Caracterización de receptores muscarínicos en células indiferenciadas tiroideas de ratas Fisher

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Adicionalmente, se ha demostrado el acúmulo de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) en el tejido tiroideo humano en respuesta a agentes colinérgicos que es inhibido selectivamente por la atropina, antagonista del receptor muscarínico, pero no por la d-tubocurarina, antagonista del receptor nicotínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>. Estos resultados apoyan la idea de un papel del sistema nervioso colinérgico en la regulación de la función tiroidea.Los receptores colinérgicos muscarínicos se encuentran en diversas localizaciones en el organismo humano. Además de su amplia distribución en el sistema nervioso central (SNC), donde median funciones relacionadas con procesos de memoria y aprendizaje, también se encuentran en tejidos periféricos.En la actualidad, se han identificado 5 subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 y M5). 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Así, en el organismo humano, además de presentar una amplia distribución en el sistema nervioso central, se encuentran en tejidos periféricos, como el corazón, las glándulas endocrinas y exocrinas, la fibra muscular lisa digestiva y vascular o la placenta, entre otros.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>El subtipo M1, que en farmacología se caracteriza por presentar alta afinidad para el antagonista pirenzepina, es el subtipo receptorial predominante en el cerebro anterior, principalmente en el córtex cerebral, el hipocampo y el estriado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>.El subtipo M2 está localizado preferentemente en corazón y cerebelo y muestra alta afinidad para el antagonista 11 [[2[(dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido(414)benzodiacepina (AF-DX 116), además de estar alostéricamente regulado por compuestos del tipo de la gallamina.El subtipo M3 farmacológicamente se caracteriza por presentar alta afinidad para los antagonistas 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina metiodida (4-DAMP) y hexahidrosiladifenidol (HHSD). Además de estar ampliamente distribuido por el SNC, en la periferia participa en numerosas funciones fisiológicas; unas de sus principales localizaciones son la musculatura lisa y las glándulas exocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035">7-10</a>.El subtipo M4 se encuentra preferentemente en cerebro anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. Diferentes trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055">11,12</a> indican un papel de regulación en los receptores dopaminérgicos D1 relacionados con las funciones estriatales y la actividad locomotora. En la zona periférica, se ha localizado en pulmón de conejo, corazón de pollo y médula adrenal bovina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>.Finalmente, se han encontrado bajas densidades del subtipo M5 tanto en tejido neuronal (sustancia negra y núcleo accumbens), con un posible papel modulador en la liberación de dopamina en cerebro medio y su relación con los efectos de recompensa de las drogas de abuso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>, como en endotelio vascular cerebral y periférico. A pesar de que se ha identificado una gran diversidad de efectos bioquímicos, fisiológicos y en el comportamiento relacionados con la neurotransmisión colinérgica muscarínica en el cerebro, la identidad de los subtipos moleculares causales de funciones específicas en otros tejidos implicados en numerosas situaciones patológicas permanece poco clara.En el presente trabajo nos planteamos como objetivo poner de manifiesto la existencia de receptores muscarínicos en la membrana plasmática de células epiteliales no diferenciadas y polarizadas tiroideas de ratas Fisher (FRT) y realizar la caracterización farmacológica de los subtipos de receptores muscarínicos presentes en ellas.MATERIAL Y MÉTODOSSe han utilizado células epiteliales tiroideas indiferenciadas (Fisher rat thyroid) cultivadas en medio Ham F12 modificado por Coon, suplementado con el 5% de suero bovino, gentamicina (50μg/ml) y anfotericina B (0,25μg/ml). Las células se mantuvieron en incubador a 37°C en una atmósfera con el 95% de aire y el 5% de CO2.Para la caracterización de los receptores colinérgicos muscarínicos presentes en la membrana plasmática de células FRT se llevó a cabo estudios de unión de receptores a radioligando: cinéticas de asociación, cinéticas de disociación y competiciones entre diversos fármacos antagonistas muscarínicos. El radioligando empleado fue 3H-N-metil-escopolamina (3H-NMS), antagonista no selectivo que no discrimina entre los diferentes subtipos de receptores muscarínicos. Los fármacos antagonistas muscarínicos utilizados en los estudios de competición fueron los siguientes: pirenzepina, AFDX 116, himbacina, 4-DAMP, diciclomina y HHSD. Los datos se analizaron con el programa iterativo LIGAND, modificado por Mc Pherson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>. Los coeficientes de Hill (nH) se obtuvieron ajustando los datos de los experimentos de unión a una ecuación logística de 4 parámetros con el programa de gráficos GraphPad Prism (v. 2.01). Las proteínas se midieron con el método de Lowry et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a>, empleando albúmina bobina (BSA) como estándar.RESULTADOSLos experimentos cinéticos realizados sobre la unión del radioligando a los receptores muscarínicos presentes en las preparaciones de membrana plasmática de células FRT muestran que la unión del radioligando 3H-NMS fue dependiente de temperatura, tiempo y concentración.En todos los casos, independientemente de la concentración de 3H-NMS, la unión del radioligando al receptor aumentó progresivamente con el tiempo de incubación hasta alcanzar una unión estable a los 15min (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>), unión que luego se mantuvo estable hasta los 90min, el tiempo máximo estudiado. La constante de disociación en situación de equilibrio (Kd), determinada a partir del cociente entre las constantes de velocidad de disociación (Koff) y de asociación (Kon) para este radioligando, fue de 0,44nmol (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a> se muestran los resultados comparativos de los experimentos de competición de la unión de 3H-NMS frente a los distintos fármacos antagonistas muscarínicos utilizados: pirenzepina, AF-DX 116, himbacina, 4-DAMP, diciclomina y HHSD. Los resultados ponen de manifiesto claras diferencias en términos de afinidad entre estos antagonistas. Así, la potencia de inhibición de la unión del 3H-NMS para los fármacos antagonistas utilizados fue: diciclomina > HHSD = 4-DAMP > pirenzepina > himbacina = AFDX 116. El coeficiente de Hill (nH) fue, en todos los casos, cercano a la unidad, y el análisis de los datos, con el programa LIGAND, mostró que nuestros datos experimentales se ajustaban a un modelo de un solo sitio de unión, y fue imposible realizar un ajuste de estos datos a un modelo de dos sitios de unión.<elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>DISCUSIONEn cultivos primarios de células tiroideas y en células epiteliales diferenciadas de tiroides FRTL-5 la estimulación con carbacol produce importantes cambios metabólicos y funcionales que afectan, de forma directa, a la formación de hormonas tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0085">17-23</a>, lo que indica que hay receptores muscarínicos en la glándula tiroides. Sin embargo, la naturaleza y los subtipos de receptores expresados en estas células permanecen, por el momento, poco claros. Mientras que algunos estudios indican que hay una sola población de sitios de unión en la membrana plasmática de los tirocitos, los efectuados en preparaciones de membrana plasmática de células FRTL-5 apuntan a dos lugares posibles de unión de alta y baja afinidad para la 3H-NMS, y proponen que hay dos subtipos de receptores muscarínicos según la inhibición de diferentes rutas de señalización intracelular; uno sensible a la pirenzepina, antagonista de los receptores de subtipo M1, implicado en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2), y otro insensible a la pirenzepina, relacionado con la disminución de la actividad fosfolipasa C (PLC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120">24,25</a>.De acuerdo con el objetivo planteado, hemos efectuado una caracterización de los receptores muscarínicos presentes en células epiteliales tiroideas no diferenciadas FRT. Los resultados obtenidos indican que hay sitios de unión específicos y saturables para el ligando muscarínico 3H-NMS, y la unión del radioligando es dependiente de tiempo, temperatura y concentración en la membrana plasmática de células tiroideas FRT.La constante de disociación en situación de equilibrio (Kd) guarda una estrecha correlación con los valores de Kd obtenidos en varias preparaciones de tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0130">26-28</a> y en diferentes líneas celulares que expresan los distintos subtipos de receptores muscarínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a>. Además, el número de receptores por miligramo de proteína que pueden ser marcados con 3H-NMS en la membrana plasmática de células tiroideas FRT es comparable con el encontrado en otros tejidos humanos, como la glándula submandibular y en membranas de placenta humana a término<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150">30</a>. Estos hallazgos muestran, inequívocamente, que hay receptores colinérgicos muscarínicos en la membrana plasmática de células epiteliales tiroideas FRT con una población única y muy homogénea de sitios de unión para 3H-NMS, en contra de otros trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>.Una vez demostrado que hay receptores muscarínicos en las preparaciones de membrana plasmática de células FRT, nos planteamos estudiar las características de la unión de diversos antagonistas selectivos en estos receptores con el fin de clarificar qué subtipo en concreto es el localizado en células epiteliales tiroideas. Para ello, realizamos experimentos de competición de la unión de 3H-NMS frente a antagonistas que muestran cierta selectividad por determinados subtipos.La constante de inhibición (Ki) obtenida en nuestros experimentos sobre preparaciones de membrana plasmática de células tiroideas FRT con pirenzepina, un antagonista selectivo para el subtipo M1 pero que también muestra cierta selectividad por el subtipo M3, fue más parecida a los valores de Ki de este antagonista sobre el subtipo M3 que para el subtipo M1 cuando se estudia sobre tejidos de mamíferos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0155">31,32</a>, y más parecida a los valores encontrados para el subtipo M3 que para el subtipo M1 cuando se estudia en células transfectadas que expresan sólo este subtipo de receptor colinérgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0145">29,33</a>. Estos hallazgos, en términos de alta afinidad para la pirenzepina, fueron concordantes con los obtenidos cuando utilizamos como competidor otro antagonista selectivo, el AF-DX 116, un fármaco que muestra selectividad por el receptor subtipo M2 y, en menor proporción, por el subtipo M4 y que mostró baja afinidad para los receptores localizados en la membrana plasmática de células tiroideas epiteliales FRT. Los valores de Ki para este antagonista fueron muy similares a los encontrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a> en líneas celulares transfectadas que expresaban solamente el receptor subtipo M3. La existencia de una población homogénea de subtipos de receptores colinérgicos se mantiene por el coeficiente de Hill obtenido en los experimentos de competición con los antagonistas pirenzepina y AF-DX 116. Dado que estos dos antagonistas son selectivos para el subtipo M1 y M2 respectivamente, si la población de receptores presentes en membranas plasmáticas de células FRT no correspondiese a un solo subtipo, necesariamente deberíamos encontrar un coeficiente de Hill inferior a la unidad, cosa que no ocurrió en nuestro estudio.Para confirmar la presencia de receptores subtipo M3 en membrana plasmática de células tiroideas FRT, realizamos nuevos experimentos de competición de la unión del antagonista no selectivo 3H-NMS frente a los antagonistas HHSD, 4-DAMP, himbacina y diciclomina. En membrana plasmática de células tiroideas FRT, el HHSD, un antagonista moderadamente selectivo para el subtipo M3, mostró valores de Ki más cercanos a los encontrados para los receptores subtipo M3 que para los de subtipo M1 cuando se expresan en líneas celulares transfectadas con un solo subtipo de receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a>. Además, los valores de Ki determinados para el 4-DAMP en las mismas membranas estuvieron más cercanos a los valores encontrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a> para el subtipo M3 que para el Mp mientras que la himbacina y la diciclomina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a> mostraron valores de Ki similares a los determinados en líneas celulares que expresan el receptor subtipo M3. En todos los casos, los coeficientes de Hill obtenidos fueron cercanos a la unidad, lo que confirma que la unión de todos estos antagonistas se estaba realizando sobre una población homogénea y única de subtipos de receptores muscarínicos.Del análisis pormenorizado de los resultados, podemos destacar que la información obtenida con el antagonista pirenzepina indica la exclusión del receptor subtipo M1 como el receptor expresado en células tiroideas FRT. Los resultados derivados de nuestros experimentos con AF-DX 116 también excluyen a los receptores subtipo M2 y M4 como los receptores expresados en células no diferenciadas FRT; este hecho también es congruente con los resultados obtenidos con los antagonistas himbacina y diciclomina. Además, los resultados de los experimentos con 4-DAMP y HHSD apuntan al receptor subtipo M3 como el receptor presente en células epiteliales no diferenciadas tiroideas FRT. Todos estos resultados apoyan la propuesta de que el receptor muscarínico presente en células epiteliales no diferenciadas tiroideas FRT pertenece al subtipo M3.A pesar de estos claros resultados, son necesarios nuevos estudios que evalúen el papel de la activación de los receptores muscarínicos en condiciones fisiológicas y en diferentes situaciones de enfermedad, así como el posible papel modulador de la manipulación farmacológica de dichos receptores en condiciones de hipofunción o hiperfunción tiroidea." 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Se han identificado diversos subtipos farmacológicos y moleculares de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4, M5) tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en los tejidos periféricos, pero hay controversia acerca de su caracterización en las células tiroideas. Material y métodosCultivos celulares de células epiteliales tiroideas indiferenciadas de ratas Fisher (FRT). Estudios de unión de receptores a radioligando: cinéticas de asociación, cinéticas de disociación y competiciones entre diversos fármacos antagonistas selectivos muscarínicos; se utiliza, como radioligando, 3H-N-metil-escopolamina (3HNMS). ResultadosSe observa que hay receptores específicos muscarínicos en la membrana plasmática de las células FRT con una constante de disociación en equilibrio (Kd) de 0,44nmol. El orden de afinidades de los diferentes antagonistas muscarínicos encontrado en membranas epiteliales de células FRT mediante el ajuste de los datos para un modelo de un solo sitio de unión fue: diciclomina > hexahidrosiladifenidol (HHSD) = 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina metiodida (4-DAMP) > pirenzepina > himbacina = 11-[[2-[(dietil-amino)metil]-1-piperidinil]acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido(414)benzodiacepina (AF-DX 116). ConclusionesLos resultados obtenidos en este estudio indican que hay sitios de unión para 3H-NMS que se corresponden con los receptores muscarínicos localizados en células FRT. Los resultados obtenidos en los experimentos de competición indican que el receptor presente en esta localización se corresponde con el subtipo M3." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "IntroductionThe parasympathetic autonomous nervous system exerts control over thyroid function by activation of the muscarinic receptors in follicular cells. Various pharmacological and molecular subtypes of muscarinic receptors (M1, M2, M3, M4, M5) have been identified in central nervous system and peripheral tissues. Controversy surrounds receptor characterization in thyroid cells. Materials and methodsUndifferentiated Fisher rat thyroid epithelial cells (FRT) were cultured. Association and dissociation kinetics assays and antagonist competition studies of the binding of 3H-N-methylscopolamine (3H-NMS) to muscarinic receptors were performed to demonstrate the presence of muscarinic receptors. ResultsSpecific muscarinic receptors in the plasma membrane of FRT cells were observed with an equilibrium dissociation constant (Kd) of 0.44nmol. The order of affinities obtained fitting the data to one binding site model in competition experiments with the muscarinic receptor antagonist was: dicyclomine > hexahydrosiladifenidol (HHSD) = 4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide (4-DAMP) > pirenzepine > himbacine = 11-[[2-[(diethylamino)methyl]- 1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido (414)benzodiazepine (AF-DX 116). ConclusionsThe results obtained indicate the existence of specific 3H-NMS muscarinic binding sites located in the plasma membrane of FRT cells. The results obtained in competition experiments suggest that the receptors present in FRT cells belong to the M3 subtype." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 771 "Ancho" => 960 "Tamanyo" => 60091 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cinética de asociación y disociación de 3H-N-metil-escopolamina en membranas de células tiroideas de ratas Fisher" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AC: adenilatociclasa; DAG: diacilglicerol; IP3: inositol 1,4,5-trifosfato; PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C; NT: neurotrasmisor. Los signos – y + indican inhibición y activación respectivamente. Adaptada de Caulfield et al, 1998." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subtipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distribución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segundos mensajeros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta funcional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cerebro (corteza, hipocampo). Glándulas. Ganglios simpáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">q/11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLC; IP3/DAG; Ca2+/PKC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(−) corrientes tipo-M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corazón. Cerebro medio. Musculatura lisa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i/o \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AC (−) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canales K+; (−) canales Ca2+; (+) fuerza y velocidad de contracción; (−) liberación NT (presináptico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Musculatura lisa. Glándulas.Cerebro</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">q/11</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLC; IP3/DAG; Ca2+/PKC</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contracción de musculatura lisa. Secreción de glándulas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cerebro (anterior, estriado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i/o \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AC (−) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(−) canales Ca2+; (−) liberación NT (presináptico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cerebro (sustancia negra). Ojos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">q/11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLC; IP3/DAG; Ca2+/PKC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab241495.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de la distribución, el acoplamiento a proteínas G y las principales respuestas funcionales de los diferentes subtipos de receptor muscarínico" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Kd: constante de disociación en situación de equilibrio; Koff: constante de velocidad de disociación; Kon: constante de velocidad de asociación." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kon (M−1m−1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,23 E+8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Koff (m−1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,232 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kd = Koff/ Kon (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab241493.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Valores de las constantes de velocidad de asociación y disociación y constante de disociación en estado de equilibrio del ligando por su receptor" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AF-DX 116: 11-[[2-[(dietil-amino)metil]-1-piperidinil]acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido(414)benzodiacepina; 4-DAMP: 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina metiodida; HHSD: hexahidrosiladifenidol; Ki: constante de inhibición; nH: coeficientes de Hill." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antagonista</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media ± DE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pirenzepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">103 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">121,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 ± 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,99 ± 0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AF-DX 116 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.624 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.710 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.141 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.371,7 ± 172,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,98 ± 0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Himbacina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">137 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">159,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">107,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">134,5 ± 15,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,06 ± 0,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4-DAMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,5 ± 2,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,95 ± 0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diciclomina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,2 ± 1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,98 ± 0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HHSD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ki (nmol) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,8 ± 3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,02 ± 0,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab241494.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de los experimentos y valores medios de los estudios de competición de la unión de 3H-N-metil-escopolamina (3H-NMS) frente a 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Estadísticas

Originales

Characterization of undifferentiated muscarinic thyroid cells in Fisher rats

Francisco Botella Romeroa,†

Autor para correspondencia

fbotellar@sescam.jccm.es

Dr. F. Botella Romero. Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Albacete. Hnos. Falcó, 37. 02006 Albacete. España.

, Elisa Martín Montañezb, Eugenio Jiménez Gutiérrezc, José Pavía Molinab

a Sección de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla La Mancha. Albacete. España

b Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Málaga. España

c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Málaga. España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">INTRODUCCI&#211;N</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay evidencia de que el sistema nervioso vegetativo &#40;simp&#225;tico y parasimp&#225;tico&#41; controla la funci&#243;n tiroidea en el ser humano mediante inervaci&#243;n colin&#233;rgica y adren&#233;rgica en las c&#233;lulas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se ha demostrado el ac&#250;mulo de guanosinmonofosfato c&#237;clico &#40;GMPc&#41; en el tejido tiroideo humano en respuesta a agentes colin&#233;rgicos que es inhibido selectivamente por la atropina&#44; antagonista del receptor muscar&#237;nico&#44; pero no por la d-tubocurarina&#44; antagonista del receptor nicot&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos resultados apoyan la idea de un papel del sistema nervioso colin&#233;rgico en la regulaci&#243;n de la funci&#243;n tiroidea&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores colin&#233;rgicos muscar&#237;nicos se encuentran en diversas localizaciones en el organismo humano&#46; Adem&#225;s de su amplia distribuci&#243;n en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; donde median funciones relacionadas con procesos de memoria y aprendizaje&#44; tambi&#233;n se encuentran en tejidos perif&#233;ricos&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; se han identificado 5 subtipos de receptores muscar&#237;nicos &#40;M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">4</span> y M<span class="elsevierStyleInf">5</span>&#41;&#46; Previamente a la descripci&#243;n molecular de los 5 subtipos&#44; 3 de ellos &#40;M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; se definieron mediante estudios de uni&#243;n y t&#233;cnicas farmacol&#243;gicas cl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46; La distribuci&#243;n y la localizaci&#243;n de los subtipos de receptores muscar&#237;nicos se han estudiado ampliamente en las &#250;ltimas dos d&#233;cadas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> se resume la principal distribuci&#243;n y las principales funciones de los diferentes subtipos&#46; As&#237;&#44; en el organismo humano&#44; adem&#225;s de presentar una amplia distribuci&#243;n en el sistema nervioso central&#44; se encuentran en tejidos perif&#233;ricos&#44; como el coraz&#243;n&#44; las gl&#225;ndulas endocrinas y exocrinas&#44; la fibra muscular lisa digestiva y vascular o la placenta&#44; entre otros&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; que en farmacolog&#237;a se caracteriza por presentar alta afinidad para el antagonista pirenzepina&#44; es el subtipo receptorial predominante en el cerebro anterior&#44; principalmente en el c&#243;rtex cerebral&#44; el hipocampo y el estriado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo M<span class="elsevierStyleInf">2</span> est&#225; localizado preferentemente en coraz&#243;n y cerebelo y muestra alta afinidad para el antagonista 11 &#91;&#91;2&#91;&#40;dietil-amino&#41;metil&#93; -1 -piperidinil&#93; acetil&#93; -5&#44;11 -dihidro-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-pirido&#40;414&#41;benzodiacepina &#40;AF-DX 116&#41;&#44; adem&#225;s de estar alost&#233;ricamente regulado por compuestos del tipo de la gallamina&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> farmacol&#243;gicamente se caracteriza por presentar alta afinidad para los antagonistas 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina metiodida &#40;4-DAMP&#41; y hexahidrosiladifenidol &#40;HHSD&#41;&#46; Adem&#225;s de estar ampliamente distribuido por el SNC&#44; en la periferia participa en numerosas funciones fisiol&#243;gicas&#59; unas de sus principales localizaciones son la musculatura lisa y las gl&#225;ndulas exocrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7-10</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo M<span class="elsevierStyleInf">4</span> se encuentra preferentemente en cerebro anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Diferentes trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> indican un papel de regulaci&#243;n en los receptores dopamin&#233;rgicos D<span class="elsevierStyleInf">1</span> relacionados con las funciones estriatales y la actividad locomotora&#46; En la zona perif&#233;rica&#44; se ha localizado en pulm&#243;n de conejo&#44; coraz&#243;n de pollo y m&#233;dula adrenal bovina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se han encontrado bajas densidades del subtipo M<span class="elsevierStyleInf">5</span> tanto en tejido neuronal &#40;sustancia negra y n&#250;cleo accumbens&#41;&#44; con un posible papel modulador en la liberaci&#243;n de dopamina en cerebro medio y su relaci&#243;n con los efectos de recompensa de las drogas de abuso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; como en endotelio vascular cerebral y perif&#233;rico&#46; A pesar de que se ha identificado una gran diversidad de efectos bioqu&#237;micos&#44; fisiol&#243;gicos y en el comportamiento relacionados con la neurotransmisi&#243;n colin&#233;rgica muscar&#237;nica en el cerebro&#44; la identidad de los subtipos moleculares causales de funciones espec&#237;ficas en otros tejidos implicados en numerosas situaciones patol&#243;gicas permanece poco clara&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo nos planteamos como objetivo poner de manifiesto la existencia de receptores muscar&#237;nicos en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas epiteliales no diferenciadas y polarizadas tiroideas de ratas Fisher &#40;FRT&#41; y realizar la caracterizaci&#243;n farmacol&#243;gica de los subtipos de receptores muscar&#237;nicos presentes en ellas&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado c&#233;lulas epiteliales tiroideas indiferenciadas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Fisher rat thyroid&#41;</span> cultivadas en medio Ham F12 modificado por Coon&#44; suplementado con el 5&#37; de suero bovino&#44; gentamicina &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41; y anfotericina B &#40;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;&#46; Las c&#233;lulas se mantuvieron en incubador a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C en una atm&#243;sfera con el 95&#37; de aire y el 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la caracterizaci&#243;n de los receptores colin&#233;rgicos muscar&#237;nicos presentes en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas FRT se llev&#243; a cabo estudios de uni&#243;n de receptores a radioligando&#58; cin&#233;ticas de asociaci&#243;n&#44; cin&#233;ticas de disociaci&#243;n y competiciones entre diversos f&#225;rmacos antagonistas muscar&#237;nicos&#46; El radioligando empleado fue <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-N-metil-escopolamina &#40;<span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS&#41;&#44; antagonista no selectivo que no discrimina entre los diferentes subtipos de receptores muscar&#237;nicos&#46; Los f&#225;rmacos antagonistas muscar&#237;nicos utilizados en los estudios de competici&#243;n fueron los siguientes&#58; pirenzepina&#44; AFDX 116&#44; himbacina&#44; 4-DAMP&#44; diciclomina y HHSD&#46; Los datos se analizaron con el programa iterativo LIGAND&#44; modificado por Mc Pherson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los coeficientes de Hill &#40;nH&#41; se obtuvieron ajustando los datos de los experimentos de uni&#243;n a una ecuaci&#243;n log&#237;stica de 4 par&#225;metros con el programa de gr&#225;ficos GraphPad Prism &#40;v&#46; 2&#46;01&#41;&#46; Las prote&#237;nas se midieron con el m&#233;todo de Lowry et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; empleando alb&#250;mina bobina &#40;BSA&#41; como est&#225;ndar&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">RESULTADOS</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los experimentos cin&#233;ticos realizados sobre la uni&#243;n del radioligando a los receptores muscar&#237;nicos presentes en las preparaciones de membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas FRT muestran que la uni&#243;n del radioligando <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS fue dependiente de temperatura&#44; tiempo y concentraci&#243;n&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos&#44; independientemente de la concentraci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS&#44; la uni&#243;n del radioligando al receptor aument&#243; progresivamente con el tiempo de incubaci&#243;n hasta alcanzar una uni&#243;n estable a los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; uni&#243;n que luego se mantuvo estable hasta los 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; el tiempo m&#225;ximo estudiado&#46; La constante de disociaci&#243;n en situaci&#243;n de equilibrio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">d</span>&#41;&#44; determinada a partir del cociente entre las constantes de velocidad de disociaci&#243;n &#40;K<span class="elsevierStyleInf">off</span>&#41; y de asociaci&#243;n &#40;K<span class="elsevierStyleInf">on</span>&#41; para este radioligando&#44; fue de 0&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a> se muestran los resultados comparativos de los experimentos de competici&#243;n de la uni&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS frente a los distintos f&#225;rmacos antagonistas muscar&#237;nicos utilizados&#58; pirenzepina&#44; AF-DX 116&#44; himbacina&#44; 4-DAMP&#44; diciclomina y HHSD&#46; Los resultados ponen de manifiesto claras diferencias en t&#233;rminos de afinidad entre estos antagonistas&#46; As&#237;&#44; la potencia de inhibici&#243;n de la uni&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS para los f&#225;rmacos antagonistas utilizados fue&#58; diciclomina &#62; HHSD &#61; 4-DAMP &#62; pirenzepina &#62; himbacina &#61; AFDX 116&#46; El coeficiente de Hill &#40;nH&#41; fue&#44; en todos los casos&#44; cercano a la unidad&#44; y el an&#225;lisis de los datos&#44; con el programa LIGAND&#44; mostr&#243; que nuestros datos experimentales se ajustaban a un modelo de un solo sitio de uni&#243;n&#44; y fue imposible realizar un ajuste de estos datos a un modelo de dos sitios de uni&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">DISCUSION</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cultivos primarios de c&#233;lulas tiroideas y en c&#233;lulas epiteliales diferenciadas de tiroides FRTL-5 la estimulaci&#243;n con carbacol produce importantes cambios metab&#243;licos y funcionales que afectan&#44; de forma directa&#44; a la formaci&#243;n de hormonas tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17-23</span></a>&#44; lo que indica que hay receptores muscar&#237;nicos en la gl&#225;ndula tiroides&#46; Sin embargo&#44; la naturaleza y los subtipos de receptores expresados en estas c&#233;lulas permanecen&#44; por el momento&#44; poco claros&#46; Mientras que algunos estudios indican que hay una sola poblaci&#243;n de sitios de uni&#243;n en la membrana plasm&#225;tica de los tirocitos&#44; los efectuados en preparaciones de membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas FRTL-5 apuntan a dos lugares posibles de uni&#243;n de alta y baja afinidad para la <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS&#44; y proponen que hay dos subtipos de receptores muscar&#237;nicos seg&#250;n la inhibici&#243;n de diferentes rutas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#59; uno sensible a la pirenzepina&#44; antagonista de los receptores de subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; implicado en la activaci&#243;n de la fosfolipasa A<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; y otro insensible a la pirenzepina&#44; relacionado con la disminuci&#243;n de la actividad fosfolipasa C &#40;PLC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con el objetivo planteado&#44; hemos efectuado una caracterizaci&#243;n de los receptores muscar&#237;nicos presentes en c&#233;lulas epiteliales tiroideas no diferenciadas FRT&#46; Los resultados obtenidos indican que hay sitios de uni&#243;n espec&#237;ficos y saturables para el ligando muscar&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS&#44; y la uni&#243;n del radioligando es dependiente de tiempo&#44; temperatura y concentraci&#243;n en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas FRT&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La constante de disociaci&#243;n en situaci&#243;n de equilibrio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">d</span>&#41; guarda una estrecha correlaci&#243;n con los valores de K<span class="elsevierStyleInf">d</span> obtenidos en varias preparaciones de tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a> y en diferentes l&#237;neas celulares que expresan los distintos subtipos de receptores muscar&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el n&#250;mero de receptores por miligramo de prote&#237;na que pueden ser marcados con <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas FRT es comparable con el encontrado en otros tejidos humanos&#44; como la gl&#225;ndula submandibular y en membranas de placenta humana a t&#233;rmino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Estos hallazgos muestran&#44; inequ&#237;vocamente&#44; que hay receptores colin&#233;rgicos muscar&#237;nicos en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas epiteliales tiroideas FRT con una poblaci&#243;n &#250;nica y muy homog&#233;nea de sitios de uni&#243;n para <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS&#44; en contra de otros trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez demostrado que hay receptores muscar&#237;nicos en las preparaciones de membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas FRT&#44; nos planteamos estudiar las caracter&#237;sticas de la uni&#243;n de diversos antagonistas selectivos en estos receptores con el fin de clarificar qu&#233; subtipo en concreto es el localizado en c&#233;lulas epiteliales tiroideas&#46; Para ello&#44; realizamos experimentos de competici&#243;n de la uni&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS frente a antagonistas que muestran cierta selectividad por determinados subtipos&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La constante de inhibici&#243;n &#40;K<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#41; obtenida en nuestros experimentos sobre preparaciones de membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas FRT con pirenzepina&#44; un antagonista selectivo para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> pero que tambi&#233;n muestra cierta selectividad por el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; fue m&#225;s parecida a los valores de K<span class="elsevierStyleInf">i</span> de este antagonista sobre el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> que para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> cuando se estudia sobre tejidos de mam&#237;feros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#44; y m&#225;s parecida a los valores encontrados para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> que para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> cuando se estudia en c&#233;lulas transfectadas que expresan s&#243;lo este subtipo de receptor colin&#233;rgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;33</span></a>&#46; Estos hallazgos&#44; en t&#233;rminos de alta afinidad para la pirenzepina&#44; fueron concordantes con los obtenidos cuando utilizamos como competidor otro antagonista selectivo&#44; el AF-DX 116&#44; un f&#225;rmaco que muestra selectividad por el receptor subtipo M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; por el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">4</span> y que mostr&#243; baja afinidad para los receptores localizados en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas epiteliales FRT&#46; Los valores de K<span class="elsevierStyleInf">i</span> para este antagonista fueron muy similares a los encontrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> en l&#237;neas celulares transfectadas que expresaban solamente el receptor subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; La existencia de una poblaci&#243;n homog&#233;nea de subtipos de receptores colin&#233;rgicos se mantiene por el coeficiente de Hill obtenido en los experimentos de competici&#243;n con los antagonistas pirenzepina y AF-DX 116&#46; Dado que estos dos antagonistas son selectivos para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> y M<span class="elsevierStyleInf">2</span> respectivamente&#44; si la poblaci&#243;n de receptores presentes en membranas plasm&#225;ticas de c&#233;lulas FRT no correspondiese a un solo subtipo&#44; necesariamente deber&#237;amos encontrar un coeficiente de Hill inferior a la unidad&#44; cosa que no ocurri&#243; en nuestro estudio&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para confirmar la presencia de receptores subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> en membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas FRT&#44; realizamos nuevos experimentos de competici&#243;n de la uni&#243;n del antagonista no selectivo <span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-NMS frente a los antagonistas HHSD&#44; 4-DAMP&#44; himbacina y diciclomina&#46; En membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas tiroideas FRT&#44; el HHSD&#44; un antagonista moderadamente selectivo para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; mostr&#243; valores de K<span class="elsevierStyleInf">i</span> m&#225;s cercanos a los encontrados para los receptores subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> que para los de subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> cuando se expresan en l&#237;neas celulares transfectadas con un solo subtipo de receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los valores de K<span class="elsevierStyleInf">i</span> determinados para el 4-DAMP en las mismas membranas estuvieron m&#225;s cercanos a los valores encontrados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> para el subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> que para el M<span class="elsevierStyleInf">p</span> mientras que la himbacina y la diciclomina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> mostraron valores de K<span class="elsevierStyleInf">i</span> similares a los determinados en l&#237;neas celulares que expresan el receptor subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; En todos los casos&#44; los coeficientes de Hill obtenidos fueron cercanos a la unidad&#44; lo que confirma que la uni&#243;n de todos estos antagonistas se estaba realizando sobre una poblaci&#243;n homog&#233;nea y &#250;nica de subtipos de receptores muscar&#237;nicos&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del an&#225;lisis pormenorizado de los resultados&#44; podemos destacar que la informaci&#243;n obtenida con el antagonista pirenzepina indica la exclusi&#243;n del receptor subtipo M<span class="elsevierStyleInf">1</span> como el receptor expresado en c&#233;lulas tiroideas FRT&#46; Los resultados derivados de nuestros experimentos con AF-DX 116 tambi&#233;n excluyen a los receptores subtipo M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">4</span> como los receptores expresados en c&#233;lulas no diferenciadas FRT&#59; este hecho tambi&#233;n es congruente con los resultados obtenidos con los antagonistas himbacina y diciclomina&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados de los experimentos con 4-DAMP y HHSD apuntan al receptor subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span> como el receptor presente en c&#233;lulas epiteliales no diferenciadas tiroideas FRT&#46; Todos estos resultados apoyan la propuesta de que el receptor muscar&#237;nico presente en c&#233;lulas epiteliales no diferenciadas tiroideas FRT pertenece al subtipo M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estos claros resultados&#44; son necesarios nuevos estudios que eval&#250;en el papel de la activaci&#243;n de los receptores muscar&#237;nicos en condiciones fisiol&#243;gicas y en diferentes situaciones de enfermedad&#44; as&#237; como el posible papel modulador de la manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica de dichos receptores en condiciones de hipofunci&#243;n o hiperfunci&#243;n tiroidea&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cerebro &#40;corteza&#44; hipocampo&#41;&#46; Gl&#225;ndulas&#46; Ganglios simp&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#40;&#8722;&#41; corrientes tipo-M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Coraz&#243;n&#46; Cerebro medio&#46; Musculatura lisa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Canales K&#43;&#59; &#40;&#8722;&#41; canales Ca<span class="elsevierStyleSup">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;</span>&#59; &#40;&#43;&#41; fuerza y velocidad de contracci&#243;n&#59; &#40;&#8722;&#41; liberaci&#243;n NT &#40;presin&#225;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Musculatura lisa&#46; Gl&#225;ndulas&#46;Cerebro</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PLC&#59; IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#47;DAG&#59; Ca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#43;&#47;PKC</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contracci&#243;n de musculatura lisa&#46; Secreci&#243;n de gl&#225;ndulas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M<span class="elsevierStyleInf">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cerebro &#40;anterior&#44; estriado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">i&#47;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AC &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;&#8722;&#41; canales Ca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#43;&#59; &#40;&#8722;&#41; liberaci&#243;n NT &#40;presin&#225;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M<span class="elsevierStyleInf">5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cerebro &#40;sustancia negra&#41;&#46; Ojos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">q&#47;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PLC&#59; IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#47;DAG&#59; Ca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#43;&#47;PKC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">on</span> &#40;M<span class="elsevierStyleSup">&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;23 E&#43;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">off</span> &#40;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;232&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">d</span> &#61; K<span class="elsevierStyleInf">off</span>&#47; K<span class="elsevierStyleInf">on</span> &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antagonista</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muestra 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muestra 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muestra 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media &#177; DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pirenzepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">121&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97 &#177; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">nH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;99 &#177; 0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AF-DX 116&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;624&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;710&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;141&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;371&#44;7 &#177; 172&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">nH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;98 &#177; 0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Himbacina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">137&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">159&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">107&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">134&#44;5 &#177; 15&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">nH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;06 &#177; 0&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-DAMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">K<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;5 &#177; 2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">nH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;95 &#177; 0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diciclomina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ki &#40;nmol&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(09)70839-3

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	1293	152	1445
2024 Septiembre	1332	250	1582
2024 Agosto	1068	200	1268
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2014 Abril	85	2	87
2014 Marzo	83	2	85
2014 Febrero	68	1	69
2014 Enero	56	2	58
2013 Diciembre	60	2	62
2013 Noviembre	77	3	80
2013 Octubre	115	6	121
2013 Septiembre	70	7	77
2013 Agosto	108	7	115
2013 Julio	67	6	73
2009 Marzo	2058	0	2058

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