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Péptido similar al glucagón tipo 1 y supervivencia de la célula cardiaca
Glucagon-like peptide 1 and cardiac cell survival
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La combinación de los efectos de GLP-1 en el miocardio (p. ej. la inhibición de apoptosis y necrosis en los cardiomiocitos mediante la activación de la vía RISK, incremento del metabolismo de la glucosa, vasodilatación y acciones anti-inflamatorias) con los efectos sistémicos de GLP-1 a nivel metabólico y vascular, contribuye a la supervivencia cardiaca y a la mejora de la función.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(cAMP: adenosin monofosfato cíclico; cGMP: guanosin monofosfato cíclico; Cit c: citocromo c; DPP-4: dipeptidil peptidasa-4; ERK: quinasas reguladas por señales extracelulares; GLUT: transportador de glucosa; GSK: quinasa sintasa de glicógeno tipo 3; LDH: lactato deshidrogenasa; MEK ½: MAP quinasa quinasa; PTPM: poro de transición de permeabilidad mitocondrial; ONS: óxido nítrico sintasa; PI3K: fosfatidilinositol 3-quinasa; PKA: proteína quinasa A; PKB: proteína quinasa B; ROS: especies reactivas del oxígeno).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las alteraciones que se producen en el metabolismo cardiaco durante la fase isquémica del infarto de miocardio (IM) están la privación de oxígeno, de nutrientes y de factores de supervivencia, y la acumulación de residuos en los cardiomiocitos, provocando la activación de procesos de muerte celular y dando lugar al aturdimiento e hibernación del miocardio y, finalmente, a la afectación de la función contráctil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Paradójicamente, el repentino restablecimiento del flujo de oxígeno en el área isquémica puede incrementar la lesión en el miocardio (denominada «lesión por isquemia-reperfusión»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, generando especies reactivas del oxígeno, sobrecarga de calcio, infiltración por neutrófilos, depleción de la reserva energética y cambios en los mecanismos intracelulares que pueden conducir a la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. De esta manera, el aporte de oxígeno incrementa el daño en el cardiomiocito previamente isquémico y reduce los efectos beneficiosos de la reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Como consecuencia de los procesos mencionados, los mecanismos de muerte celular por necrosis se activan durante la fase de isquemia y los cambios característicos de la apoptosis ocurren principalmente tras reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, contribuyendo ambos tipos de muerte celular al tamaño final del IM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación de un grupo de quinasas denominadas RISK, por sus siglas en inglés <span class="elsevierStyleItalic">(Reperfusion Injury Survival Kinases)</span>, confiere protección frente a la injuria por isquemia-reperfusión a través de sus acciones antiapoptóticas y antinecróticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Específicamente, la cardioprotección inducida tras la activación de la vía RISK está mediada por la inhibición de la apertura del PTPM, el bloqueo de la sobrecarga de calcio y la activación de varios mecanismos antiapoptóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En este sentido, es interesante señalar que las estrategias terapéuticas diseñadas para aumentar la actividad de la vía RISK provocan una disminución significativa del tamaño del IM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El péptido similar al glucagón tipo 1 [GLP-1 (7-36) amida] es una hormona derivada del gen proglucagón, liberada desde las células L del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes. Una vez en circulación, GLP-1 (7-36) ejerce acciones como incretina, estimulando la secreción de insulina de manera dependiente de glucosa al interaccionar con su receptor (GLP-1R) en las células beta de los islotes pancreáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>. Sin embargo, la vida media de GLP-1 (7-36) en sangre es muy reducida (< 2 min), principalmente debido a su rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) dando lugar al péptido GLP-1 (9-36), débil antagonista del GLP-1R y sin actividad incretina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Por lo tanto, en el contexto de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), las terapias basadas en GLP-1 (7-36) se han desarrollado basándose en estrategias consistentes en incrementar la presencia de GLP-1 (7-36) en sangre, bien mediante compuestos inhibidores de la actividad del enzima DPP-4 (p. ej. sitagliptina, vidagliptina, linagliptina, saxagliptina, alogliptina) o bien utilizando agonistas del GLP-1R resistentes a la acción de dicho enzima (p. ej. exenatida, liraglutida, albiglutida, lixisenatida, taspoglutida)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas allá de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, durante los últimos años numerosos estudios han descrito acciones citoprotectoras de GLP-1 (7-36) en diversos tipos celulares. Por ejemplo, se ha demostrado que GLP-1 (7-36) inhibe procesos de muerte celular en colangiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y en células beta pancreáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>, presentando en estas últimas una combinación de efectos antiapoptóticos y antinecróticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Dicha citoprotección parece ser debida a la preservación directa de la mitocondria ya que estudios en hepatocitos demuestran que GLP-1 (7-36) ejerce efectos similares a la insulina mediante la modulación de la fosforilación oxidativa y la inhibición del estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito una gran variedad de acciones de GLP-1 en el entorno cardiovascular, incluyendo modificaciones en el sistema hemodinámico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Específicamente, las acciones citoprotectoras de GLP-1 (7-36) se han descrito en el corazón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21–24</span></a>. En este sentido, el hecho de que diferentes estudios demuestren la presencia de GLP-1R en el miocardio de diferentes modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> y en el tejido cardiaco humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, sugiere que GLP-1 (7-36) puede ejercer efectos directos sobre este órgano. De hecho, varios estudios experimentales demuestran que la acción directa de GLP-1 (7-36) en el miocardio preserva la función cardiaca. Por ejemplo, la deleción genética del GLP-1R resulta en un empeoramiento de la respuesta contráctil del ventrículo izquierdo y de la función diastólica en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. También se ha demostrado que la estimulación del GLP-1R en cardiomiocitos incrementa su viabilidad mediante la activación de la vía RISK (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29–31</span></a>. Además, la deficiencia genética de DPP-4 preserva la función cardiaca durante la endotoxemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y la isquemia-reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Finalmente, es interesante mencionar que los niveles circulantes del GLP-1 se han asociado con la función cardiaca en estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión hemos incluido los estudios más relevantes que han contribuido a una mejor comprensión de las vías intracelulares y mecanismos moleculares desencadenados tras la estimulación del GLP-1R en cardiomiocitos, centrándonos en la modulación de la vía RISK y en la inhibición de mecanismos de muerte celular. Además, aportamos una comparación en paralelo de la influencia de GLP-1 sobre diferentes mecanismos intracelulares relacionados con la supervivencia miocárdica y las consecuencias funcionales que estas acciones pueden tener durante la isquemia-reperfusión experimental tanto en modelos diabéticos como no diabéticos. Finalmente, ya que la supervivencia del cardiomiocito también está comprometida en la insuficiencia cardiaca (IC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37–39</span></a>, se ha incluido una discusión adicional sobre el papel cardioprotector de las estrategias basadas en GLP-1 y sus consecuencias en la estructura y función del miocardio en modelos experimentales de IC.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales in vitro</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han demostrado que la incubación con GLP-1 (7-36), o con agonistas de su receptor, preserva la viabilidad de los cardiomiocitos cultivados en presencia de diferentes estímulos de muerte celular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Por ejemplo, la incubación con GLP-1 (7-36), o con un análogo, inhibe la activación de procesos de apoptosis y necrosis, y aumenta la viabilidad de cardiomiocitos neonatales, en condiciones de isquemia-reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a> y en presencia de estímulos característicos de la IC como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Además, la incubación de cardiomiocitos murinos adultos (línea HL-1) en presencia de GLP-1 (7-36) previene la activación de mecanismos implicados en procesos de muerte celular desencadenados por estímulos apoptóticos clásicos como la estaurosporina y por estímulos propios del contexto diabético como el palmitato y la ceramida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Además, en todos estos experimentos se demuestra que los efectos citoprotectores de GLP-1 (7-36) están principalmente mediados por mecanismos dependientes de la activación de la vía RISK, principalmente de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) y de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por otro lado, es interesante señalar que determinados estudios asignan un papel citoprotector al péptido GLP-1 (9-36) considerado inactivo desde el punto de vista incretina, ya que inhibe procesos de muerte celular en cardiomiocitos sometidos a condiciones de isquemia-reperfusión, también mediante la activación de vías intracelulares dependientes de PI3K y ERK1/2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales de isquemia-reperfusión</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos han demostrado que la administración de GLP-1 (7-36), y de estrategias terapéuticas basadas en este péptido (agonistas del GLP-1R o inhibidores de la DPP-4), inhiben procesos de muerte celular activados en el miocardio en diferentes modelos experimentales de isquemia-reperfusión (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Por ejemplo, el tratamiento con GLP-1 (7-36) en combinación con un inhibidor de la DPP-4 inhibe la actividad de la proteína proapoptótica Bad y disminuye el tamaño del área infartada en modelos animales de isquemia-reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Además, el efecto antiapoptótico asociado a la reducción del área infartada se observa tanto si GLP-1 (7-36) se administra antes de la isquemia miocárdica, como al comienzo de la reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. También los agonistas del GLP-1R, como la exenatida, la albiglutida y la liraglutida, muestran actividad antiapoptótica y antinecrótica en modelos de isquemia-reperfusión. Concretamente, Timmers et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> demostraron en un modelo porcino de isquemia-reperfusión que la exenatida disminuye el tamaño del área infartada, inhibe la expresión de la proteasa caspasa-3 y la fragmentación de DNA, y reduce el estrés oxidativo. Además, la administración de albiglutida preserva la viabilidad del miocardio y disminuye la producción cardiaca de lactato tras injuria por isquemia-reperfusión en ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Así mismo, la administración intraperitoneal de liraglutida antes del procedimiento de oclusión de la arteria coronaria en ratones disminuye el tamaño del área infartada, probablemente mediante la inhibición de la activación de la caspasa-3 en cardiomiocitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Es interesante resaltar el hecho de que el aumento de la supervivencia de las células cardiacas en respuesta a terapias basadas en GLP-1 tiene un impacto significativo en la función cardiaca como se demuestra en la mayoría de los estudios mencionados, tanto en el contexto de la isquemia-reperfusión como en el de la IC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,34,40,42,44–51</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En coherencia con las observaciones realizadas en los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, diversos hallazgos apoyan la hipótesis de que los efectos cardioprotectores de GLP-1 (7-36) en modelos de isquemia-reperfusión están mediados por la activación de quinasas de la vía RISK, entre ellas PI3K, ERK1/2, cAMP, PKA, Akt y P70S6K (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,34,42,49,50,52–55</span></a>. Por otro lado, se ha propuesto que la mejoría observada tras la administración de GLP-1 (7-36) en el IM, en cuanto al incremento de la supervivencia y a la mejora de la función cardiaca, también podría ser debida a una menor activación de células inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>, a la mejora de la microcirculación miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> y a un aumento en la incorporación de glucosa en el miocardio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46,58</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, los efectos beneficiosos de las terapias basadas en GLP-1 (7-36) en la estructura y función cardiacas no han sido confirmados en determinados estudios realizados en modelos porcinos de isquemia-reperfusión. Por ejemplo, ni la infusión de GLP-1 (7-36) ni el tratamiento con liraglutida, modifican el tamaño del infarto en dichos modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59,60</span></a>. Sin embargo, es bien sabido que los resultados pueden variar considerablemente dependiendo de la duración del tratamiento, las dosis administradas, así como el modelo animal utilizado. Por otro lado, es necesario mencionar que en el miocardio porcino la presencia de flujo de sangre colateral suele ser despreciable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, lo que puede contribuir a la disminución de la eficacia cardioprotectora de GLP-1 debido a la acumulación de productos tóxicos tras IM. Sin embargo, el hecho de que otros autores hayan demostrado que en el miocardio porcino el tratamiento con exenatida inhibe la apoptosis y el estrés oxidativo y activa quinasas de supervivencia tras un procedimiento de isquemia-reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, plantea la necesidad de diseñar nuevos estudios para clarificar el impacto beneficioso de las estrategias basadas en GLP-1 en este tipo de modelo experimental. También existen datos que demuestran que el bloqueo crónico de la actividad de DPP-4 con vidagliptina no previene el remodelado miocárdico estructural y funcional que sigue al IM en un modelo experimental de rata no diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. En este sentido, hallazgos obtenidos por el grupo de Sauvé et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> apoyan la hipótesis de que, en comparación con ratones no diabéticos, la inhibición de DPP-4 es una estrategia que presenta más eficacia cardioprotectora en cuanto a la activación de vías de supervivencia tras IM en ratones diabéticos. Por otra parte, observaciones recientes demuestran que la inhibición de DPP-4, en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en condiciones de activación del ciclo celular en cardiomiocitos, incrementa la regeneración miocárdica y mejora la función en ratones tras IM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. Finalmente, y en concordancia con hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, varios estudios indican que la administración del péptido GLP-1 (9-36) reduce el daño producido en el miocardio tras isquemia-reperfusión, apoyando así la hipótesis de que las terapias que inhiben la formación de este péptido pueden tener una menor eficacia cardioprotectora en estos modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,40,48</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales de insuficiencia cardiaca</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos de GLP-1 (7-36) sobre la viabilidad y función cardiacas también se han estudiado en modelos experimentales de IC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Por ejemplo, en ratas espontáneamente hipertensas con IC, la administración continuada de GLP-1 (7-36) durante 3 meses disminuye el índice apoptótico así como la activación de la caspasa-3, además de preservar la función del ventrículo izquierdo y de prolongar la supervivencia de los animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. De la misma manera, el tratamiento con GLP-1 (7-36) o con exenatida en ratas con IC post-IM durante 11 semanas mejora significativamente el remodelado cardiaco, la función cardiaca y la supervivencia del modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. En coherencia con estos resultados, la infusión de GLP-1 (7-36) en perros con cardiomiopatía dilatada durante 48 h incrementa la incorporación de glucosa en el miocardio mejorando la función del ventrículo izquierdo y disminuyendo la resistencia vascular sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>. Estos hallazgos fueron confirmados un año después en el mismo modelo experimental, en el que además se demostró que GLP-1 (9-36) también ejerce acciones similares a GLP-1 (7-36) en cuanto a la estimulación de la incorporación de glucosa y a la mejora de la función del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, reforzando el papel cardioprotector de GLP-1 (9-36) en la IC experimental. Estudios posteriores en modelos experimentales de cardiomiopatía dilatada demostraron que el tratamiento con exenatida aumenta la contractilidad cardiaca y la incorporación de glucosa en el miocardio, disminuye la producción del péptido natriurético cerebral (BNP) y prolonga la supervivencia, asociándose todos estos efectos a un incremento en la activación de la vía RISK, especialmente de la quinasa AMP y de vías intracelulares dependientes de Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencias recientes amplían las acciones cardioprotectoras de GLP-1 a condiciones patológicas diferentes del IM o de la IC. En concreto, la administración de liraglutida disminuye la hipertrofia cardiaca y la presión arterial en ratones obesos con resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>. En este sentido, el efecto antihipertensivo de GLP-1 ya había sido previamente descrito en el modelo de ratas Dahl sensibles a la sal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. Además, se ha demostrado que el inhibidor de la DPP-4, linagliptina, disminuye la expresión de proteínas relacionadas con la presencia de fibrosis miocárdica y los niveles de marcadores de estrés cardiomiocitario en un modelo de rata con cardiomiopatía urémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión y perspectivas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos obtenidos hasta la fecha sugieren que las terapias basadas en GLP-1 (7-36) pueden ejercer acciones beneficiosas en el corazón más allá de sus efectos metabólicos, concretamente disminuyendo la susceptibilidad de los cardiomiocitos a la activación de procesos de muerte celular y aumentando la eficiencia energética de los mismos. Específicamente, los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran un efecto directo de GLP-1 sobre la supervivencia de los cardiomiocitos mediante la activación de la vía RISK en presencia de estímulos característicos de la injuria por isquemia-reperfusión y del contexto de la IC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Coherentemente, los datos obtenidos en estudios realizados en modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de isquemia-reperfusión y de IC demuestran que la activación de la vía RISK mediada por GLP-1 incrementa la supervivencia del miocardio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). También es interesante señalar el hecho de que en la mayoría de los modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la citoprotección inducida por GLP-1 se asocia con una mejora de la función cardiaca (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). En resumen, los efectos directos de GLP-1 (7-36) en el miocardio, en combinación con otras acciones del péptido sobre el sistema cardiovascular (revisado en 21-24), pueden explicar los efectos beneficiosos de las terapias basadas en incretinas en la estructura y función cardiacas, independientemente de la presencia o ausencia de DMT2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, es necesario analizar en mayor profundidad el impacto que las terapias basadas en GLP-1 (7-36) tienen en los diferentes procesos implicados en el remodelado miocárdico, incluyendo la evaluación de la vías implicadas en la hipertrofia y muerte de los cardiomiocitos, así como en los mecanismos que conducen a un excesivo depósito de colágeno y a la presencia de fibrosis miocárdica. Además, es necesario proponer nuevos estudios experimentales y clínicos que evalúen la eficacia cardioprotectora de las terapias basadas en incretinas, en comparación con otras estrategias farmacológicas, en pacientes con o sin DMT2, en ausencia o en presencia de IM o de IC. Además, es necesario diseñar nuevos estudios experimentales para analizar las dosis y prolongación de los tratamientos basados en GLP-1 en cada condición patológica, para alcanzar un equilibrio razonable entre los efectos secundarios y el impacto beneficioso observado en el remodelado miocárdico.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También existe la necesidad de diseñar experimentos adicionales en el contexto de la diabetes, dirigidos a comparar los efectos cardiovasculares de las terapias basadas en incretinas con otras terapias hipoglucemiantes, y analizando en profundidad el impacto que dichas terapias pueden tener sobre diferentes comorbilidades asociadas a esta enfermedad, como son la obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, fallo renal, etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. En este mismo marco conceptual, deberían plantearse experimentos que comparen la eficacia cardioprotectora de diferentes terapias basadas en GLP-1, sobre todo teniendo en cuenta que los agonistas del GLP-1R y los inhibidores de la DPP-4 presentan diferentes acciones dependiendo de si se evalúan en el contexto metabólico o en el cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,72,73</span></a>. En este sentido, es importante mencionar las numerosas observaciones experimentales que asignan actividad cardioprotectora al péptido GLP-1 (9-36), cuyos niveles en sangre pueden estar influenciados por el tipo de terapia basada en incretinas que se administre, y que permiten plantear la hipótesis de que los agonistas del GLP-1R pueden mostrar una mayor eficacia cardioprotectora en términos de supervivencia de los cardiomiocitos. En este sentido, hallazgos realizados por Sauvé et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> muestran una clara tendencia hacia una mayor activación de las vías de supervivencia en el miocardio de animales diabéticos tratados con liraglutida en comparación con los tratados con sitagliptina.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, se deben plantear nuevos estudios experimentales para investigar la aplicabilidad y efectividad de las terapias basadas en incretinas en el contexto cardiovascular. Dicha aproximación debería incluir un análisis combinado de la eficacia de las terapias basadas en GLP-1 para preservar la viabilidad y la función de los cardiomiocitos, así como de su influencia en otras lesiones celulares y tisulares características del remodelado cardiaco, en diferentes modelos experimentales tanto en ausencia como en presencia de diabetes.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres148494" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec136387" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres148493" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec136388" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales in vitro" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales de isquemia-reperfusión" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "El péptido similar al glucagón tipo 1 y los cardiomiocitos en modelos experimentales de insuficiencia cardiaca" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusión y perspectivas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-05-07" "fechaAceptado" => "2012-07-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec136387" "palabras" => array:5 [ 0 => "Péptido similar al glucagón tipo 1" 1 => "Apoptosis" 2 => "Necrosis" 3 => "Infarto de miocardio" 4 => "Insuficiencia cardíaca" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec136388" "palabras" => array:5 [ 0 => "Glucagon-like peptide-1" 1 => "Apoptosis" 2 => "Necrosis" 3 => "Myocardial infarction" 4 => "Heart failure" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La activación de diferentes procesos de muerte celular en los cardiomiocitos tras un infarto de miocardio (IM) contribuye al tamaño final del infarto, a la mortalidad subsecuente y al remodelado postinfarto en los supervivientes. Los diversos mecanismos deletéreos activados durante las fases de isquemia y reperfusión en el IM incluyen la privación de oxígeno, la disponibilidad reducida de nutrientes y factores de supervivencia, la acumulación de residuos, la generación de especies reactivas del oxígeno, la sobrecarga de calcio, la infiltración por neutrófilos en el área isquémica, la depleción energética, y la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, todos ellos mecanismos de activación de apoptosis y necrosis en los cardiomiocitos. En los últimos años, las terapias basadas en el péptido similar al glucagón tipo 1 [GLP-1 (7-36) amida] han adquirido mayor relevancia como tratamiento metabólico de la diabetes mellitus tipo 2. Entre las acciones atribuidas a GLP-1 destaca la preservación de la viabilidad en diferentes tipos celulares, entre ellos los cardiomiocitos. Este artículo revisa los principales estudios experimentales que han contribuido a una mayor comprensión de la citoprotección inducida por GLP-1 en el miocardio y de sus efectos en la función cardiaca, ahondando en el estudio de su papel como diana terapéutica, no solo en el contexto de la diabetes mellitus sino también en otras patologías que cursan con remodelado cardiaco.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">During myocardial infarction (MI), a variety of mechanisms contribute to activation of cell death processes in cardiomyocytes, which determines the final MI size, subsequent mortality, and post-MI remodeling. The deleterious mechanisms activated during the ischemia and reperfusion phases in MI include oxygen deprival, decreased availability of nutrients and survival factors, accumulation of waste products, generation of oxygen free radicals, calcium overload, neutrophil infiltration in the ischemic area, depletion of energy stores, and opening of the mitochondrial permeability transition pore, all of them contributing to activation of apoptosis and necrosis in cardiomyocytes. Glucagon-like peptide-1 [GLP-1 (7-36) amide] has gained relevance in recent years for metabolic treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Cytoprotection of different cell types, including cardiomyocytes, is among the pleiotropic actions reported for GLP-1. This paper reviews the most relevant experimental studies that have contributed to a better understanding of the molecular mechanisms and intracellular pathways involved in cardioprotection induced by GLP-1 and analyzes in depth its potential role as a therapeutic target both in the ischemic and reperfused myocardium and in other conditions that are associated with myocardial remodeling and heart failure.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2140 "Ancho" => 2857 "Tamanyo" => 385062 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática de las vías intracelulares propuestas como mediadores de las acciones cardioprotectoras del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). La combinación de los efectos de GLP-1 en el miocardio (p. ej. la inhibición de apoptosis y necrosis en los cardiomiocitos mediante la activación de la vía RISK, incremento del metabolismo de la glucosa, vasodilatación y acciones anti-inflamatorias) con los efectos sistémicos de GLP-1 a nivel metabólico y vascular, contribuye a la supervivencia cardiaca y a la mejora de la función.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(cAMP: adenosin monofosfato cíclico; cGMP: guanosin monofosfato cíclico; Cit c: citocromo c; DPP-4: dipeptidil peptidasa-4; ERK: quinasas reguladas por señales extracelulares; GLUT: transportador de glucosa; GSK: quinasa sintasa de glicógeno tipo 3; LDH: lactato deshidrogenasa; MEK ½: MAP quinasa quinasa; PTPM: poro de transición de permeabilidad mitocondrial; ONS: óxido nítrico sintasa; PI3K: fosfatidilinositol 3-quinasa; PKA: proteína quinasa A; PKB: proteína quinasa B; ROS: especies reactivas del oxígeno).</p>" ] ] 1 => array:7 [ 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\t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estímulo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Vías intracelulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1 (7-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiomiocitos neonatales de rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoxia/reoxigenación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Activación de caspasa-3↓ Activación de LDH↓ Captación de PI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3KERK1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1 (7-36)& inhibidor de la DPP-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiomiocitos HL-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estaurosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Exposición de FS↓ Bax/Bcl-2 ratio↑ Fosforilación de Bad↑ Polarización de Δψ<span class="elsevierStyleInf">m</span>↓ Citocromo c citosólico↓ Activación de caspasa-3↓ Fragmentación de DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3KERK1/2P70S6KmTOR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PalmitatoCeramida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Exposición de FS↓ Fragmentación de DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exendina-4GLP-1 (9-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiomiocitos neonatales de ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoxia/reoxigenación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Activación de caspasa-3↓ Liberación de LDH↑ Viabilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3KERK1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liraglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiomiocitos neonatales de ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TNF-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Activación de caspasa-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">cAMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab242542.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio de los efectos citoprotectores de GLP-1 y de las terapias basadas en GLP-1 en cardiomiocitos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ANP: péptido natriurético atrial; BNP: péptido natriurético cerebral; cAMP: adenosina monofosfato cíclica; DPP-4: dipeptidíl peptidasa-4; ERK: quinasa regulada por señales extracelulares; FRC: fallo renal crónico; GLP-1 significa péptido similar al glucagón tipo 1; GLP-1-Tf, GLP-1 fusionado con transferrina humana; GLUT: transportador de glucosa; GSK: quinasa sintasa de glicógeno; IC: insuficiencia cardiaca; I/R: isquemia-reperfusión; PI3K: fosfatidilinositol 3-quinasa; PKA: proteína quinasa A; PKB: proteína quinasa B; PKF 275-055: inhibidor del enzima DPP-4; LDH: lactato deshidrogenasa; SO: síndrome de obesidad.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Compuesto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patología (Modelo animal) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos en el miocardio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Vías intracelulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mejora de la función cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ref \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1 (7-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↑ Viabilidad↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ Activación de neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (cerdo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Acumulación intersticial de lactato y piruvato= tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC hipertensiva (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Fragmentación de DNA↓ Activación de caspasa-3↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Akt, GLUT4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Dilatación del ventrículo y de la aurícula izquierdos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLUT1 y 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC (perro) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1 (7-36) o GLP-1 (9-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC (perro) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1 (7-36)& inhibidor de DPP-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↑ Fosforilación de Bad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">cAMP, PI3KERK1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">P70S6K \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PKB/Akt, AMPK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GLP-1-Tf \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (conejo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ Fragmentación de DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exendina-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Fosforilación oxidativa↓ Daño mitocondrial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exendina-4 o GLP-1 (9-36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exenatida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (cerdo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ Activación de caspasa-3↓ Fragmentación de DNA↓ Estrés oxidativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Akt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMPK, Akt, GLUT4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Albiglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ Liberación de lactato↑ Incorporación de glucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liraglutide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ Activación de caspasa-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Akt, GSK-3β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SO (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Hipertrofia cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (cerdo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">= Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PFK 275-055 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PKB/Akt, ERK1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PKA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FRC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Marcadores de fibrosis↓ BNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deficiencia genética de DPP-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (rata) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↓ LDH, ANP y BNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Akt, GSK-3β, GLUT4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibición de DPP-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G-CSF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (ratón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto↑ Número de cardiomiocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Voglibosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (conejo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3K/Akt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miglitol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I/R (conejo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ Tamaño del infarto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3K/Akt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab242543.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios de los efectos cardioprotectores de GLP-1 y de las terapias basadas en GLP-1 en modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> e <span 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| 2024 Septiembre | 222 | 7 | 229 |
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| 2021 Septiembre | 204 | 36 | 240 |
| 2021 Agosto | 171 | 12 | 183 |
| 2021 Julio | 141 | 8 | 149 |
| 2021 Junio | 170 | 6 | 176 |
| 2021 Mayo | 207 | 21 | 228 |
| 2021 Abril | 282 | 45 | 327 |
| 2021 Marzo | 255 | 6 | 261 |
| 2021 Febrero | 124 | 26 | 150 |
| 2021 Enero | 142 | 12 | 154 |
| 2020 Diciembre | 159 | 7 | 166 |
| 2020 Noviembre | 171 | 15 | 186 |
| 2020 Octubre | 131 | 19 | 150 |
| 2020 Septiembre | 124 | 16 | 140 |
| 2020 Agosto | 165 | 13 | 178 |
| 2020 Julio | 116 | 21 | 137 |
| 2020 Junio | 200 | 11 | 211 |
| 2020 Mayo | 179 | 12 | 191 |
| 2020 Abril | 183 | 23 | 206 |
| 2020 Marzo | 222 | 20 | 242 |
| 2020 Febrero | 205 | 22 | 227 |
| 2020 Enero | 142 | 3 | 145 |
| 2019 Diciembre | 137 | 25 | 162 |
| 2019 Noviembre | 176 | 17 | 193 |
| 2019 Octubre | 233 | 19 | 252 |
| 2019 Septiembre | 222 | 12 | 234 |
| 2019 Agosto | 162 | 16 | 178 |
| 2019 Julio | 164 | 23 | 187 |
| 2019 Junio | 228 | 32 | 260 |
| 2019 Mayo | 425 | 53 | 478 |
| 2019 Abril | 300 | 6 | 306 |
| 2019 Marzo | 120 | 8 | 128 |
| 2019 Febrero | 115 | 7 | 122 |
| 2019 Enero | 101 | 30 | 131 |
| 2018 Diciembre | 67 | 15 | 82 |
| 2018 Noviembre | 114 | 6 | 120 |
| 2018 Octubre | 257 | 3 | 260 |
| 2018 Septiembre | 221 | 14 | 235 |
| 2018 Agosto | 75 | 7 | 82 |
| 2018 Julio | 54 | 5 | 59 |
| 2018 Junio | 85 | 7 | 92 |
| 2018 Mayo | 109 | 8 | 117 |
| 2018 Abril | 78 | 6 | 84 |
| 2018 Marzo | 75 | 7 | 82 |
| 2018 Febrero | 74 | 2 | 76 |
| 2018 Enero | 46 | 4 | 50 |
| 2017 Diciembre | 29 | 3 | 32 |
| 2017 Noviembre | 91 | 3 | 94 |
| 2017 Octubre | 70 | 7 | 77 |
| 2017 Septiembre | 71 | 9 | 80 |
| 2017 Agosto | 43 | 9 | 52 |
| 2017 Julio | 54 | 21 | 75 |
| 2017 Junio | 63 | 12 | 75 |
| 2017 Mayo | 67 | 17 | 84 |
| 2017 Abril | 52 | 3 | 55 |
| 2017 Marzo | 49 | 11 | 60 |
| 2017 Febrero | 67 | 9 | 76 |
| 2017 Enero | 39 | 2 | 41 |
| 2016 Diciembre | 64 | 11 | 75 |
| 2016 Noviembre | 61 | 8 | 69 |
| 2016 Octubre | 75 | 12 | 87 |
| 2016 Septiembre | 127 | 15 | 142 |
| 2016 Agosto | 37 | 5 | 42 |
| 2016 Julio | 27 | 1 | 28 |
| 2016 Junio | 44 | 23 | 67 |
| 2016 Mayo | 44 | 26 | 70 |
| 2016 Abril | 33 | 21 | 54 |
| 2016 Marzo | 33 | 29 | 62 |
| 2016 Febrero | 34 | 17 | 51 |
| 2016 Enero | 35 | 20 | 55 |
| 2015 Diciembre | 33 | 20 | 53 |
| 2015 Noviembre | 37 | 21 | 58 |
| 2015 Octubre | 63 | 24 | 87 |
| 2015 Septiembre | 36 | 22 | 58 |
| 2015 Agosto | 46 | 15 | 61 |
| 2015 Julio | 47 | 7 | 54 |
| 2015 Junio | 29 | 6 | 35 |
| 2015 Mayo | 30 | 10 | 40 |
| 2015 Abril | 31 | 23 | 54 |
| 2015 Marzo | 46 | 12 | 58 |
| 2015 Febrero | 41 | 10 | 51 |
| 2015 Enero | 58 | 13 | 71 |
| 2014 Diciembre | 92 | 9 | 101 |
| 2014 Noviembre | 71 | 5 | 76 |
| 2014 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2014 Septiembre | 0 | 2 | 2 |
| 2014 Agosto | 2 | 2 | 4 |
| 2014 Julio | 4 | 1 | 5 |
| 2014 Junio | 4 | 2 | 6 |
| 2014 Mayo | 5 | 1 | 6 |
| 2014 Abril | 0 | 1 | 1 |
| 2014 Marzo | 15 | 1 | 16 |
| 2014 Febrero | 18 | 0 | 18 |
| 2014 Enero | 10 | 1 | 11 |
| 2013 Diciembre | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Noviembre | 10 | 0 | 10 |
| 2013 Octubre | 16 | 0 | 16 |
| 2013 Septiembre | 9 | 0 | 9 |
| 2013 Agosto | 12 | 0 | 12 |
| 2013 Julio | 16 | 1 | 17 |
| 2013 Junio | 10 | 0 | 10 |
| 2013 Mayo | 20 | 0 | 20 |
| 2013 Abril | 20 | 0 | 20 |
| 2013 Marzo | 10 | 0 | 10 |
| 2013 Febrero | 12 | 0 | 12 |
| 2013 Enero | 12 | 0 | 12 |
| 2012 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2012 Noviembre | 620 | 0 | 620 |
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