Tratamiento farmacológico y seguimiento del síndrome de Cushing

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En la mayoría de los casos el tratamiento de la causa que origina el hipercortisolismo lo resuelve, pero en otras, por cirugía incompleta, por imposibilidad de localización del tumor o por recidiva, persiste y exige otras alternativas de tratamiento que, aunque no curen la enfermedad, al menos controlen sus efectos indeseables.En la actualidad las únicas alternativas de tratamiento definitivo son la cirugía y la radioterapia, y el tratamiento farmacológico queda sólo como una modalidad terapéutica temporal, hasta que la radioterapia se haga efectiva, para realizar una suprarrenalectomía no quirúrgica (química), para normalizar el cortisol antes de la intervención o como tratamiento para situaciones especiales, como el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.La suprarrenalectomía es la última y única opción de tratamiento definitivo en pacientes en los que ni la cirugía transesfenoidal ni la radioterapia han curado el hipercortisolismo. La suprarrenalectomía se puede realizar bien con cirugía o bien con fármacos, como el mitotano. La secreción de cortisol también puede controlarse mediante otros fármacos que inhiben la acción de las enzimas implicadas en la síntesis del cortisol (ketoconazol, metopirona). Debido al riesgo potencial de desarrollar síndrome de Nelson en los casos de enfermedad de Cushing no resuelta, se recomienda que no se realice ningún tipo de suprarrenalectomía a los pacientes que no hayan recibido previamente radioterapia hipofisaria.TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOEl tratamiento farmacológico se utiliza: en pacientes con enfermedad de Cushing que no se curan tras la cirugía transesfenoidal (CTE) y/o rehúsan la CTE o la radioterapia, como tratamiento en pacientes que han sido tratados con radioterapia, en el tratamiento de pacientes con secreción ectópica de ACTH/CRF en los que no ha podido extirparse el tumor primitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>, en pacientes con tumor no resecable o carcinoma suprarrenal recurrente, para controlar el hipercortisolismo grave antes de la cirugía, para tratar a los pacientes que no son candidatos a la cirugía o la radioterapia y para el control del hipercortisolismo en pacientes con síndrome de Cushing durante el embarazo.Durante los últimos 40 años se ha estado empleando un gran número de agentes farmacológicos que suprimen la secreción de ACTH o, los más efectivos, que inhiben la esteroidogenia o, como el mitotano, que causa destrucción mitocondrial con la consiguiente necrosis de las células adrenocorticales, o los que inhiben la acción periférica del cortisol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>. Los primeros, a pesar de su acción selectiva en la secreción o acción periférica de la ACTH tienen, en su mayoría, poca utilidad.Inhibidores de la secreción de ACTHLa ciproheptadina es un antihistamínico que inhibe la secreción de ACTH en el hipotálamo mediante su acción antiserotoninérgica. Demuestra su beneficio terapéutico en la enfermedad de Cushing cuando es de origen hipotalámico. Empezó a utilizarse en los años setenta a razón de 24 mg/día fraccionados, con lo que se conseguía normalizar el cortisol en aproximadamente un 50%, incluso normalizar la respuesta a dexametasona. Su relativa eficacia en el conjunto de las distintas causas que determinan la enfermedad de Cushing, sus frecuentes efectos secundarios (hiperfagia, ganancia de peso y somnolencia) y la temporalidad de sus efectos hacen que en la actualidad no represente una alternativa efectiva de tratamiento.El valproato sódico es un agonista gabaérgico que disminuye la secreción de ACTH mediante la inhibición del CRF. A la dosis de 600–1.200 mg/día se ha descrito remisión clínica en algunos pacientes con enfermedad de Cushing y síndrome de Nelson. Al igual que con la ciproheptadina, las perspectivas de utilidad no se han confirmado en los estudios a largo plazo y en la actualidad no representa sino una referencia histórica.La bromocriptina es un agonista dopaminérgico que demostró inhibición de la secreción de ACTH en un grupo de pacientes en que se hipotetizó que eran portadores de un microadenoma hipofisario originario del lóbulo intermedio. Tanto esta hipótesis como la utilidad de la bromocriptina en el tratamiento de la enfermedad de Cushing o en el síndrome de Nelson están cuestionadas, ya que la bromocriptina no se ha demostrado más efectiva que un placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>.Otros agonistas de dopamina no han demostrado más efectividad que la bromocriptina, aunque algún trabajo ha apuntado a que la cabergolina puede tener una mayor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025">5, 6</a>. Por otro lado, con la utilización conjunta de cabergolina y lanreótida se han obtenido buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>.La reserpina es un deplecionador de norepinefrina que actúa directamente en la hipófisis inhibiendo la liberación de ACTH. A dosis de 1 o 2 mg/día normaliza el cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing que habían sido tratados con radioterapia convencional. Estudios posteriores demuestran que el tratamiento prolongado con reserpina, en combinación con una dosis de radioterapia convencional, es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.La somatostatina es la hormona hipotalámica que controla, conjuntamente con el GHRH, la secreción normal de GH. A raíz de que se demostrara que la somatostatina inhibía la secreción de ACTH en pacientes con enfermedad de Addison, en el síndrome de Nelson y la secreción estimulada de ACTH en cultivos de células tumorales, se ha estado utilizando en el tratamiento de la enfermedad de Cushing con distintos resultados. La mayoría de los autores coinciden en que los análogos de somatostatina no son de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Cushing o en el síndrome de Nelson y sólo representarían una alternativa interesante en algún caso de secreción ectópica de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040">8,9</a>.Inhibidores de la síntesis o acción de los glucocorticoidesLos fármacos que inhiben la secreción de cortisol se vienen utilizando desde hace unos 40 años y en la actualidad representan la única alternativa eficaz de tratamiento médico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050">10, 11</a>. Todos ellos muestran una gran efectividad en el control de la hipercortisolemia y sus manifestaciones clínicas. La insuficiencia suprarrenal es un riesgo de todos las fármacos que inhiben la secreción o la acción periférica del cortisol por lo que es obligado su monitorización (cortisol plasmático, cortisol libre en orina de 24 h y ACTH).La aminoglutetimida actúa inhibiendo la conversión de colesterol a pregnenolona CYP11A1 (desmolasa). A la dosis de 0,5-1 g/día, al mismo tiempo que reduce la secreción de cortisol, inhibe la síntesis de estrógenos (aromatasa), de aldosterona (18-hidroxilasa) y la capacidad de concentrar yodo. Aunque es efectiva para reducir la secreción de cortisol, la posibilidad de desarrollar hipoaldosteronismo, hipoestrogenismo o hipotiroidismo y sus amplios efectos secundarios (el 58% de los pacientes), tales como letargia, sedación, vértigos, visión borrosa, molestias gastrointestinales, cefaleas, mialgias y erupción eritematosa maculopapular que a menudo aparece con fiebre, limitan claramente su uso.La metopirona es un derivado piridínico que empezó a utilizarse para el diagnóstico de la enfermedad de Cushing. Actúa inhibiendo la enzima CYP11B1 (11-betahidroxilasa), causal del paso de 11-desoxicortisol a cortisol. Tiene una acción rápida por lo que cuando se toma a dosis de 0,5-6 g/24 h, repartida 3 veces al día, consigue una reducción significativa de cortisol en el plazo de unas 2 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a>. La elevación del 11-desoxicortisol y la posibilidad de reacción cruzada de éste con la mayoría de los ensayos comerciales de cortisol y la elevación compensadora de ACTH, que aparece a partir de las primeras 4 semanas, exigen un mayor cuidado en la monitorización de la secreción de cortisol para evitar la insuficiencia suprarrenal o el fenómeno de escape. La eficacia en el control de la enfermedad de Cushing es variable; oscila entre el 75% si la valoración es a corto plazo y el 18% en el tratamiento prolongado. De sus efectos secundarios (inestabilidad, edemas, hipopotasemia, náusea, exantema), el hirsutismo y el acné que se producen por la elevación de los andrógenos suprarrenales son los más importantes. Aunque este efecto puede minimizarse con el uso combinado de otros fármacos, el hecho de la reducción de su efectividad a largo plazo y la necesidad de utilizar otros fármacos para controlar el hirsutismo hacen de la metopirona una alternativa poco útil en el tratamiento prolongado. Su utilidad, sin embargo, está contrastada en el tratamiento a corto plazo.El ketoconazol (KC) se desarrolló originalmente para el tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas. Su utilización mostró poca toxicidad; sus efectos secundarios más frecuentes son náuseas y vómitos (50%), elevación de las enzimas hepáticas (5%), alopecia (8%), prurito y exantema (5%), disminución de la libido (13%) y ginecomastia (21%). A raíz del estudio que lo incluyó como causa de ginecomastia, se demostró que el KC, además de inhibir la síntesis del ergosterol de la membrana de los hongos, inhibía la biosíntesis esteroidea testicular, adrenal y ovárica tanto in vitro como in vivo. Los cambios hormonales inducidos por el KC son dependientes de la dosis y completamente reversibles, ya que la inhibición se recupera 8 o 16 h después de la última dosis oral. La demostración del efecto inhibidor de la esteroidogenia indujo a utilizarlo con fines terapéuticos. En virtud de su inhibición preferente sobre los andrógenos, se utilizó en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado, el hirsutismo y el síndrome de Cushing donde, debido a su efecto reversible, se considera un tratamiento paliativo.El mecanismo de acción del KC está íntimamente ligado a la actividad de las enzimas esteroidogénicas acopladas al citocromo P450 (CYP) que, por su fijación a la mitad del hem, impide los mecanismos del transporte enzimático del oxígeno (oxidasas), tanto de las enzimas mitocondriales como microsomales dependientes del citocromo P450, CYP11B1 y CYP11A1. El orden de sensibilidad depende de su concentración. Las enzimas distales a la desoxicorticosterona son bastante más sensibles al KC que las proximales, aunque a concentraciones de 800–1.200 mg también inhibe la cadena lateral del colesterol (desmolasa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>.Los estudios que demuestran la utilidad del KC en el tratamiento de la enfermedad de Cushing son múltiples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>. A la dosis de 200 a 400 mg 2 o 3 veces al día se consigue en un 70% la normalización rápida y mantenida del cortisol plasmático y libre en orina. El KC es más efectivo que otros fármacos adrenolíticos porque inhibe también la secreción de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>, aunque este efecto puede ser revertido parcialmente por el incremento compensador de la ACTH hipofisaria (fenómeno escape). En este sentido, a pesar de haberse demostrado la elevación basal y la respuesta al CRH de ACTH en los tratamientos prolongados, para la mayoría de los autores esto no representa sino la necesidad de monitorizar el tratamiento (cortisol plasmático, libre urinario y ACTH) para ajustar su dosificación. Al igual que con la metopirona hay que tener presente la posibilidad de reacción cruzada con los distintos ensayos comerciales de cortisol (progesterona, 17-hidroxiprogesterona y 11-desoxicortisol) para valorar correctamente cualquier decisión en el ajuste de la dosis.Los efectos secundarios más frecuentes son molestias digestivas, prurito y alteraciones de la función hepática. El KC se ha visto implicado en distintas formas de agresión hepática en las que la elevación de transaminasas ocurre entre un 6 y un 12%, es transitoria y se recupera tras supresión, disminución o incluso a veces a pesar de continuar el tratamiento. En nuestra experiencia, la elevación de transaminasas apareció entre los 7 y los 30 días del tratamiento en un 77,2% de los pacientes que, a pesar de continuar el tratamiento con KC, se normalizan en la gran mayoría de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a>. La otra forma de agresión hepática es la denominada afectación hepática sintomática, que tiene una incidencia de 1:10.000-1:15.000, incluidos los 7 casos de muerte comunicados. La hipertransaminasemia que aparece durante el primer mes de tratamiento se ha interpretado como un fenómeno adaptacional del hepatocito por pérdida de la permeabilidad de su membrana secundaria a la disminución brusca de la síntesis de colesterol. En cualquier caso, el tratamiento con KC exige controlar las enzimas hepáticas semanalmente durante el primer mes y mensualmente después con el fin de ajustar la dosis o retirar el medicamento. Otros efectos secundarios, como ginecomastia, hipogonadismo, hipotiroidismo e hipertensión arterial durante el tratamiento prolongado que, en su conjunto, no representan más de un 9%, por su reversibilidad, no exigen más que adaptar o suspender el tratamiento. La insuficiencia suprarrenal, que a veces se presenta como consecuencia de la efectividad inmediata del KC o del fenómeno de escape, exige vigilar la concentración de cortisol plasmático, cortisol libre urinario y ACTH para asociar hidrocortisona o modificar la dosis del fármaco.A pesar de que el KC es teratogénico y tóxico en animales, sin embargo, se ha utilizado en pacientes hipercortisólicas embarazadas en estadios tardíos del embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>.Finalmente, es una opinión contrastada que el KC, en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, debería considerarse el tratamiento médico de elección. En nuestro grupo, en todos los casos en que se decide la cirugía, se inicia un período de tratamiento con ketoconazol a razón de 400 a 800 mg/día repartidos en 3 dosis, con controles analíticos de bioquímica hepática, cortisol plasmático y cortisol libre urinario hasta la intervención que, en ningún caso, se realiza antes de conseguir el normocortisolismo. Desde que los pacientes van a la cirugía en situación de normocortisolismo no necesitamos emplear tratamiento perioperatorio con glucocorticoides, excepto en los casos en que tras tratamiento con KC o en el entorno de la cirugía aparezcan criterios clínicos de sospecha (hipotensión arterial y/o hiponatremia) o analíticos de hipocortisolismo (insuficiencia suprarrenal). Esto nos permite valorar de forma inmediata tras la cirugía la situación de curación o persistencia del hipercortisolismo.El etomidato, un derivado imidazólico empleado en anestesia y unidades de reanimación para sedar a los pacientes que están con ventilación mecánica, inhibe la producción de cortisol por inhibición de CYP11B1 y CYP11A1. Se utiliza por vía parenteral a dosis no hipnótica de 0,3 mg/kg/h (2,5 mg/h) para conseguir disminuir la función suprarrenal en forma rápida. En un paciente con secreción ectópica de ACTH se ha llegado a emplear en forma prolongada (5 meses y medio) a dosis de 30 a 200 mg diarios por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090">18, 19</a>.El mitotano (Lysodren®) (orto, para, diclorofenil dicloroetano) es un isómero del insecticida o,p'-DDD congénere químico del DDT que se desarrolló para el tratamiento de los hipercortisolismos después de la observación accidental de que el DDT produjo atrofia suprarrenal en un perro. El uso clínico del mitotano se inició en 1960 con el tratamiento de un carcinoma suprarrenal. Con posterioridad ha sido ampliamente utilizado en los hipercortisolismos de distinta etiología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. Su acción no sólo incluye el efecto adrenocorticolítico inhibiendo las enzimas P450c11 y P450scc, sino que, por su metabolización en las mitocondrias a un compuesto de cloruro acilado, causa destrucción mitocondrial y necrosis de las células suprarrenales. El mitotano modifica, además, el metabolismo periférico de los esteroides por su efecto inductor en las enzimas hepáticas que los metabolizan.En la enfermedad de Cushing la dosis inicialmente empleada debe ser 0,5 g tomados a la hora de acostarse, e incrementarla semanalmente a razón de 0,5 g en las comidas hasta alcanzar una dosis final de 2 o 3 g/ día (la mitad de esta dosis debe administrarse en la cena para reducir los síntomas digestivos, sobre todo las náuseas). Con esta dosis se suele conseguir un efecto terapéutico seguro y eficaz (14 a 25 |xg/ml) entre 3 y 5 meses. Hoy es posible controlar la concentración circulante de mitotano con el fin de conocer si se alcanza la dosis terapéutica sin llegar a producir toxicidad. Las muestras de sangre pueden enviarse gratuitamente por correo al laboratorio central en París (HRA Pharma) y disponer de los resultados en unas 2 semanas (<a href="http://www.lysodren.com">www.lysodren.com</a>). Después de una dosis acumulada de 360 g se pasa a una dosis diaria de mantenimiento de 1 o 2 g/día. La duración del tratamiento es de 6 a 9 meses. Como no se puede predecir cuándo comienza el descenso del cortisol, se debe combinar tratamiento glucocorticoide con 5 mg de prednisona. Debido al aumento del metabolismo del mitotano sobre dexametasona y/o fludrocortisona, si se utilizan estos fármacos por su mayor vida media o por la necesidad de sustituir la vía mineralocorticoide, deben ajustarse a una dosis de 3 a 7 veces la dosis habitual. El tratamiento con glucocorticoides debe mantenerse durante varias semanas a meses después de suspenderse el mitotano.La eficacia del mitotano se controla midiendo el cortisol plasmático y el cortisol libre en orina de 24 h. El objetivo es conseguir la supresión total de la secreción de cortisol, no la normalización de la función suprarrenal. Aunque el 80% de los pacientes responden al tratamiento, las recidivas a largo plazo (69 meses) después de la suspensión alcanzan un 60%. Por esta razón, y por la posibilidad del desarrollo de síndrome de Nelson, el mitotano en la enfermedad de Cushing hay que emplearlo en pacientes previa o simultáneamente tratados con radioterapia hipofisaria.Los efectos secundarios del mitotano son frecuentes (anorexia, 39%; molestias digestivas, náuseas y vómitos, 43%; complicaciones del sistema nervioso central, ataxia y temblor, 5%). La aparición de una serie de alteraciones bioquímicas relevantes, como la elevación de gammaglutamiltransferasa, fosfatasa alcalina, colesterol plasmático total y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), globulina transportadora de cortisol, SHBG y disminución de T4 libre, sus muchos efectos secundarios en relación con estas alteraciones y lo complicado de su manejo, hacen que su utilización tenga serias limitaciones.En los pacientes con síndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal, el mitotano se ha utilizado como tratamiento primario, como tratamiento después de la cirugía o como tratamiento de las recurrencias, solo o en combinación con otros agentes citotóxicos. Para alcanzar su efecto terapéutico, en estos casos se necesitan dosis de más de 10 a 20 g diarios. El objetivo es alcanzar concentraciones de mitotano de 14 a 25 |xg/ ml, por lo que la monitorización de las concentraciones de mitotano circulante realizadas en la forma comentada previamente, es fundamental para el manejo de estas dosis.Otros tratamientosLa posibilidad de utilizar otros fármacos, como el trilostano (inhibidor de la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa que convierte pregnenolona a progesterona), la mifepristona (RU 48), un antagonista del receptor del cortisol capaz de controlar en forma aguda los signos y síntomas del hipercortisolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>, el CGS 16949 A (que es un potente inhibidor de la 11-betahidroxilasa), la suramina (un compuesto polianiónico que inhibe el efecto de los factores autocrinos y paracrinos que actúan en el crecimiento e inducen regresión tumoral), el ácido retinoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110">22</a> y el fluconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>, no debe representar sino alternativas de tratamiento para uso en ensayos controlados o cuando fallen las opciones de tratamiento habituales anteriormente expuestas.Recientemente, ha habido un renovado interés en el uso de agentes que puedan inhibir directamente la secreción de ACTH. La rosiglitazona (un agonista del receptor activado del proliferador de peroxisoma) reduce la concentración de corticotropina y cortisol y previene el crecimiento tumoral en modelos animales de enfermedad de Cushing<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>. Aunque los tumores corticotropos humanos expresan receptores PPARy<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>, los estudios en pacientes con enfermedad de Cushing no han tenido buenos resultados, pues la rosiglitazona sólo consiguió control a corto plazo, con escape posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a>, similares a los resultados obtenidos con pioglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135">27</a>.Por último, la pasireotida (S0M-230), un nuevo análogo de somatostatina, desarrollado a partir de octreotida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140">28</a> tiene una alta afinidad por 4 de los 5 receptores de somatostatina (sst-1-5), ya que se une con una afinidad de 30 a 40 veces mayor que la octreotida a los subtipos de receptor hsst1 y hsst5 y 5 veces mayor afinidad por el subtipo hsst3. A la dosis de 600 o 1.200 |xg/intramuscular, reduce la secreción de corticotropina en modelos de cultivos celulares, en cultivos de células tumorales humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150">30, 31</a> y en pacientes con enfermedad de Cushing<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155">31</a>. En la actualidad, se ha puesto en marcha un estudio clínico multicéntrico internacional cuyos resultados deberán confirmar su beneficio clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160">32</a>.Recientemente, se ha publicado que la temozolamida, un agente alquilante utilizado para el tratamiento de los tumores cerebrales (gliomas) y cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la replicación del ADN, utilizada en forma aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a> o en combinación con capecitabina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170">34</a> (un potente quimioterápico), se ha empleado en el tratamiento del síndrome de Nelson tras suprarrenalectomía, con importante reducción del tamaño tumoral y de los valores de ACTH.SEGUIMIENTOLa etapa de seguimiento tras la cirugía o la radioterapia tiene por objeto confirmar la curación del hipercortisolismo, evaluar la posibilidad de persistencia y/o la posibilidad de recidiva a largo plazo. Además, tiene por objetivo evaluar y tratar las secuelas relacionadas con la enfermedad después de su curación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055">11, 35</a>.El seguimiento de los pacientes con enfermedad de Cushing está condicionado por la proporción de curaciones que presenta la cirugía hipofisaria; del 42 al 86% según las series<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180">36</a>. Sin embargo, no hay consenso sobre los criterios de curación después de la cirugía transesfenoidal en la enfermedad de Cushing. Tras la cirugía inmediata, se considera que los pacientes que mantienen valores de cortisol libre urinario elevados no están en remisión. El resto de los pacientes muestran un espectro analítico que va desde la insuficiencia suprarrenal con cortisol plasmático y ACTH indetectables hasta concentraciones de cortisol y ACTH normales.A medio y largo plazo los resultados varían según los criterios utilizados. El valor de las cifras de cortisol inmediatamente tras la cirugía tienen un importante valor pronóstico; así, los pacientes con concentraciones de cortisol menores de 138 nmol/l (menores de 5 |xg/ dl) hasta 14 días después de la intervención se correlacionan con remisión clínica y bioquímica a largo plazo en el 80-90%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185">37-40</a>. Los pacientes que tienen un cortisol plasmático tras la intervención<50 nmol/l (1,8 mg/ dl) alcanzan los mayores porcentajes de remisión a largo plazo (85-100%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205">41</a>.Esta incidencia, sin embargo, está mediatizada por el tipo de tumor, por el criterio de utilización de glucocorticoides en el perioperatorio y el postoperatorio y/o por una serie de factores que influyen en la secreción de cortisol en el postoperatorio inmediato.Los pacientes con macroadenomas tienen una incidencia de curaciones mucho más baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0210">42, 43</a>. Se ha postulado que la utilización de glucocorticoides en el postoperatorio inhibe la secreción de ACTH a partir de las células tumorales que pudieran quedar residentes y, de esta forma, producir una inhibición del cortisol falsamente suprimida. De hecho, hay autores que indican la sustitución del eje corticotropo sólo si hay alteración clínica o bioquímica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0220">44, 45</a>. Esta actitud es la que seguimos en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla; de esta forma, tenemos una mayor facilidad para el seguimiento inmediato posquirúrgico, con determinación de cortisol plasmático y cortisol libre urinario a las 24 h de la intervención. Los datos de nuestra serie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230">46</a> muestran que esta alternativa es segura cuando se realiza en condiciones adecuadas, favorece el conocimiento precoz del resultado de la cirugía, evita un tratamiento innecesario en un buen número de pacientes e incluso permite la reintervención inmediata si las concentraciones de cortisol no se han normalizado. Sin embargo, si no se puede garantizar la evaluación clínica necesaria para detectar y tratar una situación eventual de insuficiencia suprarrenal aguda, puede contemplarse administrar glucocorticoides a dosis sustitutivas en el postoperatorio inmediato.Las células corticotropas normales de pacientes con hipercortisolismo moderado o intermitente o previamente tratados con KC antes de la cirugía pueden no estar suprimidas suficientemente y no da lugar a la caída del cortisol postoperatorio antes mencionado (hipocortisolismo). Valores de cortisol normal en estos pacientes reflejarían, por el contrario, función normal y no persistencia tumoral. La concentración de ACTH plasmática y, por lo tanto, de cortisol depende del número de células corticotropas adenomatosas residuales tras la cirugía. El número de estas células puede ser insuficiente para estimular la secreción de cortisol y, sin embargo, pueden ser bastantes para mantener la persistencia tumoral y causar la recurrencia del adenoma y del hipercortisolismo. Algunos pacientes muestran valores de cortisol inmediatos normales con descenso gradual posterior durante los primeros meses, que se ha interpretado en relación con necrosis progresiva de las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235">47</a>.El criterio de curación a medio y largo plazo viene determinado por las definiciones de "éxito de tratamiento" y remisión. El grupo europeo de enfermedad de Cushing definió como "éxito del tratamiento" las situaciones en que los pacientes no necesitan ningún tratamiento, muestran remisión clínica de su enfermedad o que ésta se detiene con dosis bajas de dexametasona normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240">48</a>. Si la recurrencia de la enfermedad aparece antes de los 6 meses de la cirugía, se considera un fallo del tratamiento.Actualmente, parece claro que la remisión de la enfermedad no sólo debe definirse desde el punto de vista clínico, sino también bioquímico. Los criterios que mejor se correlacionan con la curación son un cortisol indetectable (< 1–2 |xg/dl o 28–56 nmol/l), según la sensibilidad del estudio y de una ACTH indetectable, que también depende de la sensibilidad del análisis utilizado (< 5–10 pg/ml o<1–2 pmol/l). El cortisol plasmático<5 |xg/dl o<138 nmol/l que suprime tras 1 mg de dexametasona también es un criterio fiable de curación. Por el contrario, la persistencia de un cortisol en límite normal, aunque represente un descenso importante respecto a su valor antes de la intervención, representa un criterio de resección incompleta y, por lo tanto, un riesgo de recurrencia. La necesidad de tratamiento sustitutivo durante largo tiempo se correlaciona con curación, así como no necesitar sustitución se relaciona con persistencia de la enfermedad o fracaso de la alternativa quirúrgica. La tasa de recurrencias sube en estos casos hasta un 20% en los primeros 5 o 6 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245">49</a>.Por lo tanto, el seguimiento de esta enfermedad es complejo y debe ser llevado cabo por un equipo multidisciplinario de endocrinólogos, neurorradiólogos y neurocirujanos. En el Hospital Universitario Virgen del Rocío, además de la valoración de cortisol en las primeras 24 o 72 h, fundamentamos el tratamiento sustitutivo en criterios clínicos (hipotensión arterial, hiponatremia, náuseas, vómitos, sepsis) o bioquímicos derivados de las pruebas anteriormente mencionadas. A los 30 días se valoran en consultas, y el seguimiento varía según se haya precisado tratamiento sustitutivo o no. En el primer caso, 3 días antes de la revisión suspendemos el tratamiento con hidrocortisona, determinamos cortisol libre en orina de 24 h el día antes de la consulta y realizamos una prueba de Nuvacthen® el mismo día de la cita. En el caso de los pacientes que acuden a revisión sin tratamiento, una vez comprobado que no lo precisan por síntomas o alteraciones bioquímicas, el seguimiento consiste en realizar cortisol libre en orina de 24 h y cortisol en saliva a las 23.00 del día de la visita y de nuevo en saliva y en plasma a las 9.00 de la mañana siguiente, después de haber tomado 1 mg de dexametasona oral la noche antes tras la recogida de la saliva de las 23.00. La revisiones el primer año tras la cirugía se hacen al mes, a los 3, 6 y 12 meses, y luego, anuales." 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En esta revisión se discute la eficacia de los distintos fármacos utilizados en el tratamiento del síndrome de Cushing, los criterios de su utilización, así como la de fármacos recientes que pueden mejorar las expectativas del tratamiento médico en el futuro. Finalmente, se discute también la monitorización del seguimiento a corto y largo plazo de los pacientes con síndrome de Cushing después de la cirugía." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Cushing's syndrome results from prolonged exposure to excessive circulating glucocorticosteroids and is associated with significant morbidity and mortality. While the treatment of choice in most patients is surgical, the metabolic consequences of this syndrome, including hypertension and diabetes mellitus, increase the risks of such surgery.Hypercortisolemia and its sequelae can be efficiently reversed or controlled using medical therapy, either as a temporary measure prior to definitive treatment or as a longer-term treatment in some particularly difficult cases. Drug treatment has been targeted at the hypothalamic/pituitary level, the adrenal glands and at glucocorticoid receptors.The present review discusses the pharmacotherapeutic agents that have been used in Cushing's syndrome and the criteria for their use, as well as recent drugs that may improve the medical treatment of this complex endocrinological disorder in the future. Finally, the shortand long-term follow-up of patients with Cushing's syndrome after surgery is also discussed." ] ] "lecturaRecomendada" => array:1 [ 0 => array:3 [ "vista" => "all" "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:49 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacological management of Cushing's syndrome: an update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.N. Dang" 1 => "P. 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Artículo especial

The Medical management of cushing's syndrome

Alfonso Leal-Cerroa,†

Autor para correspondencia

aleal@ibis-sevilla.es

Dr. A. Leal Cerro. Hospital Universitario Virgen del Rocío. 41013 Sevilla. España.

, Alfonso Soto Morenoa, Miguel Angel Mangasa, Antonio León Justela, Susan Webbb

a Instituto de Biomedicina de Sevilla. I/CSIC/Universidad de Sevilla y Unidad de Gestión de Endocrinología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España

b Servicio de Endocrinología. Hospital Sant Pau. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. España

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y el tratamiento farmacol&#243;gico queda s&#243;lo como una modalidad terap&#233;utica temporal&#44; hasta que la radioterapia se haga efectiva&#44; para realizar una suprarrenalectom&#237;a no quir&#250;rgica &#40;qu&#237;mica&#41;&#44; para normalizar el cortisol antes de la intervenci&#243;n o como tratamiento para situaciones especiales&#44; como el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La suprarrenalectom&#237;a es la &#250;ltima y &#250;nica opci&#243;n de tratamiento definitivo en pacientes en los que ni la cirug&#237;a transesfenoidal ni la radioterapia han curado el hipercortisolismo&#46; La suprarrenalectom&#237;a se puede realizar bien con cirug&#237;a o bien con f&#225;rmacos&#44; como el mitotano&#46; La secreci&#243;n de cortisol tambi&#233;n puede controlarse mediante otros f&#225;rmacos que inhiben la acci&#243;n de las enzimas implicadas en la s&#237;ntesis del cortisol &#40;ketoconazol&#44; metopirona&#41;&#46; Debido al riesgo potencial de desarrollar s&#237;ndrome de Nelson en los casos de enfermedad de Cushing no resuelta&#44; se recomienda que no se realice ning&#250;n tipo de suprarrenalectom&#237;a a los pacientes que no hayan recibido previamente radioterapia hipofisaria&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">TRATAMIENTO FARMACOL&#211;GICO</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento farmacol&#243;gico se utiliza&#58; en pacientes con enfermedad de Cushing que no se curan tras la cirug&#237;a transesfenoidal &#40;CTE&#41; y&#47;o reh&#250;san la CTE o la radioterapia&#44; como tratamiento en pacientes que han sido tratados con radioterapia&#44; en el tratamiento de pacientes con secreci&#243;n ect&#243;pica de ACTH&#47;CRF en los que no ha podido extirparse el tumor primitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; en pacientes con tumor no resecable o carcinoma suprarrenal recurrente&#44; para controlar el hipercortisolismo grave antes de la cirug&#237;a&#44; para tratar a los pacientes que no son candidatos a la cirug&#237;a o la radioterapia y para el control del hipercortisolismo en pacientes con s&#237;ndrome de Cushing durante el embarazo&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos 40 a&#241;os se ha estado empleando un gran n&#250;mero de agentes farmacol&#243;gicos que suprimen la secreci&#243;n de ACTH o&#44; los m&#225;s efectivos&#44; que inhiben la esteroidogenia o&#44; como el mitotano&#44; que causa destrucci&#243;n mitocondrial con la consiguiente necrosis de las c&#233;lulas adrenocorticales&#44; o los que inhiben la acci&#243;n perif&#233;rica del cortisol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los primeros&#44; a pesar de su acci&#243;n selectiva en la secreci&#243;n o acci&#243;n perif&#233;rica de la ACTH tienen&#44; en su mayor&#237;a&#44; poca utilidad&#46;</p><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Inhibidores de la secreci&#243;n de ACTH</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ciproheptadina es un antihistam&#237;nico que inhibe la secreci&#243;n de ACTH en el hipot&#225;lamo mediante su acci&#243;n antiserotonin&#233;rgica&#46; Demuestra su beneficio terap&#233;utico en la enfermedad de Cushing cuando es de origen hipotal&#225;mico&#46; Empez&#243; a utilizarse en los a&#241;os setenta a raz&#243;n de 24 mg&#47;d&#237;a fraccionados&#44; con lo que se consegu&#237;a normalizar el cortisol en aproximadamente un 50&#37;&#44; incluso normalizar la respuesta a dexametasona&#46; Su relativa eficacia en el conjunto de las distintas causas que determinan la enfermedad de Cushing&#44; sus frecuentes efectos secundarios &#40;hiperfagia&#44; ganancia de peso y somnolencia&#41; y la temporalidad de sus efectos hacen que en la actualidad no represente una alternativa efectiva de tratamiento&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valproato s&#243;dico es un agonista gaba&#233;rgico que disminuye la secreci&#243;n de ACTH mediante la inhibici&#243;n del CRF&#46; A la dosis de 600&#8211;1&#46;200 mg&#47;d&#237;a se ha descrito remisi&#243;n cl&#237;nica en algunos pacientes con enfermedad de Cushing y s&#237;ndrome de Nelson&#46; Al igual que con la ciproheptadina&#44; las perspectivas de utilidad no se han confirmado en los estudios a largo plazo y en la actualidad no representa sino una referencia hist&#243;rica&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La bromocriptina es un agonista dopamin&#233;rgico que demostr&#243; inhibici&#243;n de la secreci&#243;n de ACTH en un grupo de pacientes en que se hipotetiz&#243; que eran portadores de un microadenoma hipofisario originario del l&#243;bulo intermedio&#46; Tanto esta hip&#243;tesis como la utilidad de la bromocriptina en el tratamiento de la enfermedad de Cushing o en el s&#237;ndrome de Nelson est&#225;n cuestionadas&#44; ya que la bromocriptina no se ha demostrado m&#225;s efectiva que un placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros agonistas de dopamina no han demostrado m&#225;s efectividad que la bromocriptina&#44; aunque alg&#250;n trabajo ha apuntado a que la cabergolina puede tener una mayor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44; 6</span></a>&#46; Por otro lado&#44; con la utilizaci&#243;n conjunta de cabergolina y lanre&#243;tida se han obtenido buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reserpina es un deplecionador de norepinefrina que act&#250;a directamente en la hip&#243;fisis inhibiendo la liberaci&#243;n de ACTH&#46; A dosis de 1 o 2 mg&#47;d&#237;a normaliza el cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing que hab&#237;an sido tratados con radioterapia convencional&#46; Estudios posteriores demuestran que el tratamiento prolongado con reserpina&#44; en combinaci&#243;n con una dosis de radioterapia convencional&#44; es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Cushing&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La somatostatina es la hormona hipotal&#225;mica que controla&#44; conjuntamente con el GHRH&#44; la secreci&#243;n normal de GH&#46; A ra&#237;z de que se demostrara que la somatostatina inhib&#237;a la secreci&#243;n de ACTH en pacientes con enfermedad de Addison&#44; en el s&#237;ndrome de Nelson y la secreci&#243;n estimulada de ACTH en cultivos de c&#233;lulas tumorales&#44; se ha estado utilizando en el tratamiento de la enfermedad de Cushing con distintos resultados&#46; La mayor&#237;a de los autores coinciden en que los an&#225;logos de somatostatina no son de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Cushing o en el s&#237;ndrome de Nelson y s&#243;lo representar&#237;an una alternativa interesante en alg&#250;n caso de secreci&#243;n ect&#243;pica de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Inhibidores de la s&#237;ntesis o acci&#243;n de los glucocorticoides</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos que inhiben la secreci&#243;n de cortisol se vienen utilizando desde hace unos 40 a&#241;os y en la actualidad representan la &#250;nica alternativa eficaz de tratamiento m&#233;dico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44; 11</span></a>&#46; Todos ellos muestran una gran efectividad en el control de la hipercortisolemia y sus manifestaciones cl&#237;nicas&#46; La insuficiencia suprarrenal es un riesgo de todos las f&#225;rmacos que inhiben la secreci&#243;n o la acci&#243;n perif&#233;rica del cortisol por lo que es obligado su monitorizaci&#243;n &#40;cortisol plasm&#225;tico&#44; cortisol libre en orina de 24 h y ACTH&#41;&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aminoglutetimida act&#250;a inhibiendo la conversi&#243;n de colesterol a pregnenolona CYP11A1 &#40;desmolasa&#41;&#46; A la dosis de 0&#44;5-1 g&#47;d&#237;a&#44; al mismo tiempo que reduce la secreci&#243;n de cortisol&#44; inhibe la s&#237;ntesis de estr&#243;genos &#40;aromatasa&#41;&#44; de aldosterona &#40;18-hidroxilasa&#41; y la capacidad de concentrar yodo&#46; Aunque es efectiva para reducir la secreci&#243;n de cortisol&#44; la posibilidad de desarrollar hipoaldosteronismo&#44; hipoestrogenismo o hipotiroidismo y sus amplios efectos secundarios &#40;el 58&#37; de los pacientes&#41;&#44; tales como letargia&#44; sedaci&#243;n&#44; v&#233;rtigos&#44; visi&#243;n borrosa&#44; molestias gastrointestinales&#44; cefaleas&#44; mialgias y erupci&#243;n eritematosa maculopapular que a menudo aparece con fiebre&#44; limitan claramente su uso&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metopirona es un derivado pirid&#237;nico que empez&#243; a utilizarse para el diagn&#243;stico de la enfermedad de Cushing&#46; Act&#250;a inhibiendo la enzima CYP11B1 &#40;11-betahidroxilasa&#41;&#44; causal del paso de 11-desoxicortisol a cortisol&#46; Tiene una acci&#243;n r&#225;pida por lo que cuando se toma a dosis de 0&#44;5-6 g&#47;24 h&#44; repartida 3 veces al d&#237;a&#44; consigue una reducci&#243;n significativa de cortisol en el plazo de unas 2 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La elevaci&#243;n del 11-desoxicortisol y la posibilidad de reacci&#243;n cruzada de &#233;ste con la mayor&#237;a de los ensayos comerciales de cortisol y la elevaci&#243;n compensadora de ACTH&#44; que aparece a partir de las primeras 4 semanas&#44; exigen un mayor cuidado en la monitorizaci&#243;n de la secreci&#243;n de cortisol para evitar la insuficiencia suprarrenal o el fen&#243;meno de escape&#46; La eficacia en el control de la enfermedad de Cushing es variable&#59; oscila entre el 75&#37; si la valoraci&#243;n es a corto plazo y el 18&#37; en el tratamiento prolongado&#46; De sus efectos secundarios &#40;inestabilidad&#44; edemas&#44; hipopotasemia&#44; n&#225;usea&#44; exantema&#41;&#44; el hirsutismo y el acn&#233; que se producen por la elevaci&#243;n de los andr&#243;genos suprarrenales son los m&#225;s importantes&#46; Aunque este efecto puede minimizarse con el uso combinado de otros f&#225;rmacos&#44; el hecho de la reducci&#243;n de su efectividad a largo plazo y la necesidad de utilizar otros f&#225;rmacos para controlar el hirsutismo hacen de la metopirona una alternativa poco &#250;til en el tratamiento prolongado&#46; Su utilidad&#44; sin embargo&#44; est&#225; contrastada en el tratamiento a corto plazo&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ketoconazol &#40;KC&#41; se desarroll&#243; originalmente para el tratamiento de las infecciones mic&#243;ticas sist&#233;micas&#46; Su utilizaci&#243;n mostr&#243; poca toxicidad&#59; sus efectos secundarios m&#225;s frecuentes son n&#225;useas y v&#243;mitos &#40;50&#37;&#41;&#44; elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas &#40;5&#37;&#41;&#44; alopecia &#40;8&#37;&#41;&#44; prurito y exantema &#40;5&#37;&#41;&#44; disminuci&#243;n de la libido &#40;13&#37;&#41; y ginecomastia &#40;21&#37;&#41;&#46; A ra&#237;z del estudio que lo incluy&#243; como causa de ginecomastia&#44; se demostr&#243; que el KC&#44; adem&#225;s de inhibir la s&#237;ntesis del ergosterol de la membrana de los hongos&#44; inhib&#237;a la bios&#237;ntesis esteroidea testicular&#44; adrenal y ov&#225;rica tanto in vitro como in vivo&#46; Los cambios hormonales inducidos por el KC son dependientes de la dosis y completamente reversibles&#44; ya que la inhibici&#243;n se recupera 8 o 16 h despu&#233;s de la &#250;ltima dosis oral&#46; La demostraci&#243;n del efecto inhibidor de la esteroidogenia indujo a utilizarlo con fines terap&#233;uticos&#46; En virtud de su inhibici&#243;n preferente sobre los andr&#243;genos&#44; se utiliz&#243; en el tratamiento del c&#225;ncer de pr&#243;stata avanzado&#44; el hirsutismo y el s&#237;ndrome de Cushing donde&#44; debido a su efecto reversible&#44; se considera un tratamiento paliativo&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n del KC est&#225; &#237;ntimamente ligado a la actividad de las enzimas esteroidog&#233;nicas acopladas al citocromo P450 &#40;CYP&#41; que&#44; por su fijaci&#243;n a la mitad del hem&#44; impide los mecanismos del transporte enzim&#225;tico del ox&#237;geno &#40;oxidasas&#41;&#44; tanto de las enzimas mitocondriales como microsomales dependientes del citocromo P450&#44; CYP11B1 y CYP11A1&#46; El orden de sensibilidad depende de su concentraci&#243;n&#46; Las enzimas distales a la desoxicorticosterona son bastante m&#225;s sensibles al KC que las proximales&#44; aunque a concentraciones de 800&#8211;1&#46;200 mg tambi&#233;n inhibe la cadena lateral del colesterol &#40;desmolasa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios que demuestran la utilidad del KC en el tratamiento de la enfermedad de Cushing son m&#250;ltiples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; A la dosis de 200 a 400 mg 2 o 3 veces al d&#237;a se consigue en un 70&#37; la normalizaci&#243;n r&#225;pida y mantenida del cortisol plasm&#225;tico y libre en orina&#46; El KC es m&#225;s efectivo que otros f&#225;rmacos adrenol&#237;ticos porque inhibe tambi&#233;n la secreci&#243;n de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; aunque este efecto puede ser revertido parcialmente por el incremento compensador de la ACTH hipofisaria &#40;fen&#243;meno escape&#41;&#46; En este sentido&#44; a pesar de haberse demostrado la elevaci&#243;n basal y la respuesta al CRH de ACTH en los tratamientos prolongados&#44; para la mayor&#237;a de los autores esto no representa sino la necesidad de monitorizar el tratamiento &#40;cortisol plasm&#225;tico&#44; libre urinario y ACTH&#41; para ajustar su dosificaci&#243;n&#46; Al igual que con la metopirona hay que tener presente la posibilidad de reacci&#243;n cruzada con los distintos ensayos comerciales de cortisol &#40;progesterona&#44; 17-hidroxiprogesterona y 11-desoxicortisol&#41; para valorar correctamente cualquier decisi&#243;n en el ajuste de la dosis&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son molestias digestivas&#44; prurito y alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica&#46; El KC se ha visto implicado en distintas formas de agresi&#243;n hep&#225;tica en las que la elevaci&#243;n de transaminasas ocurre entre un 6 y un 12&#37;&#44; es transitoria y se recupera tras supresi&#243;n&#44; disminuci&#243;n o incluso a veces a pesar de continuar el tratamiento&#46; En nuestra experiencia&#44; la elevaci&#243;n de transaminasas apareci&#243; entre los 7 y los 30 d&#237;as del tratamiento en un 77&#44;2&#37; de los pacientes que&#44; a pesar de continuar el tratamiento con KC&#44; se normalizan en la gran mayor&#237;a de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La otra forma de agresi&#243;n hep&#225;tica es la denominada afectaci&#243;n hep&#225;tica sintom&#225;tica&#44; que tiene una incidencia de 1&#58;10&#46;000-1&#58;15&#46;000&#44; incluidos los 7 casos de muerte comunicados&#46; La hipertransaminasemia que aparece durante el primer mes de tratamiento se ha interpretado como un fen&#243;meno adaptacional del hepatocito por p&#233;rdida de la permeabilidad de su membrana secundaria a la disminuci&#243;n brusca de la s&#237;ntesis de colesterol&#46; En cualquier caso&#44; el tratamiento con KC exige controlar las enzimas hep&#225;ticas semanalmente durante el primer mes y mensualmente despu&#233;s con el fin de ajustar la dosis o retirar el medicamento&#46; Otros efectos secundarios&#44; como ginecomastia&#44; hipogonadismo&#44; hipotiroidismo e hipertensi&#243;n arterial durante el tratamiento prolongado que&#44; en su conjunto&#44; no representan m&#225;s de un 9&#37;&#44; por su reversibilidad&#44; no exigen m&#225;s que adaptar o suspender el tratamiento&#46; La insuficiencia suprarrenal&#44; que a veces se presenta como consecuencia de la efectividad inmediata del KC o del fen&#243;meno de escape&#44; exige vigilar la concentraci&#243;n de cortisol plasm&#225;tico&#44; cortisol libre urinario y ACTH para asociar hidrocortisona o modificar la dosis del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el KC es teratog&#233;nico y t&#243;xico en animales&#44; sin embargo&#44; se ha utilizado en pacientes hipercortis&#243;licas embarazadas en estadios tard&#237;os del embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es una opini&#243;n contrastada que el KC&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad de Cushing&#44; deber&#237;a considerarse el tratamiento m&#233;dico de elecci&#243;n&#46; En nuestro grupo&#44; en todos los casos en que se decide la cirug&#237;a&#44; se inicia un per&#237;odo de tratamiento con ketoconazol a raz&#243;n de 400 a 800 mg&#47;d&#237;a repartidos en 3 dosis&#44; con controles anal&#237;ticos de bioqu&#237;mica hep&#225;tica&#44; cortisol plasm&#225;tico y cortisol libre urinario hasta la intervenci&#243;n que&#44; en ning&#250;n caso&#44; se realiza antes de conseguir el normocortisolismo&#46; Desde que los pacientes van a la cirug&#237;a en situaci&#243;n de normocortisolismo no necesitamos emplear tratamiento perioperatorio con glucocorticoides&#44; excepto en los casos en que tras tratamiento con KC o en el entorno de la cirug&#237;a aparezcan criterios cl&#237;nicos de sospecha &#40;hipotensi&#243;n arterial y&#47;o hiponatremia&#41; o anal&#237;ticos de hipocortisolismo &#40;insuficiencia suprarrenal&#41;&#46; Esto nos permite valorar de forma inmediata tras la cirug&#237;a la situaci&#243;n de curaci&#243;n o persistencia del hipercortisolismo&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El etomidato&#44; un derivado imidaz&#243;lico empleado en anestesia y unidades de reanimaci&#243;n para sedar a los pacientes que est&#225;n con ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; inhibe la producci&#243;n de cortisol por inhibici&#243;n de CYP11B1 y CYP11A1&#46; Se utiliza por v&#237;a parenteral a dosis no hipn&#243;tica de 0&#44;3 mg&#47;kg&#47;h &#40;2&#44;5 mg&#47;h&#41; para conseguir disminuir la funci&#243;n suprarrenal en forma r&#225;pida&#46; En un paciente con secreci&#243;n ect&#243;pica de ACTH se ha llegado a emplear en forma prolongada &#40;5 meses y medio&#41; a dosis de 30 a 200 mg diarios por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44; 19</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mitotano &#40;Lysodren&#174;&#41; &#40;orto&#44; para&#44; diclorofenil dicloroetano&#41; es un is&#243;mero del insecticida o&#44;p&#39;-DDD cong&#233;nere qu&#237;mico del DDT que se desarroll&#243; para el tratamiento de los hipercortisolismos despu&#233;s de la observaci&#243;n accidental de que el DDT produjo atrofia suprarrenal en un perro&#46; El uso cl&#237;nico del mitotano se inici&#243; en 1960 con el tratamiento de un carcinoma suprarrenal&#46; Con posterioridad ha sido ampliamente utilizado en los hipercortisolismos de distinta etiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Su acci&#243;n no s&#243;lo incluye el efecto adrenocorticol&#237;tico inhibiendo las enzimas P450c11 y P450scc&#44; sino que&#44; por su metabolizaci&#243;n en las mitocondrias a un compuesto de cloruro acilado&#44; causa destrucci&#243;n mitocondrial y necrosis de las c&#233;lulas suprarrenales&#46; El mitotano modifica&#44; adem&#225;s&#44; el metabolismo perif&#233;rico de los esteroides por su efecto inductor en las enzimas hep&#225;ticas que los metabolizan&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la enfermedad de Cushing la dosis inicialmente empleada debe ser 0&#44;5 g tomados a la hora de acostarse&#44; e incrementarla semanalmente a raz&#243;n de 0&#44;5 g en las comidas hasta alcanzar una dosis final de 2 o 3 g&#47; d&#237;a &#40;la mitad de esta dosis debe administrarse en la cena para reducir los s&#237;ntomas digestivos&#44; sobre todo las n&#225;useas&#41;&#46; Con esta dosis se suele conseguir un efecto terap&#233;utico seguro y eficaz &#40;14 a 25 &#124;xg&#47;ml&#41; entre 3 y 5 meses&#46; Hoy es posible controlar la concentraci&#243;n circulante de mitotano con el fin de conocer si se alcanza la dosis terap&#233;utica sin llegar a producir toxicidad&#46; Las muestras de sangre pueden enviarse gratuitamente por correo al laboratorio central en Par&#237;s &#40;HRA Pharma&#41; y disponer de los resultados en unas 2 semanas &#40;<a href="http://www.lysodren.com">www&#46;lysodren&#46;com</a>&#41;&#46; Despu&#233;s de una dosis acumulada de 360 g se pasa a una dosis diaria de mantenimiento de 1 o 2 g&#47;d&#237;a&#46; La duraci&#243;n del tratamiento es de 6 a 9 meses&#46; Como no se puede predecir cu&#225;ndo comienza el descenso del cortisol&#44; se debe combinar tratamiento glucocorticoide con 5 mg de prednisona&#46; Debido al aumento del metabolismo del mitotano sobre dexametasona y&#47;o fludrocortisona&#44; si se utilizan estos f&#225;rmacos por su mayor vida media o por la necesidad de sustituir la v&#237;a mineralocorticoide&#44; deben ajustarse a una dosis de 3 a 7 veces la dosis habitual&#46; El tratamiento con glucocorticoides debe mantenerse durante varias semanas a meses despu&#233;s de suspenderse el mitotano&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del mitotano se controla midiendo el cortisol plasm&#225;tico y el cortisol libre en orina de 24 h&#46; El objetivo es conseguir la supresi&#243;n total de la secreci&#243;n de cortisol&#44; no la normalizaci&#243;n de la funci&#243;n suprarrenal&#46; Aunque el 80&#37; de los pacientes responden al tratamiento&#44; las recidivas a largo plazo &#40;69 meses&#41; despu&#233;s de la suspensi&#243;n alcanzan un 60&#37;&#46; Por esta raz&#243;n&#44; y por la posibilidad del desarrollo de s&#237;ndrome de Nelson&#44; el mitotano en la enfermedad de Cushing hay que emplearlo en pacientes previa o simult&#225;neamente tratados con radioterapia hipofisaria&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios del mitotano son frecuentes &#40;anorexia&#44; 39&#37;&#59; molestias digestivas&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#44; 43&#37;&#59; complicaciones del sistema nervioso central&#44; ataxia y temblor&#44; 5&#37;&#41;&#46; La aparici&#243;n de una serie de alteraciones bioqu&#237;micas relevantes&#44; como la elevaci&#243;n de gammaglutamiltransferasa&#44; fosfatasa alcalina&#44; colesterol plasm&#225;tico total y de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; globulina transportadora de cortisol&#44; SHBG y disminuci&#243;n de T4 libre&#44; sus muchos efectos secundarios en relaci&#243;n con estas alteraciones y lo complicado de su manejo&#44; hacen que su utilizaci&#243;n tenga serias limitaciones&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con s&#237;ndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal&#44; el mitotano se ha utilizado como tratamiento primario&#44; como tratamiento despu&#233;s de la cirug&#237;a o como tratamiento de las recurrencias&#44; solo o en combinaci&#243;n con otros agentes citot&#243;xicos&#46; Para alcanzar su efecto terap&#233;utico&#44; en estos casos se necesitan dosis de m&#225;s de 10 a 20 g diarios&#46; El objetivo es alcanzar concentraciones de mitotano de 14 a 25 &#124;xg&#47; ml&#44; por lo que la monitorizaci&#243;n de las concentraciones de mitotano circulante realizadas en la forma comentada previamente&#44; es fundamental para el manejo de estas dosis&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Otros tratamientos</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de utilizar otros f&#225;rmacos&#44; como el trilostano &#40;inhibidor de la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa que convierte pregnenolona a progesterona&#41;&#44; la mifepristona &#40;RU 48&#41;&#44; un antagonista del receptor del cortisol capaz de controlar en forma aguda los signos y s&#237;ntomas del hipercortisolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; el CGS 16949 A &#40;que es un potente inhibidor de la 11-betahidroxilasa&#41;&#44; la suramina &#40;un compuesto poliani&#243;nico que inhibe el efecto de los factores autocrinos y paracrinos que act&#250;an en el crecimiento e inducen regresi&#243;n tumoral&#41;&#44; el &#225;cido retinoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y el fluconazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; no debe representar sino alternativas de tratamiento para uso en ensayos controlados o cuando fallen las opciones de tratamiento habituales anteriormente expuestas&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; ha habido un renovado inter&#233;s en el uso de agentes que puedan inhibir directamente la secreci&#243;n de ACTH&#46; La rosiglitazona &#40;un agonista del receptor activado del proliferador de peroxisoma&#41; reduce la concentraci&#243;n de corticotropina y cortisol y previene el crecimiento tumoral en modelos animales de enfermedad de Cushing<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Aunque los tumores corticotropos humanos expresan receptores PPARy<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSmallCaps">&#44;</span> los estudios en pacientes con enfermedad de Cushing no han tenido buenos resultados&#44; pues la rosiglitazona s&#243;lo consigui&#243; control a corto plazo&#44; con escape posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; similares a los resultados obtenidos con pioglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la pasireotida &#40;S0M-230&#41;&#44; un nuevo an&#225;logo de somatostatina&#44; desarrollado a partir de octreotida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> tiene una alta afinidad por 4 de los 5 receptores de somatostatina &#40;sst-1-5&#41;&#44; ya que se une con una afinidad de 30 a 40 veces mayor que la octreotida a los subtipos de receptor hsst1 y hsst5 y 5 veces mayor afinidad por el subtipo hsst3&#46; A la dosis de 600 o 1&#46;200 &#124;xg&#47;intramuscular&#44; reduce la secreci&#243;n de corticotropina en modelos de cultivos celulares&#44; en cultivos de c&#233;lulas tumorales humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44; 31</span></a> y en pacientes con enfermedad de Cushing<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En la actualidad&#44; se ha puesto en marcha un estudio cl&#237;nico multic&#233;ntrico internacional cuyos resultados deber&#225;n confirmar su beneficio cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha publicado que la temozolamida&#44; un agente alquilante utilizado para el tratamiento de los tumores cerebrales &#40;gliomas&#41; y cuyo mecanismo de acci&#243;n consiste en inhibir la replicaci&#243;n del ADN&#44; utilizada en forma aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> o en combinaci&#243;n con capecitabina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;un potente quimioter&#225;pico&#41;&#44; se ha empleado en el tratamiento del s&#237;ndrome de Nelson tras suprarrenalectom&#237;a&#44; con importante reducci&#243;n del tama&#241;o tumoral y de los valores de ACTH&#46;</p></span></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">SEGUIMIENTO</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etapa de seguimiento tras la cirug&#237;a o la radioterapia tiene por objeto confirmar la curaci&#243;n del hipercortisolismo&#44; evaluar la posibilidad de persistencia y&#47;o la posibilidad de recidiva a largo plazo&#46; Adem&#225;s&#44; tiene por objetivo evaluar y tratar las secuelas relacionadas con la enfermedad despu&#233;s de su curaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44; 35</span></a>&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes con enfermedad de Cushing est&#225; condicionado por la proporci&#243;n de curaciones que presenta la cirug&#237;a hipofisaria&#59; del 42 al 86&#37; seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay consenso sobre los criterios de curaci&#243;n despu&#233;s de la cirug&#237;a transesfenoidal en la enfermedad de Cushing&#46; Tras la cirug&#237;a inmediata&#44; se considera que los pacientes que mantienen valores de cortisol libre urinario elevados no est&#225;n en remisi&#243;n&#46; El resto de los pacientes muestran un espectro anal&#237;tico que va desde la insuficiencia suprarrenal con cortisol plasm&#225;tico y ACTH indetectables hasta concentraciones de cortisol y ACTH normales&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medio y largo plazo los resultados var&#237;an seg&#250;n los criterios utilizados&#46; El valor de las cifras de cortisol inmediatamente tras la cirug&#237;a tienen un importante valor pron&#243;stico&#59; as&#237;&#44; los pacientes con concentraciones de cortisol menores de 138 nmol&#47;l &#40;menores de 5 &#124;xg&#47; dl&#41; hasta 14 d&#237;as despu&#233;s de la intervenci&#243;n se correlacionan con remisi&#243;n cl&#237;nica y bioqu&#237;mica a largo plazo en el 80-90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37-40</span></a>&#46; Los pacientes que tienen un cortisol plasm&#225;tico tras la intervenci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 nmol&#47;l &#40;1&#44;8 mg&#47; dl&#41; alcanzan los mayores porcentajes de remisi&#243;n a largo plazo &#40;85-100&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta incidencia&#44; sin embargo&#44; est&#225; mediatizada por el tipo de tumor&#44; por el criterio de utilizaci&#243;n de glucocorticoides en el perioperatorio y el postoperatorio y&#47;o por una serie de factores que influyen en la secreci&#243;n de cortisol en el postoperatorio inmediato&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con macroadenomas tienen una incidencia de curaciones mucho m&#225;s baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44; 43</span></a>&#46; Se ha postulado que la utilizaci&#243;n de glucocorticoides en el postoperatorio inhibe la secreci&#243;n de ACTH a partir de las c&#233;lulas tumorales que pudieran quedar residentes y&#44; de esta forma&#44; producir una inhibici&#243;n del cortisol falsamente suprimida&#46; De hecho&#44; hay autores que indican la sustituci&#243;n del eje corticotropo s&#243;lo si hay alteraci&#243;n cl&#237;nica o bioqu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44; 45</span></a>&#46; Esta actitud es la que seguimos en el Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o de Sevilla&#59; de esta forma&#44; tenemos una mayor facilidad para el seguimiento inmediato posquir&#250;rgico&#44; con determinaci&#243;n de cortisol plasm&#225;tico y cortisol libre urinario a las 24 h de la intervenci&#243;n&#46; Los datos de nuestra serie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> muestran que esta alternativa es segura cuando se realiza en condiciones adecuadas&#44; favorece el conocimiento precoz del resultado de la cirug&#237;a&#44; evita un tratamiento innecesario en un buen n&#250;mero de pacientes e incluso permite la reintervenci&#243;n inmediata si las concentraciones de cortisol no se han normalizado&#46; Sin embargo&#44; si no se puede garantizar la evaluaci&#243;n cl&#237;nica necesaria para detectar y tratar una situaci&#243;n eventual de insuficiencia suprarrenal aguda&#44; puede contemplarse administrar glucocorticoides a dosis sustitutivas en el postoperatorio inmediato&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas corticotropas normales de pacientes con hipercortisolismo moderado o intermitente o previamente tratados con KC antes de la cirug&#237;a pueden no estar suprimidas suficientemente y no da lugar a la ca&#237;da del cortisol postoperatorio antes mencionado &#40;hipocortisolismo&#41;&#46; Valores de cortisol normal en estos pacientes reflejar&#237;an&#44; por el contrario&#44; funci&#243;n normal y no persistencia tumoral&#46; La concentraci&#243;n de ACTH plasm&#225;tica y&#44; por lo tanto&#44; de cortisol depende del n&#250;mero de c&#233;lulas corticotropas adenomatosas residuales tras la cirug&#237;a&#46; El n&#250;mero de estas c&#233;lulas puede ser insuficiente para estimular la secreci&#243;n de cortisol y&#44; sin embargo&#44; pueden ser bastantes para mantener la persistencia tumoral y causar la recurrencia del adenoma y del hipercortisolismo&#46; Algunos pacientes muestran valores de cortisol inmediatos normales con descenso gradual posterior durante los primeros meses&#44; que se ha interpretado en relaci&#243;n con necrosis progresiva de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de curaci&#243;n a medio y largo plazo viene determinado por las definiciones de &#34;&#233;xito de tratamiento&#34; y remisi&#243;n&#46; El grupo europeo de enfermedad de Cushing defini&#243; como &#34;&#233;xito del tratamiento&#34; las situaciones en que los pacientes no necesitan ning&#250;n tratamiento&#44; muestran remisi&#243;n cl&#237;nica de su enfermedad o que &#233;sta se detiene con dosis bajas de dexametasona normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Si la recurrencia de la enfermedad aparece antes de los 6 meses de la cirug&#237;a&#44; se considera un fallo del tratamiento&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; parece claro que la remisi&#243;n de la enfermedad no s&#243;lo debe definirse desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; sino tambi&#233;n bioqu&#237;mico&#46; Los criterios que mejor se correlacionan con la curaci&#243;n son un cortisol indetectable &#40;&#60; 1&#8211;2 &#124;xg&#47;dl o 28&#8211;56 nmol&#47;l&#41;&#44; seg&#250;n la sensibilidad del estudio y de una ACTH indetectable&#44; que tambi&#233;n depende de la sensibilidad del an&#225;lisis utilizado &#40;&#60; 5&#8211;10 pg&#47;ml o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#8211;2 pmol&#47;l&#41;&#46; El cortisol plasm&#225;tico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 &#124;xg&#47;dl o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>138 nmol&#47;l que suprime tras 1 mg de dexametasona tambi&#233;n es un criterio fiable de curaci&#243;n&#46; Por el contrario&#44; la persistencia de un cortisol en l&#237;mite normal&#44; aunque represente un descenso importante respecto a su valor antes de la intervenci&#243;n&#44; representa un criterio de resecci&#243;n incompleta y&#44; por lo tanto&#44; un riesgo de recurrencia&#46; La necesidad de tratamiento sustitutivo durante largo tiempo se correlaciona con curaci&#243;n&#44; as&#237; como no necesitar sustituci&#243;n se relaciona con persistencia de la enfermedad o fracaso de la alternativa quir&#250;rgica&#46; La tasa de recurrencias sube en estos casos hasta un 20&#37; en los primeros 5 o 6 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; el seguimiento de esta enfermedad es complejo y debe ser llevado cabo por un equipo multidisciplinario de endocrin&#243;logos&#44; neurorradi&#243;logos y neurocirujanos&#46; En el Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o&#44; adem&#225;s de la valoraci&#243;n de cortisol en las primeras 24 o 72 h&#44; fundamentamos el tratamiento sustitutivo en criterios cl&#237;nicos &#40;hipotensi&#243;n arterial&#44; hiponatremia&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; sepsis&#41; o bioqu&#237;micos derivados de las pruebas anteriormente mencionadas&#46; A los 30 d&#237;as se valoran en consultas&#44; y el seguimiento var&#237;a seg&#250;n se haya precisado tratamiento sustitutivo o no&#46; En el primer caso&#44; 3 d&#237;as antes de la revisi&#243;n suspendemos el tratamiento con hidrocortisona&#44; determinamos cortisol libre en orina de 24 h el d&#237;a antes de la consulta y realizamos una prueba de Nuvacthen&#174; el mismo d&#237;a de la cita&#46; En el caso de los pacientes que acuden a revisi&#243;n sin tratamiento&#44; una vez comprobado que no lo precisan por s&#237;ntomas o alteraciones bioqu&#237;micas&#44; el seguimiento consiste en realizar cortisol libre en orina de 24 h y cortisol en saliva a las 23&#46;00 del d&#237;a de la visita y de nuevo en saliva y en plasma a las 9&#46;00 de la ma&#241;ana siguiente&#44; 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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(09)70983-0

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	487	23	510
2024 Octubre	4481	258	4739
2024 Septiembre	4438	191	4629
2024 Agosto	4117	147	4264
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2023 Noviembre	5316	186	5502
2023 Octubre	5696	205	5901
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2023 Julio	4659	145	4804
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2022 Abril	2345	147	2492
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2021 Noviembre	2867	171	3038
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2017 Noviembre	1205	15	1220
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2017 Mayo	570	27	597
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2015 Julio	852	31	883
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2014 Noviembre	1008	13	1021
2014 Octubre	690	8	698
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2014 Agosto	596	14	610
2014 Julio	703	11	714
2014 Junio	515	7	522
2014 Mayo	424	8	432
2014 Abril	471	7	478
2014 Marzo	348	18	366
2014 Febrero	356	5	361
2014 Enero	343	13	356
2013 Diciembre	260	11	271
2013 Noviembre	425	7	432
2013 Octubre	358	9	367
2013 Septiembre	263	19	282
2013 Agosto	216	26	242
2013 Julio	214	8	222
2009 Marzo	6902	0	6902

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