 | 8 | 61 |
| 2016 Julio | 50 | 8 | 58 |
| 2016 Junio | 66 | 22 | 88 |
| 2016 Mayo | 46 | 12 | 58 |
| 2016 Abril | 70 | 27 | 97 |
| 2016 Marzo | 48 | 17 | 65 |
| 2016 Febrero | 41 | 16 | 57 |
| 2016 Enero | 41 | 16 | 57 |
| 2015 Diciembre | 31 | 17 | 48 |
| 2015 Noviembre | 48 | 14 | 62 |
| 2015 Octubre | 64 | 17 | 81 |
| 2015 Septiembre | 79 | 9 | 88 |
| 2015 Agosto | 63 | 9 | 72 |
| 2015 Julio | 66 | 7 | 73 |
| 2015 Junio | 77 | 7 | 84 |
| 2015 Mayo | 76 | 15 | 91 |
| 2015 Abril | 60 | 19 | 79 |
| 2015 Marzo | 74 | 16 | 90 |
| 2015 Febrero | 34 | 8 | 42 |
| 2015 Enero | 37 | 3 | 40 |
| 2014 Diciembre | 53 | 6 | 59 |
| 2014 Noviembre | 62 | 4 | 66 |
| 2014 Octubre | 56 | 4 | 60 |
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| 2014 Julio | 48 | 4 | 52 |
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| 2014 Mayo | 34 | 5 | 39 |
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| 2013 Agosto | 58 | 6 | 64 |
| 2013 Julio | 32 | 3 | 35 |
| 2009 Marzo | 1367 | 0 | 1367 |
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