Tratamiento de la enfermedad de Cushing. Cirugía transesfenoidal y radioterapia hipofisaria

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La cirugía transesfenoidal sigue siendo, a día de hoy, el tratamiento de primera elección en la enfermedad de Cushing porque puede llegar a cumplir todos estos objetivos, aunque no siempre lo consigue, y un porcentaje no despreciable de pacientes sufren la persistencia o la reaparición de la enfermedad tras la intervención.Técnica quirúrgicaLa vía transesfenoidal es el abordaje quirúrgico menos agresivo de la glándula hipofisaria, ya que evita lesionar las estructuras cerebrales. Hasta 1970, cuando la introducción del microscopio quirúrgico permitió una detallada visión de la glándula y las estructuras adyacentes a través de una vía de entrada estrecha, el abordaje quirúrgico de la hipófisis se llevaba a cabo por vías transcraneales (subfrontal, pterional), que aún son necesarias cuando se trata de resecar tumores de gran tamaño con expansiones superiores, anteriores o laterales. La vía de entrada en la cirugía transesfenoidal permite distintas alternativas: algunos neurocirujanos realizan una incisión bajo el labio superior y rompen y desplazan el tabique nasal para acceder al seno esfenoidal, otros entran directamente a la cavidad nasal (el campo visual es más estrecho, pero se evita dañar la encía y su inervación superficial y se puede evitar el taponamiento nasal postoperatorio), o realizan un túnel submucoso sobre el tabique nasal. Desde el seno esfenoidal se incide el suelo de la silla turca hasta exponer la glándula hipofisaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.En la última década, la introducción del endoscopio en la cirugía transesfenoidal ha permitido una alternativa a la visión que proporciona el microscopio; el endoscopio permite entrar a través de la fosa nasal, sin disecar la mucosa, con lo que se reduce el dolor postoperatorio y la necesidad de taponamiento nasal, y permite una visión panorámica, que amplía la visión lateral (hacia el seno cavernoso) y superior. Como inconvenientes, resta maniobrabilidad al cirujano, ya que una mano se reserva al manejo del endoscopio, e impide la visión estereoscópica que sí ofrece el microscopio binocular. Los resultados publicados parecen similares a los de otras series en cuanto a tasa de remisión y complicaciones, aunque no se dispone de seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,3</a>. Probablemente, la combinación de ambas técnicas permita rentabilizar las ventajas de cada una de ellas en estos próximos años.La actuación quirúrgica ideal es aquella que consigue la extirpación completa del tejido tumoral y respeta la hipófisis sana. Un campo quirúrgico amplio es deseable cuando no se ha conseguido la identificación preoperatoria del adenoma y el neurocirujano tiene que explorar toda la glándula en su busca. Cuando no lo identifica, puede realizar una hemihipofisectomía, eligiendo el lado con mayor secreción de ACTH en el cateterismo de senos petrosos inferiores si éste se ha realizado o el lado contrario al tallo hipofisario cuando éste se aleja de la línea media en las imágenes de la resonancia magnética (RM), o una hipofisectomía total, que prácticamente garantiza la curación, pero a costa de un panhipopituitarismo asegurado, por lo que se suele reservar para pacientes mayores.ResultadosNo es fácil hablar de porcentajes de remisión de la cirugía transesfenoidal en la enfermedad de Cushing.La primera dificultad es que los resultados son claramente mejores en los centros con mayor experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>, de tal manera que puede que obtengamos resultados peores a lo esperado si trabajamos con neurocirujanos con menor experiencia que los de grupos que publican sus resultados, es decir menores tasas de remisión y más complicaciones. También nos enfrentamos a la dificultad para definir la remisión ya que, entre las numerosas series de pacientes con enfermedad de Cushing operados por vía transesfenoidal que se han publicado, hay grandes diferencias en las determinaciones hormonales realizadas y sus puntos de corte, en el momento de realizar dichas determinaciones y en el tiempo de seguimiento, por lo que las comparaciones se hacen difíciles. Además, al no ser homogénea la definición de remisión, tampoco pueden ser comparables los datos relativos a las recidivas posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>.El criterio de remisión más utilizado en las publicaciones recientes es la obtención de un cortisol plasmático < 5 μg/dl o a 1,8 μg/dl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030">6-8</a>, pero no está claro el mejor momento para la determinación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045">9,10</a> ni cuánto influye la profilaxis de la insuficiencia adrenal postoperatoria con glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>. Algunos grupos utilizan cobertura periquirúrgica con glucocorticoides y disminuyen progresivamente la dosis hasta suspenderlo en 7-10 días y generalmente miden el cortisol 24 h después de la última dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>. Otros no utilizan glucocorticoides salvo que aparezcan signos de insuficiencia suprarrenal, y miden el cortisol a las 24-48 h de la intervención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12,13</a>. Newell-Price<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a> defiende esta última estrategia alegando que de esta manera un cortisol indetectable reflejará realmente la ausencia de secreción de ACTH por parte de las células corticotropas tumorales (y, por lo tanto, un excelente pronóstico) y no su inhibición por los glucocorticoides administrados. Sin embargo, un trabajo que compara ambas estrategias en un mismo centro hospitalario concluye que el cortisol presenta, a los 10 días de la intervención, mejor correlación con la persistencia o la remisión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>. En cualquier caso, la mayoría de los pacientes que mantienen la remisión a largo plazo han pasado previamente por una fase de insuficiencia suprarrenal, de duración variable, habitualmente unos 10-20 meses, durante la cual el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides se hace imprescindible. Es lógico que aparezca esta insuficiencia suprarrenal al resecar el adenoma corticotropo, pues las células corticotropas sanas han permanecido inhibidas por el exceso de cortisol durante la fase activa de la enfermedad, y tardan en recuperarse, como ocurre tras el consumo prolongado de glucocorticoides. En el otro extremo están los pacientes no curados, fáciles de identificar, ya que presentan todas las características clínicas y bioquímicas propias de la enfermedad (pérdida del ritmo circadiano, cortisol libre urinario elevado, ausencia de supresión con dosis bajas de dexametasona, etc.). Pero entre esos dos extremos quedan muchos pacientes con cortisol plasmático detectable, con mejoría o desaparición de las manifestaciones clínicas del síndrome, y respuestas variables a las distintas pruebas de evaluación del eje hipotalamohipofisosuprarrenal. Es en este grupo donde no hay consenso para establecer a quiénes se puede considerar curados y a quiénes no.Con todas estas salvedades podemos afirmar que la remisión inicial se consigue en aproximadamente el 70-85% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,6,7,13,15-26</a>. De estos pacientes, el 10-15% sufrirá una recidiva, que puede aparecer tan pronto como a los 6 meses de la intervención o tan tarde como 10 años después<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030">6,13,16,20,22,24,27-29</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> recoge los resultados inmediatos y a largo plazo de numerosas series, teniendo en cuenta el criterio utilizado para definir la remisión. En niños y adolescentes, en los que la enfermedad de Cushing es una rareza, la tasa de remisión tras la cirugía desciende al 60-75%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150">30-32</a>.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>Los resultados son peores cuando se reinterviene a un paciente por persistencia o reaparición de la enfermedad. En un análisis retrospectivo de una serie amplia el 57% de los pacientes reoperados por enfermedad de Cushing presentaron una remisión inicial, pero un 25% de ellos tuvieron recidivas tras una media de seguimiento de 31 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a>. Algunos autores han propuesto una reintervención precoz por vía transesfenoidal cuando la evaluación del paciente en el postoperatorio inmediato muestra una clara persistencia de la enfermedad. De este modo, el cirujano encontrará menos fibrosis y adherencias que si la reintervención se produce meses o años después<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080">16,34,35</a>. Con este abordaje, un número significativo de pacientes no curados tras la primera cirugía alcanzará la remisión tras la segunda (50-70%), pero a costa de una gran frecuencia de hipopituitarismos. Esta actitud nos lleva de nuevo a la dificultad para identificar a los pacientes no curados. Si aplicamos los criterios de remisión más estrictos (por ejemplo, cortisol plasmático < 1,8 μg/dl o 2 μg/dl, como proponen algunos autores), tendremos que asumir que algunos de los pacientes reoperados hubieran tenido un buen pronóstico a largo plazo sin necesidad de la segunda intervención.La cirugía transesfenoidal puede constituir también una buena alternativa terapéutica para los pacientes con enfermedad de Cushing que, tras una suprarrenalectomía bilateral, desarrollan síndrome de Nelson, es decir, un crecimiento significativo del tumor hipofisario. La cirugía permite reducir la masa tumoral y paliar los síntomas por compresión (por ejemplo, deficiencias en el campo visual o cefaleas), aunque no siempre consigue la normalización de las cifras de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0240">48,49</a>.Factores pronósticosEs difícil identificar en el estudio inicial a los pacientes con menos probabilidades de curarse tras la cirugía transesfenoidal. Ni las características demográficas ni las pruebas hormonales nos ayudan en ese sentido. Sólo las pruebas de imagen tienen valor pronóstico, ya que las tasas de remisión son máximas en los pacientes con microadenomas visibles en la RM (o en la tomografía computarizada [TC]), algo peores cuando no se visualiza el tumor, y claramente inferiores en los pacientes con macroadenomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,8,15,25,50-53</a>; además, las recidivas son frecuentes en los macroadenomas que alcanzan la remisión. También sabemos que la probabilidad de que un paciente se cure mediante cirugía transesfenoidal es mayor si el neurocirujano localiza el tumor durante la intervención y realiza una resección selectiva y si la anatomía patológica confirma el diagnóstico, identificando un adenoma hipofisario con tinción inmunohistoquímica para ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12,15,20,22,54</a>. De todos modos, ni una cosa ni otra se consideran imprescindibles, y se dan casos de pacientes con una evolución excelente a largo plazo, con tumores no localizados y/o no confirmados histológicamente, probablemente porque muchos tumores son pequeños y de consistencia blanda y pueden ser destruidos o aspirados inadvertidamente, y no llegar a procesarse para su estudio histológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.Superada la intervención, no es fácil predecir el pronóstico de un paciente individual una vez que los signos y síntomas de la enfermedad mejoran tras la cirugía. La ausencia de insuficiencia suprarrenal posquirúrgica se considera, de forma unánime, un factor de mal pronóstico. Pero también entre los pacientes con insuficiencia suprarrenal se producen recidivas y se sabe que éstas son más probables cuanto mayor es la cifra de cortisol plasmático en el postoperatorio y cuanto menor es la duración de la insuficiencia suprarrenal. El problema es que no se puede establecer un punto de corte claro, ya que en todas las series hay superposición de ambos parámetros entre los pacientes con recidivas durante el seguimiento y los que no las presentan. Aunque la remisión a largo plazo es muy probable cuando el cortisol plasmático posquirúrgico es muy bajo (< 1,8 μg/dl), no hay ningún punto de corte que excluya completamente la posibilidad de una recidiva. Con menos evidencia, otros autores han propuesto otros factores de mal pronóstico: la respuesta persistente del cortisol o la ACTH a corticoliberina (CRH), a metopirona o desmopresina o la supresión incompleta tras dosis bajas de dexametasona, que probablemente reflejen, todas ellas, un grado menor de insuficiencia suprarrenal. Los valores posquirúrgicos de ACTH han sido mucho menos estudiados que los de cortisol, por la mayor dificultad en el manejo de las muestras y en las técnicas de laboratorio, pero el valor pronóstico parece similar, con mayores valores en los pacientes que recaerán, pero sin un punto de corte claro. Nosotros proponemos exigir no un determinado valor de cortisol, sino la recuperación de las características funcionales normales del eje hipotalamohipofisosuprarrenal (ritmo circadiano, supresibilidad tras dexametasona y respuesta a la hipoglucemia), ya que en nuestra experiencia las recidivas son excepcionales (un paciente de 33, tras una media de seguimiento de 70 meses) tras normalizar todos estos parámetros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a>. En cualquier caso, y asumiendo que no disponemos de ningún parámetro que prediga con seguridad la remisión a largo plazo ni la recidiva, se hace imprescindible un seguimiento de por vida de los pacientes con enfermedad de Cushing tras la cirugía transesfenoidal.ComplicacionesLa enfermedad de Cushing es debilitante, con afección multisistémica, que conlleva numerosos inconvenientes cuando el paciente tiene que afrontar la anestesia y la cirugía. El hipercortisolismo condiciona una mayor dificultad para la intubación, por la obesidad, y mayores tasas de crisis hipertensivas durante la anestesia, de infecciones perioperatorias, debidas a la inmunosupresión y, en ocasiones, a la hiperglucemia, y de trombosis por hipercoagulabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>. El tratamiento prequirúrgico con inhibidores de la esteroidogénesis mejora la condición del enfermo y puede ayudar a prevenir estas complicaciones, sobre todo en los pacientes más afectados.La mortalidad en las grandes series quirúrgicas oscila entre el 0 y el 2%; las principales causas de muerte son la enfermedad tromboembólica, el infarto de miocardio y la meningitis. La morbilidad, excluidos los déficit de hormonas adenohipofisarias, está en torno al 7-15%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040">8,55</a> y está representada por diabetes insípidas permanentes (0,3-8%), fístulas de líquido cefalorraquídeo, hemorragias intraoperatorias, meningitis, secreción inapropiada de ADH y lesiones del nervio óptico o de los nervios oculomotores. La diabetes insípida transitoria es muy común, pero suele resolverse antes del alta hospitalaria y, bien manejada, apenas repercute en la salud del paciente. Con menor frecuencia, se han descrito alteraciones neurológicas focales, perforación del tabique nasal, epistaxis y sinusitis. La aparición de complicaciones suele ser menor en manos de neurocirujanos con mayor experiencia. Por el contrario, son más frecuentes en los estudios que publican resultados de pacientes reoperados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035">7,8,16,18,19,22,28,37,42,51,53,55-59</a>.El estudio de la función adenohipofisaria tras el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Cushing resulta complejo, al condicionar el propio hipercortisolismo una alteración en la secreción basal o estimulada de las hormonas. Algunos autores, de hecho, sólo evalúan la función adenohipofisaria en los pacientes en que el hipercortisolismo se corrige tras la cirugía. Los datos sobre la incidencia de hipopituitarismos posquirúrgicos son difícilmente comparables entre distintos grupos, ya que algunos grupos incluyen a todos los pacientes operados y otros excluyen a los no curados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110">22</a>, otros excluyen las hipofisectomías totales, en casi ningún caso se define el déficit (¿necesidad de recibir tratamiento sustitutivo?, ¿valores hormonales basales?, ¿valores estimulados?, ¿con qué umbral de corte?) y muchos no evalúan el posible déficit de somatotropina (GH). Incluso el momento de la evaluación implicará resultados distintos, ya que la recuperación de la secreción de GH, y quizá de gonadotropinas, en ocasiones, se produce muchos meses después de la intervención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120">24,57</a>. Con esta dificultad, en las publicaciones encontramos cifras de hipopituitarismos posquirúrgicos que oscilan entre el 1 y el 35%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035">7,22,25,42,60</a>. Muchos estudios coinciden en la mayor aparición de hipopituitarismos entre los pacientes que alcanzan la insuficiencia suprarrenal o entre aquellos sometidos a cirugías más agresivas.Varios grupos han comunicado un mayor número de fallos en la función adenohipofisaria y diabetes insípida tras la cirugía de la enfermedad de Cushing respecto a otros tumores hipofisarios (productores de GH, prolactinomas o no funcionantes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035">7,61</a>. Ello podría deberse a un abordaje quirúrgico más agresivo, ya que con mayor frecuencia se trata de tumores muy pequeños y no localizados prequirúrgicamente, lo que obliga al cirujano a movilizar toda la glándula para buscar el adenoma o incluso a realizar hemihipofisectomías o hipofisectomías totales en los casos en que no visualiza el tumor. Alguna otra publicación ha apuntado a esta misma desventaja de los pacientes con enfermedad de Cushing frente a otras enfermedades hipofisarias en cuanto a la aparición de hemorragias y meningitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310">62</a>, pero esto no ha sido confirmado por otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>.ConclusionesLa cirugía transesfenoidal sigue considerada, a día de hoy, el tratamiento de primera elección para los pacientes con enfermedad de Cushing, aunque no está exenta de complicaciones. En manos expertas, y con criterios estrictos de remisión, se puede esperar una tasa de éxitos del 70-80%, con pocas recidivas a largo plazo. Este porcentaje de éxitos se reduce notablemente cuando nos enfrentamos a un macroadenoma, ya que sólo la mitad mejorará tras la intervención y, de ellos, un porcentaje significativo sufrirá una recidiva de la enfermedad a lo largo del seguimiento, o a un paciente sometido a una cirugía previa y con persistencia o reaparición de la enfermedad. En los casos en que la cirugía transesfenoidal fracasa, recurriremos a tratamientos alternativos: cirugía hipofisaria transcraneal, radioterapia, tratamiento farmacológico o suprarrenalectomía bilateral. Confiemos en que el futuro nos traiga tanto avances técnicos en la localización intraoperatoria y la resección de los adenomas productores de ACTH como mejoría en los resultados de otras alternativas terapéuticas.RADIOTERAPIA HIPOFISARIA EN LA ENFERMEDAD DE CUSHINGRadioterapia convencionalLa irradiación de la hipófisis se ha utilizado como tratamiento de la enfermedad de Cushing desde hace muchos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0315">63,64</a>. Antes de que se generalizara la cirugía transesfenoidal en los años ochenta, algunos grupos utilizaron la radioterapia (RT) hipofisaria externa como el tratamiento inicial de la enfermedad, así consiguieron la remisión (normalización del cortisol urinario o sus metabolitos) en el 20-60% de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0325">65-69</a>. Los resultados no eran mejores cuando la irradiación hipofisaria se combinaba con una adrenalectomía unilateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350">70</a> y sí lo eran cuando se combinaba con la administración de mitotano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0355">71</a>, por el efecto adrenolítico del fármaco. En un estudio el porcentaje de remisión fue mucho más alto en pacientes menores de 18 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0360">72</a>.Posteriormente, cuando la cirugía transesfenoidal se convirtió en el tratamiento inicial de elección, la radioterapia hipofisaria pasó a ser uno de los tratamientos de segunda línea. Hace 10 años, describimos los resultados de la RT convencional en nuestros primeros 30 pacientes con enfermedad de Cushing persistente o recidivante después de la cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0365">73</a>. El tratamiento normalizó las concentraciones de cortisol urinario en el 83% de los casos, entre 6 y 60 meses después de la irradiación (en los primeros 24 meses en la mayoría), porcentaje de remisión mayor al descrito con la RT sin cirugía previa. El tratamiento indujo déficit de GH en el 57%, de gonadotropinas en el 20% y de TSH en el 10% de los casos, sin otros efectos secundarios (déficit visuales, necrosis cerebral o tumores radioinducidos). Posteriormente, se ha demostrado la utilidad de la RT convencional postoperatoria en niños y adolescentes, con remisión del hipercortisolismo en el 100% de los casos y respuestas más rápidas que en los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370">74</a>.En los últimos años las técnicas de irradiación con sistemas estereotácticos han sustituido a la RT convencional en el tratamiento de los pacientes con adenomas hipofisarios.RadiocirugíaEl término radiocirugía (RC) se refiere a la administración de una dosis de irradiación única elevada en un blanco previamente definido; el proceso se realiza en condiciones estereotácticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375">75</a>. Su objetivo es administrar una dosis eficaz en el tumor con un elevado gradiente (que la dosis se reduzca a valores mínimos en unos pocos milímetros), evitando irradiar el tejido sano.La RC tiene limitaciones y sólo debe aplicarse en tumores menores de 3 cm, bien definidos radiológicamente y que se encuentren a más de 5 mm del nervio óptico o del quiasma, porque la vía óptica es la estructura más sensible a una dosis única de irradiación y no tolera más de 8 Gy, lo cual es mucho menos de lo necesario para el control de los adenomas hipofisarios.Aunque las dosis óptimas aplicables a este tipo de tumores no han sido claramente definidas, parece que 12-14 Gy pueden ser suficientes para estabilizar o reducir el volumen tumoral y que son necesarias dosis mayores, probablemente > 18 Gy, para controlar la hipersecreción hormonal.La RC puede aplicarse con varios sistemas: la unidad gamma o gamma-knife (múltiples fuentes de cobalto 60), el acelerador lineal (fotones de rayos X) y las partículas pesadas (protones o partículas de helio, con una tecnología disponible sólo en unos pocos centros en todo el mundo).Los resultados de los diversos estudios son difíciles de comparar por sus diferencias en cuanto a dosis, tiempo de seguimiento y técnicas de localización radiológica y planificación, que han mejorado progresivamente con los años. La mayor parte de los trabajos incluyen unos pocos pacientes con escaso seguimiento y los criterios de remisión utilizados en algún estudio son difícilmente aceptables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0380">76</a>.La normalización del cortisol urinario se consigue entre el 42 y el 90% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0385">77-83</a>, con respuestas más rápidas que con la RT convencional en algunas series. La RC produjo grados variables de hipopituitarismo en el 16-60% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0390">78-82</a>, porcentaje similar al de los pacientes tratados con RT convencional, a pesar de que con RC la irradiación hipotalámica es menor. La incidencia de déficit hipofisarios es mayor en los estudios con más tiempo de seguimiento y en las series más antiguas, en las que la planificación del tratamiento se realizaba con técnicas de imagen mucho menos precisas que las actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395">79</a>. En algunas series resulta llamativamente elevado el número de pacientes en los que reaparece el hipercortisolismo una vez conseguida la remisión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0400">80,81</a>, mayor que el descrito con RT convencional. Que tanto el hipopituitarismo como la recidiva sean más frecuentes de lo esperado en los pacientes tratados con RC pudiera estar relacionado con la dificultad/imposibilidad para definir claramente la lesión hipofisaria en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing previamente operados. Esta dificultad llevará, en algunos casos, a que parte o toda la hipófisis normal reciba una dosis de irradiación elevada (mayor riesgo de hipopituitarismo) y, en otros, a que parte de las células tumorales reciban una dosis insuficiente (mayor riesgo de recidiva después de la remisión).Radioterapia estereotáctica fraccionadaLa radioterapia estereotáctica fraccionada (RTEF) reúne las ventajas de precisión de un sistema estereotáctico y las que tiene el fraccionamiento en muchos casos. La planificación es similar a la utilizada en RC, pero el tratamiento no se administra en una sola sesión, sino que la dosis se divide en varias sesiones, generalmente con un fraccionamiento similar al de la RT convencional (1,8-2 Gy por fracción); se alcanza una dosis total de 45-50 Gy a lo largo de 5 o 6 semanas y se obtiene un elevado gradiente de dosis entre el volumen tumoral y el tejido sano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420">84</a>.Las indicaciones son las mismas que las de otras técnicas de irradiación hipofisaria, pero en este caso no existen las limitaciones que tiene la RC en cuanto a tamaño tumoral y distancia a la vía óptica, porque con este fraccionamiento y estas dosis todos los órganos pueden estar incluidos en el volumen de tratamiento con escasa toxicidad. La RTEF también podrá emplearse en los pacientes (la mayoría en el caso de la enfermedad de Cushing) en que persista la hipersecreción hormonal sin una lesión radiológicamente visible, incluyendo todo el contenido selar en el volumen de tratamiento.Los resultados descritos son escasos y muy preliminares. Lo esperable es que el grado de control de la enfermedad sea, al menos, similar al que se consigue con la RT convencional, pero con menos efectos secundarios por la menor dosis de irradiación que reciben los tejidos normales. En una serie, 9 de 12 (75%) pacientes con enfermedad de Cushing persistente después de la cirugía estaban en remisión tras una media de 29 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425">85</a>. De nuestros primeros 14 pacientes tratados con RTEF después de la cirugía transesfenoidal, el cortisol urinario se normalizó en 9 (64%) entre 6 y 24 meses después de la irradiación (datos no publicados).ConclusionesLa RT convencional de la hipófisis es un tratamiento efectivo y bien tolerado en pacientes con enfermedad de Cushing que persiste o recidiva después de la cirugía transesfenoidal. El control de la hipersecreción hormonal es más rápido y tiene lugar en un porcentaje mayor de casos que en otros tipos de adenomas hipofisarios funcionantes.En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing la persistencia del hipercortisolismo después de la cirugía no se acompaña de una lesión radiológicamente visible, por lo que el tratamiento con RC es difícilmente aplicable. Esta técnica puede ser utilizada como tratamiento primario en pacientes con contraindicaciones para la cirugía y microadenomas bien definidos, o como tratamiento postoperatorio de restos de macroadenomas con las limitaciones descritas previamente.Aunque la experiencia con RTEF es muy escasa, es probable que consiga tasas de remisión similares a las de la RT convencional, pero con menos incidencia de hipopituitarismo por la menor irradiación del hipotálamo. En nuestra opinión, es la técnica de elección en la gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing que persiste o recidiva después de la cirugía." 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La curación inicial se consigue en aproximadamente el 70-85% de los casos, pero entre los pacientes con remisión inicial el 10-15% sufrirá una recidiva meses o años después. La irradiación de la hipófisis se ha utilizado como tratamiento de la enfermedad de Cushing desde hace muchos años. Hoy en día se suele considerar un tratamiento de segunda línea, cuando la enfermedad persiste o recidiva tras la cirugía. En este trabajo revisamos las vías de abordaje quirúrgico, las tasas de curación comunicadas por diferentes grupos, los factores pronósticos y las complicaciones quirúrgicas más habituales, así como las distintas técnicas disponibles para la irradiación de la hipófisis, y los resultados y las complicaciones obtenidos hasta la fecha con cada una de ellas en pacientes afectos de enfermedad de Cushing." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Transsphenoidal surgery is currently considered the treatment of choice for Cushing's disease. 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We also review the different techniques that can be used for pituitary irradiation, as well as the efficacy and morbidity reported for each of these techniques in patients with Cushing's disease." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Las recidivas se expresan en números absolutos y en porcentaje respecto al total de pacientes inicialmente curados. Los valores de cortisol libre urinario (CLU) se expresan en μg/24 h y los de cortisol plasmático (Co) en μg/dl. DXM: valores de cortisol plasmático exigidos tras la supresión con dosis bajas de dexametasona. El tiempo hasta la recidiva, así como la media o mediana de seguimiento (intervalo), se expresa en meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,6-8,13,15,16,18-22,24,27,28,36-47</a>." 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\t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo hasta la recidiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nakane et al, 1987 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n 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\t\t\t\t">79,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Co, ACTH, DXM normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (5,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45,6 (media) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 46,8 (12-156) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pieters et al, 1989 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Co < 7,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 54 (18-90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Arnott et al, 1990 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14-42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Meida, 22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tindall et al, 1990 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU, Co normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (2,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 58 (2-142) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tahir et al, 1992 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (20,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29-62 (media, 40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 70 (12-180) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vignati et al, 1994 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9-65 (media, 30,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 38,5 (9-120) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Post et al, 1995 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12-84 (media, 55) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 69,6 (14-180) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bochicchio et al, 1995 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">668 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 (12,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-104 (media, 39,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Knappe et al, 1996 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">310 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Devoe et al, 1997 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU < 20, Co < 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9-74 (media, 50,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 86,4 (18-163) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Van Aken et al, 1997 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU < 90, Co < 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (17,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 35 (8-118) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Swearingen et al, 1999 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">159 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU < 20, Co < 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12-132 (media, 68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 96; media, 104 (12-240) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invitti et al, 1999 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">236 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU, Co, ACTH normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-120 (mediana, 27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(6-180) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colombo et al, 2000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU < 12,5, Co < 5, DXM normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 24 (1-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barbetta et al, 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Co y CLU menos que normal, DXM normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23-84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 57,5 (12-252) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Chee et al, 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU normal, Co 24 h < 7,25, DXM normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (14,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22-158 (media, 76,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rees et al, 2002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Co < 1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13-36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 72 (6-252) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Yap et al, 2002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Co < 1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (11,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8-72 (media, 36,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 38 (6-348) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Shimon et al, 2002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CLU, DXM normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3(5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hoybye et al, 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (6,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 72 (12-144) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hammer et al, 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">289 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DXM < 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13-133 (mediana, 59) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 133 (7-289) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Netea-Maier et al, 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DXM < 1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media, 27; mediana, 20 (4-81) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hoffman et al, 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">426 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DXM < 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 (14,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana, 66,8 (3-300) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Patil et al, 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">215 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " 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Artículo especial

Treatment of cushing's disease. Transsphenoidal surgery and pituitary radiotherapy

Cristina Lamas Oliveiraa,†

Autor para correspondencia

lamas@mixmail.com

Dra. C. Lamas Olivera. Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General de Albacete. Hermanos Falcó, 37. 02002 Albacete. España.

, Javier Estrada Garcíab

a Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General de Albacete. Albacete. España

b Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España

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aunque no siempre lo consigue&#44; y un porcentaje no despreciable de pacientes sufren la persistencia o la reaparici&#243;n de la enfermedad tras la intervenci&#243;n&#46;</p><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">T&#233;cnica quir&#250;rgica</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a transesfenoidal es el abordaje quir&#250;rgico menos agresivo de la gl&#225;ndula hipofisaria&#44; ya que evita lesionar las estructuras cerebrales&#46; Hasta 1970&#44; cuando la introducci&#243;n del microscopio quir&#250;rgico permiti&#243; una detallada visi&#243;n de la gl&#225;ndula y las estructuras adyacentes a trav&#233;s de una v&#237;a de entrada estrecha&#44; el abordaje quir&#250;rgico de la hip&#243;fisis se llevaba a cabo por v&#237;as transcraneales &#40;subfrontal&#44; pterional&#41;&#44; que a&#250;n son necesarias cuando se trata de resecar tumores de gran tama&#241;o con expansiones superiores&#44; anteriores o laterales&#46; La v&#237;a de entrada en la cirug&#237;a transesfenoidal permite distintas alternativas&#58; algunos neurocirujanos realizan una incisi&#243;n bajo el labio superior y rompen y desplazan el tabique nasal para acceder al seno esfenoidal&#44; otros entran directamente a la cavidad nasal &#40;el campo visual es m&#225;s estrecho&#44; pero se evita da&#241;ar la enc&#237;a y su inervaci&#243;n superficial y se puede evitar el taponamiento nasal postoperatorio&#41;&#44; o realizan un t&#250;nel submucoso sobre el tabique nasal&#46; Desde el seno esfenoidal se incide el suelo de la silla turca hasta exponer la gl&#225;ndula hipofisaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; la introducci&#243;n del endoscopio en la cirug&#237;a transesfenoidal ha permitido una alternativa a la visi&#243;n que proporciona el microscopio&#59; el endoscopio permite entrar a trav&#233;s de la fosa nasal&#44; sin disecar la mucosa&#44; con lo que se reduce el dolor postoperatorio y la necesidad de taponamiento nasal&#44; y permite una visi&#243;n panor&#225;mica&#44; que ampl&#237;a la visi&#243;n lateral &#40;hacia el seno cavernoso&#41; y superior&#46; Como inconvenientes&#44; resta maniobrabilidad al cirujano&#44; ya que una mano se reserva al manejo del endoscopio&#44; e impide la visi&#243;n estereosc&#243;pica que s&#237; ofrece el microscopio binocular&#46; Los resultados publicados parecen similares a los de otras series en cuanto a tasa de remisi&#243;n y complicaciones&#44; aunque no se dispone de seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Probablemente&#44; la combinaci&#243;n de ambas t&#233;cnicas permita rentabilizar las ventajas de cada una de ellas en estos pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actuaci&#243;n quir&#250;rgica ideal es aquella que consigue la extirpaci&#243;n completa del tejido tumoral y respeta la hip&#243;fisis sana&#46; Un campo quir&#250;rgico amplio es deseable cuando no se ha conseguido la identificaci&#243;n preoperatoria del adenoma y el neurocirujano tiene que explorar toda la gl&#225;ndula en su busca&#46; Cuando no lo identifica&#44; puede realizar una hemihipofisectom&#237;a&#44; eligiendo el lado con mayor secreci&#243;n de ACTH en el cateterismo de senos petrosos inferiores si &#233;ste se ha realizado o el lado contrario al tallo hipofisario cuando &#233;ste se aleja de la l&#237;nea media en las im&#225;genes de la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#44; o una hipofisectom&#237;a total&#44; que pr&#225;cticamente garantiza la curaci&#243;n&#44; pero a costa de un panhipopituitarismo asegurado&#44; por lo que se suele reservar para pacientes mayores&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Resultados</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es f&#225;cil hablar de porcentajes de remisi&#243;n de la cirug&#237;a transesfenoidal en la enfermedad de Cushing&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera dificultad es que los resultados son claramente mejores en los centros con mayor experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; de tal manera que puede que obtengamos resultados peores a lo esperado si trabajamos con neurocirujanos con menor experiencia que los de grupos que publican sus resultados&#44; es decir menores tasas de remisi&#243;n y m&#225;s complicaciones&#46; Tambi&#233;n nos enfrentamos a la dificultad para definir la remisi&#243;n ya que&#44; entre las numerosas series de pacientes con enfermedad de Cushing operados por v&#237;a transesfenoidal que se han publicado&#44; hay grandes diferencias en las determinaciones hormonales realizadas y sus puntos de corte&#44; en el momento de realizar dichas determinaciones y en el tiempo de seguimiento&#44; por lo que las comparaciones se hacen dif&#237;ciles&#46; Adem&#225;s&#44; al no ser homog&#233;nea la definici&#243;n de remisi&#243;n&#44; tampoco pueden ser comparables los datos relativos a las recidivas posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de remisi&#243;n m&#225;s utilizado en las publicaciones recientes es la obtenci&#243;n de un cortisol plasm&#225;tico &#60; 5 &#956;g&#47;dl o a 1&#44;8 &#956;g&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#44; pero no est&#225; claro el mejor momento para la determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> ni cu&#225;nto influye la profilaxis de la insuficiencia adrenal postoperatoria con glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Algunos grupos utilizan cobertura periquir&#250;rgica con glucocorticoides y disminuyen progresivamente la dosis hasta suspenderlo en 7-10 d&#237;as y generalmente miden el cortisol 24 h despu&#233;s de la &#250;ltima dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Otros no utilizan glucocorticoides salvo que aparezcan signos de insuficiencia suprarrenal&#44; y miden el cortisol a las 24-48 h de la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Newell-Price<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> defiende esta &#250;ltima estrategia alegando que de esta manera un cortisol indetectable reflejar&#225; realmente la ausencia de secreci&#243;n de ACTH por parte de las c&#233;lulas corticotropas tumorales &#40;y&#44; por lo tanto&#44; un excelente pron&#243;stico&#41; y no su inhibici&#243;n por los glucocorticoides administrados&#46; Sin embargo&#44; un trabajo que compara ambas estrategias en un mismo centro hospitalario concluye que el cortisol presenta&#44; a los 10 d&#237;as de la intervenci&#243;n&#44; mejor correlaci&#243;n con la persistencia o la remisi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; la mayor&#237;a de los pacientes que mantienen la remisi&#243;n a largo plazo han pasado previamente por una fase de insuficiencia suprarrenal&#44; de duraci&#243;n variable&#44; habitualmente unos 10-20 meses&#44; durante la cual el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides se hace imprescindible&#46; Es l&#243;gico que aparezca esta insuficiencia suprarrenal al resecar el adenoma corticotropo&#44; pues las c&#233;lulas corticotropas sanas han permanecido inhibidas por el exceso de cortisol durante la fase activa de la enfermedad&#44; y tardan en recuperarse&#44; como ocurre tras el consumo prolongado de glucocorticoides&#46; En el otro extremo est&#225;n los pacientes no curados&#44; f&#225;ciles de identificar&#44; ya que presentan todas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas propias de la enfermedad &#40;p&#233;rdida del ritmo circadiano&#44; cortisol libre urinario elevado&#44; ausencia de supresi&#243;n con dosis bajas de dexametasona&#44; etc&#46;&#41;&#46; Pero entre esos dos extremos quedan muchos pacientes con cortisol plasm&#225;tico detectable&#44; con mejor&#237;a o desaparici&#243;n de las manifestaciones cl&#237;nicas del s&#237;ndrome&#44; y respuestas variables a las distintas pruebas de evaluaci&#243;n del eje hipotalamohipofisosuprarrenal&#46; Es en este grupo donde no hay consenso para establecer a qui&#233;nes se puede considerar curados y a qui&#233;nes no&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todas estas salvedades podemos afirmar que la remisi&#243;n inicial se consigue en aproximadamente el 70-85&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;7&#44;13&#44;15-26</span></a>&#46; De estos pacientes&#44; el 10-15&#37; sufrir&#225; una recidiva&#44; que puede aparecer tan pronto como a los 6 meses de la intervenci&#243;n o tan tarde como 10 a&#241;os despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;13&#44;16&#44;20&#44;22&#44;24&#44;27-29</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> recoge los resultados inmediatos y a largo plazo de numerosas series&#44; teniendo en cuenta el criterio utilizado para definir la remisi&#243;n&#46; En ni&#241;os y adolescentes&#44; en los que la enfermedad de Cushing es una rareza&#44; la tasa de remisi&#243;n tras la cirug&#237;a desciende al 60-75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados son peores cuando se reinterviene a un paciente por persistencia o reaparici&#243;n de la enfermedad&#46; En un an&#225;lisis retrospectivo de una serie amplia el 57&#37; de los pacientes reoperados por enfermedad de Cushing presentaron una remisi&#243;n inicial&#44; pero un 25&#37; de ellos tuvieron recidivas tras una media de seguimiento de 31 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Algunos autores han propuesto una reintervenci&#243;n precoz por v&#237;a transesfenoidal cuando la evaluaci&#243;n del paciente en el postoperatorio inmediato muestra una clara persistencia de la enfermedad&#46; De este modo&#44; el cirujano encontrar&#225; menos fibrosis y adherencias que si la reintervenci&#243;n se produce meses o a&#241;os despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;34&#44;35</span></a>&#46; Con este abordaje&#44; un n&#250;mero significativo de pacientes no curados tras la primera cirug&#237;a alcanzar&#225; la remisi&#243;n tras la segunda &#40;50-70&#37;&#41;&#44; pero a costa de una gran frecuencia de hipopituitarismos&#46; Esta actitud nos lleva de nuevo a la dificultad para identificar a los pacientes no curados&#46; Si aplicamos los criterios de remisi&#243;n m&#225;s estrictos &#40;por ejemplo&#44; cortisol plasm&#225;tico &#60; 1&#44;8 &#956;g&#47;dl o 2 &#956;g&#47;dl&#44; como proponen algunos autores&#41;&#44; tendremos que asumir que algunos de los pacientes reoperados hubieran tenido un buen pron&#243;stico a largo plazo sin necesidad de la segunda intervenci&#243;n&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a transesfenoidal puede constituir tambi&#233;n una buena alternativa terap&#233;utica para los pacientes con enfermedad de Cushing que&#44; tras una suprarrenalectom&#237;a bilateral&#44; desarrollan s&#237;ndrome de Nelson&#44; es decir&#44; un crecimiento significativo del tumor hipofisario&#46; La cirug&#237;a permite reducir la masa tumoral y paliar los s&#237;ntomas por compresi&#243;n &#40;por ejemplo&#44; deficiencias en el campo visual o cefaleas&#41;&#44; aunque no siempre consigue la normalizaci&#243;n de las cifras de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Factores pron&#243;sticos</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es dif&#237;cil identificar en el estudio inicial a los pacientes con menos probabilidades de curarse tras la cirug&#237;a transesfenoidal&#46; Ni las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas ni las pruebas hormonales nos ayudan en ese sentido&#46; S&#243;lo las pruebas de imagen tienen valor pron&#243;stico&#44; ya que las tasas de remisi&#243;n son m&#225;ximas en los pacientes con microadenomas visibles en la RM &#40;o en la tomograf&#237;a computarizada &#91;TC&#93;&#41;&#44; algo peores cuando no se visualiza el tumor&#44; y claramente inferiores en los pacientes con macroadenomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;15&#44;25&#44;50-53</span></a>&#59; adem&#225;s&#44; las recidivas son frecuentes en los macroadenomas que alcanzan la remisi&#243;n&#46; Tambi&#233;n sabemos que la probabilidad de que un paciente se cure mediante cirug&#237;a transesfenoidal es mayor si el neurocirujano localiza el tumor durante la intervenci&#243;n y realiza una resecci&#243;n selectiva y si la anatom&#237;a patol&#243;gica confirma el diagn&#243;stico&#44; identificando un adenoma hipofisario con tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica para ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15&#44;20&#44;22&#44;54</span></a>&#46; De todos modos&#44; ni una cosa ni otra se consideran imprescindibles&#44; y se dan casos de pacientes con una evoluci&#243;n excelente a largo plazo&#44; con tumores no localizados y&#47;o no confirmados histol&#243;gicamente&#44; probablemente porque muchos tumores son peque&#241;os y de consistencia blanda y pueden ser destruidos o aspirados inadvertidamente&#44; y no llegar a procesarse para su estudio histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Superada la intervenci&#243;n&#44; no es f&#225;cil predecir el pron&#243;stico de un paciente individual una vez que los signos y s&#237;ntomas de la enfermedad mejoran tras la cirug&#237;a&#46; La ausencia de insuficiencia suprarrenal posquir&#250;rgica se considera&#44; de forma un&#225;nime&#44; un factor de mal pron&#243;stico&#46; Pero tambi&#233;n entre los pacientes con insuficiencia suprarrenal se producen recidivas y se sabe que &#233;stas son m&#225;s probables cuanto mayor es la cifra de cortisol plasm&#225;tico en el postoperatorio y cuanto menor es la duraci&#243;n de la insuficiencia suprarrenal&#46; El problema es que no se puede establecer un punto de corte claro&#44; ya que en todas las series hay superposici&#243;n de ambos par&#225;metros entre los pacientes con recidivas durante el seguimiento y los que no las presentan&#46; Aunque la remisi&#243;n a largo plazo es muy probable cuando el cortisol plasm&#225;tico posquir&#250;rgico es muy bajo &#40;&#60; 1&#44;8 &#956;g&#47;dl&#41;&#44; no hay ning&#250;n punto de corte que excluya completamente la posibilidad de una recidiva&#46; Con menos evidencia&#44; otros autores han propuesto otros factores de mal pron&#243;stico&#58; la respuesta persistente del cortisol o la ACTH a corticoliberina &#40;CRH&#41;&#44; a metopirona o desmopresina o la supresi&#243;n incompleta tras dosis bajas de dexametasona&#44; que probablemente reflejen&#44; todas ellas&#44; un grado menor de insuficiencia suprarrenal&#46; Los valores posquir&#250;rgicos de ACTH han sido mucho menos estudiados que los de cortisol&#44; por la mayor dificultad en el manejo de las muestras y en las t&#233;cnicas de laboratorio&#44; pero el valor pron&#243;stico parece similar&#44; con mayores valores en los pacientes que recaer&#225;n&#44; pero sin un punto de corte claro&#46; Nosotros proponemos exigir no un determinado valor de cortisol&#44; sino la recuperaci&#243;n de las caracter&#237;sticas funcionales normales del eje hipotalamohipofisosuprarrenal &#40;ritmo circadiano&#44; supresibilidad tras dexametasona y respuesta a la hipoglucemia&#41;&#44; ya que en nuestra experiencia las recidivas son excepcionales &#40;un paciente de 33&#44; tras una media de seguimiento de 70 meses&#41; tras normalizar todos estos par&#225;metros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; y asumiendo que no disponemos de ning&#250;n par&#225;metro que prediga con seguridad la remisi&#243;n a largo plazo ni la recidiva&#44; se hace imprescindible un seguimiento de por vida de los pacientes con enfermedad de Cushing tras la cirug&#237;a transesfenoidal&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Complicaciones</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Cushing es debilitante&#44; con afecci&#243;n multisist&#233;mica&#44; que conlleva numerosos inconvenientes cuando el paciente tiene que afrontar la anestesia y la cirug&#237;a&#46; El hipercortisolismo condiciona una mayor dificultad para la intubaci&#243;n&#44; por la obesidad&#44; y mayores tasas de crisis hipertensivas durante la anestesia&#44; de infecciones perioperatorias&#44; debidas a la inmunosupresi&#243;n y&#44; en ocasiones&#44; a la hiperglucemia&#44; y de trombosis por hipercoagulabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El tratamiento prequir&#250;rgico con inhibidores de la esteroidog&#233;nesis mejora la condici&#243;n del enfermo y puede ayudar a prevenir estas complicaciones&#44; sobre todo en los pacientes m&#225;s afectados&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad en las grandes series quir&#250;rgicas oscila entre el 0 y el 2&#37;&#59; las principales causas de muerte son la enfermedad tromboemb&#243;lica&#44; el infarto de miocardio y la meningitis&#46; La morbilidad&#44; excluidos los d&#233;ficit de hormonas adenohipofisarias&#44; est&#225; en torno al 7-15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;55</span></a> y est&#225; representada por diabetes ins&#237;pidas permanentes &#40;0&#44;3-8&#37;&#41;&#44; f&#237;stulas de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; hemorragias intraoperatorias&#44; meningitis&#44; secreci&#243;n inapropiada de ADH y lesiones del nervio &#243;ptico o de los nervios oculomotores&#46; La diabetes ins&#237;pida transitoria es muy com&#250;n&#44; pero suele resolverse antes del alta hospitalaria y&#44; bien manejada&#44; apenas repercute en la salud del paciente&#46; Con menor frecuencia&#44; se han descrito alteraciones neurol&#243;gicas focales&#44; perforaci&#243;n del tabique nasal&#44; epistaxis y sinusitis&#46; La aparici&#243;n de complicaciones suele ser menor en manos de neurocirujanos con mayor experiencia&#46; Por el contrario&#44; son m&#225;s frecuentes en los estudios que publican resultados de pacientes reoperados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;16&#44;18&#44;19&#44;22&#44;28&#44;37&#44;42&#44;51&#44;53&#44;55-59</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la funci&#243;n adenohipofisaria tras el tratamiento quir&#250;rgico de la enfermedad de Cushing resulta complejo&#44; al condicionar el propio hipercortisolismo una alteraci&#243;n en la secreci&#243;n basal o estimulada de las hormonas&#46; Algunos autores&#44; de hecho&#44; s&#243;lo eval&#250;an la funci&#243;n adenohipofisaria en los pacientes en que el hipercortisolismo se corrige tras la cirug&#237;a&#46; Los datos sobre la incidencia de hipopituitarismos posquir&#250;rgicos son dif&#237;cilmente comparables entre distintos grupos&#44; ya que algunos grupos incluyen a todos los pacientes operados y otros excluyen a los no curados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; otros excluyen las hipofisectom&#237;as totales&#44; en casi ning&#250;n caso se define el d&#233;ficit &#40;&#191;necesidad de recibir tratamiento sustitutivo&#63;&#44; &#191;valores hormonales basales&#63;&#44; &#191;valores estimulados&#63;&#44; &#191;con qu&#233; umbral de corte&#63;&#41; y muchos no eval&#250;an el posible d&#233;ficit de somatotropina &#40;GH&#41;&#46; Incluso el momento de la evaluaci&#243;n implicar&#225; resultados distintos&#44; ya que la recuperaci&#243;n de la secreci&#243;n de GH&#44; y quiz&#225; de gonadotropinas&#44; en ocasiones&#44; se produce muchos meses despu&#233;s de la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;57</span></a>&#46; Con esta dificultad&#44; en las publicaciones encontramos cifras de hipopituitarismos posquir&#250;rgicos que oscilan entre el 1 y el 35&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;22&#44;25&#44;42&#44;60</span></a>&#46; Muchos estudios coinciden en la mayor aparici&#243;n de hipopituitarismos entre los pacientes que alcanzan la insuficiencia suprarrenal o entre aquellos sometidos a cirug&#237;as m&#225;s agresivas&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios grupos han comunicado un mayor n&#250;mero de fallos en la funci&#243;n adenohipofisaria y diabetes ins&#237;pida tras la cirug&#237;a de la enfermedad de Cushing respecto a otros tumores hipofisarios &#40;productores de GH&#44; prolactinomas o no funcionantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;61</span></a>&#46; Ello podr&#237;a deberse a un abordaje quir&#250;rgico m&#225;s agresivo&#44; ya que con mayor frecuencia se trata de tumores muy peque&#241;os y no localizados prequir&#250;rgicamente&#44; lo que obliga al cirujano a movilizar toda la gl&#225;ndula para buscar el adenoma o incluso a realizar hemihipofisectom&#237;as o hipofisectom&#237;as totales en los casos en que no visualiza el tumor&#46; Alguna otra publicaci&#243;n ha apuntado a esta misma desventaja de los pacientes con enfermedad de Cushing frente a otras enfermedades hipofisarias en cuanto a la aparici&#243;n de hemorragias y meningitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; pero esto no ha sido confirmado por otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Conclusiones</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a transesfenoidal sigue considerada&#44; a d&#237;a de hoy&#44; el tratamiento de primera elecci&#243;n para los pacientes con enfermedad de Cushing&#44; aunque no est&#225; exenta de complicaciones&#46; En manos expertas&#44; y con criterios estrictos de remisi&#243;n&#44; se puede esperar una tasa de &#233;xitos del 70-80&#37;&#44; con pocas recidivas a largo plazo&#46; Este porcentaje de &#233;xitos se reduce notablemente cuando nos enfrentamos a un macroadenoma&#44; ya que s&#243;lo la mitad mejorar&#225; tras la intervenci&#243;n y&#44; de ellos&#44; un porcentaje significativo sufrir&#225; una recidiva de la enfermedad a lo largo del seguimiento&#44; o a un paciente sometido a una cirug&#237;a previa y con persistencia o reaparici&#243;n de la enfermedad&#46; En los casos en que la cirug&#237;a transesfenoidal fracasa&#44; recurriremos a tratamientos alternativos&#58; cirug&#237;a hipofisaria transcraneal&#44; radioterapia&#44; tratamiento farmacol&#243;gico o suprarrenalectom&#237;a bilateral&#46; Confiemos en que el futuro nos traiga tanto avances t&#233;cnicos en la localizaci&#243;n intraoperatoria y la resecci&#243;n de los adenomas productores de ACTH como mejor&#237;a en los resultados de otras alternativas terap&#233;uticas&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">RADIOTERAPIA HIPOFISARIA EN LA ENFERMEDAD DE CUSHING</span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Radioterapia convencional</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La irradiaci&#243;n de la hip&#243;fisis se ha utilizado como tratamiento de la enfermedad de Cushing desde hace muchos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; Antes de que se generalizara la cirug&#237;a transesfenoidal en los a&#241;os ochenta&#44; algunos grupos utilizaron la radioterapia &#40;RT&#41; hipofisaria externa como el tratamiento inicial de la enfermedad&#44; as&#237; consiguieron la remisi&#243;n &#40;normalizaci&#243;n del cortisol urinario o sus metabolitos&#41; en el 20-60&#37; de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0325"><span class="elsevierStyleSup">65-69</span></a>&#46; Los resultados no eran mejores cuando la irradiaci&#243;n hipofisaria se combinaba con una adrenalectom&#237;a unilateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> y s&#237; lo eran cuando se combinaba con la administraci&#243;n de mitotano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; por el efecto adrenol&#237;tico del f&#225;rmaco&#46; En un estudio el porcentaje de remisi&#243;n fue mucho m&#225;s alto en pacientes menores de 18 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; cuando la cirug&#237;a transesfenoidal se convirti&#243; en el tratamiento inicial de elecci&#243;n&#44; la radioterapia hipofisaria pas&#243; a ser uno de los tratamientos de segunda l&#237;nea&#46; Hace 10 a&#241;os&#44; describimos los resultados de la RT convencional en nuestros primeros 30 pacientes con enfermedad de Cushing persistente o recidivante despu&#233;s de la cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; El tratamiento normaliz&#243; las concentraciones de cortisol urinario en el 83&#37; de los casos&#44; entre 6 y 60 meses despu&#233;s de la irradiaci&#243;n &#40;en los primeros 24 meses en la mayor&#237;a&#41;&#44; porcentaje de remisi&#243;n mayor al descrito con la RT sin cirug&#237;a previa&#46; El tratamiento indujo d&#233;ficit de GH en el 57&#37;&#44; de gonadotropinas en el 20&#37; y de TSH en el 10&#37; de los casos&#44; sin otros efectos secundarios &#40;d&#233;ficit visuales&#44; necrosis cerebral o tumores radioinducidos&#41;&#46; Posteriormente&#44; se ha demostrado la utilidad de la RT convencional postoperatoria en ni&#241;os y adolescentes&#44; con remisi&#243;n del hipercortisolismo en el 100&#37; de los casos y respuestas m&#225;s r&#225;pidas que en los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os las t&#233;cnicas de irradiaci&#243;n con sistemas estereot&#225;cticos han sustituido a la RT convencional en el tratamiento de los pacientes con adenomas hipofisarios&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Radiocirug&#237;a</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino radiocirug&#237;a &#40;RC&#41; se refiere a la administraci&#243;n de una dosis de irradiaci&#243;n &#250;nica elevada en un blanco previamente definido&#59; el proceso se realiza en condiciones estereot&#225;cticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Su objetivo es administrar una dosis eficaz en el tumor con un elevado gradiente &#40;que la dosis se reduzca a valores m&#237;nimos en unos pocos mil&#237;metros&#41;&#44; evitando irradiar el tejido sano&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RC tiene limitaciones y s&#243;lo debe aplicarse en tumores menores de 3 cm&#44; bien definidos radiol&#243;gicamente y que se encuentren a m&#225;s de 5 mm del nervio &#243;ptico o del quiasma&#44; porque la v&#237;a &#243;ptica es la estructura m&#225;s sensible a una dosis &#250;nica de irradiaci&#243;n y no tolera m&#225;s de 8 Gy&#44; lo cual es mucho menos de lo necesario para el control de los adenomas hipofisarios&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las dosis &#243;ptimas aplicables a este tipo de tumores no han sido claramente definidas&#44; parece que 12-14 Gy pueden ser suficientes para estabilizar o reducir el volumen tumoral y que son necesarias dosis mayores&#44; probablemente &#62; 18 Gy&#44; para controlar la hipersecreci&#243;n hormonal&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RC puede aplicarse con varios sistemas&#58; la unidad gamma o <span class="elsevierStyleItalic">gamma-knife</span> &#40;m&#250;ltiples fuentes de cobalto 60&#41;&#44; el acelerador lineal &#40;fotones de rayos X&#41; y las part&#237;culas pesadas &#40;protones o part&#237;culas de helio&#44; con una tecnolog&#237;a disponible s&#243;lo en unos pocos centros en todo el mundo&#41;&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los diversos estudios son dif&#237;ciles de comparar por sus diferencias en cuanto a dosis&#44; tiempo de seguimiento y t&#233;cnicas de localizaci&#243;n radiol&#243;gica y planificaci&#243;n&#44; que han mejorado progresivamente con los a&#241;os&#46; La mayor parte de los trabajos incluyen unos pocos pacientes con escaso seguimiento y los criterios de remisi&#243;n utilizados en alg&#250;n estudio son dif&#237;cilmente aceptables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La normalizaci&#243;n del cortisol urinario se consigue entre el 42 y el 90&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0385"><span class="elsevierStyleSup">77-83</span></a>&#44; con respuestas m&#225;s r&#225;pidas que con la RT convencional en algunas series&#46; La RC produjo grados variables de hipopituitarismo en el 16-60&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0390"><span class="elsevierStyleSup">78-82</span></a>&#44; porcentaje similar al de los pacientes tratados con RT convencional&#44; a pesar de que con RC la irradiaci&#243;n hipotal&#225;mica es menor&#46; La incidencia de d&#233;ficit hipofisarios es mayor en los estudios con m&#225;s tiempo de seguimiento y en las series m&#225;s antiguas&#44; en las que la planificaci&#243;n del tratamiento se realizaba con t&#233;cnicas de imagen mucho menos precisas que las actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; En algunas series resulta llamativamente elevado el n&#250;mero de pacientes en los que reaparece el hipercortisolismo una vez conseguida la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#44; mayor que el descrito con RT convencional&#46; Que tanto el hipopituitarismo como la recidiva sean m&#225;s frecuentes de lo esperado en los pacientes tratados con RC pudiera estar relacionado con la dificultad&#47;imposibilidad para definir claramente la lesi&#243;n hipofisaria en la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad de Cushing previamente operados&#46; Esta dificultad llevar&#225;&#44; en algunos casos&#44; a que parte o toda la hip&#243;fisis normal reciba una dosis de irradiaci&#243;n elevada &#40;mayor riesgo de hipopituitarismo&#41; y&#44; en otros&#44; a que parte de las c&#233;lulas tumorales reciban una dosis insuficiente &#40;mayor riesgo de recidiva despu&#233;s de la remisi&#243;n&#41;&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Radioterapia estereot&#225;ctica fraccionada</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia estereot&#225;ctica fraccionada &#40;RTEF&#41; re&#250;ne las ventajas de precisi&#243;n de un sistema estereot&#225;ctico y las que tiene el fraccionamiento en muchos casos&#46; La planificaci&#243;n es similar a la utilizada en RC&#44; pero el tratamiento no se administra en una sola sesi&#243;n&#44; sino que la dosis se divide en varias sesiones&#44; generalmente con un fraccionamiento similar al de la RT convencional &#40;1&#44;8-2 Gy por fracci&#243;n&#41;&#59; se alcanza una dosis total de 45-50 Gy a lo largo de 5 o 6 semanas y se obtiene un elevado gradiente de dosis entre el volumen tumoral y el tejido sano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones son las mismas que las de otras t&#233;cnicas de irradiaci&#243;n hipofisaria&#44; pero en este caso no existen las limitaciones que tiene la RC en cuanto a tama&#241;o tumoral y distancia a la v&#237;a &#243;ptica&#44; porque con este fraccionamiento y estas dosis todos los &#243;rganos pueden estar incluidos en el volumen de tratamiento con escasa toxicidad&#46; La RTEF tambi&#233;n podr&#225; emplearse en los pacientes &#40;la mayor&#237;a en el caso de la enfermedad de Cushing&#41; en que persista la hipersecreci&#243;n hormonal sin una lesi&#243;n radiol&#243;gicamente visible&#44; incluyendo todo el contenido selar en el volumen de tratamiento&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados descritos son escasos y muy preliminares&#46; Lo esperable es que el grado de control de la enfermedad sea&#44; al menos&#44; similar al que se consigue con la RT convencional&#44; pero con menos efectos secundarios por la menor dosis de irradiaci&#243;n que reciben los tejidos normales&#46; En una serie&#44; 9 de 12 &#40;75&#37;&#41; pacientes con enfermedad de Cushing persistente despu&#233;s de la cirug&#237;a estaban en remisi&#243;n tras una media de 29 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; De nuestros primeros 14 pacientes tratados con RTEF despu&#233;s de la cirug&#237;a transesfenoidal&#44; el cortisol urinario se normaliz&#243; en 9 &#40;64&#37;&#41; entre 6 y 24 meses despu&#233;s de la irradiaci&#243;n &#40;datos no publicados&#41;&#46;</p></span></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Conclusiones</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RT convencional de la hip&#243;fisis es un tratamiento efectivo y bien tolerado en pacientes con enfermedad de Cushing que persiste o recidiva despu&#233;s de la cirug&#237;a transesfenoidal&#46; El control de la hipersecreci&#243;n hormonal es m&#225;s r&#225;pido y tiene lugar en un porcentaje mayor de casos que en otros tipos de adenomas hipofisarios funcionantes&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad de Cushing la persistencia del hipercortisolismo despu&#233;s de la cirug&#237;a no se acompa&#241;a de una lesi&#243;n radiol&#243;gicamente visible&#44; por lo que el tratamiento con RC es dif&#237;cilmente aplicable&#46; Esta t&#233;cnica puede ser utilizada como tratamiento primario en pacientes con contraindicaciones para la cirug&#237;a y microadenomas bien definidos&#44; o como tratamiento postoperatorio de restos de macroadenomas con las limitaciones descritas previamente&#46;</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la experiencia con RTEF es muy escasa&#44; es probable que consiga tasas de remisi&#243;n similares a las de la RT convencional&#44; pero con menos incidencia de hipopituitarismo por la menor irradiaci&#243;n del hipot&#225;lamo&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; es la t&#233;cnica de elecci&#243;n en la gran mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad de Cushing que persiste o recidiva despu&#233;s de la cirug&#237;a&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Media&#44; 38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Schrell et al&#44; 1987&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">73&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CLU y Co normales&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#44;4 &#40;8-38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gilhaume et al&#44; 1988&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">DXM &#60; 2 CLU &#60; 90&#44; Co 20&#46;00 h &#60; 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;14&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24-36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 24 &#40;6-84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mampalam et al&#44; 1988&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">216&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Co&#44; ACTH&#44; DXM normales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#44;6 &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 46&#44;8 &#40;12-156&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pieters et al&#44; 1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Co &#60; 7&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 54 &#40;18-90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arnott et al&#44; 1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14-42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Meida&#44; 22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tindall et al&#44; 1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU&#44; Co normales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 58 &#40;2-142&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tahir et al&#44; 1992&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;20&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29-62 &#40;media&#44; 40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 70 &#40;12-180&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vignati et al&#44; 1994&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9-65 &#40;media&#44; 30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 38&#44;5 &#40;9-120&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Post et al&#44; 1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12-84 &#40;media&#44; 55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 69&#44;6 &#40;14-180&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bochicchio et al&#44; 1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">668&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-104 &#40;media&#44; 39&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Knappe et al&#44; 1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">310&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Devoe et al&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU &#60; 20&#44; Co &#60; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9-74 &#40;media&#44; 50&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 86&#44;4 &#40;18-163&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Van Aken et al&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU &#60; 90&#44; Co &#60; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;17&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 35 &#40;8-118&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Swearingen et al&#44; 1999&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">159&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU &#60; 20&#44; Co &#60; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12-132 &#40;media&#44; 68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 96&#59; media&#44; 104 &#40;12-240&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Invitti et al&#44; 1999&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">236&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU&#44; Co&#44; ACTH normales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6-120 &#40;mediana&#44; 27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;6-180&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colombo et al&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU &#60; 12&#44;5&#44; Co &#60; 5&#44; DXM normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 24 &#40;1-36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Barbetta et al&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Co y CLU menos que normal&#44; DXM normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23-84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 57&#44;5 &#40;12-252&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chee et al&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU normal&#44; Co 24 h &#60; 7&#44;25&#44; DXM normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;14&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22-158 &#40;media&#44; 76&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rees et al&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Co &#60; 1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13-36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 72 &#40;6-252&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Yap et al&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Co &#60; 1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;11&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8-72 &#40;media&#44; 36&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 38 &#40;6-348&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Shimon et al&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU&#44; DXM normales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hoybye et al&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;6&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 72 &#40;12-144&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hammer et al&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">289&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DXM &#60; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13-133 &#40;mediana&#44; 59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 133 &#40;7-289&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Netea-Maier et al&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DXM &#60; 1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Media&#44; 27&#59; mediana&#44; 20 &#40;4-81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hoffman et al&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">426&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DXM &#60; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42 &#40;14&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana&#44; 66&#44;8 &#40;3-300&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Patil et al&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">215&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CLU normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(09)70842-3

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	30	0	30
2024 Octubre	568	50	618
2024 Septiembre	592	44	636
2024 Agosto	420	37	457
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2024 Junio	389	38	427
2024 Mayo	501	46	547
2024 Abril	394	50	444
2024 Marzo	390	38	428
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2023 Diciembre	352	42	394
2023 Noviembre	491	56	547
2023 Octubre	556	26	582
2023 Septiembre	554	15	569
2023 Agosto	452	15	467
2023 Julio	535	18	553
2023 Junio	460	17	477
2023 Mayo	549	21	570
2023 Abril	437	9	446
2023 Marzo	477	24	501
2023 Febrero	314	16	330
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2022 Diciembre	235	15	250
2022 Noviembre	359	21	380
2022 Octubre	341	22	363
2022 Septiembre	313	25	338
2022 Agosto	293	21	314
2022 Julio	248	14	262
2022 Junio	294	20	314
2022 Mayo	249	25	274
2022 Abril	226	22	248
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2022 Enero	259	14	273
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2021 Noviembre	346	31	377
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2021 Agosto	289	11	300
2021 Julio	259	15	274
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2021 Mayo	371	33	404
2021 Abril	544	40	584
2021 Marzo	631	64	695
2021 Febrero	278	33	311
2021 Enero	320	36	356
2020 Diciembre	296	29	325
2020 Noviembre	346	18	364
2020 Octubre	280	22	302
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2020 Agosto	371	10	381
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2020 Enero	371	15	386
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2019 Agosto	314	21	335
2019 Julio	437	20	457
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2017 Enero	253	11	264
2016 Diciembre	168	12	180
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2016 Octubre	182	27	209
2016 Septiembre	182	29	211
2016 Agosto	171	18	189
2016 Julio	129	6	135
2016 Junio	154	41	195
2016 Mayo	135	32	167
2016 Abril	163	34	197
2016 Marzo	106	28	134
2016 Febrero	99	32	131
2016 Enero	99	32	131
2015 Diciembre	86	28	114
2015 Noviembre	133	34	167
2015 Octubre	193	40	233
2015 Septiembre	128	36	164
2015 Agosto	116	13	129
2015 Julio	159	14	173
2015 Junio	87	14	101
2015 Mayo	131	15	146
2015 Abril	139	16	155
2015 Marzo	46	28	74
2015 Febrero	17	22	39
2015 Enero	88	5	93
2014 Diciembre	148	7	155
2014 Noviembre	156	4	160
2014 Octubre	161	8	169
2014 Septiembre	153	4	157
2014 Agosto	130	3	133
2014 Julio	158	3	161
2014 Junio	136	6	142
2014 Mayo	100	4	104
2014 Abril	98	3	101
2014 Marzo	109	5	114
2014 Febrero	103	5	108
2014 Enero	104	4	108
2013 Diciembre	101	7	108
2013 Noviembre	121	17	138
2013 Octubre	104	10	114
2013 Septiembre	61	9	70
2013 Agosto	79	17	96
2013 Julio	58	5	63
2009 Marzo	2252	0	2252

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