Efecto de los ácidos grasos poliinsaturados en la prevención de la obesidad a través de modificaciones epigenéticas

Resumen

Antecedentes y objetivo

En los últimos años se ha demostrado que los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) tienen efectos antiinflamatorios y como reguladores del metabolismo lipídico. No obstante, no se conocen en profundidad los mecanismos epigenómicos implicados en estos procesos. El objetivo de esta revisión fue describir las evidencias científicas que apoyan que el consumo regular de AGPI puede reducir la obesidad mediante modificaciones de las marcas epigenéticas.

Material y métodos

Se realizó una búsqueda de publicaciones recientes llevadas a cabo en ensayos clínicos en humanos, modelos animales o ensayos in vitro.

Resultados

Existe un posible efecto terapéutico de los AGPI sobre la prevención y desarrollo de la obesidad gracias a su capacidad de modificar reversiblemente la metilación de los promotores de genes asociados con el metabolismo lipídico y de modular la actividad de determinados microARN.

Conclusiones

Los resultados publicados hasta la fecha referentes al rol de los AGPI en la prevención de la obesidad contribuyen al mejor conocimiento y entendimiento de las modificaciones epigenéticas de la obesidad. Los AGPI han demostrado poder modificar epigenéticamente diferentes genes adipogénicos mediante la metilación de sus promotores o mediante la regulación de su interacción con diversos microARN.

Abstract

Background and purpose

In recent years it has been demonstrated that polyunsaturated fatty acids (PUFA) have anti-inflammatory and as regulators of lipid metabolism. However, the epigenomic mechanisms involved in these processes are not known in depth. The aim of this review was to describe the scientific evidence supports that regular consumption of PUFA may reduce obesity and overweight by altering epigenetic marks.

Material and methods

A search of recent publications was carried out in human clinical trials, as well as animal model and in vitro experiments.

Results

Exist a possible therapeutic effect of PUFAs on the prevention and development of obesity due to their ability to reversively modify the methylation of the promoters of genes associated with lipid metabolism and to modulate the activity of certain microRNAs.

Conclusions

A better knowledge and understanding of the PUFAs role in epigenetic regulation of obesity is possible with the current published results. The PUFAs may modulate the promotor epigenetic marks in several adipogenic genes and regulate the expression of several miRNAs.

Introducción

El sobrepeso y la obesidad son definidos como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede afectar a la salud¹. Se trata de un complejo trastorno multifactorial en el que interaccionan factores tanto genéticos como ambientales. El índice de masa corporal (IMC) es el instrumento comúnmente más utilizado para clasificar el sobrepeso y la obesidad, y puede definirse como la relación entre el peso en kilogramos y el cuadrado de la altura en metros (kg/m²)¹. Valores iguales o superiores a 25 corresponden a sobrepeso y los iguales o superiores a 30, a obesidad¹. Esta medida correlaciona bien con la adiposidad corporal. El exceso de peso se asocia con una mayor morbimortalidad, incluyendo un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, ateroesclerosis, hipertensión arterial, hiperlipidemia, osteoartritis, el síndrome de la apnea del sueño y algunos tipos de cáncer².

Estamos ante una pandemia que ha ido incrementándose desde hace décadas² y continúa en aumento³. En un estudio sobre la población mundial publicado en 2008 se estimó que un 23,2% de la población adulta presentaba sobrepeso y un 9,8% obesidad: unos 937 millones y 396 millones de personas con sobrepeso y obesidad respectivamente³. En ese mismo estudio se llega a proyectar para 2030 una población adulta con sobrepeso de hasta 2.160 millones de personas y 1.120 millones de obesos, de continuar las tendencias seculares vistas hasta el momento³. La situación en España es también preocupante. En un trabajo publicado en 2011⁴ se describe que la prevalencia de sobrepeso en individuos adultos alcanzó el 34,2%, siendo mayor en varones (43,9%) que en mujeres (25,7%). Sin existir diferencias entre sexos, la obesidad fue del 13,6%⁴. Esta creciente prevalencia de la obesidad está relacionada con el aumento del síndrome metabólico⁵. La definición de este síndrome, estrechamente vinculado a la grasa abdominal, suele hacer referencia a intolerancia a la glucosa, obesidad abdominal, hipertensión y dislipidemia, que afectan seriamente la salud de las personas que lo padecen^5,6. Por todo ello, la obesidad es un importante problema de salud pública y, debido a las comorbilidades asociadas, presenta elevados costes económicos². A nivel mundial la carga económica de la obesidad se ha estimado entre el 0,7 y el 2,8% del gasto total sanitario, con un impacto económico del 9,1% para sobrepeso y obesidad². El modelo más comúnmente aceptado para explicar la obesidad humana se basa en la interacción entre predisposición genética, anomalías metabólicas y factores ambientales, tales como la vida sedentaria y una alimentación poco saludable. Específicamente, a partir de estudios de gemelos, adopciones y familiares se ha estimado que el componente genético sería la causa de cerca del 40% de la variabilidad interindividual de los valores de obesidad^7,8. Más concretamente, estudios de gemelos en comparación con los de familia y de adopción revelan que entre un 60 y un 90% de la varianza del IMC dentro de la población se puede explicar por efectos genéticos⁹. Los estudios de linkage y asociación han localizado numerosos loci de la obesidad a lo largo del genoma¹⁰. El papel central que en la obesidad y sobrepeso tiene el metabolismo de lípidos justifica que las variedades genéticas de aquellos genes que codifican para las proteínas implicadas en las rutas metabólicas de la adipogénesis, la ingesta de energía, la lipólisis o el gasto energético hayan sido extensamente analizados. Así, por ejemplo, se han estudiado los polimorfismos en el gen de la apolipoproteína B¹¹ y A5¹¹, de la CD36 (en inglés, cluster of differentiation 36)¹², de la USF1 (en inglés, upstream transcription factor 1)^13,14, de la FADS3 (en inglés, fatty acid desaturase 3)¹⁴, GCKR (en inglés, glucokinase regulatory protein)¹⁵; de la INSIG2 (en inglés, insulin-induced gene 2)¹⁶, de la ENPP1 (en inglés, ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1)¹⁷, de la FTO (en inglés, fat mass and obesity-associated protein)¹⁸ y de la CTNNBL1 (en inglés, catenin beta like 1)¹⁹. Hasta el presente, se conocen más de 40 variantes genéticas asociadas con la obesidad y la distribución de grasa corporal²⁰ (tabla 1). Sin embargo, estos estudios con marcadores genéticos no pueden dar cuenta completamente de la heredabilidad de la obesidad. Esto puede ser, en parte, debido a la naturaleza poligenética de la obesidad, en la que diferentes variantes de la secuencia de ADN ejercen un pequeño efecto y por las cuales se necesita una población de análisis muy amplia para detectarla¹⁰. Otra posible explicación es la existencia de otras formas de variación como pueden ser las modificaciones y alteraciones epigenéticas²⁰. Actualmente se puede definir epigenética como la herencia de la actividad del ADN que no depende de la secuencia per se sino de las modificaciones químicas del ADN y de las proteínas reguladoras adyacentes²¹. Las marcas epigenéticas más conocidas son la adición de un grupo metilo al ADN en la citosina del dinucleótido CpG²¹. Estos dinucleótidos son abundantes en las regiones promotoras de muchos genes. La hipermetilación suele asociarse a la disminución en la expresión génica (silenciamiento); por el contrario, la hipometilación se asocia con un aumento de la expresión^22,23. Relacionado con el nivel de metilación del ADN, encontramos el concepto de la «impronta genética». El concepto describe la herencia de la información epigenética específica de uno de los progenitores. Ciertos genes adquieren una impronta materna o paterna durante la gametogénesis y como resultado son ampliamente expresados a partir de un solo alelo durante el desarrollo embrionario y en los tejidos adultos²⁴. Una impronta genética defectuosa se asocia con trastornos del desarrollo y fenotipos clínicos entre los cuales suele incluirse el peso corporal anormal²⁴. Un ejemplo bien conocido es el síndrome de Prader-Willi, caracterizado por un deterioro cognitivo y un apetito voraz e incontrolable, que a menudo se asocia con el desarrollo de obesidad severa en los primeros 6 años de vida²⁴. Otra marca epigenética estudiada es la modificación de las proteínas llamadas histonas. Las histonas, además de empaquetar el ADN, juegan un rol muy importante en las modificaciones postraduccionales de sus aminoácidos (e. g. acetilación de la lisina, metilación de la arginina, fosforilación de la serina)²¹. Otras marcas epigenéticas en estudio vienen definidas por la disposición de estructuras de alto orden formadas por los complejos ADN-histonas (los llamados nucleosomas) y la actividad de los ARN no codificantes como los microARN, ARN de interferencia, los ARN no codificantes de cadena larga, los ARN antisentido, entre otros)^25,26. Estos ARN no codificantes regulan postranscripcionalmente la expresión génica mediante su emparejamiento con la región no traducible 3′ del ARN mensajero (3′ UTR)²⁷. Por ejemplo, el miR-33 y el miR-122 controlan el metabolismo de los triglicéridos y la biosíntesis de colesterol en el hígado de ratón, e indican que su desregulación está asociada directamente con el desarrollo de enfermedades metabólicas como la obesidad y el síndrome metabólico^28,29. También es conocida la implicación de los ARN no codificantes de cadena larga (lncARN) en la plasticidad del tejido adiposo y en la regulación de la adipogénesis^30,31.

Tabla 1.

Los 54 loci asociados a fenotipos de obesidad antropométrica

Gen(es) más cercanos	Localización cromosómica	Fenotipo	SNP (s) asociado	Función	Fenotipos adicionales
TBX15-WARS2	1p12	RCC	rs984222	Factor de transcripción implicado en los adipocitos y el desarrollo específico de depósito adiposo	Implicado en el síndrome Cousin
PTBP2	1p21.3	IMC	rs1555543	-
NEGR1	1p31	IMC	rs2815752, rs3101336	Expansión neuronal
TNNI3 K	1p31.1	IMC	rs1514175	-
DNM3-PIGC	1q24.3	RCC	rs1011731	Las mutaciones dominantes negativas, en enzimas DNM, promueven transportadores GLUT6 y GLUT8 a la superficie celular de los adipocitos en ratas
SEC16B, RASAL2	1q25	IMC	rs10913469	-
LYPLAL1; ZC3H11B	1q41	RCC	rs2605100	Codifica proteína que se cree que actúa como lipasa de triglicéridos y está aumentada en tejido adiposo subcutáneo en pacientes obesos
SDCCAG8	1q43-q44	IMC	rs12145833	-
FANCL	2p16.1	IMC	rs887912	-
RBJ-ADCY3-POMC	2p23.3	IMC	rs713586	-	Mutaciones POMC raras causan obesidad humana
TMEM18	2p25	IMC	rs6548238, rs2867125, rs4854344, rs7561317, rs11127485	Desarrollo neuronal	Asociado con diabetes T2
ZNRF3-KREMEN1	2q12.1	RCC	rs4823006	-	La proteína kremen1 forma un complejo con la proteína 6 relacionada con el receptor de LDL
LRP1B	2q22.2	IMC	rs2890652	-	Deleciones en LRP1B se dan en varios tipos de cánceres humanos
GRB14	2q24.3	RCC	rs10195252	-	Asociado con los niveles de triglicéridos e insulina. Ratones deficientes en GRB14 exhiben un peso incrementado
ADAMTS9	3p14.1	RCC	rs6795735	Importante para la distribución espacial de las células en el desarrollo embrionario	Asociado a diabetes T2
NISCH-STAB1	3p21.1	RCC	rs6784615	Interactúa con el sustrato del receptor de insulina
CADM2	3p21.1	IMC	rs13078807	-
ETV5 (locus con 3 genes, asociación más fuerte en ETV5)	3q27	IMC	rs77647305	-
Gen desierto; GNDA2 es uno de los 3 genes cercanos	4p13	IMC	rs10938397	-	Asociado con diabetes T2
SLC39A8	4q24	IMC	rs13107325	-
FLJ35779	5q13.3	IMC	rs2112347	-
ZNF608	5q23.2	IMC	rs4836133	-
CPEB4	5q35.2	RCC	rs6861681	Regula la elongación de poliadenilación
TFAP2B	6p12	CC, IMC	rs987237	-
Locus que contienen NCR3, AIF1 y BAT2	6p21	IMC	rs2844479, rs2260000, rs1077393	-	Asociado con peso pero no con IMC
VEGFA	6p21.1	RCC	rs6905288	Involucrado en el desarrollo vascular. Mediador clave de la adipogénesis	Variantes de VEGFA nominalmente asociadas a diabetes T2
NUDT3-HMGA1	6p21.31	IMC	rs206936	-
PRL	6p22.1-p21.3	IMC	rs4712652	-
LY86	6p25.1	RCC	rs1294421	Juega un papel en el reconocimiento de polisacáridos	Asociado con asma
RSPOS	6q22.33	RCC	rs9491696	Promueve la angiogénesis y el desarrollo vascular	Oncogén en células epiteliales mamarias en ratón
NFE2L3	7p15.2	RCC	rs1055144	-
MSRA	8p23.1	CC, IMC	rs7826222, rs17150703	-
LRRN6 C	9p21.3	IMC	rs10968576	-
PTER	10p12	IMC	rs10508503	-
MTCH2 (locus con 14 genes)	11p11.2	IMC	rs10838738	Apoptosis celular
BDNF (locus con 4 genes, asociación más fuerte cerca de BDNF)	11p14	IMC	rs4074134, rs4923461, rs925946, rs10501087, rs6265	La expresión de BDNF está regulada por el estado nutricional y la señalización de MC4R	Asociado con DT2. Individuos con síndrome de WAGR con deleción de BDNF tienen IMC > percentil 95. BDNF knockdown en hipotálamo del ratón provoca hiperfagia y obesidad
RPL27A	11p15.4	IMC	rs4929949	-
ITPR2-SSPN	12p21.1	RCC	rs718314	-	Ratones carentes de ITPR2 e ITPR3 exhibieron hipoglucemia y delgadez
HOXC13	12q13.13	RCC	rs1443512	Factor de transcripción importante en la distribución espacial y desarrollo embrionario
FAIM2 (locus también contiene BCDIN3D)	12q13	IMC	rs7138803	Apoptosis en adipocitos
C12orf51	12q24	RCC	rs2074356	-
MTIF3-GTF3A	13q12.2	IMC	rs4771122	-
PRKD1	14q12	IMC	rs11847697	-
NRXN3	14q31	CC,IMC	rs10146997	-
MAP2K5	15q23	IMC	rs2241423	-
SH2B1 (locus con 19-25 genes)	16p11.2	IMC	rs7498665, rs8049439, rs4788102, rs7498665	Rol neuronal en la homeostasis energética	Ratones con Sh2b1 anulado son obesos y diabéticos
GPRC5B	16p12.3	IMC	rs12444979	-
MAF	16q22-q23	IMC	rs1424233	Factor de transcripción implicado en la adipogénesis y la regulación insulina-glucagón
FTO	16q22.2	IMC	rs9939609, rs6499640, rs8050136, rs3751812, rs7190492, rs8044769, rs1558902	Función neuronal asociada con el control del apetito	Asociado con diabetes T2
NPC1	18q11.2	IMC	rs1805081	Transporte intracelular de lípidos	Ratones con NPC1 anulado muestran pérdida de peso de inicio tardío y pobre ingesta. NPC1 interfiere con la función de señalización del receptor de insulina
MC4R	18q22	IMC	rs17782313, rs12970134, rs17700144	Señalización hipotalámica	La haploinsuficiencia en humanos está asociada con obesidad mórbida. Ratones deficientes en MC4R muestran hiperfagia y obesidad
KCTD15	19q13.11	IMC	rs11084753, rs29941	-
QPTCL-GIPR	19q13.32	IMC	rs2287019	Codifica para el receptor de incretina	Asociado con ayuno y glucosa 2 h
TMEM160	19q13.32	IMC	Rs3810291	-
RPL27A	11p15.4	IMC	rs4929949	-
ITPR2-SSPN	12p21.1	RCC	rs718314	-	Ratones carentes de ITPR2 e ITPR3 exhibieron hipoglucemia y delgadez
HOXC13	12q13.13	RCC	rs1443512	Factor de transcripción importante en la distribución espacial y desarrollo embrionario
FAIM2 (locus también contiene BCDIN3D)	12q13	IMC	rs7138803	Apoptosis en adipocitos
C12orf51	12q24	RCC	rs2074356	-

CC: circunferencia de la cintura; IMC: índice de masa corporal; POMC: RRC: relación cintura-cadera.

Fuente: Datos adaptados de Herrera et al.²⁰.

Como se ha descrito anteriormente, la obesidad es un trastorno multifactorial y poligénico, en el que interaccionan factores genéticos y epigenéticos con factores ambientales como la actividad física, el alcohol, el tabaco, pero, de entre todos, probablemente el más importante es la nutrición³². Además, los cambios epigenéticos presentan una gran plasticidad y responden a las señales ambientales, incluyendo la dieta³³. Debido a la influencia del metabolismo materno sobre el desarrollo del embrión durante la gestación, se ha indicado que el estatus nutricional materno durante la gestación puede inducir disfunciones epigenéticas en los neonatos^34–40. Aunque la afectación del epigenoma acontece en periodos puntuales, en los primeros estadios de la embriogénesis y de la infancia, existe también la posibilidad de intervenir en la edad adulta³³. Se ha observado que la exposición a dietas ricas o deficientes en determinados nutrientes durante largos períodos (años) de tiempo, induce cambios epigenéticos con consecuencias para la salud y el riesgo de enfermedad³³. Así, los polifenoles ejercen su actividad antilipidémica y antiaterogénica no solo mediante la regulación de la expresión de diferentes genes asociados con el sistema inmunológico y el metabolismo energético, sino también mediante la inducción de cambios en el patrón de metilación de islas CpG del ADN^41,42, la acetilación de las histonas⁴³ y la modulación de la expresión de algunos miARN⁴⁴ en adultos. A este respecto, Joven et al.⁴⁵ utilizaron ratones hiperlipidémicos con deficiencia en el receptor de LDL para evaluar el papel de los polifenoles en la prevención de enfermedad metabólica a través de la regulación de la expresión de los microARN hepáticos miR-103/107 y miR-122. En sus resultados destacaron que la administración oral de polifenoles revirtió los cambios producidos en los microARN inespecíficos miR-103/107 tras la ingesta crónica de polifenoles, y una falta de respuesta del miARN específico miR-122, especulando sobre una posible implicación de los polifenoles en el metabolismo celular a nivel hepático. Estos autores señalaron que la modulación de la expresión de los microARN puede constituir un importante y adicional mecanismo de intervención de enfermedades crónicas. A pesar de lo dicho, se precisan más estudios en humanos para esclarecer los efectos epigenéticos de los polifenoles y otros componentes como son los AGPI de cadena larga.

Los ácidos grasos omega-3 (n-3) se han asociado con diversas propiedades y usos terapéuticos en humanos^46–53. Así, la ingestión de las cantidades recomendadas de los n-3 docosahexaenico (DHA) y ácido eicosapentaenico reduce el riesgo de muerte y enfermedades coronarias mediante la prevención de arritmias, la formación de prostaglandinas y precursores de los leucotrienos, la inhibición de las citosinas inflamatorias, promoción de la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos, así como la inhibición de la lipogénesis, la reducción de triglicéridos totales y las lipoproteínas de muy baja densidad (VDVDLc). Recientemente, entre otras propiedades, se ha observado que dietas con alto contenido de n-3 reducen el riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer (e. g. cánceres colorrectales y de mama) y su proliferación celular^54–58. Los procesos moleculares asociados con las propiedades antilipidémicas y antiaterogénicas, así como antiinflamatoria y de desarrollo celular, de los n-3 son consecuencia de su capacidad de regulación de la expresión de diferentes genes asociados con el sistema inmunológico y el metabolismo energético^59–62, o su capacidad de regulación epigenética, mediante la inducción de cambios en el patrón de metilación de islas CpG del ADN⁶³, y la modulación de la expresión de algunos miARN^64–66. A este respecto, por ejemplo, se ha reportado que los AGPI tipo n-3 modifican la interacción entre el miR-522 y la región 3′ UTR del gen perilipina 4 (PLIN4), que resulta en una alteración de los fenotipos relacionados con la obesidad (fig. 1)⁶⁷. No obstante, son pocos los estudios que describen el efecto de la ingestión de diferentes tipos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) sobre las modificaciones epigenéticas y la expresión genética resultante. Existe, pues, la necesidad de contrastar los datos públicos e ilustrar la relación entre la ingestión de AGPI, especialmente, n-3, y las modificaciones epigenéticas. Así, el objetivo del presente estudio es realizar una revisión de los estudios más recientes sobre los efectos de la ingestión de los AGPI y el riesgo de padecer obesidad o sobrepeso, intentando esclarecer los mecanismos epigenéticos asociados, especialmente la metilación del ADN y el rol de los ARN no codificantes.

Figura 1.

El alelo menor A rs8887 crea un nuevo miR-522 MRE en el gen PLIN4 39UTR. Diagrama de miR-522: PLIN4 39UTR secuencias con el alelo A o G. El sitio para miR-522 sombreado en gris, y la variante rs8887 en negrita. Adaptado de Richardson et al.⁶⁷.

Materiales y métodos

En la presente revisión se ha realizado una búsqueda de publicaciones recientes en las siguientes bases de datos electrónicas especializadas: NCBI, Elsevier Journal, Scielo, Science Direct, Springer Link. Se han reunido resultados de trabajos llevados a cabo en ensayos in vitro, modelos animales y estudios en humanos. Adicionalmente se han incluido revisiones que recopilan y analizan la efectividad de los AGPI en determinados tratamientos, como puede ser el hipotensor y el hipolipidemiante, entre otros. También se han analizado los conceptos de epigenéticos relacionados con los ARN no codificantes, y las modificaciones químicas de las histonas, la obesidad, la hipertensión y la aterosclerosis para describir con más detalle los posibles mecanismos epigenéticos de los AGPI. Las palabras clave utilizadas han sido: ácidos grasos poliinsaturados, acetilación de histonas, metilación del ADN, microARN, epigenética, obesidad, sobrepeso y síndrome metabólico. Se han revisado un total de 84 artículos, incluyendo revisiones. Los artículos seleccionados se dividieron en las siguientes categorías: 1) artículos genéricos sobre la epigenética, la obesidad y los AGPI; 2) artículos sobre la relación entre el consumo de AGPI y la metilación del ADN, la acetilación de histonas y la modulación de los ARN no codificantes.

Resultados y discusión

Hay pocos trabajos que estudien el efecto epigenético de la ingestión de AGPI tipo n-3 y n-6 y su rol en el control y prevención de la obesidad. Los estudios que analizan los efectos de los AGPI en las modificaciones epigenéticas y que se han utilizado en la presente revisión se han agrupado en función del tipo de marca epigenética: 1) adición de un grupo metilo al ADN en la citosina del dinucleótido CpG; 2) modificación de las proteínas llamadas histonas; 3) modificación de la expresión de ARN no codantes. En cada una de ellas se especifica los resultados y conclusiones más relevantes.

Como se ha mencionado anteriormente, durante los primeros días de desarrollo embrionario existen diferentes olas de desmetilación, seguidas de un incremento de metilación de novo en el embrión y los tejidos extraembrionarios como la placenta^68,69. Guo et al.⁶⁸ han demostrado que la mayor ola de desmetilación se completa en el estadio de 2 células. Poco después de esta implantación hay una ola de remetilación, estableciéndose los patrones epigenéticos para los distintos tipos celulares^33,68. Durante la gestación puede existir un primer contacto entre el embrión y los nutrientes o metabolitos secundarios de la madre, influyendo el epigenoma fetal y aumentando o disminuyendo el riesgo de desarrollo de algunas enfermedades. Kulkarni et al.⁶³ describieron que la suplementación de n-3 (45 g de aceite de pescado y 25 g de aceite de soja por cada kg de dieta) en ratas gestantes conjuntamente con un exceso de ácido fólico y una deficiencia de vitamina B₁₂, aumentó la metilación del ADN en la placenta a niveles control. Así, los niveles reducidos de metilación del ADN en placentas de ratas fueron revertidos al suplementarse la dieta con DHA, demostrando que los niveles DHA juegan un rol muy importante en determinar los niveles de metilación de la placenta. Estos resultados están de acuerdo con aquellos obtenidos en estudios con modelos animales en los que la suplementación de n-3 durante la gestación⁷⁰ o durante los primeros días posnatales⁷¹ pudieron prevenir o limitar los afectos adversos de la programación fetal. En ratones adultos con obesidad, Fan et al.⁷² demostraron que la regulación de la expresión de los genes de la leptina, el receptor de leptina y el neuropéptido precursor de propiomelanocortina (POMC) se modificó por medio de la suplementación de la dieta con n-3 (35 g/kg de aceite de soja; 17,5 g/kg de aceite de soja y 17,5 g/kg de aceite de pescado; 35 g/kg de aceite de pescado para cada uno de los 3 grupos no deficientes en n-3) pero no se modificó la metilación de los promotores de dichos genes⁷². Otros estudios realizados en modelos animales han demostrado que el efecto de la suplementación de n-3 en la metilación del ADN depende del gen estudiado y del tejido, especialmente durante la gestación y la lactancia^63,73,74. Así, Niculescu et al.⁷⁴ han podido demostrar la asociación entre la disponibilidad de ácido α-linolénico (ALA; suplementación de 75.367 nmol/mg/día) durante la gestación y la lactancia en ratones, y alteraciones en la metilación del ADN del gen FADS2 (en inglés, fatty acid desaturase 2) y del intrón número 1 en los hígados de las madres y los hijos al final del período de lactancia. FADS2 es una enzima desaturasa que cataliza diferentes pasos en la ruta de biosíntesis de los AGPI de cadena larga, a partir de ácido linoleico (n-6) y ALA⁷⁵. Además, este estudio indica que la interacción materna con ALA durante la gestación y lactancia podría alterar diferencialmente el metabolismo de n-3 y n-6⁷⁴. En humanos, un estudio reciente realizado en mujeres jóvenes con sobrepeso y tratadas mediante una dieta calórico-restrictiva ha demostrado que la suplementación de n-3 derivados del aceite de pescado (>1.300 mg/día en forma de 6 cápsulas diarias) induce pequeños cambios epigenéticos que reducen la metilación del ADN del gen CD36 de células mononucleares de la sangre, una vez ajustado por el peso corporal de las mujeres⁷⁶.

Los autores no han encontrado estudios que relacionen el efecto de la ingestión de los AGPI y sus metabolitos con la acetilación de histonas y la consiguiente remodelación de la cromatina, la cual es importante para la expresión de genes de la superfamilia de receptores nucleares asociados con el control y desarrollo de la obesidad y el metabolismo de los lípidos⁷⁷. Aunque aún no existen estudios al respecto, algunos autores⁷⁸ empiezan a pensar que los AGPI de cadena larga podrían permitir el control de la expresión de PPAR (en inglés, peroxisome proliferator-activated receptor gamma) y sus genes diana mediante la remodelación secuencial de la cromatina. En otras palabras, la ingestión de AGPI podría modificar el complejo multiproteico correpresor con actividad histona desacetilasa, modificar la remodelación de la cromatina, permitiendo la unión del factor de transcripción en su promotor, facilitando su transcripción y la expresión de todos los genes diana, muchos de los cuales están relacionados con la obesidad (fig. 2).

Figura 2.

Receptores nucleares como factores de transcripción dependientes de ligando. A) Estructura canónica de un elemento de respuesta nuclear (NRE), incluye la función N-terminal de activación (AF1), la unión al ADN, la unión al ligando y los dominios C-terminal (AF2). B) Número de nucleótidos entre los elementos centrales (n) que confiere especificidad adicional. C y D) Heterodímero sin ligando y con ligando asociados al complejo correpresor y coactivador recíprocamente. Adaptado de Shulman et al.⁸⁴.

Por último, la presente revisión pretende describir los estudios que han demostrado una regulación de los ARN no codificantes por parte de AGPI y sus posibles implicaciones en la obesidad. Recientemente se ha podido demostrar el primer ejemplo de una variante genética que genera un lugar de unión para un microARN (miARN) que influye en los rasgos relacionados con la obesidad mediante una interacción gen-dieta modulada por AGPI tipo n-3⁶⁷. Los miARN son transcritos pequeños no codificantes de aproximadamente 21-25 nucleótidos. Los miARNs juegan un papel determinante en la regulación de los genes asociaodos con los procesos de diferenciación celular y desarrollo, de proliferación y mantenimineto de la homeostasis, entre otros. Estos miARN, asociados a complejos multienzimáticos, son guiados para el reconocimiento de secuencias complementarias en la región 3′ UTR o 5′ UTR de mARN⁷⁹. En general, la interacción entre ambos deriva en la degradación del mARN y en la represión traducción, y en consecuente reducción de la actividad proteica. Richardson et al.⁶⁷ investigaron las asociaciones entre 7 SNP en el gen PLIN4 (rs8887, rs11673616, rs892158, rs7250947, rs8102428, rs1609717, rs884164) con fenotipos relacionados con la obesidad a partir de 2 muestras de individuos de ascendencia europea⁶⁷. Los autores efectuaron un metaanálisis que demostró interacciones significativas entre el polimorfismo rs8887 para el alelo menor A del gen PLIN4, la ingestión de AGPI tipo n-3 y las medidas antropométricas. La PLIN4 es una proteína de la familia PAT con gran afinidad para las gotas de almacenamiento de lípidos⁸⁰, las cuales influyen en el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas⁸¹. Además, los autores demostraron que, a nivel estructural, la presencia del alelo A en la región no traducible 3′ (3′ UTR) del gen PLIN4 creaba un elemento de reconocimiento (MRE) para el miR-522, no siendo así en el caso del alelo G (fig. 1). Los datos proporcionados por este estudio muestran que una elevada ingesta de n-3 para los portadores del alelo A podría provocar una disminución antropométrica con respecto a los no portadores, específicamente comparados con los homocigotos para el alelo G ya que en ellos no se daría interacción entre el miARN y la región 3′ UTR del gen PLIN4⁶⁷. Una menor expresión del gen PLIN4 debida al miR-522 podría contribuir a fenotipos relacionados con la obesidad, pero son necesarios más estudios para corroborarlo, así como para encontrar si el mecanismo propuesto puede darse para otros miARN. En otro trabajo reciente, Baselga et al.⁸² pudieron contrarrestar los efectos dislipidémicos de 2 miARN al suplementar la dieta de ratas obesas con proantocianidinas y DHA. Los miARN analizados (miR-122 y miR-33a) son importantes reguladores del metabolismo lipídico en el hígado⁸³. El objetivo del estudio fue evaluar si los niveles de miR-122 y miR-33a en el hígado correlacionaban con la lipidemia inducida nutricionalmente en diferentes modelos de ratas. Con este propósito se analizaron los niveles hepáticos de ambos miARN en ratas dislipidémicas alimentadas con dieta cafetería (CD) sin suplementar y ratas alimentadas con CD y suplementada con proantocianidinas o DHA. Los autores comprobaron que la CD incrementaba los niveles de miR-122 y miR-33a hepáticos. En cambio, en las ratas suplementadas con DHA, los niveles de ambos miARN revertieron, con aún mayor reducción en aquellas suplementadas con ambos compuestos (proantocianidinas y DHA). Respecto al perfil lipídico, el tratamiento crónico con proantocianidinas mejoró el índice aterogénico alterado por la CD, normalizándose los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) y LDL, además de reducir el nivel total de lípidos y de TG en el hígado. En contraste, las ratas alimentadas con CD suplementadas con DHA normalizaron los niveles plasmáticos de colesterol total y LDL, sin verse afectado el contenido lipídico en el hígado. La administración simultánea de ambos tratamientos (polifenoles y DHA) supuso un efecto hipolipidémico con un decrecimiento similar en hígado y plasma al de los tratamientos por separado, concluyendo los autores que su efecto fue complementario y no sinérgico o aditivo, aunque más estudios son necesarios para elucidar el mecanismo por el cual las proantocianidinas y el DHA reprimen miR-122 y miR-33a⁸².

Conclusiones

La ingestión de AGPI se ha asociado a diferentes propiedades terapéuticas. Específicamente, los resultados de la presente revisión nos hacen proponer que la ingestión de los AGPI puede controlar parámetros relacionados con la obesidad mediante mecanismos epigenéticos diferentes. Los primeros resultados indican una capacidad de los AGPI para modificar la metilación de los promotores de genes adipogénicos y consecuentemente su expresión de manera reversible. Este es un gran resultado, pues las alteraciones epigenéticas pueden ser uno de los puntos más débiles en el desarrollo de la obesidad, debido a que podemos inactivar o activar genes epigenéticamente inactivados usando los nutrientes adecuados. Hasta el momento, no existe información referente a la modulación genética a través de mecanismos epigenéticos alternativos como podría ser por medio de modificaciones de las histonas. No obstante, los primeros resultados sobre la posible asociación entre los AGPI y la represión en la expresión de genes asociados con el metabolismo lipídico mediante los miARN empieza a ser evidente en modelos animales.

Con los resultados publicados hasta la fecha, no es posible definir una dosis de AGPI asociada a sus propiedades terapéuticas. Aun así, dichos resultados representan interesantes descubrimientos que deben ser estudiados extensamente, pues el conocimiento de la distribución y funcionalidad de los AGPI en pacientes con obesidad puede ser útil para conseguir un tratamiento terapéutico. De igual interés será seguir investigando en el campo de tratamientos no farmacológicos alternativos como son los alimentos funcionales. Hasta la fecha solo se han estudiado un número limitado de AGPI y, dado que los efectos de diferentes componentes no son equivalentes, los resultados no pueden ser generalizados. Así pues, futuros estudios a gran escala, controlados en dosis, componentes activos, biodisponibilidad y otras variables críticas como el background genético, serán cruciales para aportar la evidencia científica necesaria requerida para determinar las modificaciones epigenéticas de los AGPI y su contribución en el desarrollo y prevención de la obesidad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.