El tratamiento de las micosis sistémicas es uno de los principales problemas en el campo de la micología médica. Estas infecciones suelen afectar a enfermos con factores predisponentes, por lo que suelen tener mal pronóstico si no se corrigen las causas que las favorecieron. Son enfermedades difíciles de detectar, por lo que el retraso diagnóstico es otra razón de su elevada mortalidad. Asimismo, los antifúngicos presentan con frecuencia efectos secundarios y colaterales, por lo que su margen terapéutico es estrecho, limitando su utilización.
En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas que han ayudado a disminuir la mortalidad de las infecciones fúngicas. Los nuevos antifúngicos se encuentran entre estos avances. La aparición de estas nuevas moléculas con interacciones, efectos tóxicos y perfil de actividad diferentes ha modificado el mundo de la infección fúngica. Cada antifúngico muestra unas características farmacológicas y microbiológicas distintas, que deben tomarse en consideración a la hora de tratar a enfermos con micosis sistémicas. Es decir, que no todas las micosis deben tratarse de la misma forma y que la identificación de las cepas y los estudios de sensibilidad son fundamentales para la práctica clínica.
En este texto se hace una revisión de los antifúngicos disponibles en la actualidad para el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas. En la tabla 1 se recogen los antifúngicos que se analizarán en este capítulo.
Tabla 1. Antifúngicos para uso sistémico disponibles en la actualidad. La tabla incluye también los nuevos antifúngicos, aún no comercializados, pero que son mencionados en este texto
| Antifúngicos para uso sistémico | |
| Polienos | Anfotericina B deoxicolato |
| Anfotericina B liposomal | |
| Anfotericina B en complejo lipídico | |
| Anfotericina B en dispersión coloidal | |
| Nistatina liposomal | |
| Pirimidinas | Fluorocitosina |
| Imidazoles | Miconazola |
| Triazoles | Fluconazol |
| Itraconazol | |
| Voriconazol | |
| Posaconazol | |
| Candinas | Caspofungina |
| Anidulafungina | |
| Micafungina | |
| Nuevos antifúngicosb | Isavuconazol |
| Aminocandinas | |
| Sordarinas | |
| Efungumab (Mycograb) |
a Miconazol no se encuentra disponible en muchos países de Occidente.
b Se recogen sólo los mencionados en el texto.
Polienos
Los polienos son moléculas macrólidas con cadenas insaturadas que, probablemente, tienen el mayor espectro de actividad antifúngica de todos los fármacos disponibles. Existen varios cientos de compuestos de esta clase, cuyas características son: una escasa biodisponibilidad digestiva, lo que conlleva que no existan presentaciones orales de estos fármacos; una baja solubilidad en agua que crea problemas para obtener formulaciones intravenosas, y su toxicidad, lo que obligó a detener el desarrollo farmacológico de casi todas estas moléculas, a excepción de anfotericina B y de nistatina1–4.
Anfotericina B es un producto natural sensible a la luz ultravioleta, sintetizado por un microorganismo actinomicetal llamado Streptomyces nodosus. Fue descubierta durante unos trabajos de prospección antibiótica llevados a cabo en el valle del Río Orinoco, en Venezuela. En 1957 se licenció como fármaco de uso clínico a pesar de su toxicidad y escasa solubilidad, y se convirtió, en aquellos años, en el primer y casi único tratamiento eficaz de las infecciones fúngicas sistémicas. Nistatina, en su formulación convencional, produce unos efectos tóxicos tan graves que no puede emplearse en infusión parenteral y sólo se emplea en forma de ungüentos o soluciones en infecciones superficiales.
En las llamadas presentaciones convencionales de anfotericina B, el principio activo se mezcla con deoxicolato acuoso, que consigue que la solución sea más estable y homogénea. Sin embargo, la toxicidad de estas formulaciones intravenosas siempre ha sido una limitación insuperable, por lo que se buscaron formulaciones alternativas que reduzcan la toxicidad y permitan aumentar la dosis del antifúngico. Esto se consiguió con las formulaciones lipídicas de los polienos. Hasta la fecha han aparecido 3 presentaciones con anfotericina B y una con nistatina: AmBisome, anfotericina B liposomal (Gilead Science); Abelcet, anfotericina B en complejo lipídico (Elan); Amphocil o Amphotec, anfotericina B en dispersión coloidal (Alza Pharmaceuticals), y Nyotran, nistatina liposomal (Aronex Pharmaceuticals)1–4.
Las formulaciones con anfotericina B constituyeron una auténtica revolución, ya que permiten aumentar la dosis del fármaco y disminuyen sus efectos tóxicos. Las dosis máximas de la presentación convencional (1,5 mg/kg/día) alcanzan concentraciones plasmáticas de 1 μg/ml, lo que determina que su margen terapéutico sea muy estrecho. Con las formulaciones lipídicas se pueden administrar dosis de 3–10 mg/kg/día o incluso superiores, que mejoran sustancialmente el perfil farmacocinético del antifúngico, sin que aparezcan efectos adversos graves5.
Mecanismo de acciónLos polienos se unen a los esteroles (ergosterol, colesterol…), aunque muestran especificidad por el ergosterol, que forma parte de la membrana fúngica. La unión con los esteroles de membrana genera la formación de canales por los que la célula fúngica pierde iones y moléculas carbonadas. Se cree también que su unión con esteroles intracelulares puede causar daños celulares y que puede activar mecanismos oxidativos y determinadas funciones de los linfocitos, como la secreción de linfocinas. Anfotericina B es un fármaco fungicida, pero sólo a concentraciones elevadas; a concentraciones bajas, detiene o lentifica el crecimiento del hongo.
Espectro de actividadAunque existen ciertas dificultades metodológicas para la detección in vitro de la resistencia a anfotericina B, su perfil de actividad es muy amplio, ya que pocas especies muestran resistencia intrínseca y pocas cepas desarrollan resistencia secundaria. Muestra actividad frente a levaduras, hongos filamentosos y hongos patógenos primarios, como Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, etc. No obstante, se han descrito algunas especies resistentes, como Scedosporium spp., Paecilomyces lilacinus, Trichosporon asahii y cepas de Aspergillus terreus y Fusarium spp.6
Uso clínicoLa utilización de las diferentes formulaciones de anfotericina B varía según el área geográfica y el cuadro clínico. En términos generales, la formulación convencional ha quedado relegada por su toxicidad, y sólo se utiliza en zonas donde no puede afrontarse el elevado precio de las presentaciones lipídicas. En determinadas infecciones como las endocarditis o las meningitis fúngicas7, la formulación convencional puede considerarse una buena alternativa por sus propiedades farmacocinéticas. Anfotericina B deoxicolato se utiliza a dosis de 0,2–1,5 mg/kg/día. Más del 90% se une a las proteínas plasmáticas y penetra en tejidos, especialmente en el hígado y el bazo, y en menor cantidad, en los riñones y los pulmones.
Las formulaciones lipídicas han mostrado al menos una eficacia similar a la anfotericina B convencional y un menor porcentaje de efectos adversos, aunque no se han realizado ensayos clínicos con suficiente poder estadístico para muchas de sus indicaciones. Cada formulación muestra unas propiedades farmacológicas propias, aunque una vez que se libera el polieno la farmacocinética es similar a la expuesta anteriormente. No obstante, la formulación liposomal se ha consolidado en los últimos años como la mejor alternativa entre las presentaciones lipídicas, aunque tenga el precio más elevado de todas estas formulaciones.
En trabajos comparativos, la presentación liposomal muestra un menor porcentaje de efectos relacionados con la infusión (20%) y de nefrotoxicidad (12%)8. Las otras presentaciones lipídicas muestran también una reducción en los porcentajes de toxicidad renal, pero siguen mostrando unos porcentajes similares a los de la formulación convencional de efectos relacionados con la infusión del fármaco, lo que hace pensar que se necesita premedicación como con el deoxicolato. En cuanto a la nistatina liposomal, no existen suficientes datos como para hacer recomendaciones de uso clínico.
Por tanto, las formulaciones lipídicas aparecen actualmente en todas las recomendaciones terapéuticas desplazando a la convencional, que queda como alternativa en algunos casos. Anfotericina B es la terapia de primera línea o una alternativa en las infecciones sistémicas por Candida, tanto en población pediátrica como en adultos y tanto en neutropénicos como en enfermos inestables. La formulación liposomal también tiene indicaciones en el tratamiento de la neutropenia febril, en la profilaxis secundaria, en la aspergilosis y en la mucormicosis. También se emplea en la terapia de la criptococosis grave o del sistema nervioso central y se usa en el tratamiento de la histoplasmosis y otras micosis primarias cuando éstas revisten gravedad o afectan a enfermos inmunodeprimidos9–11.
En los últimos años se han producido varios avances en cuanto a la utilización de altas dosis de anfotericina B liposomal. Varios expertos recomendaban la utilización de dosis elevadas de la formulación liposomal (>5 mg) en el tratamiento de la aspergilosis y otras infecciones por hongos filamentosos. En 2007 se publicó el ensayo clínico AmBiLoad, que comparó la dosis de 3 mg/kg/día con 10 mg/kg/día en el tratamiento de la aspergilosis. Los resultados del estudio demostraron que las dosis de 3 mg obtenían porcentajes de respuesta del 50%, con porcentajes de nefrotoxicidad del 14%. Sin embargo, el porcentaje de respuesta en el grupo de 10 mg fue similar (46%), pero con una nefrotoxicidad que afectó a casi un tercio de los enfermos. Con estos resultados, las altas dosis han dejado de recomendarse y anfotericina B liposomal a dosis de 3 mg es alternativa a voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis12.
Otro posible uso de las dosis altas de anfotericina B liposomal es en la profilaxis de la infección fúngica en trasplantados de pulmón y en enfermos hematológicos. Un trabajo publicado recientemente demuestra que 25 mg aerosolizados, 3 veces por semana, previenen la infección fúngica en trasplantados de pulmón13. Otro estudio demuestra que 5 mg/ml aerosolizados 2 día por semana reducen significativamente la aspergilosis invasora en enfermos neutropénicos14.
Efectos adversosLa infusión de anfotericina B convencional ocasiona fiebre, escalofríos, hipotensión y tromboflebitis hasta en un 70% de los enfermos. Los efectos relacionados con la infusión pueden minimizarse con la administración de antihistamínicos, corticoides y paracetamol. La administración en perfusión continua y el precalentamiento de la mezcla reducen la reacción. Puede ocurrir igual con algunas formulaciones lipídicas, por lo que también se recomienda la premedicación en el caso de Abelcet y de Amphocil. Sólo no se recomienda con la formulación liposomal.
La toxicidad renal limita la dosis total de anfotericina B convencional que puede utilizarse, ya que no deben superarse 5–10 g, pues el daño renal haría peligrar la vida del paciente. Las formulaciones lipídicas, en especial la liposomal, reducen la toxicidad renal aunque no están exentas de ella. No obstante, la toxicidad es de menor intensidad que con la convencional y no parecen tener una dosis total limitante. Los últimos estudios denotan que 3 mg/kg/día de la formulación liposomal causa nefrotoxicidad en un 14% de los enfermos, hipocalemia en un 19% y anormalidades hepáticas en un 18%12.
FluorocitosinaFluorocitosina o 5-fluorocitosina es el único antifúngico disponible perteneciente a la clase de las pirimidinas. Fue comercializado en los años sesenta del siglo xx como un antifúngico de amplio espectro, aunque su limitada actividad fue reduciendo su uso en la práctica clínica y en la actualidad apenas se utiliza2,10.
Mecanismo de acciónLa fluorocitosina es un fármaco fungistático que penetra en el interior de la célula fúngica tras contactar con una enzima de membrana llamada citosina permeasa. Ya en el interior de la célula, la fluorocitosina es desaminada a 5-fluorouracilo, tras lo que se producen varias fosforilaciones que acaban por generar ácido fluorardílico, que se incorpora a la cadena de ARN, lo que ocasiona la producción de ARN aberrante.
Espectro de actividadSu espectro de acción se reduce a las levaduras, ya que es inactiva frente a hongos filamentosos. Existen algunas cepas de Candida spp. y de Cryptococcus spp. que muestran resistencia primaria. Asimismo, cuando se utiliza en monoterapia, genera resistencia secundaria con facilidad15.
Uso clínicoFluorocitosina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y además es soluble en agua, por lo que existen formulaciones orales y parenterales del fármaco. Tras aprobarse para uso clínico, se utilizó en monoterapia en infecciones por levaduras y en algunos casos de cromoblastomicosis. Sin embargo, pronto se descubrió que generaba resistencias y que provocaba efectos adversos graves sobre la médula ósea, por lo que fue dejándose de utilizar, hasta que se descubrió que podía potenciar los efectos de la anfotericina B.
La anfotericina B convencional y la flurocitosina se han empleado en tratamientos combinados de varias clases de micosis profundas, con resultados variables. La principal limitación de esta combinación viene determinada por la afectación renal causada por la anfotericina B, ya que un 80% de la fluorocitosina se elimina en la orina, y al disminuir la eliminación de la pirimidina, se intensifican sus efectos adversos en la médula.
En la actualidad, la combinación de anfotericina B y fluorocitosina es el tratamiento de elección de la criptococosis en enfermos con sida. La dosis recomendada del fármaco es de 150 mg/kg/día. También puede emplearse en infecciones del tracto urinario y en endocarditis por Candida, en combinación con anfotericina B10.
Efectos adversosLa toxicidad de este antifúngico se produce por medio de uno de sus metabolitos, el 5-fluorouracilo, que aparece en el tracto digestivo por acción de las bacterias intestinales. Se han descrito diarrea y colitis y, en ocasiones, afectaciones hepáticas. El 5-fluorouracilo se reabsorbe desde el intestino y puede causar toxicidad en la médula ósea.
AzolesLos azoles constituyeron uno de los principales avances terapéuticos de la micología. Su amplio espectro de actividad y sus reducidos efectos adversos modificaron el panorama de los antifúngicos en unos años en los que sólo existía anfotericina B convencional y fluorocitosina.
Mecanismo de acciónLos azoles son moléculas sintéticas con un anillo de 5 carbonos unido a una cadena alifática que cuenta con un grupo fenilo. Existen dos familias de azoles que se distinguen por las moléculas de nitrógeno que contiene el anillo azólico: 2 en el caso de los imidazoles y 3 en el de los triazoles. Los azoles tienen la capacidad de unirse con el grupo hemo, que forma parte de muchas enzimas. En esta capacidad reside su actividad antifúngica, ya que varias de las enzimas que participan en la síntesis del ergosterol presentan un grupo hemo. La enzima que más se afecta es la 14-α demetilasa; de esta forma, el tratamiento con azoles bloquea la síntesis de ergosterol, y se acumulan esteroles 14-α metilo. El bloqueo inhibe el crecimiento de la célula fúngica.
Espectro de actividadEl perfil de actividad de los azoles depende de cada fármaco pero, en términos generales, muestran un espectro de acción amplio. Los imidazoles muestran una buena actividad frente a levaduras, dermatofitos, hongos patógenos primarios y algunos hongos miceliales. Sin embargo, tienen una toxicidad significativamente superior a la de los triazoles, lo que ha hecho que casi hayan desaparecido de la práctica clínica; perviven presentaciones de uso tópico y el ketoconazol oral, que se utiliza en algunos países.
En cuanto a los triazoles, fluconazol e itraconazol fueron los primeros disponibles, aunque en los últimos años se han comercializado voriconazol y posaconazol, por lo que han aumentado las alternativas en el tratamiento de las micosis sistémicas. Fluconazol tiene actividad frente a levaduras y hongos patógenos primarios, aunque es inactivo frente a los hongos filamentosos. Además, algunas levaduras, como Candida krusei, muestran resistencia intrínseca y es frecuente que aparezcan resistencias secundarias en tratamientos prolongados con el fármaco. Itraconazol tiene un espectro de actividad más amplio, ya que es activo frente a levaduras, Aspergillus y otros hongos miceliales. Voriconazol muestra un espectro parecido al de itraconazol, con una potente actividad in vitro frente a Aspergillus y otros hongos filamentosos. Posaconazol es el último triazol comercializado hasta la fecha y es el azol de espectro más amplio, con actividad frente a levaduras y muchos hongos filamentosos, incluyendo los Mucorales6.
Uso clínicoComo se dijo anteriormente, los imidazoles no se utilizan en las infecciones sistémicas. El miconazol es un imidazol soluble que se empleaba como fármaco parenteral en el tratamiento de algunas infecciones invasoras, pero produce reacciones anafilácticas, toxicidad renal y genera resistencias con facilidad, por lo que ha desaparecido de las farmacias hospitalarias.
En el caso de los triazoles, fluconazol se viene utilizando de manera generalizada desde finales de los años ochenta. Este antifúngico es soluble en agua y tiene un perfil farmacocinético excepcional, lo que permite que pueda administrarse por vía oral y parenteral. Su uso masivo en el tratamiento de las candidosis orofaríngeas de los enfermos HIV+ permitió conocer que se elimina en la orina y que penetra en el líquido cefalorraquídeo y otros líquidos orgánicos, con escasos efectos secundarios, aunque con algunas interacciones medicamentosas (tabla 2)16. No obstante, genera resistencias en caso de tratamientos prolongados, y parece que su difusión ha producido el desplazamiento de cepas sensibles, que han sido sustituidas por otras resistentes (C. glabrata, C. krusei, etc.). Actualmente, se emplea en el tratamiento de las infecciones causadas por Candida y en algunos tipos de micosis primarias. Sigue siendo el tratamiento de primera línea en pacientes con candidemia y candidiasis diseminada. No obstante, para indicar el tratamiento inicial de las infecciones por Candida debe conocerse la epidemiología de cada hospital. En centros donde la resistencia a fluconazol sea escasa (<10%), puede emplearse este fármaco (200–800 mg/día, por vía oral o intravenosa) en pacientes estables. En otros casos pueden aceptarse las recomendaciones que recoge la tabla 3. Fluconazol también tiene indicaciones en la profilaxis del enfermo hematológico, así como en la criptococosis, donde se suele utilizar como tratamiento de mantenimiento, de refuerzo o supresor2–4,9,10,17.
Tabla 2. Interacciones medicamentosas de los azoles según Bruggemann et al16. La tabla muestra la recomendación * más aceptada en caso de que se plantee la coadministración del azol con el fármaco en cuestión
| Antifúngico | Fármaco coadministrado | Efecto observado | Recomendación |
| Fluconazol | Alfentanilo | Aumento concentración alfentanilo | Monitorizar concentración alfentanilo |
| Amitriptilina | Aumento concentración amitriptilina | Monitorizar concentración amitriptilina | |
| Ciclosporina | Aumento concentración ciclosporina | Monitorizar concentración ciclosporina | |
| Fenitoína | Aumento concentración fenitoína | Monitorizar concentración fenitoína | |
| Fluvastatina | Aumento concentración fluvastatina | Monitorizar concentración fluvastatina | |
| Glimepirida | Aumento concentración glimepirida | Monitorizar concentración glimepirida | |
| Midazolam | Aumento concentración midazolam | Monitorizar concentración midazolam | |
| Nelfinavir | Aumento concentración nelfinavir | Monitorizar concentración nelfinavir | |
| Tacrolimus | Aumento concentración tacrolimus | Monitorizar concentración tacrolimus | |
| Ciclofosfamida | Alteraciones metabolismo ciclofosfamida | Descartar signos/síntomas de toxicidad por ciclofosfamida | |
| Diazepam | Aumento concentración diazepam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por diazepam | |
| Fentanilo | Aumento concentración fentanilo | Descartar signos/síntomas de toxicidad por fentanilo | |
| Ibuprofeno | Aumento concentración ibuprofeno | Descartar signos/síntomas de toxicidad por ibuprofeno | |
| Losartán | Aumento concentración losartán | Descartar signos/síntomas de toxicidad por losartán | |
| Rifabutina | Aumento concentración rifabutina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por rifabutina | |
| Rifampicina | Descenso concentración fluconazol | Controlar eficacia fluconazol | |
| Triazolam | Aumento concentración triazolam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por triazolam | |
| Warfarina | Aumento concentración warfarina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por warfarina | |
| Itraconazol | Antiácidos | Descenso concentración itraconazol | No utilizar la formulación oral |
| Carbamacepina | Descenso concentración itraconazol | Evitar la coadministración | |
| Didanosina | Descenso concentración itraconazol | No usar las tabletas masticables de didanosina | |
| Fenitoína | Descenso concentración itraconazol y aumento fenitoína | Evitar la coadministración | |
| Fenobarbital | Descenso concentración itraconazol | Evitar la coadministración | |
| Fluticasona | Aumento concentración fluticasona | Evitar la coadministración | |
| Lovastatina | Aumento concentración lovastatina | Evitar la coadministración | |
| Rifampicina | Descenso concentración itraconazol | Evitar la coadministración | |
| Terfenadina | Aumento concentración terfenadina | Evitar la coadministración | |
| Triazolam | Aumento concentración triazolam | Evitar la coadministración | |
| Vincristina | Desconocido | Evitar la coadministración | |
| Atorvastatina | Aumento concentración atorvastatina | Monitorizar concentración atorvastatina | |
| Budesonida | Aumento concentración budesonida | Monitorizar concentración budesonida | |
| Cabergolina | Aumento concentración cabergolina | Reducir dosis cabergolina | |
| Celiprolol | Aumento concentración celiprolol | Monitorizar concentración celiprolol | |
| Ciclosporina | Aumento concentración ciclosporina | Monitorizar concentración ciclosporina | |
| Cimetidina | Aumento concentración cimetidina | Monitorizar concentración cimetidina | |
| Digoxina | Aumento concentración digoxina | Monitorizar concentración digoxina | |
| Felodipino | Aumento concentración felodipino | Monitorizar concentración felodipino | |
| Midazolam | Aumento concentración midazolam | Monitorizar concentración midazolam | |
| Nevirapina | Descenso concentración itraconazol | Monitorizar concentración itraconazol | |
| Saquinavir | Aumento concentración saquinavir | Monitorizar concentración saquinavir | |
| Simvastatina | Aumento concentración simvastatina | Monitorizar concentración simvastatina | |
| Tacrolimus | Aumento concentración tacrolimus | Monitorizar concentración tacrolimus | |
| Alprazolam | Aumento concentración alprazolam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por alprazolam | |
| Bromperidol | Aumento concentración bromperidol | Descartar signos/síntomas de toxicidad por bromperidol | |
| Claritromicina | Aumento concentración claritromicina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por claritromicina | |
| Ciclofosfamida | Aumento metabolitos activos ciclofosfamida | Descartar signos/síntomas de toxicidad por ciclofosfamida | |
| Dexametasona | Aumento concentración dexametasona | Descartar signos/síntomas de toxicidad por dexametasona | |
| Diazepam | Aumento concentración diazepam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por diazepam | |
| Etizolam | Aumento concentración etizolam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por etizolam | |
| Haloperidol | Aumento concentración haloperidol | Descartar signos/síntomas de toxicidad por haloperidol | |
| Loperamida | Aumento concentración loperamida | Descartar signos/síntomas de toxicidad por loperamida | |
| Metilprednisolona | Aumento concentración metilprednisolona | Descartar signos/síntomas de toxicidad por metilprednisolona | |
| Perispirona | Aumento concentración perispirona | Descartar signos/síntomas de toxicidad por perispirona | |
| Quinidina | Aumento concentración quinidina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por quinidina | |
| Repaglinida | Aumento concentración repaglinida | Descartar signos/síntomas de toxicidad por repaglinida | |
| Risperidona | Aumento concentración risperidona | Descartar signos/síntomas de toxicidad por risperidona | |
| Ropivacaína | Aumento concentración ropivacaína | Descartar signos/síntomas de toxicidad por ropivacaína | |
| Voriconazol | Sirolimus | Aumento concentración sirolimus | Evitar la coadministración |
| Alfentanilo | Aumento concentración alfentanilo | Monitorizar concentración alfentanilo | |
| Ciclosporina | Aumento concentración ciclosporina | Monitorizar concentración ciclosporina | |
| Diclofenaco | Aumento concentración diclofenaco | Monitorizar concentración diclofenaco | |
| Efavirenz | Aumento concentración efavirenz y descenso de voriconazol | Monitorizar concentración de ambos fármacos | |
| Etinil estradiol | Aumento concentración de ambos | Monitorizar concentración de ambos fármacos | |
| Fenitoína | Aumento concentración efavirenz y descenso de voriconazol | Monitorizar concentración de ambos fármacos | |
| Noretindrona | Aumento concentración de ambos | Monitorizar concentración de ambos fármacos | |
| Metadona | Aumento concentración metadona | Monitorizar concentración metadona | |
| Midazolam | Aumento concentración midazolam | Monitorizar concentración midazolam | |
| Ritonavir | Descenso concentración voriconazol | Monitorizar concentración voriconazol | |
| Zolpidem | Aumento concentración zolpidem | Monitorizar concentración zolpidem | |
| Cimetidina | Aumento concentración voriconazol | Descartar signos/síntomas de toxicidad por voriconazol | |
| Diazepam | Aumento concentración diazepam | Descartar signos/síntomas de toxicidad por diazepam | |
| Fentanilo | Aumento concentración fentanilo | Descartar signos/síntomas de toxicidad por fentanilo | |
| Ibuprofeno | Aumento concentración ibuprofeno | Descartar signos/síntomas de toxicidad por ibuprofeno | |
| Omeprazol | Aumento concentración de ambos | Descartar signos/síntomas de toxicidad por omeprazol | |
| Venlafaxina | Aumento concentración venlafaxina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por venlafaxina | |
| Warfarina | Aumento concentración warfarina | Descartar signos/síntomas de toxicidad por warfarina | |
| Posaconazol | Cimetidina | Descenso concentración posaconazol | Evitar la coadministración |
| Fenitoína | Descenso concentración posaconazol | Evitar la coadministración | |
| Rifabutina | Descenso concentración posaconazol | Evitar la coadministración | |
| Sirolimus | Aumento concentración sirolimus | Evitar la coadministración | |
| Atazanavir | Aumento concentración atazanavir | Monitorizar concentración atazanavir | |
| Ciclosporina | Aumento concentración ciclosporina | Monitorizar concentración ciclosporina | |
| Efavirenz | Descenso concentración posaconazol | Monitorizar concentración posaconazol | |
| Midazolam | Aumento concentración midazolam | Monitorizar concentración midazolam | |
| Tacrolimus | Aumento concentración tacrolimus | Monitorizar concentración tacrolimus |
* Las recomendaciones se clasifican como, 1: evitar la coadministración, 2: realizar monitorización de concentraciones plasmáticas y ajustar la dosis, y 3: controlar la aparición de síntomas/signos de toxicidad y ajustar la dosis cuando sea necesario.
Tabla 3. Tratamiento antifúngico de las candidemia y candidiasis diseminadas2–4,9,10,17
| Entidad clínica | Tratamiento inicial | Alternativas |
| Candidemia en paciente no neutropénico | Fluconazol | Equinocandina |
| Anfotericina B liposomal | ||
| Candidemia en paciente neutropénico | Anfotericina B liposomal | Fluconazol |
| Equinocandina | Voriconazol | |
| Zonas con >10% resistencia a fluconazol | Equinocandina | Anfotericina B liposomal |
| Antecedente de profilaxis con azoles | Equinocandina | Anfotericina B liposomal |
| Fracaso del tratamiento con fluconazol | Equinocandina | Anfotericina B liposomal |
| Fracaso del tratamiento y sospecha de hongo filamentoso | Anfotericina B liposomal | Voriconazol |
| Infección por C. glabrata | Equinocandina | Anfotericina B liposomal |
| Infección por C. parapsilosis | Fluconazol | Equinocandina |
| Anfotericina B liposomal |
El perfil farmacocinético de itraconazol no es tan bueno como el de fluconazol. Es una molécula que no es soluble en agua, que se absorbe irregularmente en el tracto digestivo, que se une a proteínas plasmáticas (>98%), que no se elimina por orina y que no penetra en el líquido cefalorraquídeo. Hasta la aparición de la solución oral y de la presentación parenteral, itraconazol se administraba en cápsulas orales, cuya absorción es muy limitada, por lo que apenas se ha utilizado en el tratamiento de micosis sistémicas. Actualmente, la utilización de cápsulas está contraindicada. El amplio espectro de actividad de itraconazol incluye muchos hongos miceliales, por lo que se utiliza en profilaxis en enfermos inmunodeprimidos, y tiene indicación como tratamiento de rescate en la aspergilosis. También se emplea como terapia en micosis primarias endémicas y podría utilizarse en candidiasis resistentes a fluconazol. No obstante, gran parte de las Candida resistentes a fluconazol acaban desarrollando resistencia cruzada a itraconazol, por lo que muchos expertos prefieren otras alternativas. Itraconazol se utiliza a dosis de 200 mg/día, aunque pueden llegar a administrarse 600 mg/día. Se recomiendan dosis de carga de 300 mg y en caso de fracaso terapéutico deberían determinarse las concentraciones plasmáticas del fármaco, que pueden ser subóptimas por sus propiedades farmacocinéticas o por interacciones con otros fármacos tabla 21,2,11.
Voriconazol se desarrolló a partir de fluconazol, con el objetivo de aumentar su espectro de acción. Este fármaco se une a proteínas plasmáticas en un 45–60%, se metaboliza en el hígado, se elimina por orina y puede atravesar la barrera hematoencefálica. Existe una presentación oral y otra parenteral. Se administra a dosis de 200–400 mg/12 h (4–6 mg/kg). Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la candidiasis oral resistente a fluconazol y en la candidemia18. No obstante, voriconazol no se recomienda como tratamiento de primera línea en las infecciones profundas por Candida, ya que no parece tener ventajas significativas sobre fluconazol, desde que se ha observado que los organismos resistentes a fluconazol, en especial C. glabrata, pueden desarrollar resistencia cruzada a voriconazol. En las actuales recomendaciones terapéuticas de la candidiasis se aconseja utilizar voriconazol sólo en caso de sospecha de que pueda existir además una infección por hongos filamentosos10.
Un ensayo clínico publicado en 2002 demostró que voriconazol tiene una eficacia superior que la anfotericina B convencional (el 53 frente al 32%) en el tratamiento de la aspergilosis invasora, con una supervivencia a las 12 semanas del 71%, por lo que se ha convertido en la terapia de elección de esta micosis20. También está indicado en el tratamiento de infecciones por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Aunque no tiene indicación en la neutropenia febril20 ni como profilaxis en el enfermo hematológico, se emplea en muchos centros por su buen perfil de actividad frente a los hongos filamentosos.
La utilización de voriconazol como terapia de primera línea de la aspergilosis ha permitido conocer varios aspectos relacionados con este antifúngico. En primer lugar, parece que puede haberse producido un desplazamiento de especies sensibles, como Aspergillus, por otras con resistencia intrínseca a voriconazol, como los Mucorales. Varios trabajos han llamado la atención sobre el aumento de prevalencia de la mucormicosis, hecho que parece estar relacionado, entre otras causas, con la utilización de voriconazol21. Por otra parte, este azol tiene un perfil farmacocinético complejo que hace que sus concentraciones plasmáticas puedan ser, en ocasiones, subóptimas. La formulación oral presenta dificultades de absorción en algunos enfermos, además, el metabolismo hepático del fármaco es variable, dependiendo de la configuración genética del citocromo P450 de cada enfermo. Por otro lado, existen interacciones con muchos fármacos con metabolismo hepático tabla 216. Por eso, las guías terapéuticas actuales recomiendan la determinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco en caso de falta de respuesta clínica, cambios en la dosificación o presencia de fármacos con interacciones22. Algunos expertos recomiendan cuantificar el fármaco en todos los enfermos, al iniciar el tratamiento. Las concentraciones terapéuticas de voriconazol se han establecido en >1 mg/ml en el valle farmacocinético y las tóxicas en más de 5,5 mg/ml23.
Para finalizar, posaconazol es el último triazol comercializado hasta la fecha. Tiene el espectro de actividad más amplio de todos los azoles, incluidos levaduras y mohos, incluso los Mucorales. Hasta la fecha sólo se ha comercializado una solución oral y no existe presentación parenteral. Su absorción gástrica es variable y mejora si se administra con una comida rica en grasas. Su unión a proteínas plasmáticas es muy elevada (>90%), su metabolismo es hepático y difunde bien a tejidos, incluido el cerebro. Se utiliza a dosis de 200 mg/8 h y ha demostrado utilidad en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea grave y recidivante, así como en el tratamiento de rescate de la aspergilosis, la fusariosis, la mucormicosis y algunas micosis endémicas17. No obstante, su principal utilidad terapéutica es la profilaxis de la infección fúngica invasora en el paciente hematológico con enfermedad de injerto contra huésped o con neutropenia prolongada en leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico24,25. Posaconazol demostró una mayor eficacia en la prevención de la infección (2%) que fluconazol e itraconazol (7%), por lo que se ha convertido en un fármaco de primera elección en la profilaxis primaria con antifúngicos.
Como en el caso de voriconazol, se aconseja realizar determinaciones de las concentraciones plasmáticas del fármaco, ya que puede haber limitaciones en su absorción, interacciones con fármacos con metabolismo hepático (tabla 2)16 y, posiblemente, variaciones individuales en su metabolismo. Se recomienda que las concentraciones plasmáticas en el valle superen 0,5–0,7 mg/ml para considerarse terapéuticas. No existe acuerdo sobre cuándo cuantificar el fármaco, pero parece apropiado hacerlo si se utiliza como profilaxis cuando existen fármacos con posibles interacciones y en caso de ausencia de repuesta clínica11,22.
Efectos adversosFluconazol tiene escasos y leves efectos adversos incluso a dosis tan elevadas como 2 g/día. En algunos enfermos se han descrito nauseas, vómitos, molestias abdominales, alteraciones de enzimas hepáticas, cefalea, reacciones cutáneas eosinofilia y, en tratamientos prolongados, arritmias cardíacas.
Itraconazol causa molestias intestinales en un 10% de los pacientes en tratamiento, aunque rara vez obligan a abandonar la terapia. También se han descrito alteraciones electrolíticas y hepáticas, reacciones cutáneas y cefalea. Cuando se usan dosis de 600 mg/día se ha comunicado excepcionalmente una reacción adversa, caracterizada por hipotensión, edema y hipopotasemia, que desaparece al reducir las dosis.
Voriconazol muestra el mismo tipo de efectos adversos que se han descrito para los otros azoles. La formulación oral puede causar molestias gástricas en un porcentaje significativo de enfermos (10%). Se han descrito algunos efectos adversos específicos, como visión borrosa y fotosensibilidad transitorias y reversibles hasta en el 30–45% de los pacientes tratados con este fármaco y taquicardias en el 2% de los pacientes19. Los efectos adversos obligan a suspender el tratamiento en pocas ocasiones.
Posaconazol causa efectos adversos en un 18% de los pacientes, aunque sólo en un 1–2% de los casos se ha descrito abandono de la terapia por estas razones. Los efectos descritos con más frecuencia son molestias gástricas, diarrea, erupción cutánea, anorexia, cefalea, alteraciones del electrocardiograma y alteraciones analíticas24,25.
EquinocandinasAunque el desarrollo de esta familia de antifúngicos se inició en 1974, la caspofungina no recibió la aprobación para ser utilizada en humanos hasta 2001, lo que la convirtió en el primer antifúngico disponible cuya diana residía en la pared fúngica. En la actualidad disponemos de 3 equinocandinas con indicaciones clínicas: caspofungina, micafungina y anidulafungina26. Las dosis recomendadas de cada fármaco se recogen en la tabla 4.
Tabla 4. Dosificación recomendada para las diferentes equinocandinas
| Equinocandina | Dosis recomendadas |
| Caspofungina (Cancidas®) | <80 kg: 70 mg día 1, seguido de 50 mg/día |
| >80 kg: 70 mg/día | |
| Niños entre 12 meses y 17 años: 70 mg/m2 día 1, seguido de 50 mg/m2 | |
| Anidulafungina (Ecalta®) | 200 mg/día el día 1, seguido de 100 mg/día |
| Micafungina (Mycamine®) | Candidiasis invasiva: |
| >40 kg: 100 mg/día | |
| <40 kg: 2 mg/kg/día | |
| Candidiasis esofágica | |
| >40 kg: 150 mg/día | |
| <40 kg: 3 mg/kg/día | |
| Profilaxis de Candida en TPH * | |
| >40 kg: 50 mg/día | |
| <40 kg: 1 mg/kg/día |
* TPH: trasplante de precursores hematopoyéticos.
Mecanismo de acción
La principal novedad de estos antifúngicos es su mecanismo de acción, ya que actúan sobre la 1,3-beta-glucano sintetasa, enzima necesaria para la formación de polímeros de 1,3-beta-glucano, uno de los principales componentes de la pared fúngica. La inhibición de esta enzima origina una disminución de la síntesis del glucano, que causa inestabilidad osmótica en la célula fúngica y su posterior muerte. Gracias a este mecanismo de acción cuya diana es diferente de la del resto de antifúngicos comercializados, no existe resistencia cruzada con azoles ni con polienos.
Espectro de actividadLas tres equinocandinas presentan una excelente actividad in vitro frente a Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis carinii y los hongos dimórficos. Se ha descrito un descenso de actividad in vitro frente a Candida parapsilosis y Candida guilliermondii, aunque no está clara su trascendencia clínica. Son inactivas frente a las especies que tienen 1,6-beta glucano en su pared como Cryptococcus spp., otros Basidiomycetos y los Mucorales. También son inactivas frente a Fusarium spp. y Scedosporium spp.27. Se han detectado cepas de Candida spp. con mutaciones en el gen que codifica la beta-glucano sintetasa, que genera resistencia cruzada a toda la familia farmacológica28.
Uso clínicoLas equinocandinas presentan un tamaño molecular muy elevado, que condiciona en gran medida su perfil farmacocinético. No se absorben por vía oral, por lo que sólo existe una formulación parenteral. Su distribución se ajusta a un modelo tricompartimental, aunque existen diferencias respecto a la distribución y metabolización de cada una de ellas.
El acetato de caspofungina es un lipopéptido semisintético sintetizado a partir de la fermentación de la Glarea lozoyensis, un hongo aislado en la ribera del río Lozoya, en Madrid. Se administra en dosis de 50–70 mg/día, se une en un 97% a proteínas plasmáticas, se distribuye a los tejidos, fundamentalmente en el hígado, el bazo y la pared intestinal, se metaboliza en el hígado y se excreta en heces y orina. Es metabolizada en el hígado mediante hidrólisis y acetilación, y parece que el citocromo p450 no participa en su metabolismo. Un 2% del fármaco se elimina sin cambios por orina, por lo que no es necesario modificar su dosis en caso de insuficiencia renal. No se elimina con la diálisis, por lo que no es necesario ajuste de dosis. En casos de insuficiencia hepática moderada-grave, se recomienda reducir la dosis a 35 mg/día26.
Muestra algunas interacciones medicamentosas. Las concentraciones de tacrolimus pueden reducirse hasta un 20%, por lo que sus concentraciones plasmáticas deben monitorizarse cuando se administra con caspofungina. El uso concomitante de caspofungina y fármacos inductores enzimáticos, como efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, puede producir una reducción en los valores séricos de caspofungina.
Caspofungina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea y esofágica, aunque se recomienda que se utilice sólo en pacientes con resistencia a fluconazol10. También ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la candidemia y de la candidiasis sistémica, por lo que se ha convertido en un tratamiento de primera línea cuando existe sospecha de resistencia a fluconazol (tabla 3). En pacientes neutropénicos es tan eficaz como anfotericina B, con menor incidencia de efectos tóxicos29. También tiene indicaciones en el tratamiento de la neutropenia febril, ya que su eficacia es comparable con la de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día) en la prevención de infecciones fúngicas invasoras, con una respuesta global del 33,9 frente al 33,7%30. Caspofungina también puede utilizarse como tratamiento de rescate en la aspergilosis, ya que se ha observado una respuesta completa o parcial en el 45% en pacientes con aspergilosis refractaria o intolerante a otros antifúngicos11. Recientemente, se han publicado datos sobre la utilización de caspofungina a dosis de 50 mg/m2/día en población pediátrica (de 6 meses a 17 años); se han observado una eficacia y una seguridad similares a las comunicadas en adultos, tanto en el tratamiento de la neutropenia febril (41% de respuesta) como en la terapia de diferentes formas de candidiasis y de aspergilosis31.
Anidulafungina fue la segunda equinocandina comercializada y es un derivado lipopeptídico semisintético obtenido a partir de Aspergillus nidulans. Debido a su insolubilidad en agua debe reconstituirse con etanol. Deben administrarse 200 mg como dosis de carga, tras lo que se utilizan dosis de 100 mg/día; se alcanza el estado estacionario tras la primera dosis. Se une casi en su totalidad (>99%) a las proteínas plasmáticas. No se metaboliza en el hígado, sino que experimenta una lenta degradación química, dando lugar a un péptido de anillo abierto, carente de actividad antifúngica que se excreta por la vía biliar. Su dosis no debe ajustarse en casos de insuficiencia hepática o renal, y las concentraciones plasmáticas no se alteran por la hemodiálisis. No se han descrito interacciones medicamentosas26,28.
Anidulafungina está indicada como terapia de la candidemia y otras formas de candidiasis invasora; también ha demostrado utilidad en la candidiasis orofaríngea. Su uso clínico en la candidemia se recoge en la tabla 3. Su aprobación para este uso se basó en un estudio multicéntrico en el que se comparó con fluconazol. La respuesta global fue del 75 frente al 60% a favor de anidulafungina. La mortalidad global fue inferior en la rama de anidulafungina (el 22,8 frente al 31,4%) y la mortalidad atribuible de un 1,6% y un 4,2%, respectivamente. La mayoría de los pacientes enrolados eran pacientes críticos y apenas se incluyó a a sujetos con neutropenia32. También se han analizado la farmacocinética, la tolerabilidad y la seguridad de anidulafungina en niños con neutropenia, entre 2 y 17 años. Se ha establecido que una dosis de 1,5 mg/kg/día es equiparable a la de 100 mg/día del adulto, aunque no se disponen de datos de eficacia33.
Micafungina es un derivado semisintético del hongo Coleophoma empetri. No precisa dosis de carga y se aconsejan dosis de 50–150 mg/día para sus diferentes indicaciones. Su unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. Se metaboliza en el hígado en diferentes componentes inactivos que se eliminan por vía biliar. Tan solo un 1% de sustancia activa se excreta por la vía renal. Puede usarse en insuficiencia hepática aguda o moderada y no se recomienda su uso en la grave. Micafungina tiene un cierto potencial de interacción con los medicamentos metabolizados a través de las vías mediadas por el citocromo CYP3A. En los pacientes tratados con sirolimus, nifedipino o itraconazol en combinación con micafungina debe monitorizarse la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol y, si es necesario, debe reducirse la dosis de estos fármacos26,28. Micafungina es la equinocandina que más se ha estudiado en población pediátrica y se recomienda dosis, tanto en niños como en neonatos, de 2 mg/kg/día para tratamiento y de 1 mg/kg/día para profilaxis.
En la práctica clínica, micafungina (100 mg/día o 2 mg/kg/día) está indicada para el tratamiento de la candidiasis sistémica, tanto en pacientes neutropénicos como no neutropénicos, así como en población pediátrica y neonatos. Su aprobación se basó en un ensayo en el que se comparó con anfotericina B liposomal (3 mg/kg). La respuesta fue similar (el 89,6 frente al 89,5%), pero con menor porcentaje de toxicidad34,35. También ha demostrado eficacia en la candidiasis esofágica y, asimismo, a dosis de 50 mg/día es más eficaz que fluconazol en la prevención de la candidiasis en pacientes sometidos a un trasplante de precursores hematopoyéticos, por lo que está indicada en la profilaxis de la infección por Candida spp. en pacientes sometidos a trasplante alogénico y en pacientes que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos<500 células/μl), durante 10 o más días10. Existen pocos datos sobre el uso de micafungina en la aspergilosis invasora, pero algunas guías la aceptan como terapia de rescate, tras observar tasas de respuesta del 40% en algunos estudios11,17.
Efectos adversosLas tres equinocandinas presentan un buen perfil de seguridad y pocos efectos adversos. Se han descrito reacciones mediadas por histamina con caspofungina, pero éstas son raras si se administran lentamente. Con las tres se han detectado incrementos de las transaminasas, empeoramiento de la función hepática, leves alteraciones de la función renal, cefalea, nauseas y vómitos, aunque en muchas ocasiones no se ha podido establecer con seguridad que se debiera a estos fármacos. La incidencia de efectos adversos en los ensayos clínicos fue inferior al 10% y en menos de un 5% de los sujetos debieron abandonar los estudios.
Terapia antifúngica combinadaLa mortalidad de las infecciones fúngicas invasoras continúa siendo muy elevada, aunque existan nuevos fármacos y nuevos métodos de diagnóstico temprano. Infecciones como la candidiasis, la aspergilosis y la mucormicosis causan la defunción del 40–80% de los pacientes12,19. Por ello, se han planteado nuevas estrategias terapéuticas entre las que se encuentran la terapia combinada. Ésta presenta varias ventajas teóricas, como la actividad sinérgica al actuar sobre dianas diferentes en la célula fúngica, aumentar la capacidad fungicida o reducir la toxicidad al poder reducir las dosis administradas36.
La terapia combinada se lleva utilizando décadas, en concreto, anfotericina B más fluorocitosina en el tratamiento de la criptococosis, ya que la combinación demostró su superioridad terapéutica sobre la monoterapia. Sin embargo, no ocurre lo mismo con otras combinaciones y otras micosis.
El interés por la terapia combinada despertó con la aparición de las equinocandinas. Su novedoso mecanismo de acción, la pared fúngica, y su escasa toxicidad ofrecen la posibilidad de combinarlos con fármacos como los polienos y los azoles, cuya diana se encuentra en la membrana. La utilidad de la combinación fue avalada por estudios in vitro o en modelos animales que indicaban que podía existir sinergia entre polienos o azoles con equinocandinas. Hasta ese momento, los estudios con antifúngicos in vitro o en animales sólo habían demostrado una clara sinergia entre polienos o azoles con fluorocitosina, e indiferencia o incluso un marcado antagonismo entre anfotericina B y azoles.
Por ello, la terapia combinada empezó a emplearse hace unos años en muchos centros de todo el mundo. Esta terapia suele utilizarse para tratar infecciones por hongos filamentosos y, generalmente, se pautan anfotericina B o voriconazol más una equinocandina. La combinación de anfotericina B con un azol no ha demostrado ser antagónica in vivo, por lo que también se utiliza en algunos centros. Curiosamente, la combinación de anfotericina B más fluconazol es la única que ha sido analizada en un ensayo clínico con poder estadístico, pero en enfermos con candidiasis. La combinación no resultó antagonista y se logró una eliminación más rápida del hongo con la combinación que con la monoterapia con fluconazol37.
Otras combinaciones que han demostrado su eficacia son azoles con fluorocitosina en pacientes con criptococosis refractaria o que no pueden recibir polienos. También las combinaciones de terbinafina con voriconazol, asociadas generalmente a cirugía, han resultado útiles en la curación o control de las infecciones profundas producidas por el hongo multirresistente Scedosporium prolificans, micosis con una mortalidad muy elevada36.
No obstante, ha sido en el tratamiento de la aspergilosis donde se ha empleado la terapia combinada con más profusión. Existen varios estudios publicados que combinan una equinocandina (caspofungina o micafungina) con voriconazol o anfotericina B liposomal para el tratamiento de aspergilosis invasora probada o probable. Estos estudios tienen problemas de diseño y muestran muchos factores de confusión, pero hasta la fecha no se ha podido demostrar que ninguna combinación sea superior a la monoterapia. Actualmente, las recomendaciones terapéuticas aconsejan el tratamiento combinado sólo como terapia de rescate, aunque esto no evita que se utilice como tratamiento inicial en muchos centros, dado el mal pronóstico que presenta la aspergilosis1–3,10,11,17. Por tanto, es posible que estas recomendaciones puedan modificarse a corto plazo.
Nuevos antifúngicosGran parte de los antifúngicos no pueden aplicarse a la práctica clínica por su toxicidad sobre las células humanas. Se conocen centenares de moléculas con actividad frente a los hongos, pero solo una decena son aplicables al tratamiento de las micosis sistémicas. Por eso, el desarrollo de nuevas moléculas sigue siendo un campo en expansión en el sector farmacéutico. Una revisión en profundidad de este asunto excede los objetivos de este capítulo; no obstante, deben conocerse algunas novedades que pueden aumentar el arsenal terapéutico en los próximos años.
Un nuevo triazol, isavuconazol, se encuentra en una avanzada fase de desarrollo. Tiene un perfil de actividad parecido a voriconazol y se está evaluando en el tratamiento de la candidiasis y de la aspergilosis. Parece que sus características farmacológicas permitirán la preparación de una formulación oral y otra parenteral. Si esto se confirma en los estudios que están en marcha, este fármaco puede tener un papel en el tratamiento de las micosis38.
Por otra parte, varias familias farmacológicas están en fase de desarrollo preclínico. Las aminocandinas son una evolución dentro de la clase de las candinas, con mayor potencia que las equinocandinas y, quizá, mejor perfil farmacocinético. Las sordarinas y las azasordarinas son derivados de sustancias naturales producidas por la especie fúngica Graphium putredinis. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición del factor de elongación proteico número 2, lo que apoya su desarrollo al aportar un mecanismo de acción novedoso39,40.
Por último, en los últimos años se ha propuesto utilizar la inmunoterapia como tratamiento coadyuvante de los antifúngicos. Los factores estimulantes de colonias se utilizan desde hace años de forma rutinaria en pacientes neutropénicos en riesgo de infección fúngica, pero como tratamiento específico de las micosis, no hay muchos datos publicados sobre la inmunoterapia. Recientemente, un ensayo clínico demostró la utilidad de un anticuerpo monoclonal recombinante contra la proteína 90 de C. albicans, llamado efungumab (Mycrograb)41. El tratamiento combinado con anfotericina B redujo la mortalidad de la candidiasis sistémica hasta un 18%. Sin embargo, problemas sobre la reproducibilidad de los diferentes lotes del anticuerpo monoclonal, así como su elevado precio, están retrasando su aprobación y comercialización.
Autor para correspondencia.
Manuel Cuenca-Estrella
Dirección: mcuenca-estrella@isciii.es
