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Biomarcadores moleculares implicados en el proceso de desdiferenciación tumoral del carcinoma de tiroides de origen epitelial: perspectivas
Molecular biomarkers involved in the tumor dedifferentiation process of thyroid carcinoma of epithelial origin: perspectives
Cintia González Blancoa,b,
Autor para correspondencia
cgonzalezb@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, Eugenia Mato Matuteb,c, Alberto de Leiva Hidalgoa,b,c
a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER-BBN) ISCIII, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid, España
c Universidad Autónoma de Barcelona, España
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a los 10 a&#241;os del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe un porcentaje de casos que presentan un comportamiento m&#225;s agresivo con recurrencias locales y metastatizaci&#243;n ya sea en el momento del diagnostico &#40;en menos de un 5&#37; de los casos&#41; o en el seguimiento&#44; habi&#233;ndose estimado que alrededor de un 10-15&#37; de los pacientes con carcinoma diferenciado desarrollar&#225; una met&#225;stasis local o a distancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La supervivencia descrita a los 10 a&#241;os de la aparici&#243;n de una met&#225;stasis cervical oscila entre el 49-68&#37;&#44; siendo responsables de un tercio de las muertes relacionadas con la enfermedad&#46; Las met&#225;stasis a distancia se localizan en pulm&#243;n &#40;50&#37;&#41;&#44; hueso &#40;25&#37;&#41; pulm&#243;n y hueso &#40;20&#37;&#41; y otras localizaciones &#40;5&#37;&#41;&#46; La supervivencia tras el diagn&#243;stico de una met&#225;stasis a distancia se reduce al 25-42&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides de bajo riesgo no ha variado de manera sustancial en las ultimas d&#233;cadas y se basa en el tratamiento quir&#250;rgico&#44; la ablaci&#243;n con <span class="elsevierStyleSup">I131</span> y el tratamiento supresor con levotiroxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; aunque con una tendencia cada vez mayor a basar tanto las recomendaciones de tratamiento como de seguimiento en una evaluaci&#243;n individualizada del riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En este sentido la evaluaci&#243;n de pacientes de alto riesgo en el momento del diagnostico ser&#237;a clave para establecer el tratamiento m&#225;s adecuado&#46; La mayor&#237;a de los sistemas de evaluaci&#243;n se basan en datos cl&#237;nicos y patol&#243;gicos&#44; habi&#233;ndose identificado diferentes factores de riesgo como la edad al diagn&#243;stico&#44; el sexo&#44; el tama&#241;o&#44; la presencia de met&#225;stasis y el tratamiento inicial aplicado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de respuesta al tratamiento convencional es elevada&#44; con una supervivencia global superior al 75&#37;&#59; sin embargo&#44; los pacientes que sufren procesos de desdiferenciaci&#243;n &#40;carcinoma pobremente diferenciado &#91;CPDT&#93;&#41; con enfermedad yodorrefractaria &#40;presencia de al menos una lesi&#243;n no captante o con progresi&#243;n en el a&#241;o siguiente al tratamiento con <span class="elsevierStyleSup">I131</span>&#41; presentan una supervivencia media tras el diagn&#243;stico de met&#225;stasis a distancia de 3 a 6 a&#241;os&#44; y aunque el crecimiento es lento&#44; la mayor&#237;a de las met&#225;stasis progresan&#44; por lo que son pacientes candidatos a otras modalidades terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; siendo uno de los objetivos principales de los cl&#237;nicos diferenciar este subgrupo del CDT de buen pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello resulta fundamental conocer el proceso de desdiferenciaci&#243;n o transformaci&#243;n anapl&#225;sica de estos tumores&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha alcanzado un mayor conocimiento acerca de los biomarcadores moleculares relacionados con el este proceso&#44; y por tanto con el pron&#243;stico y la supervivencia&#44; lo que est&#225; permitiendo establecer nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biomarcadores&#58; definici&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos m&#233;dicos&#44; cuando se habla de biomarcador se est&#225; haciendo referencia a aquellos par&#225;metros biol&#243;gicos que puedan ser medidos o detectados y que a su vez puedan ser correlacionados con un proceso patol&#243;gico&#46; No obstante&#44; para que estos par&#225;metros puedan ser considerados como un verdaderos biomarcadores deben cumplir una serie de criterios&#44; los cuales fueron descritos por Herberman en 1977&#44; tales como&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> su medici&#243;n debe ser simple&#44; reproducible y f&#225;cilmente disponible&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> deben discriminar entre la normalidad y el proceso patol&#243;gico&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> deben tener una gran sensibilidad y especificidad&#59; y finalmente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> deben ser capaces de monitorizar los procesos recurrentes de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos a&#241;os el desarrollo de nuevas tecnolog&#237;as aplicadas al conocimiento molecular de las enfermedades ha contribuido de manera significativa a la identificaci&#243;n de nuevos biomarcadores&#44; denominados biomarcadores moleculares&#46; Estos nuevos biomarcadores han sido sin duda de una gran relevancia&#44; ya que nos han permitido profundizar en el conocimiento de la etiopatogenia de muchas enfermedades identificando&#44; al menos parcialmente&#44; los mecanismos moleculares implicados&#44; especialmente en los procesos neopl&#225;sicos&#44; y han proporcionado una informaci&#243;n valiosa tanto a nivel diagn&#243;stico y pron&#243;stico como terap&#233;utico&#46; Sin embargo&#44; la existencia de numerosos factores&#44; no solo gen&#233;ticos o epigen&#233;ticos&#44; sino tambi&#233;n ambientales&#44; que de forma directa o indirecta est&#225;n implicados en el inicio tumoral y en su progresi&#243;n metast&#225;sica&#44; hace que en muchas ocasiones la elecci&#243;n de estos nuevos biomarcadores sea compleja&#44; lo que constituye una de sus limitaciones m&#225;s importantes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Existen diferentes tipos de biomarcadores en enfermedad tumoral tiroidea que se revisan a continuaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores serol&#243;gicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tumores tiroideos de estirpe epitelial uno de los primeros biomarcadores tejido-espec&#237;fico utilizado fue la tiroglobulina &#40;TG&#41;&#44; glucoprote&#237;na producida por las c&#233;lulas foliculares del &#243;rgano&#46; Sin embargo&#44; a pesar de que este marcador s&#233;rico es &#250;til para evaluar la presencia de tumor residual o metast&#225;tico en pacientes que han sido sometidos a tiroidectom&#237;a total&#44; numerosos estudios apuntan a su nula eficacia en la detecci&#243;n de poblaciones de alto riesgo para el desarrollo de este tipo de tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los ensayos de TG pueden a su vez no ser fiables en aquellos pacientes que est&#225;n sometidos a terapias supresoras con levotiroxina&#44; y en pacientes que desarrollan algunos tipos de dolencias benignas&#58; tiroiditis&#44; tirotoxicosis&#44; adenomas tiroideos&#44; o situaciones como la deficiencia en yodo&#46; En estos &#250;ltimos casos es frecuente poder observar falsos positivos debido a un aumento de la TG s&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores gen&#243;micos y transcript&#243;micos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido que el proceso de la carcinog&#233;nesis es el resultado de una acumulaci&#243;n aleatoria de aberraciones gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas en los tejidos&#44; habi&#233;ndose descrito al menos un 10-20&#37; de cambios de expresi&#243;n g&#233;nica en las c&#233;lulas tumorales&#46; Estas alteraciones est&#225;n directamente producidas por alteraciones en el ADN de las c&#233;lulas&#44; siendo las que contribuyen de manera significativa al proceso de oncog&#233;nesis en pr&#225;cticamente todos los c&#225;nceres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Inicialmente los primeros estudios se centraron en la identificaci&#243;n y posterior an&#225;lisis de tan solo uno o varios genes implicados en el inicio&#44; desarrollo y met&#225;stasis de los tumores&#46; As&#237;&#44; en el caso de la gl&#225;ndula tiroidea y ante las discrepancias observadas por diferentes autores en la detecci&#243;n de las determinaciones de la TG s&#233;rica en los pacientes&#44; una de las primeras elecciones propuestas fue la detecci&#243;n del transcrito de la TG en la sangre de estos pacientes como alternativa a su detecci&#243;n proteica&#46; Sin embargo los resultados obtenidos demostraron una gran variabilidad&#44; no pudi&#233;ndose observar diferencias de expresi&#243;n entre los individuos controles utilizados en los estudios frente a los individuos afectos de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20&#8211;22</span></a>&#46; Otro marcador propuesto fue la detecci&#243;n de la presencia del transcrito del receptor de la hormona estimulante del tiroides &#40;TSH&#41;&#46; Este receptor act&#250;a como principal regulador&#44; a trav&#233;s de la TSH&#44; del proceso de diferenciaci&#243;n y divisi&#243;n de las c&#233;lulas foliculares tiroideas&#44; no as&#237; en c&#233;lulas foliculares patol&#243;gicas&#44; que son insensibles o resistentes a dicha estimulaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; a pesar de que diferentes estudios de expresi&#243;n g&#233;nica demostraron una modificaci&#243;n parcial o total de la misma en los carcinomas diferenciados de tiroides&#44; los resultados no fueron concluyentes&#44; ya que tanto la TG como la TSH por si solas no permit&#237;an discriminar entre los diferentes gados de malignidad de los tumores ni su progresi&#243;n a tumores m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n pasamos a describir los hallazgos m&#225;s relevantes en cuanto a expresi&#243;n de marcadores gen&#243;micos y transcript&#243;micos seg&#250;n las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de los tumores</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tumores bien diferenciados&#58; carcinoma diferenciado de tiroides variante papilar y variante folicular</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unas de las primeras alteraciones descritas son las mutaciones en los oncogenes de la familia <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> que afectan tanto al GTP en los codones 12&#44; 13 como al dominio GTPasa del cod&#243;n 61 de la prote&#237;na&#44; con una prevalencia similar en tumores benignos y malignos&#59; algunos autores encuentran estas mutaciones en aproximadamente un 50&#37; de los CFT analizados&#44; lo que puede sugerir su implicaci&#243;n en alteraciones tempranas asociadas en el proceso de transformaci&#243;n de las c&#233;lulas foliculares tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proto-oncog&#233;n RET localizado en el cromosoma 10q112 ha sido descrito en un 50&#37; de los CPT diagnosticados&#44; denomin&#225;ndose RET&#47;PTC&#46; Las formas activas del proto-oncog&#233;n RET son consecuencia de reordenamientos y fusiones oncog&#233;nicas del dominio tirosina cinasa del gen RET con el 5 &#8216;de dominio de diferentes genes&#44; observ&#225;ndose distintas variantes &#40;RET&#47;PTC1&#44; -2&#44;&#8211;3&#44; -4 y -5&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de existir estudios que identifican RET&#47;PTC como un buen marcador gen&#233;tico en los CPT&#44; otros trabajos identifican dichas mutaciones en n&#243;dulos benignos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha estudiado la tirosina cinasa&#44; que puede ser activada de forma inadecuada en los CPT&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo molecular es desconocido y no existen validaciones en tumores benignos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores angiog&#233;nicos como&#44; por ejemplo&#44; VEGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vascular endotelial growth factor</span>&#41;&#44; han sido identificados en los tirocitos del CDT&#44; correlacion&#225;ndose su expresi&#243;n con el grado de desdiferenciaci&#243;n tumoral&#44; por lo que se ha propuesto como un marcador de mal pron&#243;stico implicado en procesos de met&#225;stasis en el CPT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Otro factor de crecimiento implicado en la tumorog&#233;nesis es el EGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor</span>&#41;&#44; que adem&#225;s de promocionar la proliferaci&#243;n celular en el tiroides&#44; act&#250;a inhibiendo funciones tiroideas espec&#237;ficas como el transporte de yodo&#44; su organificaci&#243;n&#44; y la s&#237;ntesis de peroxidasa y TG&#46; Es decir&#44; promueve la proliferaci&#243;n de la c&#233;lula tiroidea&#44; pero no su diferenciaci&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; el TGFalfa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor growth factor alpha</span>&#41;&#44; interacciona con el EGF receptor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EGF-R</span>&#41;&#44; y contribuye junto con el EGF al est&#237;mulo proliferativo celular&#46; Sin embargo&#44; la expresi&#243;n en el n&#250;cleo tanto de EGF como de su receptor &#40;EGF-R&#41; es detectada no solo en el CFT sino tambi&#233;n en la enfermedad de Graves y en adenomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No ha sido hasta la secuenciaci&#243;n masiva del genoma humano y los avances tecnol&#243;gicos posteriores aplicados&#44; como por ejemplo las t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span>&#44; cuando se han podido identificar nuevas dianas moleculares implicadas en procesos claves de la regulaci&#243;n celular &#40;v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; factores de transcripci&#243;n&#44; alteraciones en las mol&#233;culas de adhesi&#243;n como indicadores de agresividad tumoral&#41; y perfiles moleculares espec&#237;ficos &#40;tambi&#233;n llamadas firmas gen&#233;ticas&#41; asociadas a una variedad de patrones cl&#237;nicos&#46; Los avances realizados en la b&#250;squeda de estos perfiles gen&#233;ticos espec&#237;ficos han sido importantes para poder diferenciar en muchos casos el comportamiento biol&#243;gico entre entidades estrechamente relacionadas entre ellas&#44; que sin tener patrones histol&#243;gicos diferenciales&#44; cl&#237;nicamente presentaban importantes diferencias en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; En el caso del tiroides&#44; los an&#225;lisis llevados a cabo entre los adenomas foliculares o tumores benignos frente a carcinomas&#44; permitieron identificar una serie de alteraciones gen&#233;ticas diferenciales tales como la distinta expresi&#243;n del gen galectina-3&#44; diferencias en la actividad telomer&#225;sica y la detecci&#243;n de la translocaci&#243;n del gen PAX8&#47;PPAR&#947; entre otras&#46; Sin embargo ninguno de estos marcadores presentaba suficiente fiabilidad para poder diferenciar con seguridad entre tumores benignos y malignos en muestras citol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente&#44; estas nuevas estrategias diagn&#243;sticas se aplicaron en el estudio del CPT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;40</span></a>&#46; As&#237;&#44; en el a&#241;o 2001&#44; uno de los primeros estudios en los que se aplicaban las t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">array</span> en estos tipos de tumores fue el descrito por Huang et al&#46;&#44; donde los autores fueron capaces de identificar 220 genes diferencialmente expresados&#59; Sin embargo&#44; algunos ellos no pudieron ser validados posteriormente en una nueva cohorte de CPT&#44; lo que constituye un punto cr&#237;tico del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios posteriores realizados por Giordano et al&#46; en 2005 identificaron una firma gen&#233;tica asociada a mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; RAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> en CPT&#59; el estudio de la misma permit&#237;a diferenciar tumores de estirpe epitelial que presentaban distintos patrones histol&#243;gicos &#40;patr&#243;n cl&#225;sico papilar y sus diferentes variantes&#41;&#44; constituyendo as&#237; el primer trabajo que identifica patrones de expresi&#243;n g&#233;nica y su correlaci&#243;n mutacional&#46; Esto permite no solo predecir el posible &#233;xito de la terapia aplicada&#44; sino contemplar nuevas dianas celulares que permitan dise&#241;ar nuevas estrategias terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; As&#237;&#44; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> fueron detectadas por Capella et al&#46; en diferentes tipos de lesiones tiroideas&#44; incluyendo CAT&#44; confirmando su papel en la tumorog&#233;nesis&#44; aunque no se pudo determinar su relaci&#243;n con el pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Posteriormente la detecci&#243;n de hipermetilacion del promotor de <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>&#44; especialmente en tumores foliculares&#44; fue indicativa de su posible papel durante el inicio o evoluci&#243;n del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de este momento el n&#250;mero de trabajos dirigidos a la identificaci&#243;n de nuevos marcadores y firmas gen&#233;ticas que pudieran ser aplicados en la cl&#237;nica se increment&#243;&#44; aumentando tambi&#233;n el tama&#241;o de las series estudiadas&#46; Estudios recientes con un importante n&#250;mero de pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;168&#41; confirmaban que mutaciones en gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><span class="elsevierStyleSup">v600E</span> eran relevantes en el CPT y estaba asociado a una mayor aumento en la recurrencia&#44; mortalidad y p&#233;rdida de la capacidad de captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">131</span>I&#44; pudi&#233;ndose utilizar como biomarcador para este tipo de tumores&#46; Sin embargo&#44; ten&#237;a poco poder pron&#243;stico en tumores espor&#225;dicos que no presentaban la mutaci&#243;n&#44; por lo que su utilidad como prueba diagn&#243;stica y pron&#243;stica no era concluyente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;Un trabajo reciente analiza la relaci&#243;n de la presencia de la mutaci&#243;n BRAF<span class="elsevierStyleSup">T1799A</span> como indicador de recidiva o persistencia del CPT&#44; sin que pueda concluirse que la presencia de la misma confiera un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metan&#225;lisis realizados por Griffith et al&#46;&#44; basados en 21 trabajos publicados&#44; los cuales utilizaban la misma tecnolog&#237;a de Affimetrix&#44; identificaron&#44; que de los 1&#46;785 genes diferencialmente expresados&#44; solo 39 fueron los m&#225;s significativos&#44; destacando 12 genes candidatos&#44; 6 de los cuales ya hab&#237;an sido descritos anteriormente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MET&#44; TFF&#44; SERPINA&#33;&#44; TIMP1&#44; FN1 y TPO</span>&#41; y 6 de ellos eran genes candidatos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGFA&#44; QPCT&#44; CRABP1&#44; FCGBP&#44; EPS8 y PROS1</span>&#41;&#44; identificados por primera vez en tiroides que pod&#237;an representar junto con los anteriores una herramienta diagn&#243;stica v&#225;lida en el entorno cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tumores desdiferenciados y anapl&#225;sicos &#40;carcinoma indiferenciado o anapl&#225;sico y carcinoma pobremente diferenciado&#41;</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carcinoma indiferenciado o anapl&#225;sico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos estudios de expresi&#243;n g&#233;nica en tumores m&#225;s agresivos cuya etiolog&#237;a sigue siendo muy discutida&#44; no habi&#233;ndose identificado todav&#237;a ning&#250;n agente espec&#237;fico clave para el desarrollo de los mismos &#40;se ha sugerido&#44; por ejemplo&#44; un papel de la TSH y&#47;o la irradiaci&#243;n externa en la promoci&#243;n del desarrollo de estos tumores&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe correlaci&#243;n entre la frecuencia de la p&#233;rdida de heterocigosidad y el pron&#243;stico del carcinoma del tiroides&#46; Se ha observado que es superior en el CAT respecto a CPT y CFT&#44; donde encontramos una p&#233;rdida de heterocigosidad en 19p hasta en el 36&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado que con frecuencia existen p&#233;rdidas localizadas en el brazo corto del cromosoma 16&#44; lo que indicar&#237;a la probable ausencia de un gen supresor en esta localizaci&#243;n&#46; Esta observaci&#243;n se ve avalada por el hecho de que se ha visto que l&#237;neas celulares de CAT presentan frecuentemente p&#233;rdidas de 16p con respecto a l&#237;neas celulares de carcinoma diferenciado&#44; lo que sugiere la existencia de alg&#250;n gen en esta localizaci&#243;n que puede asociarse a la transformaci&#243;n desde carcinoma bien diferenciado a indiferenciado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; estudios de <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> en estos tumores han identificado grupos de genes relacionados con diferentes v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n entre los que cabe destacar factores de trascripci&#243;n&#44; mitosis&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#44; apoptosis&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#44; citoesqueleto etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46&#44;51&#8211;53</span></a>&#44; sin haber encontrado ninguna firma gen&#233;tica consistente&#46; Se han identificado&#44; al igual que en tumores diferenciados&#44; mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> y en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; lo que hace hipotetizar que podr&#237;an ser los primeros pasos en el proceso de desdiferenciaci&#243;n y que a su vez permitan la adquisici&#243;n de nuevas mutaciones &#40;mutaciones tard&#237;as&#41; entre las que se incluyen las identificadas en los genes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>&#44; catenina &#40;cadherina prote&#237;na asociada&#41;&#44; beta 1&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>&#59; sugiri&#233;ndose que todas estas mutaciones acumuladas en este tipo de tumores contribuyeran a la conducta extremadamente agresiva de los mismos&#46; Por el contrario&#44; reordenamientos del gen <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> identificados en la infancia y en CPT posradiaci&#243;n o la prote&#237;na de fusi&#243;n PAX8&#47;PPARG detectada en el CFT no se identifican en los carcinomas mal diferenciados o en los tumores anapl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; De esta transformaci&#243;n posmaligna asociada a mutaciones gen&#233;ticas surge el concepto de &#171;transformaci&#243;n anapl&#225;sica&#187;&#44; concepto interesante pero controvertido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carcinoma pobremente diferenciado</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CPDT&#44; reconocidos en el a&#241;o 2004 por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud como entidad patol&#243;gica propia&#44; presentan desde un punto de vista molecular una expresi&#243;n diferencial respecto al resto de los tumores descritos&#46; As&#237;&#44; en el a&#241;o 2008 nuestro grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> estudi&#243; este tipo de tumores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; y compar&#243; la expresi&#243;n diferencial de los mismos respecto a los tumores CAT &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; y un grupo de tumores bien diferenciados &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#41;&#46; Este trabajo identific&#243; 1&#46;031 genes diferenciales&#44; implicados en distintas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n celular&#58; MAPKinasas&#44; genes implicados en la regulaci&#243;n del ciclo celular&#44; adhesi&#243;n celular&#44; citoesqueleto y las v&#237;as de TGF&#946;&#46; De entre todos estos genes&#44; 23 de ellos conformaban una firma gen&#233;tica que confiere mal pron&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; firma que est&#225; siendo validada en una nueva cohorte de pacientes&#46; En la actualidad se han analizado 22 de los 23 genes identificados mediante tecnolog&#237;a de <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de baja densidad en un total de 19 tumores bien diferenciados en el momento del diagn&#243;stico&#44; 7 de los cuales son CFT y 12 CPT&#46; Los datos analizados identifican grupos de genes diferenciales entre los 2 tipos de tumores&#44; de manera que en CPT se identifican&#58; <span class="elsevierStyleItalic">PTPRN2&#44; TWIST1&#44; ANLN&#44; PRC1&#44; RRM2</span> y en CFT encontramos a <span class="elsevierStyleItalic">APLP2&#44; PPAP2B&#44; SIAH1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CEP55</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; El siguiente paso consistir&#225; en analizar de forma prospectiva la diferente expresi&#243;n de estos grupos de genes entre tumores que sufren un proceso de desdiferenciaci&#243;n durante la evoluci&#243;n y los que no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma de tiroides es la neoplasia m&#225;s com&#250;n del sistema endocrino&#44; suponiendo un 2&#37; del total de c&#225;nceres en la especie humana con incidencia creciente en las ultimas 3 d&#233;cadas &#40;a raz&#243;n de un 3&#37; anual&#41; sobre todo a expensas de microcarcinomas papilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El 90&#37; se originan en la c&#233;lula folicular y la mayor&#237;a se consideran bien diferenciados con un excelente pron&#243;stico&#46; El CDT tiene habitualmente un curso indolente con una supervivencia media a 10 a&#241;os cercana al 90&#37;&#46; Sin embargo&#44; el CAT provoca el 50&#37; de las muertes relacionadas con el c&#225;ncer de tiroides&#44; con una supervivencia media de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;58</span></a> y algunos pacientes con CDT tienen un pron&#243;stico desfavorable fundamentalmente en relaci&#243;n con procesos de desdiferenciaci&#243;n&#46; El conocimiento de distintos procesos implicados en la carcinog&#233;nesis y en los procesos de desdiferenciaci&#243;n permitir&#237;a una mejor comprensi&#243;n de la enfermedad y la posibilidad de aplicar terapias dirigidas&#46; Adem&#225;s&#44; la posibilidad de reconocer firmas gen&#233;ticas de mal pron&#243;stico entre todos los biomarcadores identificados constituir&#237;a una herramienta de gran valor diagn&#243;stico y pron&#243;stico&#44; que nos ayudar&#237;a a una mejor estratificaci&#243;n del riesgo&#44; lo que ser&#237;a de gran utilidad para aplicar estrategias terap&#233;uticas adecuadas as&#237; como para desarrollar nuevas alternativas farmacol&#243;gicas&#46; En este sentido&#44; la posibilidad de disponer de un modelo animal de carcinoma indiferenciado&#47;anapl&#225;sico ser&#237;a de gran utilidad a la hora de investigar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> el mecanismo biol&#243;gico de estos tumores&#46; A su vez permitir&#237;a testar nuevas alternativas terap&#233;uticas&#44; como la aplicaci&#243;n de nanopart&#237;culas dirigidas contra la c&#233;lula tumoral&#44; capaces de liberar f&#225;rmacos&#44; as&#237; como el uso de terapias g&#233;nicas mediante la utilizaci&#243;n de c&#233;lulas portadoras de genes suicida&#46; Este trabajo est&#225; siendo llevado a cabo en la actualidad por nuestro grupo en colaboraci&#243;n con otras instituciones&#44; enmarcadas dentro del proyecto intramural del CIBER-BBN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell-Nano-Thyroid</span> &#91;webside caber-bbn&#46;es&#93;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Although papillary or follicular well-differentiated thyroid carcinoma usually has a good prognosis&#44; a proportion of well-differentiated thyroid carcinomasshow a more aggressive behavior with local recurrence and metastases&#44; either at diagnosis &#40;in less than 5&#37; of cases&#41; or over time&#46; Although there are several scoring systems to assess prognosis of well-differentiated thyroid carcinoma&#44; mainly based on clinical and pathological data&#44; there is currently no valid criterion to define an adequate&#44; differential treatment for patients with low risk carcinomas as compared to those with more aggressive tumors&#46; Identification of patients with a high risk at the time of diagnosis would be essential to develop new therapeutic strategies and to improve follow-up&#44; and molecular biomarkers could be a highly useful tool for this purpose&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del gen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Funci&#243;n biol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ANLN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Actin binding protein &#40;ANLN&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necesario para la citoquinesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">APLP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Amyloid beta &#40;A4&#41; precursor-like protein 2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n de la hemostasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ASPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Abnormal spindle-like microcephaly-associated protein</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n del huso mit&#243;tico&#44; coordinaci&#243;n del proceso mit&#243;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BIRC5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Survivin</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Miembro de la familia de genes inhibidores de la apoptosis &#40;IAP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCNB2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">G2&#47;mitotic-specific cyclin-B2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Control del ciclo celular en la transici&#243;n G2&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CDH1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">E-cadherin</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula de la adhesi&#243;n&#44; motilidad y proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CENPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Centromere protein A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n mit&#243;tica y segregaci&#243;n cromos&#243;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CEP55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Centrosomal protein 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte mit&#243;tica y citoquinesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DIAPH3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diaphanous homolog 3</span> &#40;Drosophila&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Promueve polimerizaci&#243;n actina&#44; citoquinesis&#44; formaci&#243;n de fibras de estr&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL1RN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Interleukin 1 receptor antagonist</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relacionado con respuestas inmunes e inflamatorias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NUSAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Nucleolar and spindle associated protein 1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Promueve la organizaci&#243;n de los microt&#250;bulos del huso mit&#243;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ORMDL3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ORM1-like 3</span> &#40;S&#46; cerevisiae&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por Ca en el ret&#237;culo endopl&#225;smico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pyruvate dehydrogenase kinase&#44; isozyme 2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n del metabolismo de la glucosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PPAP2B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Phosphatidic acid phosphatase type 2B</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a estar implicado en adhesi&#243;n celular e interacci&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRC1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Protein regulator of cytokinesis 1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citoquinesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PTPRN2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Protein tyrosine phosphatase&#44; receptor type&#44; N polypeptide 2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desarrollo del sistema nervioso y c&#233;lulas pancre&#225;ticas endocrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RRM2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ribonucleotide reductase M2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precursor necesario para la s&#237;ntesis de ADN&#46; Inhibe la se&#241;al Wnt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SDK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sidekick homolog 2 &#40;chicken&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de adhesi&#243;n celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SH3BGRL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SH3 domain binding glutamic acid-rich protein like 2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Apoptosis&#44; supresi&#243;n tumoral&#44; ciclo celular&#44; Se&#241;alizaci&#243;n TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SIAH1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Seven in absentia homolog 1</span> &#40;Drosophila&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degradaci&#243;n proteosomal de prote&#237;nas diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TWIST1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Twist homolog 1</span> &#40;Drosophila&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulador transcripcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">UBE2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ubiquitin-conjugating enzyme E2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n ciclo celular por la progresi&#243;n de ubiquitina ligasa a trav&#233;s de la mitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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