Documento de consenso de GESIDA/ Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (actualización enero 2011) | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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Precio en PVL + IVA en euros (se ha calculado el precio basándose en los combos Truvada® y Kivexa®). Pautas por orden de preferencia del panel. Las pautas marcadas con asterisco (*) han sido consideradas preferentes por el 50% del los miembros del panel, mientras que el otro 50% las considera alternativas." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl tratamiento antirretroviral (TAR) evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente actualización de sus recomendaciones. Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre el Sida (PNS) y su Consejo Asesor Clínico editaran las primeras “Recomendaciones de tratamiento antirretroviral en el adulto”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> este organismo, junto al Grupo de Estudio de Sida (Gesida) de la SEIMC, han actualizado estas recomendaciones con periodicidad anual, publicándolas en la revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica o en sus respectivas páginas web<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Otras instituciones y sociedades científicas elaboran y actualizan sus propias recomendaciones sobre el empleo de los fármacos antirretrovirales (FAR)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>.El objetivo de este documento es dar a conocer a la comunidad científica y a los profesionales que tratan a pacientes infectados por el VIH el estado del arte del TAR en el momento de su actualización. Se incluyen algunos aspectos del tratamiento que tanto Gesida y el PNS, en colaboración con otras sociedades científicas, han elaborado in extenso, a las que se remite al lector interesado en el tema.MetodologíaEl Panel está formado por un grupo de clínicos expertos en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH y en el uso de los FAR. Estos profesionales han sido designados por la Junta Directiva de Gesida y la Secretaría del PNS y aceptado voluntariamente. Los miembros se han dividido en grupos formados por un redactor y dos consultores para actualizar cada capítulo de las recomendaciones. Tres miembros del panel actúan como coordinadores y uno como redactor general.Para la actualización de estas guías cada redactor ha revisado los datos más relevantes de las publicaciones científicas (PubMed y Embase; idiomas: español, inglés y francés) o las comunicaciones de los congresos recientes de la materia. Con esta recopilación el redactor de cada grupo actualiza su capítulo y somete sus aportaciones a los consultores consensuándolas. Cada capítulo se remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el documento en el que se resaltan en amarillo las novedades. El documento se consensúa en una reunión presencial de los coordinadores y redactores. Tras ello se expone durante un periodo de tiempo en la web de las entidades promotoras, para que los profesionales a los que va dirigido y quien esté interesado pueda sugerir matices o cambios que el Panel puede o no aceptar a posteriori.La jerarquización de la evidencia está ligada a la solidez del diseño de cada estudio, y es esencial si sus resultados van a matizar una recomendación de práctica clínica. En este consenso la gradación de la evidencia se ha efectuado según una modificación de las recomendaciones de la IDSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>: nivel A, estudios aleatorizados y controlados; nivel B, estudios de cohortes o de casos y controles; y nivel C, estudios descriptivos u opinión de expertos.Se debe recordar que los datos sobre TAR cambian frecuentemente, por lo que los lectores deben consultar con regularidad otras fuentes de información.Principios generalesTras más de 20 años de estudios clínicos con FAR efectuados en todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH, y utilizando los fármacos en distintas combinaciones, pueden establecerse los siguientes principios:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.El TAR se basa en combinaciones de al menos tres fármacos, lo que retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costes y aumenta la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Se han establecido pautas eficaces con menos número de fármacos en esquemas de simplificación y rescate que no están autorizadas por las autoridades sanitarias como tratamiento de inicio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.La adherencia al TAR desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Por ello es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una estrategia para mejorar el cumplimiento del TAR mediante una estrecha colaboración entre todos los profesionales implicados.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.La situación clínica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral plasmática (CVP) son los elementos básicos para establecer las decisiones terapéuticas y monitorizar la efectividad del TAR. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros imprescindibles para la toma de decisiones. Ambos son factores predictores independientes de la progresión de la enfermedad y de la aparición de enfermedades que en principio no se creían relacionadas con el VIH. Además, la primera indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe una buena correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la inmunidad celular, retraso en la progresión y aumento de supervivencia)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los límites de detección (< 50 copias/ ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">5.La aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando el VIH se expone a la presión selectiva de los fármacos y continúa su replicación. La detección de resistencias por métodos genotípicos es muy útil en el fracaso virológico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">6.Con las pautas actuales de TAR es posible la restauración del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente, independientemente de la inmunodepresión de partida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. La recuperación es lenta y constante mientras el TAR sea efectivo y es más difícil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">7.A fecha de diciembre de 2010 disponemos de 23 FAR comercializados que pertenecen a 6 familias, lo que posibilita estrategias terapéuticas individualizadas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">8.La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la potencia antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">9.Hay diversas pautas de TAR que son similares en cuanto a potencia antirretroviral. La elección dependerá de los efectos secundarios, adherencia, tratamientos previos, resistencias cruzadas, interacciones farmacológicas, disponibilidad y coste, así como las preferencias del médico o paciente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">10.La recomendación de iniciar el TAR sólo cuando los CD4 llegan a un dintel determinado se debe fundamentalmente al temor a los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, a las dificultades de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> y al riesgo de desarrollo de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. También ha influido en esta actitud la imposibilidad de erradicar el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a> y de restaurar la respuesta inmunoespecífica frente al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>. Sin embargo, la mejoría gradual de las pautas de inicio en cuanto a tolerancia y simplicidad, la evidencia de un efecto negativo directo del VIH per se, así como el incremento de opciones de rescate tras un fracaso virológico ha reabierto el debate sobre este tema, y algunos expertos abogan por recomendaciones menos restrictivas para iniciar el tratamiento.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">11.La complejidad creciente del TAR implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">12.La prevención de la infección por el VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la práctica clínica diaria, y que debe introducirse de forma sistemática en la educación sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno.</li></ul>Parámetros para guiar el tratamiento antirretroviralEl recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que se utilizan para indicar el TAR, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a cambios.Existen otros parámetros que, aunque no intervienen directamente en el inicio del TAR, se deben realizar igualmente en la evaluación inicial o en el seguimiento, ya que pueden matizar las decisiones terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Linfocitos CD4El número de linfocitos CD4 es el marcador principal de riesgo de progresión clínica de la infección VIH y necesidad de TAR. Un objetivo del TAR es la restauración inmunológica, y la forma más práctica de valorarlo es midiendo el incremento de los CD4, que es evidente en las primeras semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,20,21</a>. Además del número de linfocitos CD4 se restaura la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria, pudiendo retirar las profilaxis de infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20–23</a>. Paralelamente al aumento de los linfocitos CD4 hay una disminución de los CD8 y otros marcadores de activación del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,22</a>.El aumento de la cifra de CD4 es lento, pero constante en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta inmunológica adecuada. Se admite, según estudios de cinética celular, que durante el primer año debería existir un aumento mínimo de 50-100 CD4/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. No es raro observar una discordancia entre respuesta virológica e inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25–28</a>. En esta situación puede existir carga viral detectable en tejido linfático por un TAR subóptimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Sin embargo, esta linfopenia puede deberse a otras causas como hipertensión portal, toxicidad farmacológica, etc. En este sentido se ha sugerido que en cirróticos se pueda usar el porcentaje de CD4 para la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a>, aunque también en estos pacientes el número de CD4ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Por otra parte, se ha comunicado la posibilidad de suspender la profilaxis frente a P. jiroveci en pacientes con < 200 CD4/μl si la CVP está suprimida, lo que orienta a que la supresión viral continuada debe ser necesaria para la reconstitución de la función inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3-6 meses y ante un hallazgo que oriente a tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3-4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>. Se aconseja la repetición del recuento de linfocitos CD4 antes de tomar la decisión de iniciar el TAR.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia>Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humanaEl objetivo del TAR es suprimir la replicación viral de modo rápido y duradero. La CVP desciende rápidamente (1-2 log10) al inicio del TAR y el nadir, que se alcanza a las 4-8 semanas, se correlaciona con la duración de la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35–38</a>. Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles < 50 copias/ ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.El objetivo de supresión de la CVP es llegar a una cifra inferior a 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>, y la duración de la respuesta virológica es mucho mayor (frente a los que mantienen CVP entre 50 y 500 copias/ ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (blips)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> que vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La patogenia de los blips no está clara, y se ha sugerido que la activación inmune por infecciones intercurrentes estimularía las células crónicamente infectadas (reservorios) con aparición transitoria de CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. La mayoría de estudios no relacionan los blips con fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44–47</a>, aunque un pequeño porcentaje pueden desarrollar fracaso virológico con aparición de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>.Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">1.Respuesta virológica: descenso de la CVP >1 log a las 4 semanas de TAR y CVP <5 0 copias/ml a las 16-24 semanas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">2.Fracaso virológico: cualquiera de las siguientes situaciones: a) CVP detectable a las 24 semanas de TAR; o b) si tras alcanzar una CVP indetectable (< 50 copias/ ml), esta vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas.</li></ul>Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 3-6 meses. Si la medida de la CVP se efectúa tras un proceso viral intercurrente o vacunación puede haber brotes transitorios de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0010"></elsevierMultimedia>Niveles plasmáticos de fármacosLas concentraciones plasmáticas de algunos FAR se correlacionan con su eficacia o toxicidad, por lo que se ha sugerido que la determinación de los niveles plasmáticos podría ser útil para optimizar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Se conocen determinadas situaciones clínicas o factores que pueden inducir variaciones importantes en los niveles plasmáticos de los FAR, lo que justificaría su determinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Entre ellos están el sexo, edad, peso y superficie corporal, los niveles de alfa1-glucoproteína y variaciones en las isoformas del citocromo P450, las interacciones medicamentosas, el embarazo, la insuficiencia hepática o renal.La monitorización de los niveles plasmáticos se limita a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos (NN) e inhibidores de la proteasa (IP), ya que la determinación de la forma activa de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (AN) (intracelular) presentan una variabilidad inter e intrapaciente tan amplia que dificulta su uso clínico.El valor de los niveles de IP con respecto a su eficacia ha perdido vigencia desde que se utilizan potenciados, aunque ha aumentado su valor para reducir toxicidad. Los datos que relacionaban niveles plasmáticos de IP y eficacia se obtuvieron en los estudios de desarrollo donde se utilizaron en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Los estudios en regímenes de combinación han mostrado resultados dispares, variando según la línea de tratamiento (sin terapia previa frente a pretratados), fármacos acompañantes (otros IP o NN) o potenciación con ritonavir (RTV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54-60</a>. En cuanto a toxicidad, se ha demostrado una relación entre niveles plasmáticos y algunos efectos secundarios, como alteraciones gastrointestinales, hipertrigliceridemia y parestesias (RTV), alteraciones renales (indinavir [IDV]), hepatotoxicidad (neviparina [NVP]), colesterol total y triglicéridos (lopinavir potenciado con ritonavir [LPV/r])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61–65</a>. Igualmente hay datos que sugieren que los pacientes que alcanzan concentraciones más elevadas de efavirenz (EFV) tienen mayor riesgo de síntomas neuropsiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">66,67</a>.Las limitaciones del uso rutinario de niveles plasmáticos en la clínica diaria son múltiples, por una parte no existen estudios prospectivos que demuestren su utilidad en mejorar la eficacia y por otra, la ausencia de rangos terapéuticos asociados a respuesta terapéutica o la posibilidad de reducir reacciones adversas. Otra limitación es la no disponibilidad de la técnica en la mayoría de los laboratorios.<elsevierMultimedia ident="tb0015"></elsevierMultimedia>Resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretroviralesLa tasa de mutación espontánea de los retrovirus se estima en un nucleótido por cada 104 o 105 nucleótidos y copia de la cadena del ARN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">68–70</a>. Por otro lado, la vida media de los linfocitos CD4 infectados que replican activamente es de un día, y se estima que la vida media del virus en plasma es de 6 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">71-74</a>. La conjunción de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa y de la rápida renovación de la población viral produce un cúmulo de gran cantidad de variantes virales, que reciben el nombre de cuasi especies. El número de variantes genéticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se estima entre 5 x105 y 5 x1010.Las mutaciones que confieren resistencia pueden existir en estas cuasi especies, pero representan una proporción mínima de la población viral hasta que se ve sometida a la presión selectiva del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Así pues, el tratamiento conllevará que las variantes resistentes se conviertan en población dominante al cabo de semanas o meses si no se suprime la replicación viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75-77</a>.No todas las mutaciones tienen la misma importancia. Para cada FAR existen unas llamadas “principales”, cuya presencia está estrechamente ligada a la aparición de resistencia y que reducen la eficiencia biológica del virus (fitness) y otras “secundarias” que, en menor medida, también contribuyen a la resistencia y que, en general, actúan modificando la capacidad replicativa viral.Detección de resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretroviralesLas variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Las genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es < 20% de la población viral o la CVP es < 1.000 copias/ ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a> activo, ya que la población viral resistente será sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presente los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación detectada en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, hayan sido utilizados o no. Existe una buena correlación entre las dos técnicas existentes en la actualidad, Virologic Phenosense y Virco Antivirogram<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Ante un determinado genotipo el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación posterior (VircoType®) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">80,81</a>, sobre todo con los NN y menos con los AN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.Numerosos trabajos han estudiado, en países desarrollados, la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado, llegando a superar el 10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">82-84</a>. En España en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente se encontró que el 14% de las cepas tenía mutaciones primarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>, pero datos más recientes muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos al 10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">86,87</a>. Y aún más recientemente, la prevalencia de transmisión de mutaciones de resistencia en población no tratada, en el periodo 2004-2008 en los nuevos diagnósticos de la cohorte prospectiva de adultos de la red de Sida (CoRIS), se ha estimado en el 8,4%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. Por ello se debe realizar una prueba genotípica en el momento del diagnóstico. Un estudio coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba genotípica a todos los pacientes con infección crónica antes de iniciar el TAR, ha demostrado que la misma es coste-eficaz a la hora de preservar fármacos y que, por tanto, debería incluirse en la práctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89,90</a>. Se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TAR en caso de diferir este por la posibilidad de haber sufrido una reinfección.En España una de las actividades de la plataforma de resistencias de la Red de SIDA ha sido el establecimiento de una base de datos de secuencias de pacientes en fracaso virológico, atendidos en numerosos centros hospitalarios españoles. Expertos de esta plataforma han elaborado un algoritmo de interpretación, que se actualiza anualmente, y que permite la predicción de la resistencia on line. Se puede acceder a dicho algoritmo a través de la página web de la Red de Investigación en sida.Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias consiste en que, por el momento, no son capaces de detectar mutaciones que no representan más del 15-20% de la población viral. Aunque se han desarrollado algunas tecnologías (PCR alelo específica, secuenciación de genomas individuales, o secuenciación masiva de genomas únicos -UDS-) que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0,1-1%, en la actualidad no están disponibles para su uso de rutina, y no se conoce con precisión la utilidad de la detección de estas poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">91-98</a>.Significado clínico de las resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretroviralesCon el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por el VIH se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los AN y NN, pero existen datos contradictorios con los IP con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se han detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteína-P) para los IP y la MDRP-4 para los AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.Los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico comparan la eficacia del cambio de TAR cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa y/o la experiencia clínica de los médicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">101-109</a>. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TAR de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a>. Estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon los métodos fenotípicos frente al manejo estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a>. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">108,109</a>. Se requieren pues más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas para guiar el TAR.<elsevierMultimedia ident="tb0020"></elsevierMultimedia>Determinación del HLA B*5701La reacción de hipersensibilidad (RHS) a abacavir (ABC) es un síndrome multiorgánico que se manifiesta con una combinación variable de fiebre, mialgias, síntomas respiratorios y gastrointestinales y un exantema de intensidad creciente, pudiendo ser fatal en caso de continuar con el fármaco o reintroducirlo. Suele aparecer durante las primeras 6 semanas de tratamiento, se presenta en el 5-8% de los pacientes que toman ABC y es la causa más frecuente de su discontinuación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">111</a>. Se sabe que la RHS es más frecuente en la población blanca y se dispone de una prueba cutánea (parche) para su confirmación.Estudios farmacogenéticos han identificado que la RHS ocurre en las personas portadoras del alelo HLA B*5701. En un ensayo (PREDICT) en el que los pacientes se aleatorizaron a comenzar TAR con ABC o comenzarlo sólo si el HLA*5701 era negativo, se valoró la RHS por datos clínicos que se confirmaron con una prueba cutánea (confirmación inmunológica). La prevalencia del HLA B*5701 en esta cohorte era del 5,6%. La genotipificación del HLA B*5701 redujo la incidencia de sospecha clínica de RHS (3,4 frente 7,8%) y la inmunológica (0 frente a 2,7%), siendo el valor predictivo negativo de esta prueba del 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. Se ha validado esta prueba en población negra confirmando los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a>.El ABC no debe utilizarse en personas portadoras del alelo HLA B*5701. Si el HLA B*5701 es negativo no se descarta la posibilidad de RHS y debe informarse y controlar a estos pacientes respecto a la RHS cuando se inicia tratamiento con ABC.<elsevierMultimedia ident="tb0025"></elsevierMultimedia>Determinación del tropismo del virus de la inmunodeficiencia humanaEl VIH entra en la célula diana por un mecanismo que incluye el reconocimiento del receptor CD4, seguido de la unión a uno de los correceptores CCR5 o CXCR4 y a continuación se produce la fusión de las membranas con paso del ARN del VIH a la célula invadida. Los inhibidores del CCR5 (maraviroc [MVC], vicriviroc) son fármacos que bloquean este receptor impidiendo la entrada del VIH en la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">114</a>.Tras la infección por el VIH la mayoría de los pacientes albergan virus que usan el correceptor CCR5 (R5). Si no se inicia un tratamiento el virus evoluciona a cepas que, en mayor o menor proporción, utilizan el correceptor CXCR4 (X4), pudiendo encontrar igualmente cepas duales o mixtas (D/M) que pueden usar ambos correceptores. Este cambio se relaciona con un descenso de CD4 y aumento de la inmunodepresión, ya que se consideran más patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">115</a>. En los pacientes multitratados con CVP detectable las cepas X4 o D/M son más prevalentes, pudiendo llegar a superar el 50% en caso de CD4 < 100 células/μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">116,117</a>.Actualmente existe una técnica fenotípica para la detección del tropismo (TrofileTM, Monogram Biosciences, USA) que se realiza en un solo centro (California, EE.UU.) y que llega a detectar la población X4 o D/M cuya proporción supere el 0,3% en una CVP ≥ 1.000 copias/ ml (prueba ultrasensible)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">118</a>. Este ensayo presenta limitaciones técnicas y logísticas que dificultan su utilización en la práctica clínica. Los ensayos genotípicos (secuenciación de la región V3) se presentan como una alternativa más económica, rápida y factible de desarrollar en cualquier laboratorio especializado de VIH que cuente con tecnología para realizar estudios genotípicos. Los primeros estudios de correlación entre métodos genotípicos y TrofileTM mostraron, en general, una baja sensibilidad de los primeros para la detección de variantes X4-trópicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">119</a>. Posteriormente, la introducción de mejoras en la interpretación de algunos algoritmos genotípicos y de estrategias de combinación de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">119–122</a>, ha conseguido mejorar notablemente la sensibilidad de estos para detectar variantes X4-trópicas en comparación con el ensayo de TrofileTM. Recientemente, en un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos con MVC, MOTIVATE y MERIT, en pacientes pretratados y sin tratamiento previo respectivamente, se ha demostrado que las herramientas genotípicas y el ensayo de TrofileTM son comparables en la predicción de respuesta virológica a MVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">123,124</a>. Estos datos ponen de manifiesto la viabilidad de la utilización de métodos genotípicos para la determinación del tropismo viral en la práctica clínica, aunque el método genotípico no está homologado. En marzo de 2010 un grupo de investigadores nacionales, con experiencia en la determinación de tropismo viral, iniciaron una serie de reuniones que han culminado en la publicación de una revisión, en la que se detallan las recomendaciones que este grupo estima adecuadas para la determinación genotípica del tropismo en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">125</a>. Este grupo recomienda la determinación del tropismo del VIH en todos los pacientes que hayan fracasado a cualquier línea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate. La información del tropismo (tropismo R5/ tropismo X4) debe de estar disponible rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antiretrovirales, con el fin de facilitar la selección del tratamiento de rescate más adecuado. En pacientes sin tratamiento previo sólo se recomienda valorar la determinación del tropismo cuando se va a iniciar el TAR en determinadas situaciones clínicas (resistencias primarias, toxicidad a fármacos de primera línea) en las que un fármaco antagonista del receptor CCR5 pueda considerarse una buena opción terapéutica. Entre las recomendaciones metodológicas se aconseja partir de un volumen de plasma ≥ 500μl, la realización de 3 RT-PCR o la realización de una única PCR si se incrementa posteriormente la sensibilidad de los algoritmos de interpretación. Geno2pheno y PSSM son considerados los algoritmos de interpretación más adecuados. En muestras con carga viral indetectable o inferior a 500 copias/ ml, la determinación del tropismo viral se puede realizar a partir de ADN proviral. En subtipos no-B la sensibilidad para detectar variantes X4-trópicas es menor que en subtipos B.<elsevierMultimedia ident="tb0030"></elsevierMultimedia>Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humanaLa primoinfección por el VIH es sintomática en más de la mitad de los casos, pero puede pasar desapercibida, ya que sus síntomas son los de una virosis común<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">126–130</a>. El cuadro clínico es similar a la mononucleosis o a una meningoencefalitis viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">130</a>. Los síntomas y signos más comunes son fiebre, adenopatías, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">131</a>. Debe sospecharse en toda persona con síntomas compatibles con o sin conducta de riesgo. Las determinaciones necesarias para el diagnóstico difieren de la infección crónica. Como en esta fase todavía no hay anticuerpos (período ventana) debe determinarse la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">132</a> que se detecta a partir de la primera semana, precede a los síntomas y tiene una sensibilidad y especificidad del 100 y 97% respectivamente (debe ser una CVP alta, ya que si es inferior a 10.000 copias/ ml puede ser un falso positivo). La CVP suele estar muy elevada (> 6 log10) en la infección aguda y se relaciona con la intensidad de las manifestaciones clínicas. La seroconversión se detecta una o dos semanas más tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">131</a>. La técnica de Western blot con la que se confirma el diagnóstico puede ser negativa o indeterminada, y deberá repetirse unas semanas después del comienzo de los síntomas para confirmar su positivización. El término infección aguda (diagnóstico antes de la seroconversión) no debe confundirse con infección reciente, que es la que tiene menos de 6 meses de evolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">130</a>.Desde la descripción de los primeros casos de infección aguda se sabe que la progresión a sida es más rápida en los pacientes sintomáticos. En estudios de cohortes que han analizado la historia natural de la infección VIH se ha evidenciado que la progresión a sida o muerte se asociaba a factores iniciales de la infección, como la gravedad de la sintomatología en la infección aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">133</a> (mayor riesgo a mayor número de síntomas), descenso inicial de CD4 (mayor riesgo si < 500)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">134</a>, nivel de CVP a partir del cuarto mes (mayor progresión si setpoint >100.000 copias/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">133</a> y al ADN proviral inicial (mayor progresión si es >3,4 log10 copias/ millón de células mononucleares en sangre periférica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">134</a>.El TAR en la infección aguda puede tener ventajas e inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">130,135</a>. Las ventajas teóricas serían acortar la duración y gravedad de los síntomas, suprimir la replicación viral, reducir el riesgo de transmisión del VIH (muy elevado en la infección aguda)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">127,136</a> reducir la diversidad viral y el número de células infectadas (reservorio) y preservar o restaurar el sistema inmunitario y la inmunidad específica frente al VIH, tanto proliferativa (mediada por los linfocitos CD4) como citotóxica (mediada por los linfocitos CD8+)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">126,137-141</a>, lo que podría permitir el control inmunológico de la replicación viral, modificar la historia natural, disminuir el riesgo de progresión y mejorar el pronóstico de la infección por VIH. Por el contrario, las principales desventajas del TAR en la fase aguda son la exposición a los antirretrovirales sin un beneficio clínico demostrado, su duración indefinida (ya que con las pautas de TAR que hasta ahora se han utilizado no se erradica la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">126</a>, ni se restaura el tejido linfático asociado a mucosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">142</a>), el riesgo de efectos secundarios y desarrollo de resistencias, la posible reducción de la calidad de vida y el tratamiento innecesario de los no progresores.En la actualidad el inicio del TAR durante la infección aguda o reciente es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715">143,144</a>, ya que su potencial beneficio a largo plazo es desconocido. La información disponible se ha obtenido de series pequeñas, generalmente sin grupo control, en países desarrollados, con pacientes infectados por el subtipo B y con pautas de TAR similares a las utilizadas en la infección crónica. No hay estudios publicados que hayan evaluado si otras pautas (TAR con inhibidores de la entrada y/o de la integrasa) pueden ser más efectivas en este escenario. Hasta ahora no se ha demostrado un beneficio clínico en términos de reducir la progresión a sida o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">143</a>, aunque en algún estudio se ha visto una mejor evolución inmunológica y virológica en pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">145–147</a>.En cualquier caso, si se decide iniciar TAR, las pautas recomendadas son las mismas que en la infección crónica y la respuesta virológica a IP o NN similar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">146,148–150</a>. Como en la infección crónica siempre debe efectuarse un test de resistencias, se vaya a iniciar TAR o no, por la posibilidad de transmisión de cepas resistentes. En pacientes con multirresistencia se debe realizar un tropismo viral porque se han descrito cepas con fenotipo dual (R5 y X4) y una rápida progresión a sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">151–153</a>. Dado que la prevalencia de cepas con resistencia a NN es mayor que a IP en pacientes con infección aguda o reciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,154</a>, si se decide iniciar TAR y todavía no está disponible el resultado del estudio de resistencias es preferible comenzar con una pauta basada en IP. Se ha observado que la prevalencia de lipodistrofia y dislipemia y otros efectos adversos asociados al TAR es similar a la de los pacientes con infección crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">150,155-157</a>.Para evitar el TAR indefinido y conseguir los objetivos mencionados previamente se han planteado diversas estrategias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">130,135</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150">1.Administrar el TAR durante un periodo limitado de tiempo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">2.Administrarlo de forma intermitente, a fin de potenciar la respuesta VIH-específica y controlar la replicación viral sin FAR.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160">3.Combinar el TAR con inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina A, ácido micofenólico) o citoquinas (IL-2).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165">4.Asociar TAR y vacunas terapéuticas. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha conseguido que el sistema inmune controle la replicación viral de forma sostenida en ausencia de TAR, por lo que en la actualidad si se inicia el tratamiento durante la infección aguda probablemente se deba mantener de forma indefinida.</li></ul>La eficacia del TAR durante un periodo variable se ha evaluado principalmente en estudios de cohortes en los que se han comparado pacientes con infección aguda o reciente tratados frente a no tratados. Los resultados de la mayoría de estos estudios no han conseguido demostrar un beneficio clínico, virológico ni inmunológico a las 48-144 semanas de interrumpir el tratamiento, mientras que en otros, sólo una pequeña proporción de los pacientes tratados mostraban un setpoint de CVP más bajo, mejores cifras de CD4 o mantenían la respuesta inmunoespecífica frente al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740">148,158-170</a>. Habrá que esperar a los resultados de ensayos clínicos aleatorizados que están en marcha (estudio SPARTAC) para poder valorar adecuadamente los potenciales beneficios de esta estrategia terapéutica.La administración de TAR intermitente, con el fin de potenciar la respuesta VIH inmunoespecífica para controlar la replicación viral, no ha conseguido buenos resultados, siendo testimonial la proporción de pacientes que mantenía la respuesta inmune y el control de la replicación viral sin TAR a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">141,171,172</a>. Además esta estrategia de interrupción estructurada no está exenta de la aparición de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865">173,174</a>.La estrategia de asociar al TAR citoquinas como interferón-pegilado o IL-2, a fin de disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875">175-177</a>, tampoco ha conseguido sus objetivos. Se han efectuado estudios con interferón pegilado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">178</a> o inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) para reducir la activación del sistema inmune y controlar la replicación viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870">174,179-182</a>. Algunos de estos estudios solamente han podido demostrar mayor toxicidad sin aumentar la eficacia.Finalmente, las vacunas terapéuticas asociadas o no a TAR, con el fin de restaurar o potenciar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH, tampoco han mostrado mejores resultados. Se sabía que en modelos animales algunas vacunas habían sido satisfactorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915">183,184</a>, pero los resultados de ensayos clínicos doble ciego en humanos han sido desalentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925">185–187</a>. Tanto en el estudio QUEST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">185</a> (TAR frente a TAR más vacuna ALVAC-HIV, y frente a TAR más vacuna ALVAC-HIV más Remune©), como en el ensayo clínico que comparó diferentes dosis de una vacuna que usaba el virus de la viruela aviar con los genes gag/pol del VIH insertados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">186</a>, como en el estudio ACTG A5187 (TAR frente a TAR más vacuna HIV DNA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">187</a>, las respuestas virológica e inmunoespecífica fueron similares al grupo placebo.<elsevierMultimedia ident="tb0035"></elsevierMultimedia>Tratamiento antirretroviral inicialEn los pacientes sin tratamiento previo se debe valorar individualmente cuándo iniciar el TAR y qué combinación de fármacos utilizar, sopesando siempre las ventajas e inconvenientes de cada opción. La disposición y la motivación del paciente para iniciarlo es un factor crítico a la hora de tomar la decisión de empezar.Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviralSe dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma duradera la replicación viral en plasma y tejido linfático permitiendo la restauración, al menos parcial, del sistema inmunológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,11,188</a>. En ediciones previas de estas guías se hacía énfasis en la influencia en el balance riesgo/ beneficio del TAR sobre la toxicidad a medio-largo plazo de los FAR, los problemas de adherencia, la aparición de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Aunque todos estos factores siguen siendo muy importantes, es justo reconocer que el número de opciones terapéuticas, la eficacia, la seguridad y la simplicidad de las combinaciones de antirretrovirales han aumentado marcadamente durante los últimos 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">189</a>. Además, debido fundamentalmente al uso de IP/ r, el riesgo de desarrollo de multirresistencia ha disminuido considerablemente.Gracias al TAR se ha reducido drásticamente el riesgo de progresión y muerte de los pacientes con infección por el VIH. A pesar de todos estos avances la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH que recibe TAR está acortada con respecto a la de la población general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950">190,191</a>. Se ha comunicado que sólo los pacientes que han recibido TAR durante al menos 6 años y han alcanzado una cifra de CD4 > 500 células/ μl tienen una mortalidad similar a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">192</a>.El aumento de la eficacia, seguridad y simplicidad del TAR, junto con el reconocimiento de que aún existe margen de mejora en el aumento de la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH ha vuelto a plantear el debate sobre un inicio más temprano del TAR.Evaluación del riesgo de progresiónLa CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965">193,194</a>.Existe evidencia, basada en ensayos clínicos y estudios observacionales, que apoya el inicio del TAR en pacientes con linfocitos CD4 < 350 células/ μl. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen estudios de cohortes observacionales, de pacientes tratados o no, que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TAR en personas con infección por el VIH asintomáticas.El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 células/ μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 previa al inicio del TAR. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.Respuesta clínica (progresión a sida o muerte)Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad y/ o progresión a sida en pacientes que empiezan el TAR por encima o por debajo de 350 CD4/ μl.En un análisis conjunto de varias cohortes que incluyó más de 21.000 pacientes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251-350 CD4/μL (HR, 1,28, IC 95% entre 1,04 y 1,57) que los que lo empezaron entre 351-450. Igualmente en el primer grupo se observó una mayor mortalidad y aún mayor diferencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte (HR 1,13; IC 95% entre 0,80 y 1,60)9En la cohorte PISCIS de Cataluña y Baleares el riesgo de progresión a sida o muerte tras el inicio del TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4 ≥ 350 células/ μl que en los que empezaron entre 200-350 CD4/ μl (HR: 1,85; IC 95%: 1,03 a 3,33), o < 200 CD4/ μl (HR: 2,97; IC 95%: 1,91 a 4,63)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.En un subanálisis de los pacientes con > 350 CD4/ μl del ensayo SMART, que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio, los aleatorizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250 CD4 /μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y/ o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron el TAR inmediatamente con cifras de CD4 ≥ 350 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975">195</a>.Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por el VIH asintomática en EE.UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron dichos pacientes en función del recuento de linfocitos CD4 (> 351 a 500 células/ μl o > 500 células/ μl) en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral. En cada grupo se comparó el riesgo relativo de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando el recuento de CD4 era superior a cualquiera de los dos puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que el recuento de CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó 8.362 pacientes, 2.084 (25%) que iniciaron el tratamiento entre 351 y 500 células/ μl y 6.278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras un ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TAR diferido: 1,69; IC 95%: 1,26 a 2,26; p < 0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TAR precozmente (> 500 células/ μl) y 6.935 (76%) difirieron el TAR. Se halló un incremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94% (RR: 1,94; IC 95%: 1,37 a 2,79; p <0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">196</a>.Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití, se incluyeron 816 pacientes mayores de 18 años a iniciar TAR (AZT + 3TC + EFV) entre 200 y 350 células CD4/ μl o diferirlo hasta dos semanas después del diagnóstico clínico de sida, o que su recuento de CD4 descendiera por debajo de 200 células/ ml. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado, que mostró 6 muertes en el grupo de 200 a 350 células/ μl frente a 23 en el grupo de pacientes que difirieron el TAR. Además, en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">197</a>.En resumen, los estudios de cohortes sugieren que existe una relación progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de muerte y/ o progresión a sida. Comparado con los pacientes que empiezan el TAR con > 350 CD4/ μl, el riesgo de progresión está claramente aumentado en los pacientes que lo empiezan por debajo.Incidencia de enfermedades no relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humanaRecientemente los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión y, por lo tanto, no prevenibles con el empleo de TAR. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida (todo tipo excepto sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y carcinoma cervical invasor).Hay que resaltar que para los pacientes que empiezan TAR con más de 200 CD4/ μl la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan frecuente como las definitorias de sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">198</a>. Por lo tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los dos tipos de complicaciones, y no sólo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TAR podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no-sida mediante el control del estado pro inflamatorio y la activación inmune que se asocian a la replicación viral persistente.En la cohorte DAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">199</a> y en la cohorte CASCADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">200</a> se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta la cifra de células CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de CD4 mayor de 350 células/ μl.En el ensayo clínico SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">201</a> la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TAR, cuando la cifra de CD4 era menor de 350 células/ μl. En el ensayo clínico FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">198</a> también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida, siendo menor el riesgo en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de CD4 por encima de 350 células/ μl.Subgrupos de mayor riesgo de progresiónVarios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,202,203</a> han demostrado que diversos subgrupos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad y/ o progresión a sida independientemente de la cifra de CD4 antes de iniciar el TAR. El uso de drogas por vía parenteral, la coinfección por virus de la hepatitis C, el sexo masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de progresión. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar TAR, los estudios de cohortes sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55-60 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">204</a>.Se ha estudiado la relación de la proporción de CD4 al inicio del TAR en la supervivencia en un grupo de pacientes cuyos CD4 estaban entre 200 y 350 células/ μl. La supervivencia era más corta si la proporción era < 5% (HR: 4,46) o entre 5-14% (HR: 2,43) que si era ≥ 15% (p<0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">205</a>. Sin embargo, en la cohorte PISCIS la proporción de CD4 no fue un factor independiente asociado con el riesgo de progresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.Respuesta inmunológicaHay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TAR. La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">205,206</a>, con un seguimiento de hasta 7 años después del inicio del TAR, sugieren que la posibilidad de alcanzar recuentos de CD4 normales depende del número inicial. En estas dos cohortes sólo los pacientes que iniciaron TAR con > 350 CD4 se aproximaron a la normalización cuantitativa; sin embargo los datos de Eurosida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035">207</a> sugieren que se puede normalizar el número de CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50 copias/ ml de forma prolongada.Toxicidad del tratamiento antirretroviralUn argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales. Hay pocos estudios actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos en función de la cifra de CD4 antes del inicio del TAR. Un estudio reciente sugiere que la incidencia de neuropatía periférica, anemia e insuficiencia renal no está aumentada en los pacientes que inician TAR con cifras de CD4 mayores de 350 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">208</a>. De hecho, la incidencia de neuropatía periférica, anemia, insuficiencia renal y lipodistrofia fue menor en los pacientes que iniciaron el TAR por encima de 350 CD4/ μl que en quienes empezaron entre 200 y 350 CD4/ μl.Tratamiento antirretroviral para evitar la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (parejas serodiscordantes)Algunos expertos han sugerido que en parejas serodiscordantes que mantienen relaciones sexuales no protegidas, el tratamiento del miembro infectado, a fin de controlar la replicación viral (carga viral indetectable), puede constituir una indicación de TAR. En un metaanálisis reciente que incluyó 5.021 parejas heterosexuales y 461 eventos de trasmisión, la tasa global de transmisión para pacientes en TAR fue de 0,46 (IC 95%: 0,19 a 1,09) por 100 pacientes-año. La tasa de trasmisión desde un sujeto en TAR con CVP < 400 copias/ ml fue de 0 con un IC 97,5% superior de 1,27 por 100 personas-año, lo que equivale en estas parejas a un episodio de transmisión por 79 personas-año. Si el sujeto no tomaba TAR la tasa de transmisión era del 0,16 (IC 95%: 0,02 a 1,13) por 100 personas-año. No había suficientes datos para estratificar el riesgo de transmisión en función de la presencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS), uso de condón o coito vaginal o anal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">209</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0040"></elsevierMultimedia>¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?El tratamiento de elección de la infección por VIH en el momento actual consiste en una combinación de al menos tres fármacos que incluyan dos AN y un IP/ r o un NN (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabla 4</a>). Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir CVP < 50 copias/ ml en > 70% de casos a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">210</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0105"></elsevierMultimedia>Criterios para la elección de las pautas antirretroviralesSe consideran “pautas preferentes” las combinaciones avaladas por el mayor número de ensayos clínicos con eficacia y durabilidad óptimas, tolerancias aceptables y fáciles de usar. Otras pautas que han demostrado eficacia, pero con menor número de pacientes, menor duración de los estudios, mayor toxicidad o complejidad en su posología se han considerado “pautas alternativas”. Se dispone de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este contexto este comité quiere destacar la importancia creciente del coste-efectividad de los FAR para establecer las pautas preferentes.Consideraciones sobre la elección de un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo, un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o inhibidores de la integrasaLa elección de una u otra familia ofrece ciertas ventajas sobre otras: a) menos interacciones farmacocinéticas y mejor perfil metabólico con NN o inhibidor de la integrasa (IInt); b) mayor barrera genética de los IP/ r para el desarrollo de resistencias; y c) menor coste de los NN. El momento idóneo del uso de los NN es el primer tratamiento, ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otros componentes del régimen.La ventaja principal de los IInt es su favorable perfil de seguridad, y sus desventajas son la menor experiencia y el precio.<elsevierMultimedia ident="tb0045"></elsevierMultimedia>Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidoEn España están comercializados 6 AN: ZDV, didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, emtricitabina (FTC) y ABC. También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos prácticos, la abreviatura AN incluye también al TDF en esta guía. Las principales características de los AN se describen en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,211,212</a>. Las combinaciones TDF + FTC, ABC + 3TC y ddI + 3TC pueden administrarse una vez al día; de ellas las dos primeras se presentan en un solo comprimido.<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de uso de análogos de nucleósidoGilead 903El estudio Gilead 903 comparó la eficacia y seguridad de TDF frente a d4T administrados en combinación con EFV y 3TC en pacientes sin TAR previo. Los 602 pacientes incluidos tenían una media de CD4 de 276-283 células/ μl y de CVP de 4,91 log10 copias/ ml. En un análisis por intención de tratar (ITT), a las 144 semanas la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml era del 67,9% en el grupo de TDF y 62,5% en el de d4T. Entre los tratados con TDF fue menos frecuente tanto la toxicidad global relacionada con disfunción mitocondrial (6 frente a 28%) como la neuropatía periférica (3 frente a 10%) o lipodistrofia (3 frente al 19%). Asimismo, este grupo tuvo un mejor perfil lipídico. Por tanto, este estudio apoyó el uso de TDF + 3TC + EFV frente al d4T + 3TC + EFV como terapia de inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">213</a>.Gilead 934El estudio aleatorizado Gilead 934 comparó TDF+FTC administrado una vez al día (QD) frente a ZDV+ 3TC administrado dos veces al día (BID) combinados con EFV. Se incluyeron 517 pacientes sin TAR previo con CVP basal de 5 log10 y mediana de CD4 de 233-241 células/ μl, según grupo de tratamiento. En el análisis por ITT a las 48 semanas se observó que la proporción de pacientes con CVP < 400 copias/ ml fue del 81% en el grupo de TDF+FTC, y del 70% en el grupo de ZDV+3TC (p=0,005). La proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml fue de 77 frente a 68%, respectivamente (p=0,034). Los linfocitos CD4 aumentaron 190 células/ μl en el grupo TDF+FTC, frente a 158 células/ μl en el de ZDV+3TC (p=0,002). Hubo menos efectos adversos en el grupo de TDF+FTC (4 frente al 9%; p=0,016) y menos suspensiones de tratamiento por reacciones adversas (4 frente a 9%; p=0,016). El 6% de los pacientes tratados con ZDV+3TC tuvo anemia frente al 0% en los tratados con TDF+FTC. El incremento del colesterol fue más bajo y el volumen de grasa en las extremidades más alto en el grupo de TDF+FTC (diferencias significativas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">214</a>. A las 144 semanas de seguimiento la proporción de pacientes con CVP < 400 copias/ ml era de 75% en el grupo de TDF+FTC y de 58% en el grupo de ZDV+3TC (p=0,004), pero sin diferencias en la CVP < 50 copias/ ml (p=0,08). En caso de fracaso virológico, la mutación M184V/I fue más frecuente en el grupo de ZDV+3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">215</a>. La respuesta inmunológica fue algo mejor en los tratados con TDF+FTC (312 frente a 271 células/ μl; p=0,09). Por otra parte, la cantidad de grasa en las extremidades fue mayor en el grupo de TDF+FTC (7,9 frente a 5,4kg; p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">216</a>.CNA30024El estudio CNA30024 es un ensayo aleatorizado, doble ciego, que compara la eficacia y tolerancia de ZDV frente a ABC (ambos BID) combinados con 3TC y EFV. Se incluyeron 649 pacientes sin TAR previo con una CVP basal media de 4,76-4,81 log10 copias/ ml y una media de linfocitos CD4 de 256-267 células/ μl. En la semana 48 la eficacia virológica fue similar en ambos grupos. Alrededor del 70% alcanzaron una CVP < 50 copias/ ml (análisis por ITT). Sin embargo, el incremento de CD4 fue significativamente superior en el grupo tratado con ABC (mediana: 205 frente a 155 células/ μl). Un 8% de los pacientes que tomaron ABC desarrolló reacción de hipersensibilidad. Basándose en los resultados de este estudio se considera que ABC es equivalente a ZDV en eficacia antiviral, aunque debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de la reacción de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">217</a>.CNA30021El estudio CNA30021 es un ensayo aleatorizado que compara la eficacia del ABC QD frente a BID. Incluyó 770 pacientes sin TAR previo. Los pacientes recibieron ABC 600mg QD, o ABC 300mg BID, además de 3TC (300mg QD)+EFV (600mg QD). A las 48 semanas el porcentaje de pacientes que alcanzaron < 50 copias/ ml (análisis por ITT) fue del 66% en la rama QD y del 68% en la rama BID. El estudio demostró la equivalencia de las dos pautas de administración de ABC. Las reacciones de hipersensibilidad a ABC (grado 3-4) fueron más frecuentes en la rama QD que en la BID (5 frente a 2%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090">218</a>.ABCDEEl ABCDE es un ensayo clínico abierto que incluyó 237 pacientes aleatorizados a recibir ABC o d4T en combinación con 3TC+EFV. En la semana 96 la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml fue mayor en los tratados con ABC (60,9% frente a 47,5%; p = 0,05). El grupo tratado con d4T presentaba lipoatrofia clínicamente aparente (para médico y paciente) en el 38,3%, significativamente superior al 4,8% de los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095">219</a>.PREDICTEl ensayo clínico PREDICT ha demostrado que la incidencia de reacción de hipersensibilidad a ABC puede disminuir drásticamente mediante la genotipificación del HLA- B*5701<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. En este ensayo clínico la prueba de genotipificación del HLA-B*5701 tuvo un valor predictivo negativo del 100% para descartar la reacción de hipersensibilidad a ABC confirmada mediante prueba cutánea.FTC 301-AEl FTC 301-A es un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que compara la eficacia y tolerancia de FTC frente a d4T, ambos en combinación con ddI+EFV. Se incluyeron 571 pacientes sin terapia previa con una media de linfocitos CD4 de 312-324 células/ μl y una media de CVP de 4,8 log10. A la semana 48 la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml para los grupos de FTC y d4T fue de 74 y 58% (p<0,0001). El incremento de los linfocitos CD4 fue mayor en el grupo de FTC (168 frente a 134 células/ μl; p<0,05). La proporción de pacientes que discontinuaron por efectos adversos fue mayor en el grupo de d4T+ddI (16,6 frente a 7,4%; p=0,0028). Los pacientes tratados con d4T+ddI tuvieron mayor incidencia de neuropatía periférica, diarrea y náuseas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">220</a>.Gesida 3903El Gesida 3903 es un ensayo clínico aleatorizado y abierto que estudia la eficacia de la combinación ddI + 3TC en pauta QD. En este ensayo se compararon ddI (400mg QD o 250mg si peso < 60kg, tomado con o sin comida) + 3TC (300mg QD) frente a ZDV+3TC (coformulados, 300/ 150mg BID) en 369 pacientes sin TAR previo. Todos los pacientes recibieron además EFV 600mg QD. A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (análisis por ITT) fue del 70% en el grupo de ddI + 3TC y del 63% en el grupo de ZDV+3TC (diferencia 7,1%; IC 95%: 2,39 a 16,59%; p=0,154). El estudio demostró la no inferioridad de ddI + 3TC frente a ZDV + 3TC. La discontinuación del tratamiento por efectos adversos fue menor el grupo de ddI + 3TC (14,8% frente a 26%; p=0,046), así como la toxicidad hematológica y la anemia (1 y 6%; p=0,003). No hubo diferencias en cuanto a la recuperación inmunológica, ni en la prevalencia de lipoatrofia y/ o lipoacumulación, valorada por criterio del investigador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105">221</a>.ACTG-384El ACTG-384 es un estudio que valora la eficacia y tolerancia de las distintas combinaciones de AN cuando se asocian a un tercer fármaco (NN o IP). Este ensayo clínico aleatorizado se plantea responder a tres preguntas:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240">1.¿Es mejor empezar con ddI+d4T o ZDV+3TC como combinación de AN?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245">2.¿Es mejor empezar con un IP (nelfinavir [NFV]) o un NN (EFV)?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250">3.¿Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres FAR o una combinación de 4? Se incluyeron 980 pacientes sin TAR previo con una mediana de linfocitos CD4 de 278 células/ μl y una CVP basal de 4,9 log10 copias/ ml. Los brazos del estudio fueron:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255">1.d4T+ddI+EFV → ZDV+3TC+NFV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260">2.d4T+ddI+NFV → ZDV+3TC+EFV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265">3.ZDV+3TC+EFV → d4T+ddI+NFV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270">4.ZDV+3TC+NFV → d4T+ddI+EFV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275">5.d4T+ddI+EFV+NFV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280">6.ZDV+3TC+EFV+NFV.</li></ul></li></ul>El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos regímenes secuenciales de tres FAR o el primer fracaso de regímenes de 4. La mediana de seguimiento fue de 2,3 años. Desafortunadamente el diseño factorial fue frustrado por el hecho de que las combinaciones de AN no fueron independientes del efecto del tercer fármaco. La actividad de EFV fue diferente cuando se combinó con ZDV+3TC que con ddI+d4T, y la actividad de la combinación de ZDV+3TC varió dependiendo de si se combinaba inicialmente con EFV o NFV. Por estas razones el análisis factorial no se pudo realizar. Sin embargo, de los datos de este estudio se pueden hacer varias observaciones: a) en relación con el tiempo hasta el primer fracaso virológico es significativamente mejor iniciar la terapia con ZDV+3TC+EFV que con d4T+ddI+EFV o ZDV+3TC+NFV; b) si la terapia se inicia con ZDV+3TC+EFV no existe beneficio significativo al añadir NFV como cuarto fármaco; yc) d4T+ddI producen más efectos tóxicos que ZDV+3TC. Los resultados de este estudio avalarían la combinación de ZDV+3TC+EFV como terapia de inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110">222,223</a>.ACTG 5175La combinación ZDV+3TC+EFV se ha comparado con TDF+FTC+EFV y con ddI+FTC+atazanavir (ATV) (sin potenciar con ritonavir) en 1.571 pacientes sin tratamiento previo en el ensayo clínico ACTG 5175<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120">224</a>. Después de una mediana de seguimiento de 72 semanas el comité de control y seguridad del estudio decidió suspender el grupo de tratamiento con ddI+FTC+ATV, debido a una tasa significativamente mayor de fracaso terapéutico.HEATLa combinación ABC/ 3TC se ha comparado con la combinación TDF/ FTC en 688 pacientes sin tratamiento previo en el estudio HEAT. Todos los pacientes recibieron además LPV/ r cápsulas una vez al día. Los datos disponibles a 48 y 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125">225</a> avalan la no inferioridad de ABC/ 3TC frente a TDF/ FTC cuando se administran junto a LPV/ r una vez al día. Tras 96 semanas de seguimiento la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue del 60% en el grupo de ABC/ 3TC y del 58% en el grupo de TDF/ FTC. La tasa de fracaso virológico confirmado fue del 12% en el grupo de ABC y del 11% en el grupo de TDF. Tampoco hubo diferencias significativas en el subgrupo de pacientes que inició tratamiento con más de 100.000 copias/ ml, aunque el estudio no tiene poder para demostrar la no-inferioridad de ABC/ 3TC en pacientes con CVP elevadas.ACTG 5202El estudio ACTG 5202 es un ensayo clínico factorial que compara ABC/ 3TC y TDF/ FTC en 1.857 pacientes sin tratamiento previo (véase más detalles de este estudio en el capítulo de EFV frente a IP/ r). Los pacientes fueron aleatorizados además a recibir ATV/ r o EFV. En el subgrupo de pacientes que iniciaron el TAR con una CVP >100.000 copias/ ml el tiempo hasta el fracaso virológico fue más corto en los que recibieron ABC/ 3TC y el número de efectos adversos grado 3-4 fue mayor. Después de una mediana de seguimiento de 60 semanas el porcentaje de pacientes con fracaso virológico fue del 14% en el grupo de ABC/ 3TC y del 7% en el grupo de TDF/ FTC (p=0,0003). Si el paciente había alcanzado una CVP < 50 copias/ ml entonces no hubo diferencias en cuanto a fracaso posterior independientemente de la pareja de nucleósidos recibida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130">226</a>. Con posterioridad hemos conocido que en el estrato de CVP < 100.000 copias/ ml no hay diferencias entre ambos “combos”, independientemente de que se administren con EFV o ATV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135">227</a>.Metaanálisis que compara la base de nucleósidos ABC+3TC con TDF+FTCEn un reciente metaanálisis se analizaron datos de 12 ensayos clínicos en los que se utilizaron TDF/ FTC (3.399) o ABC/ 3TC (1.769) en combinación con IP/ r. En los ensayos que utilizaban LPV/ r, ATV/ r y FAPV/ r como tercer fármaco, la tasa de respuesta (por ITT, tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica, ITT-TOLVR), fue significativamente inferior para ABC/ 3TC que para TDF/ FTC (68,8 frente a 76,1%; p=0,0015). En pacientes con carga viral basal inferior a 100.000 copias/ ml la diferencia fue de 70,1 para ABC/ 3TC frente al 80,6%, para TDF/FTC; p=0,0161), mientras que en los que tenían una carga basal superior a 100.000 copias/ ml la diferencia fue borderline (67,5 frente a 71,5%; p=0,0523)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140">228</a>.Estudio ASSERTEl estudio ASSERT es un estudio multicéntrico, abierto, que comparó los perfiles de seguridad de TDF/ FTC y ABC/ 3TC, ambos administrados con EFV en pacientes HLA-B*5701 negativos. Los cambios de filtrado glomerular fueron similares en ambas ramas, mientras que la excreción urinaria de beta-2-microglobulina y de proteína que se une al retinol fue significativamente mayor en la rama de TDF/ FTC. Una mayor proporción de pacientes que recibían TDF/ FTC (71%) comparado con los que recibían ABC/ 3TC (59%) alcanzaron una carga viral < 50 copias/ ml (diferencia 11,6%; IC 95%: 2,2 a 21,1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145">229</a>.Cohortes que avalan las recomendaciones de uso de análogos de nucleósidoD.A.D.En la cohorte D.A.D. se ha comunicado que el uso reciente (pero no el acumulado) de ABC (definido como estar recibiéndolo en el momento actual o haberlo suspendido durante los últimos 6 meses) se asoció con un incremento de 1,9 veces en el riesgo de padecer un infarto de miocardio (comparado con los pacientes que no han utilizado recientemente ABC). Esta asociación persistía después del ajuste por otros factores de riesgo. El riesgo de infarto de miocardio no aumentó en los pacientes que habían recibido ABC hacía más de 6 meses. El aumento del riesgo de infarto de miocardio fue más relevante desde el punto de vista clínico en aquellos pacientes que ya tienen un riesgo cardiovascular alto según la ecuación de Framingham. En este estudio también se encontró un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso reciente de ddI, si bien la magnitud de la asociación fue menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150">230</a>.SMARTEl estudio SMART, que también ha evaluado la asociación entre el uso de ABC y riesgo de enfermedad cardiovascular en el grupo de pacientes aleatorizados a continuar la terapia antirretroviral, se ha observado una asociación significativa entre estar recibiendo ABC y un incremento del riesgo de padecer infarto de miocardio (HR 4,3), siendo más evidente en los pacientes que ya tenían múltiples factores de riesgo o con alteraciones electrocardiográficas en el momento basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155">231</a>.Otras cohortesEn una revisión de múltiples ensayos de ABC (9.639 pacientes, 7.485 personas-año de seguimiento) no se ha encontrado una asociación entre uso de este AN y riesgo de infarto de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">232</a>.Resumen de los datos de ensayos y cohortesLa pauta TDF+FTC es más eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinación ZDV+3TC. La combinación ABC+3TC tiene una eficacia similar a ZDV+3TC con menor riesgo de lipoatrofia, y ha demostrado la no inferioridad frente a la pauta TDF+3TC cuando ambas se administran con LPV/ r. Es posible que el riesgo de fracaso virológico sea mayor con la pauta ABC+3TC que con la pauta TDF+3TC en pacientes con CVP elevadas cuando ABC+3TC se administra con EFV o ATV/r. No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF+FTC (con ATV/ r, fosamprenavir (FPV)/ r, LPV/ r, DRV/ r y SQV/ r). No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC+3TC con NVP, pero sí con ATV/ r, LPV/ r, FPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165">233–235</a>.La combinación ddI+3TC asociada a EFV no es inferior a ZDV+3TC+EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105">221</a>. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la combinación ddI+3TC medida por DEXA. No existe experiencia de las combinaciones ddI+FTC con NVP ni con IP. La combinación d4T+3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, pero produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF+3TC.<elsevierMultimedia ident="tb0050"></elsevierMultimedia>En resumen, la elección final de la combinación de AN deberá individualizarse teniendo en cuenta las características del fármaco, la situación clínica y preferencias del paciente. Las pautas sencillas facilitan la adherencia. Estas incluyen FAR que se administran una vez al día (ABC, ddI, FTC, 3TC y TDF) con especial preferencia por las coformuladas en dosis fijas (TDF/ FTC o ABC/ 3TC).Combinaciones de tratamiento antirretroviral con tres análogos de nucleósidosLas combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios.Existe una coformulación con la asociación ZDV+3TC+ABC que permite su administración en forma de un comprimido BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia. Otros estudios comparan esta combinación con pautas que contienen IP o NN.Ensayos que avalan las recomendaciones de uso de tres análogos de nucleósidosACTG A5095El ACTG A5095 es un estudio aleatorizado y controlado con placebo que evalúa la eficacia y tolerancia de tres regímenes: a) ZDV/ 3TC/ ABC (Trizivir®); b) ZDV/ 3TC+EFV; y c) ZDV/3TC/ABC+EFV en pacientes sin terapia previa. Se incluyeron 1.147 pacientes con una mediana de CD4 de 238 células/ μl y CVP de 71.434 copias/ ml. Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, los pacientes tratados con ZDV/ 3TC/ ABC tuvieron mayor fracaso virológico (21 frente al 11% en los otros grupos) y en un tiempo más corto (p<0,001), independientemente del nivel de CVP. Dado que a las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 200 copias/ ml era del 74% en el grupo con 3 AN y del 89% en los otros dos (análisis por ITT) el comité de seguridad recomendó que el grupo de ZDV/ 3TC/ ABC se interrumpiese, continuando el estudio de forma ciega con los pacientes en los brazos que contenían EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205">241</a>. Estos resultados han hecho que se replantee el papel del ZDV/ 3TC/ ABC en el tratamiento de inicio y se considere una alternativa a otras opciones más eficaces.A los tres años de seguimiento la pauta ZDV/ 3TC/ ABC+EFV no demostró ser superior a la pauta ZDV/ 3TC+EFV. La proporción de pacientes con CVP < 200 y < 50 copias/ ml en las dos ramas del estudio fue del 90 y 92% (p=0,59) y del 85 y 88% (p=0,39) respectivamente. El ensayo A5095 demostró que la adición de un tercer AN a un régimen que incluya 2 AN y EFV no incrementa la respuesta virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210">242</a>.CNA3005El CNA3005 es un estudio controlado con placebo, doble ciego y de equivalencia que comparó ZDV/ 3TC+ABC frente a ZDV/ 3TC+IDV. La principal conclusión fue que ambos regímenes eran equivalentes para alcanzar CVP < 400 copias/ ml, pero en los pacientes con CVP > 100.000 copias/ ml el régimen con ABC era inferior al de IDV para conseguir CVP inferior a 50 copias/ ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215">243</a>.CLASSEl estudio CLASS comparó la eficacia virológica de una pauta basada en NN (EFV), frente a un IP/ r (APV/r) o una pauta con tres AN (d4T), todos ellos combinados con ABC y 3TC. Los datos preliminares de la semana 48 (análisis ITT) mostraron la superioridad de la pauta de EFV frente a las otras (pacientes con CVP < 50 copias/ ml 76, 59 y 62%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220">244</a>.ESS30009El estudio ESS30009 comparó la administración QD de 3 AN (TDF+3TC+ABC) frente a la combinación de ABC+3TC+EFV. Se observó una falta de respuesta virológica temprana (descenso de CVP ≥ 2 log10 en la semana 8 o incremento de 1 log10 sobre el nadir alcanzado) en el grupo de pacientes con 3 AN. Entre los pacientes que llegaron a la semana 12 se consideró no respondedores al 49% en el grupo de 3 AN y al 5% en el grupo con EFV (p<0,001). El análisis genotípico de los 14 aislados de los no-respondedores (brazo con 3 AN) mostraron la mutación M184V y 8 de ellos tenían la K65R, que puede reducir la susceptibilidad a TDF y ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225">245</a>.OtrosEn un estudio piloto con ddI + 3TC + TDF el 91% de los pacientes tuvo un fracaso virológico (descenso de la CVP ≤ 2 log10 en la semana 12). La mutación M184I/ V se detectó en el 95% de los pacientes y el 50% tenían también la K65R.En otro estudio se comparó la eficacia y tolerancia de d4T+ddI+ABC frente a saquinavir (SQV)+RTV (400/400mg BID)+ZDV+3TC frente a NFV+NVP+ZDV+3TC. Se incluyeron 180 pacientes, con una mediana de CD4 de 161 células/ μl y CVP de 5 log10. A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 20 copias/ ml fue inferior en el grupo de tres AN (43, 62 y 69%, respectivamente); los efectos secundarios fueron más frecuentes en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230">246</a>.Además, en un estudio multicéntrico español no comparativo en el que se inició TAR a pacientes con 4 AN (Trizivir® + TDF) y seguido hasta la semana 96, la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml era del 63% (ITT) y 87% (análisis en tratamiento [OT]). Los resultados fueron mejores si la CVP era < 5 log10 o los CD4 > 250 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">247</a>.El estudio TIMS comparó en 113 pacientes la combinación de 4 AN (Trizivir®+TDF) frente a ZDV+3TC+EFV. Tras 48 semanas de seguimiento la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml era del 67% (ITT) en el grupo de 4 AN y del 67% en el grupo de ZDV+3TC+EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240">248</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0055"></elsevierMultimedia>Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidosEn España hay 3 NN comercializados: NVP, EFV y etravirina (ETR). Sus principales características se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055">211,212</a>. Son inductores de algunas isoenzimas del citocromo P450, pudiendo interaccionar con otros fármacos. EFV se administra en pauta QD (1 comprimido de 600mg/día) y NVP se puede administrar tanto en pauta BID (200mg/ 12 horas) o QD (400 md/ d); durante los primeros 14 días se administra un comprimido al día. ETR se administra en BID (200mg/ 12 horas) o QD (400mg/ 24 horas). ETR no está aprobada por la European Medicines Agency (EMA) para tratamiento de inicio.<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia>Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de neviparinaPautas con neviparina frente a pautas con inhibidores de la proteasaCombineEn el ensayo Combine se comparó la eficacia de NVP frente a NFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245">249</a>. Es de destacar que el ensayo no tenía suficiente poder estadístico para evaluar la equivalencia entre ambas pautas. El número de pacientes incluidos con CVP elevada (> 100.000 copias/ ml) fue bajo, y no se observaron diferencias entre NVP y NFV. En una recopilación de diversos estudios con NVP en pacientes sin TAR previo el 83% de los que tenían CVP > 100.000 copias/ ml tenían CVP indetectable a los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250">250</a>.ARTENEn el ensayo ARTEN se comparó la eficacia y seguridad de NVP administrada una o dos veces al día frente a ATV/ r, ambos combinados con TDF/ FTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255">251</a>. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico que incluyó 569 pacientes sin tratamiento previo. El fracaso virológico se definió por la presencia de CVP detectable (> 50 copias/ ml) a las 24 semanas del estudio y el margen de no inferioridad se estableció en -12%. La proporción de pacientes con carga viral basal >100.000 copias/ ml fue superior al 60% en los tres grupos de tratamiento. A la semana 48 la proporción de pacientes con CVP indetectable fue del 65 y 67% para NVP y ATV/ r respectivamente (IC 95%: −5,9 a 9,8%; p=0,63) en al análisis basado en el objetivo primario, mientras que en el análisis por TLVOR fue del 70 y 74% respectivamente (IC 95%: -10,4% a 4,5%; p=0,44)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255">251</a>. En pacientes con > 100.000 copias/ ml de CVP basal, la proporción de indetectabilidad para NVP y ATV/ r fueron del 60 y 52%, respectivamente.OCTANE 1 y 2Los estudios OCTANE comparan el tratamiento con NVP frente a LPV/ r, ambos con TDF/ FTC, en mujeres con CD4 < 200 células/ μl de varios países africanos. El objetivo era el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte o fracaso virológico (definido como descenso de CVP <1 log en la semana 12 o CVP > 400 copias/ ml en la semana 24).En el OCTANE 1 se aleatorizaron 234 mujeres que habían recibido al menos una dosis de NVP en los 6 meses previos para prevención de la trasmisión madre-hijo. El estudio se interrumpió a las 66 semanas de seguimiento al documentarse que LPV/ r era más eficaz que NVP y con menos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260">252</a>.El OCTANE 2 se designó para buscar equivalencia (definida como IC 95%; HR: 0,5 a 2,0) entre las dos ramas. Se aleatorizaron 500 mujeres (249 a NVP y 251 a LPV/ r) que no habían tomado NVP. Las características basales eran similares. El seguimiento medio fue de 118 semanas. Se perdieron 14 mujeres de la rama de NVP y 6 de la de LPV/ r. El objetivo del estudio lo consiguieron 42 (17%) mujeres de la rama de NVP y 50 (20%) del LPV/ r (HR: 0,85; IC 95%: 0,56 a 1,29) cumpliendo criterios de equivalencia (análisis por ITT). Se analizaron por separado el fracaso virológico y la mortalidad (15 frente a 17% y 2 frente a 3%) de las ramas con NVP y LPV/ r. Globalmente 93 mujeres discontinuaron el tratamiento (70 [28%] en la rama de NVP y 23 [9%] en la de LPV/ r). Lo hicieron por efectos adversos relacionados con el fármaco 35 (14%) de las tratadas con NVP y ninguna de las de LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265">253</a>.Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de efavirenzPautas con efavirenz frente a pautas con inhibidores de la proteasaACTG 5202El estudio 5202 es un estudio aleatorizado, ciego, que se diseñó para comparar en el tratamiento inicial un NN (EFV) con un IP/ r (ATV/ r) junto a uno de los dos AN coformulados (ABC/ 3TC o TDF/ FTC). La hipótesis del estudio era, por una parte, comparar la equivalencia de ATV/ r a EFV cuando se combinan con ABC/ 3TC o FTC/ TDF y, por otra, comparar la equivalencia de ABC/ 3TC a FTC/ TDF cuando se combinan con EFV o ATV/ r. El objetivo del estudio era triple. Respecto a la eficacia, tiempo hasta el fracaso virológico; respecto a la seguridad, tiempo hasta la aparición de un efecto adverso tipo 3 o4; y respecto a la tolerancia, tiempo hasta la modificación del tratamiento al que se fue aleatorizado. Se aleatorizaron 1.850 pacientes a cada una de las cuatro ramas estratificando los pacientes por CVP (> o < 100.000 copias/ ml).El comité de seguimiento y seguridad del estudio en enero de 2008 modificó el estudio ante el hallazgo de mayor fracaso virológico en las ramas con ABC/ 3TC del estrato con CVP altas discontinuando estas ramas, no el resto del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130">226</a>.Los resultados finales, presentados en un congreso, mostraron que no hubo diferencia en cuanto a la eficacia entre ATV/ r y EFV, independientemente de los AN que les acompañaran. Entre los pacientes que fracasaron, el número de mutaciones de resistencia para AN y NN fue mayor en las ramas con EFV (no hubo mutaciones primarias a ATV). El incremento de CD4 fue algo mayor en los tratados con TDF/ FTC. En cuanto a los análisis de seguridad y tolerancia, no hubo diferencia en los tratados con TDF/ FTC, pero en el caso de ABC/ 3TC el tiempo hasta la modificación del tratamiento fue menor con ATV/ r que con EFV. El incremento de los lípidos fue menor en la rama de TDF/ FTC, y en cuanto al aclaramiento de creatinina aumentó discretamente en todas las ramas, excepto en ATV/ r + TDF/ FTC en la que descendió discretamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135">227</a>. Se han comunicado resultados de un subestudio metabólico (cambios en grasa y densidad mineral ósea) que se exponen en capítulos posteriores.ACTG 5142El estudio ACTG 5142 es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de tres regímenes de tratamiento: LPV/ r + 2 AN, EFV + 2 AN y LPV/ r + EFV. Se incluyeron 753 pacientes con una mediana de CD4 de 182 células/ μl y CVP de 100.000 copias/ ml. Los puntos finales de valoración fueron:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0330">1.Fracaso virológico: a) fracaso temprano: imposibilidad de reducir la CVP > 1 log10 o rebrote antes de la semana 32; y b) fracaso tardío: imposibilidad de suprimir la CVP por debajo de 200 copias/ ml o rebrote después de la semana 32.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0335">2.Finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión relacionada con la toxicidad. En la semana 96 la proporción de pacientes sin fracaso virológico fue de 67, 76 y 73% para los grupos de LPV/ r+2 AN, EFV+2 AN y LPV/ r+EFV respectivamente. En este corte la proporción de pacientes con CVP < 200 copias/ ml (ITT) fue de 86, 93, 92% para cada rama de tratamiento (p=0,041, LPV frente a EFV) y con CVP <50 copias/ ml fue de 77, 89 y 83%, respectivamente (p=0,003; LPV frente a EFV). El incremento de linfocitos CD4 fue mayor en los brazos que contenían LPV/ r frente al brazo de EFV (p=0,01 frente EFV+2 AN. Los datos de resistencias indican que en caso de fracaso virológico, es más probable que aparezcan resistencias a dos clases de fármacos en el grupo de EFV+2 AN que en los grupos de LPV/ r, mientras que la hipertrigliceridemia fue más frecuente en los pacientes con LPV/ r+EFV. En resumen, el estudio ACTG 5142 demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV+2 AN, y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los brazos con LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1270">254</a>.</li></ul>Estudio DMP-006En el estudio DMP-006 se ha demostrado que EFV, combinado con ZDV y 3TC, tiene una mayor eficacia virológica (48 y 144 semanas) que IDV+ZDV+3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275">255</a>.ACTG 384En el estudio ACTG 384 se demostró que la combinación de EFV+ZDV+3TC es más eficaz que un régimen con NFV+ZDV+3TC o NFV+ddI+d4T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110">222</a>.FOCUSEn el ensayo FOCUS se comparó una pauta con EFV frente a SQV/ r (1.600/ 100, QD) en 152 pacientes sin terapia previa. La pauta con EFV fue más eficaz en la semana 48 (CVP < 50 copias/ ml, 71 frente a 51%) y presentó menos toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280">256</a>.CLASSEn el ensayo clínico CLASS se comparó una pauta con EFV frente a otra con APV/ r. La proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ml fue del 94% en el primer grupo y del 73% en el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220">244</a>.BMS-034En el estudio BMS AI424-034 se demostró que ATV (400mg, QD)+ZDV+3TC fue tan eficaz como EFV+ZDV+3TC en pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285">257</a>. Sin embargo, los resultados de este estudio son difíciles de interpretar por un error en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y tipo de tubos empleados para el transporte de muestras.Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 análogos de nucleósidosACTG A5095Como ya se ha comentado previamente, el estudio ACTG-A5095 demostró que las combinaciones de fármacos de 2 familias (EFV+ZDV/ 3TC o EFV+ZDV/3TC/ABC) son más eficaces que la combinación de 3 AN (ZDV/ 3TC/ABC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205">241</a>.Pautas con efavirenz frente a pautas con neviparinaEstudio 2NNEl estudio 2 NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290">258</a>, ensayo clínico aleatorizado y abierto, comparó la eficacia y tolerancia de 4 pautas con EFV, NVP (400mg QD), NVP (200mg BID) y EFV+NVP, combinados todos con d4T + 3TC. Se incluyeron 1.216 pacientes con una mediana de CD4 de 190 células/ μl y CVP de 4,7 log10 copias/ ml. Se consideró fracaso de tratamiento el fracaso virológico (descenso de CVP < 1 log10 en la semana 12 o dos determinaciones de CVP > 50 copias/ ml a partir de la semana 24 o una CVP ≥ 50 copias/ ml en la semana 48), la progresión clínica a estadio C o muerte y el cambio de tratamiento. En la semana 48 la proporción de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 43,6% en el grupo de NVP QD; del 43,7% en el de NVP BID, del 37,8% en el de EFV y del 53,1% en el de NVP + EFV. La diferencia de 5,9% (IC 95%: - 0,9 a 12,8) entre las ramas con NVP BID y EFV no fue significativa, por lo que no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los límites del 10%. No hubo diferencias entre los grupos con NVP (QD o BID). El fracaso de tratamiento fue más frecuente en la rama NVP + EFV que en la de EFV (15,3%; p=0,0003), pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP QD (9,5%; p=0,05). Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con respecto a la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml: 70% con NVP QD, 65% con NVP BID, 70% con EFV y 62,7% con EFV+NVP (ITT). En el subgrupo con CVP alta (>100.000 copias/ ml) el fracaso de tratamiento fue del 19,9% en la rama NVP QD, del 15,8% en la de NVP BID, del 8,2% en la de NVP+EFV y del 5,9% en la de EFV (p=0,004). El incremento de linfocitos CD4 fue el mismo en las 4 ramas. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de NVP+EFV y la toxicidad hepatobiliar fue más frecuente en el de NVP QD que en los otros. Se registraron 25 muertes de las que dos se atribuyeron a NVP. Como conclusión de este estudio se puede decir que la eficacia fue similar en los tres brazos que contenían un NN. La eficacia de la combinación NVP+EFV es inferior a la que contiene solamente EFV.A la hora de valorar los resultados de este estudio debe tenerse en cuenta que en el diseño se especificó que sería clínicamente significativa una diferencia de fracaso terapéutico inferior al 10% entre las dos pautas (semana 48). Los resultados indicaron, sin embargo, que no podía descartarse una diferencia mayor, ya que según el intervalo de confianza del 95% la eficacia de EFV sobre NVP puede superar el 10%. En un análisis de sensibilidad en el que sólo se incluyeron los pacientes que tomaron la medicación, la proporción de pacientes con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVP BID.Resumen sobre ensayos de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogosSe ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3 AN. Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que con algunos IP (IDV, NFV, SQV/ r, APV/ r, LPV/ r). ATV/ r es no inferior a EFV. Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP, pero sí no inferior a ATV/ r. Por último, la comparación entre los dos NN no ha permitido obtener conclusiones definitivas.Consideraciones sobre la elección de un régimen con neviparina o efavirenz<ul class="elsevierStyleList" id="lis0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0340">1.EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000 copias/ ml o muy inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/ μl)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295">259,260</a> y es capaz de suprimir la carga viral en el tejido linfático de forma similar a regímenes con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305">261</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0345">2.EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo, debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0350">3.EFV está disponible para su uso en coformulación junto a TDF + FTC en un único comprimido de administración una vez al día.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0355">4.La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas pseudogripales. Se han descrito eventos hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad). Los eventos hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento de mujeres con CD4 > 250 células/ μl (11 frente a 0,9%) o de hombres con CD4 > 400 células/ μl (6,3 frente a 1,2%). En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial cuidado ya que, tanto EFV como NVP, suelen inducir su metabolismo y producir síndrome de abstinencia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0360">5.La NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/ r, incluso con pacientes con CVP > 100.000 copias/ ml.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0365">6.Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinación ABC + 3TC + NVP. Tanto ABC como NVP pueden presentar reacción de hipersensibilidad.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tb0060"></elsevierMultimedia>Inhibidores de la proteasaEn España se han comercializado 9 IP: SQV, IDV, RTV, NFV, FPV, LPV, ATV, tipranavir (TPV) y darunavir (DRV). TPV/ r está aprobado por la EMA solamente en pacientes pretratados. Sus principales características se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0035">tabla 7</a>. Los IP son inductores e inhibidores del citocromo P450 y frecuentemente pueden originar interacciones farmacocinéticas. La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología y farmacocinética. LPV/ r se administra en comprimidos coformulados que no precisan refrigeración. Para el resto de IP/ r se recomienda mantener las cápsulas de RTV refrigeradas (la ficha técnica informa de que pueden permanecer hasta 30 días a temperatura no superior a 25°C).<elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0040"></elsevierMultimedia>Combinaciones de tratamiento antirretroviral que incluyan inhibidores de la proteasa potenciadosSe entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450 que inhibe el metabolismo del segundo IP, mejorando su perfil farmacocinético y el cociente Cmín/CI50, reduciendo el riesgo de aparición de resistencias. Además al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de dosis y las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. La formulación de RTV disponible en España requiere condiciones especiales de conservación (nevera). Se ha aprobado la comercialización de RTV en una nueva presentación (comprimidos recubiertos con película) que no requiere las precauciones mencionadas. En la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0035">tabla 7</a> están las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.Ensayos que avalan las recomendaciones de inhibidores de la proteasaComparaciones entre inhibidores de la proteasaM98-863El M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que comparó LPV/ r (400/ 100mg BID; n=326) frente a NFV (750mg TID; n=327) junto a d4T+3TC. En la semana 60 se observó mejor respuesta virológica (ITT) en los pacientes tratados con LPV/ r (CVP < 50 copias/ ml, 64 y 52%, respectivamente; p=0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">262</a>.Abbott 418En el ensayo clínico Abbott 418 se evaluó la eficacia y tolerancia de LPV/ r BID frente a LPV/ r QD combinados con TDF y FTC. Se incluyeron 190 pacientes con una mediana de CD4 de 214-232 células/ μl y de CVP de 4,6-4,8 log10 en cada grupo. A la semana 48 la proporción de pacientes (ITT) con CVP < 50 copias/ ml fue similar (70 y 64% según pauta, LPV/ r QD o LPV/ r BID)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315">263</a>.KLEANEl estudio KLEAN comparó FPV/ r (700/ 100mg BID) con LPV/ r (300/ 100mg BID, cápsulas) ambos con ABC + 3TC coformulados en 887 pacientes. En la semana 48 la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue del 66% en el grupo de FPV/ r y del 65% en el de LPV/ r, demostrando la no inferioridad de FPV/ r frente a las cápsulas de LPV/ r. No hubo diferencia significativa en cuanto a tolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea) ni alteraciones lipídicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165">233</a>.APV30001 - NEATEn el estudio NEAT se evaluó la eficacia y tolerancia de FPV (1.400mg BID) frente a NFV, ambos en combinación con ABC y 3TC. Se aleatorizaron 166 pacientes a FPV y 83 a NFV. A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 400 copias/ ml fue mayor en el grupo de FPV que en el de NFV (66 y 51%; ITT). En el grupo de CVP elevada (> 100.000 copias/ ml) la proporción fue del 67 y 35% respectivamente (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320">264</a>.APV30002 - SOLOEl SOLO es un ensayo clínico aleatorizado en el que compararon 322 pacientes tratados con FPV/ r QD (1.400/ 200mg) con 327 pacientes con NFV, ambos asociados a ABC + 3TC. La mediana de CD4 fue 170 células/ μl y la CVP 4,8 log10. El 20% de los pacientes tenían < 50 CD4/ μl. A las 48 semanas no hubo diferencias (ITT) en la proporción de pacientes con CVP < 400 copias/ ml (69%, FPV/ r frente 68%, NFV) ni con CVP < 50 copias/ ml (55 frente a 53%). Sin embargo, la proporción de pacientes que presentaron fallo virológico fue superior en la rama de NFV (17%) que en la de FPV/ r (7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325">265</a>.COL100758El estudio COL100758 comparó FPV/ r (1.400/ 100mg) y FPV/ r (1.400/ 200mg) ambos QD junto con ABC+3TC coformulados. Se incluyeron 115 pacientes. A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue del 79% (FPV/ r 100mg) y 63% (FPV/ r 200mg), p=0,061. La adherencia fue mejor en el grupo de 100mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330">266</a>. En voluntarios sanos se ha demostrado que los niveles plasmáticos de FPV (1.400mg QD) no difieren si se potencia con 100 o 200mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335">267</a>.ARTEMISEl estudio ARTEMIS comparó DRV/ r (800/ 100mg, QD) frente a LPV/ r (BID y QD) en 689 pacientes que recibieron además TDF + FTC coformulados. La dosificación de LPV/ r fue variable: 77% recibieron el LPV/ r BID, 15% QD y, además, el 7% cambió de BID a QD durante el estudio. El 15% recibió LPV/ r en cápsulas, el 2% en comprimidos y el 83% cambiaron de cápsulas a comprimidos durante el estudio. A las 48 semanas la proporción con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue del 84% en el grupo de DRV/ r y del 78% en el de LPV/ r (IC 95%: −0,3 a 11,2; p=0,062) demostrando la no inferioridad de DRV/ r frente a LPV/ r. Los pacientes tratados con DRV/ r presentaron menos diarrea grado 2-4 que los tratados con LPV/ r (4 frente a 10%) y las elevaciones lipídicas fueron menores (triglicéridos y colesterol total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340">268</a>. A las 96 semanas un 79% de los pacientes en la rama de DRV/ r y un 71% en la LPV/ r tenían CVP < 50 copias/ ml, confirmando no sólo la no inferioridad (diferencia estimada: 8,4%; IC 95%: 1,9 a 14,8; p<0,001), sino también la superioridad de DRV/ r sobre LPV/ r (ITT, p=0,012). Dado que se trata de un objetivo secundario y de un estudio abierto, estas diferencias deben ser interpretadas con precaución. Un 4% de los pacientes de la rama de DRV/ r y un 9% de los la rama de LPV/ r abandonaron el tratamiento asignado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1345">269</a>. A las 192 semanas el 68,8% de los pacientes con DRV/ r y el 57,2% de los tratados con LPV/ r mostraron CVP < 50 copias/ ml corroborando la no inferioridad y superioridad del DRV/ r. Se confirma así el buen perfil de tolerabilidad del DRV tras 4 años de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350">270</a>.GEMINIEl estudio GEMINI comparó SQV/ r (1.000/100mg, BID) frente a LPV/ r (300/ 100mg BID, cápsulas) en 337 pacientes. Todos recibieron además TDF + FTC coformulados. A las 48 semanas la proporción con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue 64,7% en el grupo de SQV/ r y de 63,5% en el grupo de LPV/ r (IC 95%: −9,6 a −11,9). El estudio demostró no inferioridad de SQV/ r frente a LPV/ r. Las elevaciones lipídicas fueron similares con un incremento mayor de triglicéridos en el grupo de LPV/ r y de c-LDL en el de SQV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355">271</a>.BMS-089El estudio BMS 089 comparó ATV (400mg QD) frente a ATV/ r (300/100mg, QD). Se incluyeron 200 pacientes que recibieron además d4T de liberación retardada (100mg QD) y 3TC (300mg QD). A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue del 75% (ATV/ r) y del 70% (ATV). En este estudio se demostró la no inferioridad de ATV/ r frente a ATV sin potenciar. Las causas de fracaso terapéutico fueron diferentes en los dos brazos. Hubo más fracasos virológicos en la rama de ATV no potenciado (10 frente a 3; p: ns). Los que fracasaron en la rama de ATV/ r no tuvieron mutaciones en el gen de la proteasa, mientras que se detectaron en 3 de los 10 que fracasaron con ATV sin potenciar. También hubo más mutaciones a 3TC en el grupo no potenciado (7 de 10, frente a 1 de 3). Las suspensiones de tratamiento por hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes con ATV/ r. El estudio pone de manifiesto la mayor eficacia virológica y barrera genética de ATV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360">272</a>.Estudio 1182.33El estudio 1182.33 intentó comparar dos dosis de TPV/r (500/ 100 BID y 500/ 200 BID) frente a LPV/ r (400/ 100 BID). El comité de vigilancia decidió parar el estudio por mayor tasa de elevación asintomática de enzimas hepáticas en la rama de TPV/ r 500/ 200 BID y por no alcanzar el criterio de no inferioridad a la semana 60 en la rama de TPV/ r 500/ 100 BID. Debido a estos resultados no se recomienda el uso de TPV/ r en terapias de inicio (número de identificación en ClinicalTrials.gov NCT00144105).Estudio 730La combinación TDF+FTC+LPV/ r (comprimidos, BID) se ha comparado con la combinación TDF+FTC+LPV/ r (comprimidos, QD) en 664 pacientes que recibían el primer tratamiento. Este ensayo clínico demuestra la no inferioridad de LPV/ r comprimidos administrado una vez al día frente a LPV/ r comprimidos administrados dos veces al día. La proporción de pacientes con cargas virales < 50 copias/ ml (ITT) fue del 77% en el grupo QD y del 76% en el grupo BID. Durante las primeras 8 semanas del estudio los pacientes en cada grupo fueron aleatorizados además a recibir las cápsulas o los comprimidos de LPV/ r sin encontrar diferencias entre ambas presentaciones respecto a la incidencia de efectos adversos o a discontinuaciones por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315">263</a>.Estudio CASTLEEste ensayo compara la combinación TDF + FTC + ATV/ r QD con la combinación TDF+FTC+LPV/ r (cápsulas) BID en 883 pacientes sin tratamiento previo, demostrando la no-inferioridad de ATV/ r frente a LPV/ r en su forma de cápsulas. La proporción de pacientes con cargas virales < 50 copias/ ml (ITT) fue de 78% en el grupo de ATV/ r y de 76% en el grupo de LPV/ r. ATV/ r mostró mejor perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos y colesterol no-HDL). La ictericia e hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes en el grupo de ATV/ r mientras que la diarrea y las náuseas lo fueron en el grupo de LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1365">273</a>. A las 96 semanas el 74 frente al 68% de los pacientes en las ramas de ATV/ r y de LPV/ r, respectivamente, tenían una CVP < 50 copias/ ml (ITT, p < 0,05), con lo que se confirmaba la no inferioridad de ATV/ r con respecto a LPV/ r. Los abandonos en ambas ramas fueron del 7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1370">274</a>.Resumen sobre ensayos de inhibidores de la proteasa en pacientes sin terapia previaLos estudios han demostrado que la administración de un IP (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados, y el principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.<elsevierMultimedia ident="tb0065"></elsevierMultimedia>Inhibidores del correceptor CCR5Los inhibidores del correceptor CCR5 actúan bloqueando la entrada de VIH en la célula diana. Estos fármacos son activos solamente si el virus tiene tropismo R5.MVC es el inhibidor del correceptor CCR5 que ha sido aprobado para tratamientos en pacientes pretratados con tropismo R5 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0045"></elsevierMultimedia>Ensayo que avala la recomendación de inhibidores de CCR5MERITEl estudio MERIT es un ensayo que comparó MVC (300mg, BID), con MVC (600mg, QD) con EFV (600mg, QD) en pacientes infectados por VIH R5-trópico y sin terapia previa. Los pacientes recibieron además ZDV + 3TC. El grupo de MVC QD fue interrumpido a la semana 16 por no alcanzar el criterio virológico definido en el protocolo.A las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT) fue de 65,3 y 69,3% en el grupo de MVC y de EFV (límite inferior del IC 97,5%,-10,9%). La proporción con CVP < 400 copias/ ml (análisis ITT) fue 70,6 y 73,1% en el grupo de MVC y de EFV (límite inferior del IC 97,5% ≤ 9,5%). El límite inferior del IC al 97,5%, de no inferioridad, que se estableció para este ensayo clínico fue de -10%. Por lo tanto el estudio demostró la no-inferioridad de MVC para el criterio de 400 copias/ ml, pero no para el de 50 copias/ ml. La discontinuación del TAR por falta de eficacia fue más frecuente con MVC (11,9%) que con EFV (4,2%), pero por efectos adversos la discontinuación fue mayor con EFV (13,6%) que con MVC (4,2%). La recuperación inmunológica fue mayor con MVC (170 frente 144 células/ μl)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375">275,276</a>. En un reanálisis post-hoc en el que se excluyeron 107 pacientes (15%), con virus no-R5 con un ensayo de tropismo más sensible, el límite inferior de no inferioridad al 97,5% para la diferencia entre tratamientos se situó por encima de -10% para cada objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1380">276</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0070"></elsevierMultimedia>Inhibidores de la integrasaLos inhibidores de la integrasa actúan alterando la integrasa viral que no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>).Ensayo que avala la recomendación de inhibidores de la integrasaSTARTMRKEl estudio STARTMRK es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico e internacional que compara EFV con RAL, ambos combinados con TDF/ FTC en 566 pacientes sin TAR previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385">277</a>. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP < 50 copias/ ml a la semana 48. El margen de no inferioridad fue del 12%. El 53% de los pacientes tenía carga viral basal > 100.000 copias/ ml y un 47% un recuento de CD4 < 200 células/ μl. El objetivo primario del estudio se consiguió en un 86,1% de los pacientes del grupo de RAL y en el 81,9% del grupo de EFV (diferencia 4,2%; IC 95%: -1,9 a 10,3). El grupo de RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo de EFV (p<0,0001). Los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más frecuentes en el grupo de EFV que en el de RAL (p< 0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385">277</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0075"></elsevierMultimedia>Pautas libres de análogos de nucleósidosLa toxicidad inherente a los diversos AN ha llevado a la implementación de pautas que intenten ahorrar al paciente dicha toxicidad. Aunque en épocas anteriores algunos ensayos como el DMP 006 incluyeron pautas de TAR que incluían sólo un IP potenciado con un NN, e incluso ensayos recientes como el ACTG 5142 han incluido una pauta de LPV/ r+EFV. Dichas pautas presentaban una eficacia aceptable, pero en general se acompañaban de un exceso de toxicidad metabólica que las hacía desaconsejables. La aparición de los IInt, fármacos con una actividad metabólica prácticamente neutra, ha permitido retomar el diseño de pautas basadas en un IP/ r+IInt. Existen resultados preliminares de un estudio que ha evaluado la factibilidad de dicha combinación.Ensayo que avala la recomendación de pautas libres de análogos de nucleósidosEl estudio PROGRESS es un ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico e internacional que compara LPV/ r+RAL con LPV/ r+TDF/ FTC en 206 pacientes sin TAR previo. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP < 50 copias/ ml a la semana 48 por ITT TLOVR. El margen de no inferioridad se estableció en el -20% y se estableció también que si se demostraba a ese respecto, se evaluaría la no inferioridad con respecto a un margen del -12%. El objetivo primario del estudio se consiguió en un 83,2% de los pacientes del grupo de LPV/ r+RAL y en el 84,8% del grupo de LPV/ r (diferencia -1,6%; IC 95%: -12,0 a -8,8). El grupo con RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF/ FTC (p<0,001). Los efectos adversos relacionados con el TAR que obligaron a interrumpirlo fueron del 2,0% en la rama de LPV/ r+RAL y del 1,9% en la de LPV/ r+TDF/ FTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1390">278</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0080"></elsevierMultimedia>Tratamiento antirretroviral en pacientes sin tratamiento previo con eventos CVarios ensayos clínicos han estudiado el momento idóneo de iniciar del TAR en pacientes con infecciones oportunistas diagnósticas de sida. El ACTG A5164<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1395">279</a> incluyó a pacientes con infecciones oportunistas diferentes de la tuberculosis y demostró que el TAR precoz (administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento del evento oportunista) redujo de forma significativa (49%) el riesgo de progresión clínica (nueva infección oportunista o muerte) con respecto a diferir el tratamiento antirretroviral (entre 30 y 270 días). Con respecto a la tuberculosis se conocen los resultados de dos ensayos clínicos efectuados en África. El ensayo clínico SAPIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400">280</a> demostró que el TAR debe iniciarse durante el tratamiento de la tuberculosis, ya que los pacientes que lo iniciaron después de haberlo finalizado tuvieron una mayor mortalidad (12,1 frente a 5,4 muertes por 100 pacientes-año). El ensayo clínico CAMELIA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405">281</a> demostró en pacientes con tuberculosis que estaban muy inmunodeprimidos (mediana de linfocitos CD4 de 25 células/ μl) que el TAR precoz (administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento de la tuberculosis) también redujo de forma significativa la mortalidad (8,3% frente a 13,8%) con respecto al inicio del TAR a partir de las 8 semanas de iniciado el tratamiento antituberculoso. En todos estos ensayos clínicos el TAR precoz se acompañó de una mayor incidencia del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI), pero sin mortalidad. Estos excelentes resultados del TAR precoz en pacientes con infecciones oportunistas no se han podido confirmar en la meningitis tuberculosa y criptocócica. Dos ensayos clínicos efectuados respectivamente en Vietnam y en Uganda demostraron que el TAR precoz no redujo la mortalidad de la meningitis tuberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410">282</a> y la aumentó en la meningitis criptocócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415">283</a>. Se desconocen las causas, pero probablemente el peor manejo clínico de estas dos infecciones oportunistas en países pobres y el SIRI en un compartimento cerrado como el sistema nervioso central (SNC) podrían justificarlo.Con respecto a las neoplasias asociadas al sida (SK, linfoma y carcinoma de cérvix) el TAR debe iniciarse de forma precoz evitando en lo posible en los pacientes que reciban quimioterapia la utilización de pautas con IP debido a que aumentan su toxicidad.<elsevierMultimedia ident="tb0085"></elsevierMultimedia>Modificación del tratamiento antirretroviralFracaso del tratamiento antirretroviralEl fracaso del TAR se puede entender desde tres puntos de vista: virológico, inmunológico y clínico.La incidencia de fracaso virológico, sus causas y el perfil de mutaciones de resistencia seleccionadas han cambiado desde el inicio de TAR paralelamente a los regímenes de TAR utilizados. Tras la introducción de los NN y los IP/ r, y la sustitución de los AN timidínicos se ha reducido sustancialmente no sólo la incidencia del fracaso al primer TAR, sino también el tipo de mutaciones emergentes con reducción de las TAM y las mutaciones en el gen de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">189</a>. La toxicidad fue inicialmente la causa más frecuente de fracaso terapéutico por retirada del tratamiento. Con los regímenes usados actualmente se ha reducido drásticamente la frecuencia de fracaso terapéutico y las tasas de fracaso virológico (definido como > 50 copias/ ml) en primeras líneas de tratamiento están entre el 20-40%, aunque al menos en una cuarta parte de ellos no se consigue amplificar el estudio de resistencias genotípico debido a la presencia de cargas virales bajas (< 500 copias/ ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270">254,284</a>.En la época moderna se recomienda el uso de pautas de gran eficacia, sencillas y con escasa toxicidad, que combinan AN coformulados no timidínicos y NN, IP/ r o RAL.Los sucesivos fracasos terapéuticos con acumulación de mutaciones de resistencias frente a diferentes familias de fármacos antirretrovirales limitan las posibilidades de éxito del TAR, obligan al uso de regímenes más caros y complejos y se asocian con y mayor incidencia de sida y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1425">285</a>.Factores que influyen en el fracaso terapéuticoEstos pueden clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.Entre los primeros el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1430">286-288</a>. Si se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa más probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de detección de resistencia genotípicas convencionales, especialmente frente a fármacos de baja barrera genética (3TC/ FTC, NN de primera generación e inhibidores de la integrasa).Entre los factores que dependen del fármaco se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamentosas y los errores de dosificación.Entre los factores que dependen del VIH el más importante es la resistencia a los FAR, que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y diversidad del virus y la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede ser transmitida a otras personas, es variable según el área o colectivo de pacientes estudiados y método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre en un 7,7 y 19,2%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1445">289,290</a>. Se estima que en nuestro medio entre el 9-12% de las infecciones recientes por VIH tienen mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,88,291-293</a>. Las mutaciones únicas que confieren con resistencia a NN, algunas de las que confieren resistencia a los IInt o determinadas mutaciones frente a AN comprometen la eficacia de los tratamientos de primera línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1465">293</a>. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) podría explicar algunos de los fracasos virológicos en pacientes que inician un TAR potencialmente eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">94,95</a>. Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP < 50 copias/ ml en el primer TAR el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad, y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,294</a>.El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los pacientes con infección por el VIH en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única como profilaxis de transmisión materno-infantil, el TAR poco potente, la escasa monitorización o problemas de distribución y almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en determinados países desfavorecidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1475">295–297</a>. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH diferentes al subtipo B, y por lo tanto con patrones de mutaciones de resistencia potencialmente distintos. Existe una mayor predisposición a seleccionar la mutación K65R en el subtipo C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1490">298</a>, y en general hay menos experiencia con FAR en subtipos no B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1495">299,300</a>. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por VIH-2 o infección dual por VIH-1 y VIH-2. EL VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1505">301</a>.Criterios de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virológicoLa definición de fracaso virológico se ha indicado previamente. Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TAR lo antes posible para evitar el cúmulo de mutaciones y la elevación de la CVP, facilitando de este modo la respuesta al nuevo tratamiento.Los blips son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca del umbral de detección en pacientes en TAR y con CVP suprimida. En la mayoría de estudios los blips aislados no se asocian a mayor riesgo de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,46,47,302,303</a>, aunque otros estudios sí que han relacionado los blips con riesgo de fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,49</a>, e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias en los blips frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">46,302</a>. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse la potencia del TAR y la adherencia al tratamiento.El fracaso inmunológico puede ir precedido de un fracaso virológico. Algunos pacientes con CVP indetectable presentan permanentemente un número bajo de CD, con mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1520">304</a> y otros procesos. Esta situación, conocida como discordancia inmunológica, no está relacionada con insuficiente potencia del TAR. En estos casos no existe ninguna prueba que demuestre que un cambio de tratamiento consiga una mayor recuperación de células CD4, por lo que no se recomienda cambiar el TAR, salvo cuando incluya combinaciones que se asocian a descenso de CD4 (por ejemplo ZDV o TDF + ddI).El fracaso clínico en un paciente en TAR, es decir, la aparición de eventos clínicos B o C, no siempre se asocia a fracaso virológico. Puede aparecer en los primeros meses de instauración del TAR en pacientes muy inmunodeprimidos, o relacionarse con fenómenos de restauración inmunológica pudiendo obligar a modificar el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525">305</a>.Objetivo del tratamiento tras un fracaso virológicoEl objetivo terapéutico es conseguir de nuevo la supresión viral mantenida (< 50 copias/ ml). Para ello se debe instaurar un nuevo régimen con tres fármacos plenamente activos siempre que esto sea posible. No hay ningún dato respecto a pautas con sólo dos fármacos activos en TAR de rescate, a pesar de que potencialmente podrían ser suficientes en algunos escenarios de rescate precoz con escasa resistencia y siempre que incluyan un IP/ r activo. Cuando no pueda disponerse de tres fármacos activos se contará con otros que conserven la mayor actividad residual (estudio de resistencias) y con la mejor tolerancia posible.No se debe retrasar el cambio de tratamiento. A partir de datos de los estudios TORO se han establecido 4 factores asociados a eficacia virológica del TAR de rescate: recuento de linfocitos CD4 ≥ 100 células/ μl (OR: 2,1; IC 95%: 1,5 a 3,1), CVP basal < 5 log10 (OR: 1,8; IC 95%: 1,2 a 2,6), haber recibido ≤ 10 FAR (OR: 2,4; IC 95%: 1,6 a 3,4) y disponer ≥ 2 fármacos activos en el nuevo TAR (OR: 2,3; IC 95%: 1,6 a 3,3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530">306</a>. En todos los estudios de rescate se han identificado como factores de mala respuesta la CVP elevada (habitualmente definida como > 100.000 copias/ml) y las cifras bajas de células CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1535">307-316</a>.Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser útiles algunas estrategias como:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0435">1.Facilitar la adherencia al TAR. La mala adherencia suele ser la causa de la mayoría de los fracasos virológicos. Antes de iniciar el TAR de rescate hay que identificar las causas de mala adherencia y se deben tomar medidas para corregirlas, pues en caso contrario se reproducirán tras el nuevo TAR de rescate. El nuevo tratamiento debe ser lo más cómodo y bien tolerado posible. En algunos grupos de pacientes con mala adherencia al TAR se debe procurar que el tratamiento sea directamente observado y basado en pautas QD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585">317,318</a>. Sin embargo, no hay datos que confirmen que la adherencia sea mejor con pautas de rescate QD que con pautas BID, por lo que nunca debe escogerse una pauta QD, si no es la óptima para esa situación de rescate, sólo para facilitar la adherencia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0440">2.Pruebas de resistencia. La realización de una prueba de resistencia genotípica o fenotípica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el pronóstico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420">284,319,320</a>. Los resultados más útiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente se encuentra con el tratamiento que ha fracasado. En España se usa habitualmente el genotipo. En su interpretación debe tenerse en cuenta que las mutaciones detectadas están presentes con seguridad. Sin embargo, las no detectadas pueden encontrarse en poblaciones minoritarias (menores al 15% de la población viral total) y pueden no detectarse en el genotipo poblacional. Cuanto más tiempo transcurra desde la suspensión del TAR y la realización del genotipo más fácil es que desaparezcan las mutaciones, especialmente las que causan mayor deterioro en la fitness viral. En aquellos casos en los que se disponga de estudios genotípicos previos es muy importante valorar la suma de todos los genotipos (genotipo acumulado), que ha demostrado mejorar la eficacia en la elección del nuevo régimen antirretroviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. En pacientes multitratados puede establecerse el índice de susceptibilidad fenotípica/genotípica (ISF/G) (número de fármacos activos según la prueba de resistencias genotípica o fenotípica) como predictor de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1605">321</a>. Existen ciertas discordancias según el sistema en el que se realiza la interpretación de resistencias, lo que puede suponer una limitación en el uso del ISG en la práctica clínica. La concordancia mayor se observa en los NN (93%) y en los IP (84%), en cambio para los AN sólo es del 76%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1610">322</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0445">3.Tropismo. Debe determinarse sistemáticamente el tropismo del VIH-1 en cada fracaso virológico, exceptuando los casos en que previamente ya se haya documentado la existencia de tropismo no R5. La determinación debe realizarse simultáneamente al genotipo estándar de la transcriptasa inversa, proteasa (e integrasa si procede).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0450">4.Índice ponderado (score) de resistencia genotípica a IP. La interpretación de las pruebas genotípicas a IP depende del número, tipo y patrón de mutaciones seleccionadas. En la actualidad se han desarrollado índices ponderados (scores) que definen la sensibilidad a determinados IP (ATV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615">323</a>, SQV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1620">324</a>, LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1625">325</a>, DRV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1630">326</a> y TPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1635">327</a>) y a la ETR (véase más adelante) basados en datos extraídos de estudios realizados en la vida real. Algunos algoritmos de interpretación, como el español de la RIS (véase más abajo) o el de REGA(<a href="http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_algorithm">http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_algorithm</a>), ponderan el peso de las mutaciones para todos los antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la integrasa. Estos scores marcan el “peso” de cada una de las mutaciones según el grado de resistencia (valores negativos) o de susceptibilidad o hipersusceptibilidad (valores positivos). Los scores puntúan cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0455">5.Cociente inhibitorio genotípico. El cociente inhibitorio genotípico (CIG) es la razón entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP a pesar de que todas las mutaciones cuentan por igual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1640">328-330</a>. Otra aproximación es el coeficiente inhibitorio normalizado, que calcula la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por encima de la IC50 obtenido en el fenotipo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1655">331</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0460">6.Pruebas de resistencia genotípicas con mayor sensibilidad. PCR alelo-específica, ensayo de ligación de oligonucleótidos, Ultradeep-sequencing o secuenciación de genomas individuales (SGI) (Single genome sequencing analysis). Son metodologías actualmente en investigación que permiten conocer el papel que desempeñan en el fracaso virológico las variantes virales minoritarias con mutaciones de resistencia (especialmente NN) y que están presentes antes del inicio del tratamiento, pero que no son detectadas por los genotipos poblacionales convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">96,98</a>. Las técnicas basadas en PCR tienen la mayor sensibilidad teórica para detectar variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes limitaciones. Las técnicas ultrasensibles basadas en la secuenciación aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones minoritarias y, al disponer de secuencias completas independientes, permite establecer nítidamente su asociación, realizar estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución en el tiempo de las diferentes poblaciones. Está bien establecido actualmente que las mutaciones minoritarias condicionan la respuesta a un TAR basado en NN de primera generación (NVP o EFV). Esto es debido a que la presencia de una sola mutación produce resistencia de alto nivel al fármaco. Es la única situación en que hasta ahora se ha podido demostrar el impacto clínico de las mutaciones minoritarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">91-98,332</a>. Es de esperar que acabe confirmándose asimismo el impacto de las mutaciones minoritarias frente a otros fármacos de baja barrera genética, especialmente los inhibidores de la integrasa y 3TC/ FTC. Asimismo, es posible que sean determinantes respecto a fármacos con mayor barrera genética en aquellas situaciones en que, existiendo ya alguna mutación que comporte una resistencia de nivel bajo/ intermedio, la detección de otras mutaciones (aunque por debajo del 15-20%) pueda comportar un incremento significativo de la resistencia, por ejemplo frente a ETR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665">333</a>. Contrariamente, la presencia de mutaciones minoritarias no tiene impacto en la respuesta a pautas basadas con IP/ r en pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1670">334</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0465">7.Monitorización plasmática de fármacos. Poco útil en la actualidad en la optimización de un TAR de rescate debido a la existencia de datos clínicos muy sólidos con las pautas actuales de rescate, la variabilidad interindividual. En casos seleccionados puede ayudar a optimizar el tratamiento, mejorando así su eficacia (véase el apartado de farmacocinética)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585">317,335,336</a>.</li></ul>Cambio de tratamiento antirretroviral tras fracaso precozLos ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (CVP < 50 copias/ ml). Los cambios precoces evitan la acumulación de mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TAR de rescate, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH.En el caso de pacientes que iniciarán el tratamiento con tres AN, la mutación más frecuente es la M184V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205">241</a> con TAM si el esquema incluía AN timidínicos o la K65R (TDF) o L74V y Y115F (ABC) si el TAR incluía AN no timidínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1685">337–339</a>.Si el fracaso es con una pauta con 2AN y 1NN una única mutación (por ejemplo K103N) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1700">340</a>. El patrón de mutaciones es ligeramente distinto según la pauta incluyera NVP (Y181C, K103N, G190A, K101E, A98G) o EFV (K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1705">341</a>. El fracaso virológico se acompaña de otras mutaciones a AN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2 AN y 1 IP/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1710">342</a>. Un cambio precoz evitaría la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometiera la eficacia de los NN de nueva generación. En este escenario la utilización de ETR puede estar comprometida según el patrón de mutaciones seleccionado, especialmente si existen ≥ 3 mutaciones frente a NN (véase más adelante)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1715">343</a>. Aunque ha existido debate sobre si los fracasos a NVP seleccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV, en el análisis con mayor poder estadístico realizado sobre un estudio aleatorizado (estudios DUET, con 599 pacientes tratados) los fracasos previos a NVP no se asociaron con peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535">307</a>.El uso de IP/ r en el primer TAR ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP y los fármacos acompañantes. Todos los IP/ r tienen una barrera genética elevada y, de hecho, sólo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias o secundarias frente al IP en un primer fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1720">344</a>. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere el cúmulo de varias mutaciones en el gen de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) que no presentan resistencias cruzadas (se consideran mutaciones específicas, signature mutations, de cada IP): D30N (NFV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">106</a>, I47A y L76V (LPV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1725">345,346</a>, G48V (SQV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1735">347</a>, I50L (ATV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1740">348</a> o I50V (FPV y DRV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745">349</a>) y alguna de ellas puede, por el contrario, producir hipersusceptibilidad a otros IP: la 47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (> 100 veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725">345</a>; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP, excepto ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750">350</a>, o la 50V causa resistencia a LPV, FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV. La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado (Los Álamos [http://resdb.lanl.gov/Resist_DB/default.htm], Universidad de Stanford [http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/hiv_central.pl?program=hivdb∾tion=showMutationForm] o la Plataforma de Resistencias de la RIS [http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2]). El rescate de un tratamiento a dos AN más un IP/ r debe realizarse con tres fármacos activos que pueden incluir NN, AN, IP/ r y otros de las nuevas familias. Si se pretende utilizar un IP, DRV/ r ha demostrado ser más eficaz que LPV/ r cuando existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen suficientes fármacos activos (ensayo TITAN, véase más adelante).Con frecuencia, el fracaso virológico del primer tratamiento antirretroviral selecciona mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1685">337</a> que obliga utilizar otros AN (AZT o d4T) en los tratamientos de segunda línea que inducen toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). En la práctica clínica lo usual es evitar el uso de estos análogos y utilizar fármacos de las nuevas familias en su lugar.Cambio de tratamiento antirretroviral en el fracaso avanzado (tratamiento antirretroviral de rescate)El tratamiento tras el fracaso de al menos dos líneas de TAR se ha denominado terapia de rescate avanzado. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las tres familias de FAR más utilizados: AN, NN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH.Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos se han utilizado IP/ r o fármacos nuevos. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, tratamientos previos, criterios de eficacia, tiempo de seguimiento y tipo de terapia optimizada utilizada dependiendo de los fármacos disponibles comercialmente en la época de realización del estudio.Inhibidores de la proteasa potenciadosLopinavir/rLa experiencia de LPV/ r en terapia de rescate se ha obtenido de los ensayos clínicos realizados por el resto de IP/ r, que utilizan LPV/ r como IP comparador (véase más adelante). Tanto TPV/ r como DRV/ r han demostrado superioridad respecto a LPV/ r en este escenario.FosamprenavirCONTEXT. El CONTEXT es un ensayo clínico aleatorizado y abierto de fase III que comparó la eficacia de FPV/ r frente a LPV/ r, ambos con 2 AN en pacientes tratados previamente con uno o dos IP. Se incluyeron 300 pacientes que se asignaron a recibir FPV/ r 1400/ 200mg, QD, FPV/ r 700/ 100mg, BID o LPV/ r BID (400/ 100mg, BID). Los resultados mostraron que FPV/ r QD era inferior a LPV/ r y no se pudo demostrar la no-inferioridad de FPV/ r BID frente a LPV/ r. La proporción de pacientes con CVP < 400 y < 50 copias/ ml a las 48 semanas fue del 50 y 37% para FPV/ r QD, 58 y 46% para FPV/ r BID y 61 y 50% para LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755">351</a>. FPV/ r no es un fármaco de elección en TAR de rescate.SaquinavirMaxCmin2. El estudio MaxCmin2 evaluó la eficacia de SQV/ r (1.000/ 100mg, BID) frente a LPV/ r (400/100mg, BID) en un estudio abierto y aleatorizado que incluyó 339 pacientes. A las 48 semanas (ITT, interrupción=fracaso) el 25% de los tratados con LPV/ r y el 39% de los tratados con SQV/ r presentaron fracaso terapéutico definido como CVP ≥ 200 copias/ ml en cualquier momento del estudio (p=0,005). El tiempo hasta el fracaso fue similar con ambas pautas (p=0,27)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760">352</a>. En este estudio se utilizaron cápsulas duras con 200mg de SQV y la adherencia, los efectos adversos y el diseño abierto probablemente resultaron negativos para el brazo con SQV/ r. SQV/ r no es un fármaco de elección en TAR de rescate.AtazanavirAI424 045. El estudio AI424 045 comparó ATV/ r frente a ATV más SQV y frente a LPV/ r en pacientes en fracaso virológico. Se requería CVP > 1.000 copias/ ml, que hubieran llevado al menos dos regímenes previos y experiencia con algún fármaco de las tres clases (AN, NN e IP). Todos los pacientes recibieron además TDF y otro AN. A la semana 24 se demostró que la eficacia del brazo que combinaba ATV y SQV era inferior a LPV/ r, por lo que se dio opción de cambiar el tratamiento. Tanto a las 24 como 48 semanas, ATV/ r resultó no inferior a LPV/ r respecto al criterio de valoración primario (reducción de CVP) y la consecución de CVP < 50 o <400 copias/ ml. Sin embargo, la proporción de pacientes con CVP < 50 copias fue del 38% en el grupo de ATV/ r frente a 45% en el de LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765">353</a>. A las 96 semanas el criterio de valoración primario demostró una eficacia similar de ATV/ r (-2,29 log10) frente a LPV/ r (-2,08 log10). En los pacientes en tratamiento la proporción con CVP indetectable fue similar en ambos brazos, pero el estudio carece de poder estadístico para demostrar diferencias para este objetivo secundario. En un subestudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1770">354</a> que analizó la respuesta virológica a las 48 semanas según la presencia de mutaciones en las posiciones D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, F53, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 y L90, la respuesta fue similar si había ≤ 4 mutaciones. Sin embargo, cuando el número era ≥ 5, ningún paciente (0/ 9) del grupo de ATV/ r y 5/ 18 (28%) de los de LPV/ r lograron indetectabilidad. Por otra parte se identificaron mutaciones asociadas a resistencia a ambos fármacos. Las mutaciones en las posiciones M46, I54, I84, o L90 reducen la eficacia de ATV/ r a menos de un 30%, al igual que las posiciones M46, I54 o I84 en LPV/ r.ATV/ r no parece ser un buen fármaco en pacientes con experiencia en múltiples fármacos y mutaciones acumuladas a IP.TipranavirRESIST 1 y 2. Los estudios RESIST son estudios fase III en los que se comparó TPV/ r con otro IP/ r elegido por cada investigador (IP/ rC). Los criterios de inclusión exigían llevar una pauta con IP, estar en fracaso virológico (CVP > 1.000 copias/ ml) y en el estudio genotípico debía haber ≥ 1 mutaciones primarias en los codones 30, 46, 48, 50, 82, 84 o 90, y ≤ 2 en los codones 33, 82, 84 o 90. Los pacientes fueron aleatorizados a TPV/ r o un IP/ r comparador (IP/ rC). A todos los pacientes se les administró un tratamiento optimizado que sólo podía incluir enfuvirtida (ENF) en cuanto a nuevos fármacos. Los pacientes partían de CVP elevadas (mediana de 4,8 log10 copias/ ml) y CD4 bajos (mediana < 200 células/ μl). En el RESIST-1 la mayoría de los pacientes del IP/ rC recibieron LPV/ r (61%), mientras que en el RESIST-2 los más usados fueron APV/ r (40%) y LPV/ r (38%). La ENF se indicó en el 36% del RESIST-1 y el 12% del RESIST-2 (había pacientes tratados previamente con este fármaco)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1550">310</a>.Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas mostraron una proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml del 22,8 y 10,2% con TPV/ r y con IP/ rC respectivamente. El uso de ENF mejoró los resultados en ambos brazos, alcanzando el 52% (< 400 copias/ ml) y 35,8% (50 copias/ ml) en el brazo del TPV/ r <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1550">310</a>.Mutaciones de resistencia a tripanavirSe han identificado 19 mutaciones en 14 posiciones de aminoácidos (L10V, L24I, M36I, K43T, M46L, I47V, I50L/V, I54A/L/M/V, I54L, Q58E, T74P, L76V, V82L/T, N83D, y I84V) asociadas a resistencia a TPV. Según el peso en la respuesta al tratamiento con TPV (favorezcan la respuesta, tengan impacto reducido o gran impacto en la resistencia) se les ha dado un valor en el score actualizado (L10V, 1; L24I, -2; M36I, 2; K43T, 2; M46L, 1; I47V, 6; I50L/V, -4; I54A/M/V, 3; I54L, -7; Q58E, 5; T74P, 6; L76V, -2; V82L/T, 5; N83D, 4; y I84V, 2). En la elaboración de este score se ha tenido en cuenta la eficacia de la medicación que acompañaba al TPV. Cuando el score era ≤ 3 la respuesta en las semanas 8 y 48 es máxima, y mínima si el score es > 10. La proporción de pacientes que respondían aumentaba cuanto mayor era la eficacia del régimen acompañante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1775">355</a>.DarunavirEste IP presenta una alta afinidad por la proteasa y es muy potente in vitro e in vivo frente a la cepa salvaje y mutantes con resistencias a múltiples FAR, incluyendo IP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1780">356,357</a>.POWER 1 y 2Los ensayos POWER compararon la eficacia y tolerancia de diferentes dosis de DRV/ r (fase II) frente a un IP/ r comparador (IP/ rC) asociados ambos a una selección optimizada de fármacos. Los pacientes incluidos tenían CVP > 1.000 copias/ ml, habían sido tratados previamente con fármacos de las tres familias y tenían ≥ 1 mutaciones primarias a IP. La aleatorización se estratificó por el número de mutaciones, la CVP y el uso de ENF. A las 24 semanas la dosis de DRV/ r se unificó a 600/ 100mg BID. En el análisis combinado de ambos estudios, a las 48 semanas se incluyeron solamente los pacientes que recibieron la dosis de DRV/ r de 600/ 100mg BID desde el principio (n=131) frente al grupo control (n=120). La variable principal de eficacia fue la respuesta virológica confirmada (reducción de la CVP ≥ 1 log10 copias/ ml y tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica, TLOVR). En cuanto a eficacia, la reducción de la CVP se alcanzó en el 61% de los pacientes del grupo de DRV/ r y en el 15% del grupo comparador (diferencia 46%; IC 95%: 35 a 57; p<0,0001). La proporción con CVP < 50 copias/ ml (ITT-TLOVR) fue del 45% en los tratados con DRV/ r y del 10% en el grupo control. La eficacia superior de DRV/ r frente al IP/ r comparador se mantuvo independientemente del uso de ENF, de la CVP basal, mutaciones primarias frente a IP o número de FAR activos en la terapia optimizada. También la proporción de discontinuaciones (fracaso o abandono por cualquier motivo) fue menor en el grupo de DRV/ r (21 frente a 81%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540">308</a>. En la semana 96 el 39% de los tratados con DRV/ r y el 9% del grupo comparador persistían con CVP < 50 copias/ ml (p<0,001, ITT-TLOVR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575">315</a>.El estudio POWER 3 se diseñó para incrementar los datos de eficacia, seguridad y tolerancia de DRV/ r (dosis de 600/ 100mg, BID) ratificando los resultados obtenidos en los estudios POWER 1 y 2 y no dispone de rama control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1790">358</a>. En la semana 144 el 37 y el 9% de los pacientes respectivamente persistían con CVP < 50 copias/ ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795">359</a>.TITANEl TITAN es un ensayo fase III, aleatorizado, que comparó la eficacia de DRV/ r frente a LPV/ r, ambos con un tratamiento optimizado, en pacientes en fracaso virológico pero con menor experiencia en tratamientos que en los estudios POWER. Los criterios de inclusión fueron CVP > 1.000 copias/ ml, duración de TAR ≥ 12 semanas y que nunca hubieran recibido LPV/ r. Los datos deberían analizarse con criterios de no-inferioridad. No obstante, con la finalidad de realizar una comparación entre ambas opciones terapéuticas, el diseño del estudio recogía, a priori, que se realizaría un estudio de superioridad por ITT en caso de cumplirse la no-inferioridad. Se incluyeron 595 pacientes. A las 48 semanas se observó (ITT) que el 77% de los tratados con DRV/ r y el 67% del grupo LPV/ r alcanzaron la variable principal del estudio: CVP < 400 copias/ ml (diferencia media estimada: 10%; IC 95%: 2 a 17; p<0,001); DRV/ r cumplía por tanto criterios de superioridad frente a LPV/ r. También se observaron diferencias con criterios de superioridad de DRV/ r cuando se analizó la proporción con CVP < 50 copias/ ml (71 frente a 60%, diferencia media estimada 11%; IC 95%, 3 a 19; p=0,005). En el análisis de subgrupos respecto a CVP <5 0 copias/ ml, DRV/ r resultó también superior a LPV/ r si los CD4 basales eran bajos, CVP > 100.000 copias/ ml, presencia de ≥ 1 mutaciones primarias a IP, fold-change de LPV/ r >10 o fold-change a DRV < 10. El fracaso virológico fue del 10% en el grupo de DRV/ r y del 22% con LPV/ r. En el análisis de las mutaciones de resistencia sólo el 21% (6/ 28) de los pacientes que fracasaron con DRV/ r desarrollaron mutaciones adicionales en el gen de la proteasa, mientras que sí lo hizo el 36% (20/ 56) del grupo LPV/ r. Las mutaciones frente a AN fueron menos frecuentes en el grupo con DRV/ r (14 frente a 27%). La seguridad y tolerancia de DRV/ r fue comparable a LPV/ r, con menos diarrea de grado 2-4 y mejor perfil lipídico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1800">360</a>.GRACEEl estudio GRACE (Gender, Race and Clinical Experience) es un estudio en fase IIIb, multicéntrico y abierto que incluyó pacientes con experiencia previa a fármacos antirretrovirales y con CVP ≥ 1.000 copias/ ml. Todos los pacientes recibieron DRV/ r 600/ 100mg BID con un tratamiento optimizado que incluía AN y NN, incluida ETR. El objetivo principal fue evaluar si había diferencias según el género o la raza de los pacientes respecto a la eficacia (CVP < 50 copias/ ml) del tratamiento a las 48 semanas. Se incluyeron 429 pacientes, de los cuales un 67% eran mujeres y un 84% eran de raza negra. Un 32,8% de las mujeres suspendieron el TAR frente a un 23,2% de los hombres (p<0,05). En la semana 48, en el análisis en ITT-TLOVR, un 50,9% de las mujeres y un 58,5% de los hombres alcanzaron una CVP < 50 copias/ ml. Las diferencias en la respuesta virológica ajustada por la CVP y recuento de linfocitos CD4 basales fue: -9,6 (IC 95%, -19,85 a 0,68). En el análisis en ITT-TLOVR, en el que se censuraron los pacientes que fracasaron por causas diferentes al fracaso virológico, un 73 y un 73,5% de las mujeres y hombres alcanzaron una CVP < 50 copias/ ml, diferencia -3,9 (IC 95%, -13,89 a 6,02). Los autores resaltan la eficacia y seguridad de DRV/ r en los tratamientos de rescate, tanto en hombres como en mujeres, aunque una elevada proporción de mujeres abandonan el TAR por razones distintas al fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1805">361,362</a>.ODINEs un estudio fase IIIb que ha comparado las dosis de DRV/ r 800/ 100 QD frente a 600/ 100 BID junto a un régimen de rescate que sólo incluía AN en pacientes con fracaso a un TAR y que no presentaran ninguna mutación frente a DRV (score de la IAS-USA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1815">363</a>. Ha incluido 590 pacientes con CVP 1000 copias/ ml y un recuento de CD4 > 50 células. El objetivo primario fue la demostración de la no-inferioridad de la dosis QD de DRV/ r en el porcentaje de pacientes con CVP < 50 copias/ ml (ITT-TLOVR, delta predefinido del 12%). A las 48 semanas el porcentaje fue del 72,1% para la dosis QD y del 70,9% para la dosis BID (diferencia 1,2%; IC 95%: –6,1% a 8,5%), cumpliendo la no-inferioridad. La evolución del recuento de células CD4 fue similar entre ambas ramas. Solo 1/ 294 pacientes desarrolló una mutación de resistencia a DRV en el fracaso (ninguno en la rama BID). La tasa de efectos adversos de grados 3/ 4 se redujo a la mitad en el grupo QD (7,8 frente a 15,2%) y los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos fueron significativamente menores en la rama QD. Debe destacarse que en realidad el 46% de los pacientes incluidos no había recibido ningún IP y que la mediana de mutaciones primarias para IP fue de 0, por lo que la aplicación de los resultados de este estudio en pacientes con varias mutaciones primarias en la proteasa puede ser limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820">364</a>. En función de los resultados los autores sugieren que DRV/ r QD podría ser una opción terapéutica en pacientes que han fracasado a un tratamiento previo y que no tengan mutaciones específicas a DRV.Mutaciones de resistencia a darunavirSe han identificado 11 mutaciones en el gen de la proteasa (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V, L89V) relacionadas con pérdida de sensibilidad a DRV. La respuesta virológica a DRV/ r en TAR de rescate se va reduciendo paralelamente al número de estas mutaciones, al igual que sucede con todos los IP/ r. Los porcentajes de respuesta con 0, 1, 2 y 3 mutaciones fue del 72, 53, 37 y 29% respectivamente en los estudios POWER (7% con ≥ 4 mutaciones)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1825">365</a>.Este dato debe ser muy tenido en cuenta para valorar el número de fármacos acompañantes en el régimen de rescate según la actividad residual de DRV cuando esta esté comprometida.Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidosEtravirinaEtravirina es un NN de segunda generación activo en determinados casos con infección VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP.Estudio TMC125-C227Fue un estudio aleatorizado abierto en fase II en donde se intentó evaluar la utilidad de ETR en fases tempranas de tratamiento. Se incluyeron 116 pacientes que nunca habían estado expuestos a IP, pero que tenían mutaciones de resistencia a NN por fracaso de un tratamiento previo con NN, interrupción de un NN o profilaxis de transmisión vertical con NN. Se utilizó una dosis de ETR de 800mg BID de una formulación anterior a la actual, que ofrecía una farmacocinética similar a la obtenida con los 200mg BID actuales. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ETR o el IP (potenciado o no) seleccionado por el investigador, siempre junto a dos AN. Si bien hubo una respuesta inicial en ambas ramas, se observó un repunte de la CVP en la rama de ETR y el estudio fue suspendido prematuramente. Los pacientes tenían hasta 7 mutaciones de AN y 4 de NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1715">343</a>. Este estudio es un ejemplo de la necesidad de utilizar más de dos fármacos activos y evitar la monoterapia funcional en pacientes pretratados.DUET 1 y 2Los ensayos clínicos en fase III DUET se diseñaron para analizar la eficacia y seguridad de ETR en pacientes con experiencia previa a FAR. Con un diseño similar, DUET 1 y 2 son ensayos multinacionales, paralelos, aleatorizados y doble ciego de ETR frente a placebo. Los criterios de inclusión eran: CVP > 5.000 copias/ ml, TAR estable durante ≥ 8 semanas, presencia de ≥ 1 mutación frente a NN y ≥ 3 mutaciones frente a IP. Todos los pacientes recibieron DRV/ r y AN según terapia optimizada. El uso de ENF fue opcional. La variable principal del estudio era una CVP < 50 copias/ ml en la semana 24 (análisis por ITT y TLOVR). Se incluyeron 612 pacientes en el DUET-1 y 591 en el DUET-2. Los resultados fueron: CVP < 50 copias/ ml en tratados con ETR, 56 y 62% (DUET-1 y DUET-2) frente a 39 y 44% (en grupos placebo) respectivamente (p<0,01 y p<0,001). La CVP se redujo en 2,4 y 2,3 log10 en los grupos con ETR y 2,3 y 1,7 log10 en los de placebo (diferencia no significativa). Entre los pacientes que recibieron ETR y ENF en el tratamiento optimizado, el 60 y 73% alcanzaron CVP < 50 copias/ ml, frente a 56 y 68% en los del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1565">313,314</a>. Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas confirman los datos previos con el 61% de los pacientes con ETR que alcanzaron CVP < 50 copias/ ml, frente al 40% de los pacientes asignados al grupo placebo (p<0,0001); el descenso de la CVP era de -2,25 log10 y –1,49 log10 respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535">307</a>. En la semana 96 el análisis combinado de ambos estudios señala que la eficacia de ETR más terapia optimizada fue superior al grupo comparador: 57 frente al 36% respectivamente (p<0,001). El 91% de los pacientes asignados a ETR que alcanzaron una CVP < 50 copias en la semana 48 persistían con la misma eficacia virológica en la semana 96<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1830">366</a>. Por otra parte el número de eventos clínicos asociados a sida o muerte fue menor en el grupo que recibió ETR (p=0,06) y alcanzó diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon los pacientes de ambos grupos que además utilizaban ENF, habiéndola utilizado previamente (5,9 en el grupo ETR frente a 10,1% en el grupo placebo; p=0,02)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835">367</a>.La tolerancia a la ETR fue buena, el efecto secundario más frecuente fue un exantema leve o moderado. Lo manifestaron el 19% de los tratados con ETR frente al 12% del grupo control (p<0,0001); apareció en las primeras semanas, la mayoría de grado leve-moderado (el 1% se consideró grado 3) y sólo en el 2% se retiró el tratamiento.La ETR tiene pocas interacciones medicamentosas (véase más adelante).Mutaciones de resistencia a etravirinaEl fabricante ha identificado 17 mutaciones en su score ponderado que pueden disminuir la respuesta a ETR: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S y M230L. Entre estas mutaciones la presencia de la Y181I o la Y181V seguidas de la L100I, K101P, Y181C y M230L son las que generan una mayor resistencia a ETR. Estas mutaciones tienen, en general, una baja prevalencia en la población VIH con fracaso virológico a NN de primera generación, aunque siempre que vaya a usarse ETR debe evaluarse su actividad si existen mutaciones para NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840">368</a>. La puntuación obtenida con la suma de cada mutación se ha correlacionado con la respuesta virológica observada en los estudios DUET.Por otra parte Monogram ha desarrollado un score que asigna a cada mutación un valor en función de su peso (valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E, G190Q, M230L, K238N, valor 2: K101E, V106A/I, E138K, V179L, Y188L, G190S; y valor 1: V90I, A98G, K101H, K103R, V106M, E138Q, V179D/F/I/M/T, Y181F, Y189I, G190A/E/T, H221Y, P225H, K238T). En este score la puntuación obtenida con la suma de los puntos de cada mutación se correlaciona con el fenotipo. Si el resultado es inferior a 4, la ETR tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz (fold change < 2,9)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1845">369,370</a>. La Plataforma de resistencias de la Red de Investigación en sida (RIS) adjudica 2 puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, V179F, G190E, M230L y un punto al resto, considerando resistencia un score ≥ 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840">368</a>.Inhibidores de la uniónEnfuvirtidaLa ENF inhibe la fusión del VIH evitando su penetración y replicación. Se administra por vía subcutánea dos veces al día y su principal efecto adverso es la reacción en el punto de inyección (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0050">tabla 9</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0050"></elsevierMultimedia>TORO I y IILos estudios TORO son dos ensayos fase III en los que se comparó la actividad antiviral de la ENF en combinación con una pauta optimizada frente a una pauta optimizada en pacientes en fracaso viral con múltiples tratamientos previos. Se incluyeron alrededor de 1.000 pacientes con una mediana de CVP basal > 100.000 copias/ ml y de CD4 < 100 células/ μl. A las 24 semanas el descenso de la CVP fue mayor en los tratados con ENF que en los tratados con la pauta optimizada. ENF produjo un descenso de CVP de -0,93 log10 (TORO I) y -0,78 log10 (TORO II) (p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1555">311,312</a>. A la semana 48, en el análisis combinado de los dos estudios, el descenso de la CVP fue de -1,48 log10 copias/ ml (ENF) y -0,63 log10 copias/ ml en el tratamiento optimizado (p<0,0001). La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica fue más del doble en el grupo de ENF (descenso CVP >1 log10 37 frente 17%; CVP < 400 copias/ ml, 30 frente 12% y CVP < 50 copias/ ml, 18 frente a 8% (p<0,0001). El tiempo hasta el fracaso del grupo con ENF triplicó al grupo control (32 y 11 semanas; p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1855">371</a>. Es decir, tanto el análisis primario de eficacia como el resto de análisis secundarios predefinidos demostraron que el tratamiento de rescate era más eficaz cuando se utilizaba ENF.Se han identificado mutaciones en la región HR1 de la gp41 del virus que reducen la sensibilidad al ENF (G36D/S, I37V, V38A/M/E, Q39R, Q40H, N42T, N43D. Otras mutaciones o polimorfismos en otras regiones de la envoltura, como por ejemplo la región HR2) podrían disminuir la sensibilidad a ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745">349</a>. Por ello, secuenciar sólo las mutaciones de la región HR1 podría ser inadecuado cuando se sospecha resistencia a ENF. La barrera genética de ENF es típicamente baja, desarrollando resistencia al fármaco con solo una mutación.Un consenso español recomienda su uso en pacientes en los que no se pueda confeccionar un tratamiento óptimo con 3 fármacos activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860">372</a>.Inhibidores del correceptor CCR5MaravirocMVC es un antagonista del correceptor CCR5 e impide la entrada del virus con tropismo R5. Presenta una actividad potente frente a cepas con tropismo R5 tanto silvestres como con mutaciones para AN, NN o IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865">373</a>.MOTIVATE 1 y 2Los estudios MOTIVATE (1 y 2) son dos ensayos clínicos en fase III, paralelos y doble ciego, donde se aleatorizó a los pacientes incluidos a recibir MVC (QD o BID) frente a placebo y añadiendo a cada uno de los brazos un tratamiento optimizado. Los criterios de inclusión fueron CVP > 5.000 copias/ml, tropismo R5 y resistencia a ≥ 1 FAR o ≥ 2 IP. Los pacientes se estratificaron según uso de ENF y CVP. Se incluyó a más de 1.000 pacientes, de los que 209 recibieron placebo, 414 MVC, QD (150 o300mg) y 426 MVC BID (150 o300mg). La variable principal del estudio fue la reducción de la CVP en la semana 48 y la proporción de pacientes con CVP < 400 o 50 copias/ ml fue una variable secundaria.Los resultados combinados de ambos estudios a las 48 semanas muestran que el descenso de CVP fue: MVC QD: -1,68 log, MVC BID: -1,84 log y grupo placebo: -0,78 log; la proporción de pacientes con CVP < 400 copias/ ml: 51,7, 56,1 y 22,5% respectivamente (valor p frente a placebo < 0,0001); y CVP < 50 copias/ ml: 43,2, 45,5 y 16,7% (valor p frente a placebo < 0,001). El incremento de linfocitos CD4 fue también significativamente mayor y más precoz en los grupos que recibieron MVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870">374</a>. Esta ventaja en la recuperación inmunológica ha sido también demostrada con independencia de la eficacia virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875">375</a>. La eficacia (CVP <50 copias/ ml) fue también superior cuando los pacientes recibieron ENF por primera vez: 64 y 61% en los grupos que recibieron MVC y 27% en los grupos que recibieron placebo con ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880">376</a>. En la semana 96 el 41,3% de los pacientes que recibieron MVC en pauta BID persistían con una CVP < 50 copias frente al 7,2% de los pacientes del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1885">377</a>. En cuanto a las variables de desenlace clínicas, el tratamiento con MVC se asoció de manera significativa con mayor tiempo hasta la aparición de eventos de categoría C en comparación con el placebo (p=0,042)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875">375</a>, siendo hasta la fecha el único estudio en rescate que ha podido demostrar este beneficio clínico incluyendo solo uno de los nuevos fármacos activos.Los efectos adversos producidos por MVC no fueron superiores a los del grupo placebo. Los temores iniciales acerca de un posible mayor riesgo de hepatotoxicidad o de una mayor incidencia de tumores, asociada al bloqueo del correceptor humano CCR5, no solo no se han confirmado, sino que la incidencia de determinados eventos clínicos es menor en la rama tratada con MVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1880">376,378,379</a>.Se analizó retrospectivamente la relación del fracaso virológico en los pacientes de los MOTIVATE con el tropismo viral. Dos tercios de los pacientes con MVC que fracasaron tenían un tropismo dual (R5/X4) o bien el tropismo varió entre la selección y el inicio del tratamiento. El cambio de tropismo del R5 a dual o X4 se observó en el 7,5% de los pacientes que fracasaban con MVC y sólo en el 1,9% del grupo placebo. No se observó cambio de tropismo en el 4% de los fracasos a MVC. En los pacientes que fracasaron en los estudios MOTIVATE, los sujetos que recibieron MVC asociado a ≥ 2 fármacos activos presentaron una tasa de cambio de tropismo R5 a D/M o X4 similar a los tratados con placebo. Tras la retirada del MVC las cepas revertían rápidamente a R5. Todos los pacientes que recibían MVC presentaron un incremento significativo de los linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900">380</a>.Resistencia a maravirocLa eficacia de MVC exige la presencia de tropismo viral R5 y no es activo cuando las poblaciones virales presentan tropismo viral X4 o dual (R5/X4). Algunos casos de FV durante el tratamiento con MVC corresponden a un sobrecrecimiento de poblaciones virales con tropismo X4 preexistentes y no detectadas por la baja sensibilidad de la prueba basal (TrofileTM detectaba virus X4 con una certeza del 100% sólo cuando la proporción era ≥ 10% de la población viral y la CVP > 1.000 copias/ ml). La técnica de TrofileTM ES que se realiza actualmente detecta poblaciones minoritarias con tropismo X4 hasta en una proporción del 0,1%. Asimismo el tropismo puede detectarse por métodos genotípicos. Recientemente se ha comunicado una predicción del tropismo y de respuesta a MVC similar con el genotipo poblacional, tanto en pacientes sin tratamiento previo como en rescate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">123,124</a>. Se han redactado unas guías españolas para la determinación del tropismo que favorecen la realización de pruebas genotípicas para su determinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">125</a>.Además, se han identificado mutaciones en la molécula gp120 que permite al virus unirse al receptor R5 en presencia de MVC sin cambiar de tropismo durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745">349</a>. El perfil de mutaciones seleccionadas por MVC es complejo y todavía no se conoce su importancia y frecuencia de aparición.MVC es un sustrato de la glucoproteína-P y su metabolismo se realiza a través del CYP3A4, por lo que presenta un potencial importante de interacciones con fármacos que utilizan la misma vía metabólica (véase el capítulo de interacciones).Inhibidores de la integrasaRaltegravirLa integrasa es una de las tres enzimas fundamentales del ciclo de replicación del VIH. Su función es catalizar la inserción del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. El RAL es un fármaco capaz de inhibir la integrasa, es activo frente a cepas de VIH con mutaciones de resistencia a las tres familias clásicas y frente a la cepa silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905">381</a>.BENCHMRK 1 y 2Los ensayos clínicos en fase III BENCHMRK (1 y 2) son estudios paralelos, aleatorizados y doble ciego diseñados para analizar la eficacia de RAL en rescate de pacientes expuestos a múltiples FAR y en fracaso virológico. Los criterios de inclusión fueron CVP > 1.000 copias/ ml, resistencia genotípica o fenotípica al menos a un fármaco de cada una de las tres clases (AN, NN e IP). Se incluyeron 350 pacientes (BENCHMRK-1) y 349 (BENCHMRK-2) en situación clínica muy avanzada (82% con criterios de sida) y que habían recibido una mediana de 12 FAR durante 9,9 años. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir RAL o placebo ambos con terapia optimizada. En los resultados combinados de ambos estudios a las 48 semanas la proporción de CVP < 400 copias/ ml fue del 72,1% en el grupo RAL y del 37,1% en el placebo (p<0,001). La CVP < 50 copias/ ml fue del 62,1% en el grupo RAL y del 32,9% en el placebo (p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580">316</a>. La eficacia de RAL fue superior a placebo independiente de la CVP, de los CD4+ o del índice GSS/PSS ≥ 2.Cuando en la terapia optimizada se asoció DRV/ r y ENF la proporción de CVP < 400 copias/ ml fue del 98% (RAL) y del 87% (placebo); si solamente recibían ENF el 90 (rama RAL) y 63% (rama placebo) tenían <4 00 copias/ ml, mientras que si sólo recibían DRV/ r las proporciones fueron del 90 y 55%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545">309</a>. La seguridad y tolerabilidad de RAL resultó comparable al placebo. Se observó una mayor incidencia de neoplasias en el grupo asignado a RAL (3,5 frente a 1,7%), aunque no fue estadísticamente significativa ni se ha comunicado ninguna relación directa con el fármaco. En estudios posteriores que analizan la incidencia de neoplasias en ensayos clínicos y programas de acceso expandido no se observa una mayor incidencia de cáncer en los pacientes que reciben RAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1910">382</a>.El análisis combinado en la semana 96 de los estudios BENCHMRK demostró la eficacia duradera de RAL. El 58% de los pacientes que recibieron RAL persistían con CVP < 50 copias/ ml frente al 26% de los pacientes del grupo placebo. Este porcentaje se incrementó al 79% cuando los pacientes recibían además otros fármacos activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1915">383</a>.RAL se metaboliza por glucuronización hepática; no es inductor o inhibidor de las isoenzimas del citocromo P450, por lo que su potencial de interacciones farmacológicas es bajo (véase el capítulo de interacciones).Estudio TRIOEstudio abierto no comparativo que tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento antirretroviral de rescate que contenía RAL+DRV/ r+ETR. Incluyó 103 pacientes con edad ≥ 18 años, CVP > 1.000 copias/ ml, sin tratamiento previo con fármacos en investigación, con historia de fracaso virológico a NN e infección por VIH multirresistente definida como ≥ 3 mutaciones primarias de resistencia a IP, ≥ 3 mutaciones a AN, ≤ 3 mutaciones a DRV y ≤ 3 mutaciones a NN. En la semana 24, 93 pacientes (90%; IC 95%: 85 a 96%) y en la semana 48, 89 pacientes (86%; IC 95%, 80 a 93%) lograron una CVP < 50 copias/ml. La mediana de descenso de la CVP en la semana 48 respecto al valor basal fue de −2,4 log (IQR, -2,9 a -1,9). La mediana de ascenso de los linfocitos CD4 respecto al valor basal fue de 108/ μl (IQR: 58-169). Durante el periodo del estudio sólo un paciente tuvo que suspender el tratamiento por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920">384</a>.Mutaciones de resistencia a RALEn estudios in vitro se han identificado hasta 41 mutaciones del gen de la integrasa asociadas a resistencia. Un total de 105 pacientes de 462 que recibieron RAL en los estudios BENCHMRK desarrollaron fracaso virológico en la semana 48, aunque sólo en 94 se pudo realizar estudio de resistencias. En 64/ 94 (68%) se detectaron mutaciones de resistencia RAL con tres patrones de resistencia:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0470">1.N155H+L74M, E92Q, T97A, V151I, G163R.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0475">2.Q148K/R/H+G140S/A, E138K.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0480">3.Y143R/C+L74A/I, T97A, I203M, S230R.</li></ul>RAL es un fármaco de barrera genética baja o intermedia, siendo necesarias dos mutaciones para la resistencia completa.Opciones de tratamiento en pacientes con múltiples fracasos virológicos y sin opciones terapéuticas. Tratamientos con pautas de tratamiento antirretroviral no supresorasCon los fármacos disponibles actualmente debe perseguirse siempre la supresión virológica completa y duradera (< 50 copias/ ml) en todos los pacientes con fracaso virológico, por avanzado que sea. El fracaso virológico en el paciente multitratado no siempre conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y progresión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,385,386</a>. De hecho, muchos pacientes continúan con recuentos de CD4 relativamente estables, y aproximadamente sólo un tercio experimenta un descenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1935">387</a>. Este último hecho se observa más frecuentemente cuando la CVP es elevada, habitualmente > 10.000-20.000 copias/ ml.En un paciente en el que resulte imposible construir un TAR potencialmente eficaz con al menos dos fármacos activos más otros fármacos activos por problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave o problemas de adherencia o tolerancia, pueden plantearse otras opciones diferentes al tratamiento de rescate si la situación inmunitaria del paciente lo permite.Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un tratamiento no supresor en caso infección avanzada multirresistente sin opciones de iniciar una pauta supresora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940">388</a>. En pacientes con un recuento de linfocitos CD4 < 50/ μl, el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista tipo sida era un 22% inferior si el paciente continuaba con el TAR, a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los que lo suspendieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945">389</a>. Esto se relaciona con la persistencia de una población viral VIH-1 con baja capacidad replicativa y probablemente menos lesiva.El tratamiento de un paciente con escasas opciones terapéuticas puede ser un tratamiento no supresor. Deben ser tratamientos cómodos, poco tóxicos y que disminuyan la capacidad replicativa viral. No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP, NN o IInt, ya que la acumulación de resistencias frente a estos fármacos dificultaría la eficacia de futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 AN, que incluyan 3TC o FTC, podrían resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes, aunque obligaría a una monitorización frecuente del recuento de linfocitos CD4, y deben reemplazarse por un régimen de rescate supresor con tres fármacos activos en cuanto sea posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1950">390</a>.La mutación M184V compromete la capacidad replicativa del VIH. Un ensayo que incluía pacientes multirresistentes con esta mutación, aleatorizados a continuar sólo con 3TC o a suspender el tratamiento, mostró en la semana 48 que el 69% (IC 95%: 51 a 83%) del grupo que interrumpió frente al 41% (IC 95%: 26 a 59%) de los que continuaron con 3TC presentaron un evento clínico o fracaso inmunológico. En los que recibían 3TC el fracaso fue más tardío (p=0,01) y el descenso de CD4, rebrote de CVP y aumento de capacidad replicativa fueron menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1955">391</a>. En función de estos estudios se propone que el tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y reducir su capacidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1960">392</a>. Sin embargo, este dato no se ha confirmado cuando se usan pautas de rescate supresoras que consiguen CVP indetectables.Replicación viral baja en pacientes multitratadosCon las recomendaciones actuales sobre tratamiento antirretroviral, dos determinaciones sucesivas de CVP > 50 copias/ ml tras 6 meses de iniciado el TAR, o tras haber conseguido previamente una CVP < 50 copias/ ml, se considera fracaso virológico. En los ensayos clínicos realizados en pacientes sin tratamiento previo, como en los realizados en pacientes con fracasos virológicos, un número no desdeñable de pacientes consiguen un descenso significativo importante de la CVP (< 400 copias/ ml), pero no alcanzan la máxima supresión viral. Esta proporción se incrementa en pacientes con fracasos previos y acumulación de mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR. Con frecuencia, los pacientes con replicación viral baja (RVB) y persistente del VIH, y que podemos definir como una CVP entre 50-500/ 1.000 copias/ ml, mantienen el número de linfocitos CD4. A pesar de que el tratamiento de elección es un régimen que consiga nuevamente la supresión mantenida por debajo de 50 copias/ ml, la ausencia o complejidad de otras alternativas terapéuticas, la conservación de la inmunidad y la dificultad de obtener resultados válidos con pruebas de resistencia genotípicas o determinación del tropismo viral por la baja viremia plasmática dificultan el manejo de estos pacientes. Si la pauta presenta una barrera genética elevada y el riesgo de selección de resistencias es muy bajo, puede en determinados casos mantenerse al paciente con el mismo tratamiento. En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Algunos autores han demostrado que la intensificación de la terapia podría conseguir de nuevo valores de CVP < 50 copias /ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965">393</a>, aunque podría constituir un tratamiento subóptimo al añadir un solo fármaco activo nuevo, especialmente si se utilizan fármacos con barrera genética baja. Otra posibilidad consistiría en realizar pruebas más sensibles de resistencias genotípicas, que permiten detectar mutaciones a pesar de la CVP baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1970">394,395</a>. Si la pauta de tratamiento antirretroviral presenta una baja barrera genética es más prudente sustituirla, bajo criterio clínico, por otra con barrera genética elevada basada en un IP/ r, independientemente de que no se consiga demostrar la presencia de mutaciones. No está bien establecida cuál es la mejor actitud en pacientes con RVB, aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, fracasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1970">394,395</a> y contribuir a la diseminación de la infección a otras personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1980">396</a>. La tolerancia al tratamiento, la posibilidad de realizar pruebas de resistencia o tropismo viral, las alternativas disponibles y, sobre todo, la posibilidad de cambiar el TAR a un régimen que incluya al menos dos fármacos antirretrovirales plenamente activos, condicionan la actitud del clínico en este escenario clínico.Suspensión del tratamiento antirretroviralLa interrupción del tratamiento en pacientes multirresistentes se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa silvestre permitiría una mejor respuesta tras la reintroducción del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del número de CD4 durante la interrupción frente a los que continúan con TAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1985">397,398</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0090"></elsevierMultimedia>Simplificacion del tratamiento antirretroviralSe entiende por simplificación del TAR el cambio de un esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo dicha supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida, facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos.Con la simplificación se consigue reducir el número de comprimidos o la frecuencia de tomas, aprovechar la comodidad de las coformulaciones, eliminar las restricciones alimentarias, mejorar los efectos secundarios y reducir o eliminar las interacciones.Esta estrategia empezó a utilizarse con la aparición de los NN. La mayoría de los estudios de simplificación iniciales se efectuaron a partir de pautas con IP no potenciados. La potenciación con RTV de los IP fue el primer paso para elaborar regímenes terapéuticos que no presentan los problemas de complejidad y tolerancia de los IP iniciales. Los IP de segunda generación y las nuevas formulaciones de los antiguos, así como las coformulaciones y los fármacos de nuevas clases, han contribuido también a construir tratamientos sencillos.En la actualidad la mayoría de pacientes inician tratamiento con combinaciones sencillas y con posterioridad, cuando estas fracasan, pasan a tratamientos más complejos. La simplificación ha sido una estrategia muy utilizada durante un periodo largo de tiempo, pero en la actualidad las pautas con tratamientos sencillos desde el principio son la práctica habitual, quedando pocos para simplificar.Se puede simplificar el TAR reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas.Reducción del número de fármacosLos primeros estudios de simplificación del TAR tuvieron como objetivo la reducción del número de fármacos en lo que se denominó estrategia de inducción-mantenimiento, consistente en una primera fase de inducción con tres o cuatro antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de tres fármacos.Esta estrategia se cuestionó por el fracaso de algunos ensayos iniciales. Algún estudio posterior no encontró diferencias en la proporción de pacientes con < 50 copias/ ml (79 frente a 77%) a las 48 semanas entre la rama de simplificación y la de mantenimiento del TAR inicial, las reacciones adversas fueron menos frecuentes en el grupo de simplificación (15 frente a 6%) y mejoró el perfil lipídico y la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1995">399</a>.Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/ r tras un tiempo de inducción con triple terapia que incluye a este fármaco. El estudio OK04 incluyó a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando un TAR que incluía LPV/ r asociado a dos AN. Es un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/ r, considerando válida la reinducción con 2 AN si aparecía rebrote viral. A las 48 semanas el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y 94% respectivamente (diferencia: -4%; límite superior del IC 95% para la diferencia: 3,4%, cumpliendo el criterio de no inferioridad de la monoterapia con o sin reintroducción de los AN frente al tratamiento triple). El porcentaje de pacientes con CVP < 50 copias/ ml a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, entre 50 y 500 copias/ ml, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2000">400</a>.Con los pacientes de estos dos estudios se efectuó un análisis multivariante de los factores predictores de pérdida de respuesta virológica del grupo tratado con LPV/ r en monoterapia. El fracaso virológico se relacionó con falta de adherencia, niveles bajos de hemoglobina y nadir de CD4 < 100 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2005">401</a>.En otro estudio de simplificación a monoterapia con LPV/ r la estrategia fue algo distinta. Se incluyeron 155 pacientes sin tratamiento previo a los que se aleatorizó 2:1 a iniciar tratamiento con ZDV/ 3TC junto con LPV/ r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento, y tras al menos 3 controles con CVP < 50 copias/ ml, los pacientes que tomaban LPV/ r pasaron a mantenimiento con LPV/ r en monoterapia. Considerando fracaso a cualquier viremia positiva, a las 96 semanas de seguimiento un 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/ r y un 61% con EFV presentaban CVP < 50 copias/ ml (IC 95% de la diferencia: -29% a 4%; p=0,17). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos AN consiguieron de nuevo CVP < 50 copias/ ml, el 60% de pacientes en tratamiento con LPV/ r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (IC 95%: -19% a 13%; p=0,73). Se objetivaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. En cuanto a la seguridad se observó lipoatrofia en el 5% del brazo de monoterapia, frente a un 34% del grupo de EFV. No se observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia. Las alteraciones lipídicas grado 3-4 fueron más frecuentes en el grupo del LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2010">402</a>.En estos dos estudios se pone de manifiesto la importancia del periodo durante el cual la CVP permanece indetectable previo al paso a monoterapia. Otros estudios como el KalMo confirman estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2015">403</a>, pero en el caso del MOST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2020">404</a> tuvo que detenerse precozmente. Se trataba de un ensayo clínico en el que se incluía a pacientes con carga viral indetectable que se aleatorizaban a continuar con el mismo tratamiento o a pasar a monoterapia con LPV/ r. El objetivo primario era el fallo virológico en el SNC y/ o tracto genital. El fallo virológico a nivel sanguíneo se definió como la presencia de dos cargas virales consecutivas superiores a 400 células/ μl. Se incluyeron 60 pacientes; 6 pacientes de la rama de monoterapia presentaron fallo virológico, todos ellos con nadir de CD4 < 200 células/ μl y en las primeras 24 semanas de tratamiento. Además, 5 de ellos tenían CV elevada en el LCR y 4 sintomatología neurológica. Los autores concluyeron que esta es una estrategia que no se puede recomendar de forma general, y que hay que seleccionar a los pacientes de forma adecuada.Esta misma estrategia se está explorando con ATV/ r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025">405</a> y DRV/ r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2030">406–412</a>.Se han publicado los resultados a 48 semanas de un estudio piloto, abierto de un solo brazo de simplificación a ATV/ r, el ACTG 5201<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025">405</a>. Se incluyeron en el mismo a 34 pacientes que habían iniciado tratamiento con 2 AN e IP, que estaban con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) durante al menos 48 semanas, no habían sido tratados con NN ni presentaban fallo virológico previo, y eran HBsAg negativos. En el momento de entrar en el estudio se sustituía el IP que estaban tomando por ATV/ r y 6 semanas después se suspendían los AN. El objetivo primario del estudio era el tiempo hasta el fallo virológico. A las 48 semanas 30 pacientes (88%) seguían con carga viral indetectable. En los que presentaron fallo virológico no se detectaron mutaciones de resistencia. Además, en el análisis de la viremia residual se observó que no se modificaba en los pacientes en los que no hubo fallo virológico, pero aumentaba progresivamente en los que lo tuvieron, detectándose desde 4-12 semanas antes de que se confirmara el fracaso. Más recientemente se han comunicado datos del estudio OREY. Se trata de un estudio piloto, abierto, multicéntrico de brazo único y de 96 semanas de seguimiento que evalúa la monoterapia con ATV/ r. Se incluyeron 61 pacientes que estaban recibiendo TAR, que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP < 50 copias/ ml al menos 24 semanas) y en tratamiento con ATV/ r y 2 AN al menos las 8 semanas antes de su inclusión. En el análisis a las 48 semanas la mayoría de los pacientes mantuvieron la supresión virológica (79% < 400 copias/ ml) tras cambiar a monoterapia; la reintroducción de la triple terapia fue generalmente satisfactoria (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2065">413</a>.En cuanto al DRV/ r se han comunicado dos ensayos clínicos que exploran dos escenarios distintos en los que se evalúa la eficacia y la seguridad de la administración de DRV/ r en monoterapia. El estudio MONET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2030">406</a> tiene un diseño similar al OK. En él se incluyeron 256 pacientes en tratamiento antirretroviral con 2 AN y un NN o un IP/ r sin experiencia previa a DRV/ r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) durante al menos 6 meses. Se les aleatorizó a tomar bien DRV/ r (800/100 QD) (n=129) en monoterapia, bien junto a 2 AN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de no inferioridad en el que el objetivo primario es el tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica (TLOVR). Se definió fracaso terapéutico a la presencia de dos determinaciones consecutivas de cargas virales superiores a 50 copias/ ml antes de la semana 48, o por la suspensión del tratamiento en estudio. En el análisis a la semana 48 se confirmaba la no inferioridad de la rama de DRV/ r en monoterapia. En el análisis por ITT, considerando cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/ r, frente al 84,3% de los que tomaban además 2 AN, presentaban CVP indetectable (-1; límite del IC 95%: -9,9). En cuanto a la aparición de resistencias se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia genotípica, pero no fenotípica a DRV. Recientemente se han comunicado los resultados a la semana 96. No se ha podido demostrar la no inferioridad de la rama de monoterapia. En el análisis primario de eficacia se ha observado una tasa de blips y discontinuaciones ligeramente superior en la rama de monoterapia, si bien en la mayoría de los casos se observó una resupresión posterior con el mismo tratamiento o tras intensificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035">407</a>. En un análisis multivariante de los factores relacionados con la pérdida de respuesta al tratamiento, el único factor encontrado ha sido la coinfección VIH-VHC.En el estudio MONOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050">410</a> el diseño es distinto. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado abierto en el que se incluyó a pacientes que habían recibido tratamiento antirretroviral durante al menos 18 meses, que presentaban CVP < 400 copias/ ml durante los 18 meses previos y CVP < 50 copias/ ml en el momento de la inclusión, que no habían presentado fallo virológico a IP y no habían recibido nunca DRV/ r. Consta de dos fases, en la primera se introduce en el tratamiento DRV/ r en la semana -8 y en la segunda en la que se aleatoriza 1:1 a DRV/ r (600/ 100mg BID) o a DRV/ r (600/ 100 BID) + 2 AN. Es un estudio de no inferioridad de la pauta de monoterapia frente a la triterapia, y el objetivo primario es el porcentaje de pacientes que mantienen respuesta virológica en la semana 48, aunque el seguimiento programado es más prolongado. En la fase inicial se incluyeron 242 pacientes y se aleatorizaron 226. Se han comunicado los datos a la semana 48 (110 pacientes en triple terapia y 109 con DRV/ r). En los resultados por protocolo DRV/ r en monoterapia muestra no inferioridad frente a la triple terapia (94,1 frente a 99,0% de CVP < 50 copias/ ml); en el análisis por ITT se obtienen resultados similares (87,5 frente a 92%): se objetivaron tres fracasos virológicos (> 400 copias/ ml) en pacientes con DRV/ r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los AN. Si bien 2 pacientes con CVP indetectable presentaron síntomas neurológicos (cefalea y crisis convulsiva en un paciente con epilepsia no tratada), el análisis citobioquímico del LCR era normal, pero la carga viral era detectable en el LCR. Este hallazgo cuestiona la capacidad de la monoterapia para mantener la supresión del VIH en el SNC. Recientemente se han presentado los datos de redistribución de la grasa corporal, observándose un menor índice de la misma en la rama que no llevaba AN, al igual que en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050">410</a>.Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducción-mantenimiento, que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/ r y posteriormente suspender el RTV. Esta estrategia se ha planteado para evitar los efectos secundarios que produce el RTV incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2070">414</a> es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de no inferioridad, en el que se incluyeron 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducción con 2AN + ATV/ r y que en la semana 26-30 los que tenían CVP <50 copias/ ml y seguían con el tratamiento (172) se aleatorizan 1:1 a continuar con el mismo tratamiento o a tomar 2 AN + ATV 400mg QD, con un seguimiento de 48 semanas. El objetivo primario era la proporción de pacientes que mantenían CVP < 50 copias/ ml a las 48 semanas. Objetivos secundarios eran el porcentaje de pacientes con CVP < 400 copias/ ml, la cifra de CD4 y los datos de seguridad. La mitad de los pacientes llevaban como pareja de AN, ABC/3TC. En la semana 48 la rama de ATV demostró no inferioridad con respecto a la de ATV/ r (la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml es del 75% en la rama de ATV/ r [n= 85] y del 78% en la rama de ATV [n = 87]; con una diferencia de 2,9 y un IC 95%: -9,8 a 15,5). En cuanto al perfil de seguridad se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV. Los autores concluyen que esta es una opción en pacientes que no toman tenofovir. No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los brazos entre los pacientes que presentaron fracaso virológico. El estudio ARIES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2075">415,416</a> es un estudio similar. Se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de no inferioridad en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC/ 3TC + ATV/ r y, posteriormente, en la semana 36, se aleatorizan (1:1) a seguir con el mismo tratamiento o a suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es < 50 copias/ ml y no han presentado fallo virológico previo. Se aleatorizaron 419 pacientes, incluyéndose en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El objetivo primario era la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ml en la semana 84 (TLOVR). Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y sostenida, independientemente de la CVP basal, siendo infrecuente el fallo virológico (2%) que se mantiene a las 120 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2085">417</a>.Reducción del número de comprimidos y/o de dosisLa reducción del número de comprimidos y/o de dosis se consigue sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo, o incluso utilizando fármacos que se presentan coformulados en un número único o reducido de comprimidos. La primera estrategia, ampliamente estudiada, se ha evaluado sustituyendo el IP/ r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/ r que se pueda administrar en QD.Simplificación con efavirenzSe han realizado múltiples estudios al respecto, pero pocos de ellos son comparativos.En los estudios DMP-049 y -027 se aleatorizaron a pacientes que estaban tomando un TAR con IP a seguir con el mismo o sustituirlo por EFV. En los dos el fracaso virológico fue menor en el grupo de EFV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2090">418,419</a>.En otro estudio se comparó el cambio de IP por EFV (n=25), NVP (n=26) o continuar con el IP (n=26) en pacientes en TAR con IP con CD4 > 300 células/ μl y CVP < 80 copias/ ml mantenida más de 9 meses. A las 48 semanas (ITT) no hubo diferencia en la proporción de pacientes con CVP indetectable con EFV (80%) o IP (77%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2100">420</a>.En un estudio con diseño combinado (caso-control y aleatorizado) se comparó la evolución de 167 pacientes (a los que tras suspender el IP se aleatorizaron a EFV o ABC), con otros 167 pacientes que continuaron con IP (control). A las 48 semanas (ITT) el 70% de los tratados con EFV y el 54% con IP presentaban CVP < 500 copias/ ml (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2105">421</a>.En un estudio que incluyó 262 pacientes en TAR basado en IP/ r y con CVP < 50 copias/ ml, se cambió el TAR a EFV en una pauta QD (EFV+ddI+3TC) o BID (EFV con los AN de base). El estudio era abierto, aleatorizado y de no inferioridad y su objetivo primario era el mantenimiento de supresión virológica en la semana 48. La pauta QD no era inferior a la BID. En general, ambas pautas se asociaban con baja tasa de fallo virológico y con una mejora importante en la satisfacción de los pacientes, en la adherencia y la calidad de vida. Los autores concluyen que el cambio de un IP/ r a EFV es seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110">422</a>.Simplificación con neviparinaExisten varios estudios aleatorizados y un estudio con diseño caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar a NVP.En varios estudios aleatorizados a seguir con el mismo tratamiento o simplificar a IP, la eficacia terapéutica a las 24-48 semanas fue similar en las dos ramas y se observó una mejoría del perfil lipídico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115">423–425</a>. En uno de los estudios se observó una mayor eficacia virológica en el grupo de simplificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2130">426</a>.En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que recibieron un IP en su primer TAR, y que sustituyeron por NVP (n=125) o por otro IP (cambio a nueva formulación de SQV o IP/ r (n=321), se encontró a las 48 semanas que el riesgo relativo de fracasar por cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con NVP, sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2135">427</a>.Con un diseño distinto, en otro estudio español (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP < 50 copias durante al menos 6 meses a recibir LPV/ r con NVP o con dos AN. A las 48 semanas de tratamiento no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial, en los pacientes con NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140">428</a>.La NVP está contraindicada en mujeres con CD4 > 250 células/ μl y en varones con > 400 por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2145">429–435</a> coinciden en señalar que no se ha objetivado un incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en los que se introduce NVP como estrategia de simplificación o sustitución por toxicidad, independientemente del número de CD4. Estos resultados son muy consistentes por el número de pacientes, por lo que se ha modificado la ficha técnica en el sentido de que no importa el número de CD4 cuando se simplifica un TAR a NVP (véase ficha técnica).Simplificación con abacavirSe han realizado múltiples estudios aleatorizados y un estudio caso-control prospectivo que analizan esta estrategia. Los resultados son dispares.En uno de ellos la eficacia terapéutica fue superior en la rama del ABC. En los otros, incluido el estudio TRIZAL y el COLA30305, la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que habían pasado a tomar ABC y previamente habían tomado tratamientos subóptimos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2105">421,436–438</a>.En el estudio de diseño combinado (caso-control y aleatorizado) que comparaba IP con EFV o ABC, el 65% de los pacientes tratados con ABC y el 54% de los que continuaron con IP presentaron CVP < 500 copias/ ml (p<0,05) a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195">439</a>.En otro estudio 209 pacientes fueron aleatorizados a recibir ZDV/ 3TC/ ABC en combinación fija con EFV o LPV/ r durante 24-36 semanas. Los pacientes que tuvieron CVP < 50 copias ml en ambos brazos continuaron con ZDV/ 3TC/ ABC. A las 72 semanas por ITT un 31 y un 43% mantuvieron la CVP indetectable, pero el 34 y 25% de ellos cambiaron la pauta por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2200">440</a>.En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y desarrollo de mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC/ ABC+TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2205">441</a> y 3TC+ddI+TDF, por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificación pese a su sencillez.Comparación directa de efavirenz, neviparina y abacavir en la simplificación del tratamiento antirretroviralEl NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizaron 460 pacientes en tratamiento con dos AN más un IP, con CVP < 200 copias/ml durante ≥ 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210">442</a>. Se sustituía el IP por NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, 58 y 46% de pacientes respectivamente habían recibido tratamientos previos subóptimos con uno o dos AN. La eficacia terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVP < 200 copias/ ml) fue similar en los tres grupos (77, 72 y 77%; p=NS). El fracaso virológico fue superior en el grupo de ABC (6, 4 y 12%; p<0,05) y ocurría en los pacientes que habían recibido tratamiento subóptimo. Estos resultados se han confirmado a los tres años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2215">443</a>. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a AN en los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2220">444</a>. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17, 17 y 6%; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los NN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción de colesterol-no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los tres brazos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2225">445,446</a>.Un estudio de cohortes con los datos de la French Hospital Database on HIV trata de reproducir los datos del estudio NEFA pero en la vida real. Se incluyeron 2.462 pacientes seguidos durante 12 meses y en los que el primer tratamiento incluyera un IP; se cambió el IP por EFV, NVP o ABC. Los factores predictivos de rebrote de la CVP fueron: sexo femenino, menor edad, exposición subóptima previa a antirretrovirales, CPV elevada, uso de ddI/ d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC (si se habían recibido tratamientos subóptimos). Las diferencias respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias metodológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2235">447</a>.Comparando la simplificación a tres AN (ZDV/ 3TC/ ABC coformulados) frente a la combinación de dos AN (ZDV/ 3TC coformulados) más NVP, en el análisis (ITT) a las 48 semanas no hubo diferencias significativas en cuanto CVP indetectable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240">448</a>.Simplificación con atazanavirEl ATV es un IP de dosificación QD, bien tolerado, con buen perfil metabólico y pocos comprimidos que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb, en el que 419 pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable se aleatorizaron (2:1) a ATV 400mg QD (en caso de tomar TDF se pautó ATV/ r 300/ 100mg) (n=278) o continuar con el IP (n=141). A la semana 48 el fracaso virológico fue menor en los que simplificaron (7 frente a 16%; p<0,01). La eficacia virológica fue superior en los pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV (22 frente a 5%; p<0,001); no hubo diferencias entre los que siguieron con IP/ r y los que pasaron de IP/ r a ATV (11 frente a 8%; p=NS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245">449</a>. En cuanto a la seguridad, la suspensión de tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control (21 frente a 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/ r por ATV/ r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2250">450,451</a>.El estudio REAL, del que se han presentado datos a las 48 semanas, es un ensayo clínico en el que se incluye a pacientes en TAR estable al menos durante 12 semanas que contiene un IP administrado BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatoriza a continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/ r 300/ 100mg. El control inmuno-virológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV, pero no se objetivaron diferencias en cuanto a la composición corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2260">452</a>.Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo clínico AI424-067 a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2265">453</a>. Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, prospectivo, en el que se incluyeron 246 pacientes en tratamiento con IP/ r y con hiperlipidemia y CVP < 50 copias/ ml. Se aleatorizaron los pacientes a cambiar a ATV (400mg) en el día 1 (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400mg) a las 24 semanas (cambio retrasado). A las 12 semanas ambos grupos mantenían un control virológico similar, y aquellos pacientes que tomaban ATV mostraron una mejoría significativa de las cifras de LDL-colesterol (-15 y +1%; p<0,0001). Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de supresión virológica.Simplificación a regímenes de administración en una vez al díaEl cambio a un régimen QD es otra forma de simplificación en pacientes que estén bien controlados. Varios ensayos han comprobado la validez de esta estrategia.En un ensayo clínico se aleatorizaron 355 pacientes a seguir con su TAR o cambiar a una terapia QD (ddI+FTC+EFV). A la semana 48 seguían con CVP indetectable el 87% de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2270">454</a>. En otro estudio no aleatorizado en el que se incluyeron 169 pacientes, 84 siguieron su TAR y 85 se cambiaron a ddI+TDF+NVP QD; la eficacia virológica fue buena (76 frente a 86%, ITT) pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama QD con un decremento medio de 95 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275">455</a>.La combinación ddI+TDF ha demostrado eficacia virológica, pero pobre recuperación de linfocitos CD4 o incluso descenso de su número, aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándar (plenas) de ddI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280">456</a>. Los regímenes de administración QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo se debe reducir la dosis de ddI a 250mg/ día en pacientes con más de 60kg de peso y a 200mg/ día en pacientes por debajo de dicho peso.Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de AN administrados QD se ha simplificado aún más la situación. Está cada vez más claro su papel en la terapia de inicio, y ya se han puesto en marcha ensayos para valorar su uso en regímenes más sencillos. El SWEET es un ensayo clínico en el que 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV+3TC (coformulados)+EFV y con CVP<50 copias/ ml se aleatorizaron a TDF+FTC (coformulados)+EFV o a seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama TDF+FTC, manteniéndose la respuesta al tratamiento (CVP < 50 copias/ ml, 93 frente a 88%; p=0,26). Recientemente se han publicado los resultados a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2285">457</a> a las que han llegado 206 pacientes. Un 5% de los pacientes que continuaron con el mismo tratamiento y un 3% de los que lo cambiaron, discontinuaron el estudio por efectos adversos. No se objetivaron diferencias significativas entre las dos ramas (85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenían CVP < 50 copias/ ml, ITT). En el subestudio de 100 pacientes a los que se ha realizado DEXA del tejido graso, se observa que la grasa se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el tratamiento, pero disminuye en el grupo que continúa (diferencia media de 448g; IC 95%: 57 a 839g; p=0,025). Al igual que en otros estudios, el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de grasa periférica. No se observaron diferencias entre grupos en cuanto a la toxicidad renal. Los investigadores concluyen que el cambio de ZDV/ 3TC por TDF/ FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico, y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto que incluye a 80 pacientes con CVP < 50 copias/ ml y que están en tratamiento con ZDV/ 3TC (+ IP oNN), a los que se aleatoriza a seguir con ZDV/ 3TC o cambiar a TDF/ FTC (RECOMB), en la semana 24 el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF-FTC presentaban CVP < 50 copias/ ml, frente a un 80% con ZDV/ 3TC (p = 0,77)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2290">458</a>. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era < 7,2kg basalmente. Por último, mejoraron las cifras de colesterol-LDL en la rama de TDF/ FTC. En los datos a 72 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295">459</a> no se ha observado ningún fallo virológico; el 90% de la rama de TDF/ FTC frente a un 83% de la rama de AZT/ 3TC presentan CVP < 50 copias/ ml (p = 0,52); la mediana de incremento de la cifra de CD4 fue similar. Además, en estos pacientes se objetiva una mejoría significativa, incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el IMC basal es > 25kg/m2 y llevan más de 5 años con AZT/ 3TC. El análisis se realiza dependiendo de si el IMC basal es superior o no a 25kg/m2 y el número de años en tratamiento con AZT/3TC, y en todos los escenarios la mejoría de grasa periférica es estadísticamente significativa en la rama de TDF/ FTC. Los autores concluyen que esta es una estrategia segura desde el punto de vista inmuno-virológico y de efectos adversos, que mejora la lipoatrofia y distintos parámetros bioquímicos (hemoglobina, hematocrito y colesterol-LDL). Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluye a 91 pacientes con CVP < 400 copias/ ml y dislipemia, a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o cambiar a TDF/ FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300">460</a>. Se conoce igualmente los resultados del BICOMBO, estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335 pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante ≥ 6 meses y que fueron aleatorizados a sustituir los AN por las combinaciones coformuladas ABC + 3TC (n = 167) o TDF + FTC (n = 168)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2305">461</a>. El estudio se diseñó para evaluar la no inferioridad de ambas combinaciones respecto a fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF + FTC el fracaso terapéutico fue del 13,3 frente a 19,2% en el de ABC + 3TC, no demostrándose la no inferioridad de ABC + 3TC frente a TDF + FTC (IC 95%: -2 a 14%). Sin embargo, ABC + 3TC demostró la no inferioridad frente a TDF+FTC en el objetivo de fracaso virológico (2,4 frente a 0%; IC 95%: 0,05 a 6%). Las suspensiones por eventos adversos fueron del 10% en el grupo de ABC+3TC, frente al 5% del grupo TDF + FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico las reducciones el colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la rama TDF+FTC. El incremento en la grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. Por el contrario, la respuesta inmunológica fue mejor en el grupo de ABC+3TC. La determinación previa del HLA B*5701 podría haber modificado estos resultados.Existe otro estudio aleatorizado, abierto, programado para 96 semanas, en el que se ha realizado el HLA B*5701, en el que se incluyeron pacientes HLAB5701 negativos con CVP < 50 copias/ ml, a los que se aleatoriza a sustituir la base de análogos por los combos ABC/ 3TC o TDF/ FTC. El objetivo primario es el fallo virológico (dos determinaciones consecutivas < 400 copias/ ml en ITT). Los objetivos secundarios incluían sida, muerte, efectos adversos, eventos serios no sida, alteraciones metabólicas y composición corporal. En este caso se incluye a 357 pacientes, el fallo virológico es poco frecuente (5,6% en pacientes con ABC/ 3TC y 3,9% con TDF/ FTC; p=ns). La combinación con ABC/ 3TC se asoció con eventos no sida más serios, sobre todo cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2310">462</a>.En otro ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, se incluye pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o tomar TDF/ FTC/ EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2315">463</a>, demostrando la misma eficacia en las dos ramas. Se incluyó a 300 pacientes que presentaban CVP < 200 copias/ ml durante ≥3 meses y sin ningún cambio de tratamiento. Se estatificaron según estuvieran tomando NN o IP y se aleatorizaron 2:1 a simplificar el tratamiento (tomar la tableta única) o seguir con su mismo tratamiento. Se evaluó la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las semanas 4, 12, 24, 36 y 48. Además a los pacientes se les realizó una valoración de la calidad de vida, así como de sus preferencias en cuanto a los fármacos. De los 300 pacientes incluidos 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas el 89% de los pacientes con TDF/ FTC/ EFV, frente al 88% con el mismo tratamiento, presentaban CVP < 200 copias/ ml (TLOVR; IC 95%) con una diferencia entre ramas de 1,1% (-6,7 a 8,8%), indicando no inferioridad de la rama de TDF/ FTC/ EFV. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF/ FTC/ EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaban CVP < 50 copias/ ml analizados de la misma manera: diferencia entre las dos ramas de 2,6% (IC 95%, -5,9 a 11,1%). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue superior en la rama de TDF/ FTC/ EFV (5 frente a 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se objetivaron diferencias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni en la adherencia. Sí se observó una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF/ FTC/ EFV (-20 frente a -3mg/ dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2320">464</a>, los pacientes que simplificaron referían mejoría en muchos de los síntomas relacionados con el VIH, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir y lo preferían frente a los tratamientos previos. El estudio ADONE confirma estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2325">465</a>.Desde la publicación del estudio NODY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2330">466</a> disponemos de una nueva opción para simplificar a una terapia QD, ya que ha demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP administrada dos veces al día a una vez al día. Se trata de un estudio con una duración de 48 semanas, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en el que se incluyeron 298 pacientes estables que estaban tomando NVP dos veces al día durante al menos 12-18 semanas y presentaban CVP < 50 copias/ ml. Estos pacientes se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a tomar NVP QD. El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad hepática del tratamiento QD, analizando la proporción de pacientes con ALT/ AST grado 3-4; y los objetivos secundarios eran el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmuno-virológica y clínica. El estudio demostró no inferioridad por protocolo frente a mantener la pauta inicial, habiéndose predefinido la no inferioridad como un margen del 10% para hepatotoxicidad, que era el objetivo primario.Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto de no tomar una dosis de medicación por olvido o incumplimiento puede ser mayor en un régimen QD que en un régimen de varias dosis diarias en cuanto a la aparición de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335">467</a>. En la actualidad disponemos de múltiples fármacos que se pueden administrar una vez al día, con una vida media suficientemente larga como para evitar este problema.Otros tipos de simplificaciónCon la aparición de nuevos fármacos de nuevas familias se ha podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes multitratados. Esta simplificación no radica en el número de comprimidos, sino en la forma de administración de los fármacos. Así se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF por RAL, manteniéndose la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2340">468-473</a>. Aunque la mayoría de trabajos son observacionales, ya se ha realizado un ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350">470</a> en el que se incluyó a 170 pacientes con VIH resistente a los tres grupos de fármacos y CVP < 400 copias/ ml durante al menos tres meses en tratamiento con ENF. Se les aleatorizó 1:1 a seguir con ENF o cambiar a RAL. El objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP ≥ 400 copias/ml hasta la semana 24. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores es que el cambio a raltegravir es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas del mismo, que ofrece la ventaja de la simplicidad, un mismo perfil de seguridad y que se necesita un seguimiento más a largo plazo. No se podría utilizar MVC en el contexto de la simplificación en estudios similares a los ya realizados, ya que en estas circunstancias no se puede realizar el test de tropismo.También se ha explorado con éxito la sustitución de ENF por otros fármacos como la ETR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2370">474</a>.Pero la simplificación a veces no es tan sencilla y no debe realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento. Como ejemplo destacan dos ensayos clínicos presentados recientemente, SWITCHMRK 1 y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2375">475</a>. Se trata de dos ensayos clínicos paralelos, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, en los que se incluyó a pacientes virológicamente controlados en tratamiento del que formaba parte LPV/ r de forma estable; no se excluyó a pacientes que habían fracasado a otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de la inclusión presentaran CVP < 50 copias/ ml durante al menos tres meses. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a mantener LPV/ r o cambiar a RAL con la misma base de análogos. Los objetivos primarios eran: porcentaje de cambio en las cifras de lípidos en la semana 12, proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml en la semana 24, así como eficacia y seguridad a las 24 semanas. En el SWITCHMRK 2 se aleatorizaron 355 pacientes y se trató a 354 (176 con RAL y 178 con LPV/ r). Tras el cambio el RAL se confirmó como bien tolerado y se produjo una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró no inferioridad desde el punto de vista virológico en la semana 24: 154 de 175 pacientes (88%) frente a 167 de 178 (93,8%) tenían CVP < 50 copias/ ml en los grupos de RAL y LPV/ r respectivamente; la diferencia observada entre los dos tratamientos es de -5,8% (IC 95%: -12,2 a 0,22; ITT). Probablemente estos resultados son debidos a los criterios de inclusión de los pacientes, y más en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/ r por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación a seguir.En el estudio SPIRAL los resultados son muy distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2380">476</a>. En este caso se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico a 48 semanas, en el que se incluye a 273 pacientes en tratamiento con un régimen que contiene IP/ r con carga viral < 50 copias/ ml durante al menos 6 meses, a los que se aleatoriza 1:1 a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP/ r a raltegravir. El objetivo primario fue la proporción de pacientes sin fallo virológico a las 48 semanas. Es un estudio de no inferioridad con un margen de -12,5%. En este caso sí que se cumplió el criterio de no inferioridad: a las 48 semanas el 89,2% de pacientes con RAL y el 86,6% de pacientes con IP/ r no habían fracasado (diferencia 2,6%; IC 95%: -5,2 a 10,6). Además el cambio a RAL supuso una mejoría significativa del perfil lipídico. La diferencia entre los resultados de ambos estudios se relaciona con el diseño, y sobre todo con la duración de la supresión virológica previa al cambio de tratamiento.También se ha explorado la posibilidad de utilizar el RAL sólo una vez al día como simplificación. Se ha presentado el estudio ODIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2385">477</a>, en el que se incluye a 222 pacientes en tratamiento con IP/ r + TDF/ FTC o ABC/ 3TC con CVP < 50 copias/ ml al menos 24 semanas, a los que se aleatoriza en proporción 1:2 a sustituir el IP/ r por RAL 400mg BID (n = 73) o RAL 800mg QD (n = 149). Además, a la semana 12, si no existían diferencias entre las dos ramas en cuanto a eficacia, los pacientes incluidos en la rama BID podían ser de nuevo aleatorizados a seguir BID (n = 35) o pasar a QD (n = 38). Los datos presentados corresponden a las 24 semanas. Las conclusiones de los autores son que en pacientes estables en tratamiento con IP la sustitución del IP por RAL se asocia con bajo riesgo de fallo virológico en la semana 24 si no existe historia previa de resistencia a AN. La eficacia y la seguridad de las dos ramas son similares. Existe mayor riesgo de fallo virológico en la rama QD, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. Estos resultados ponen de nuevo de manifiesto la importancia de elegir adecuadamente los pacientes a los que se va a simplificar. Este mismo análisis es discutido en un editorial que acompaña la publicación del estudio SWITCHMRK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2390">478</a>.Sin embargo, el estudio fase III que comparaba la eficacia y seguridad de la dosificación RAL 800mg QD frente a RAL 400mg BID (ambos combinados con TDF/ FTC) en pacientes sin tratamiento previo ha sido interrumpido, ya que RAL QD no ha podido demostrar la no inferioridad frente a la dosificación BID (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00745823; nota de prensa de MERCK).<elsevierMultimedia ident="tb0095"></elsevierMultimedia>AdherenciaSe entiende por adherencia al TAR la capacidad del paciente para implicarse correctamente en la elección, inicio y cumplimiento del mismo, a fin de conseguir una adecuada supresión de la replicación viral.El control virológico depende de múltiples factores, pero la adherencia incorrecta es la primera causa de fracaso terapéutico, relacionándose con mala respuesta virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2425">485</a>, peor reconstitución inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2430">486</a> y mayor riesgo de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2435">487,488</a>. Por tanto, es muy importante que los pacientes sean conscientes de su enfermedad, entiendan claramente el objetivo del TAR, participen en la decisión de iniciarlo, se sientan capaces de cumplir dicho tratamiento y comprendan la enorme importancia que tiene una toma continuada y correcta de la medicación.Durante los últimos años se ha intentado conocer los factores asociados a mala adherencia. Las diferencias entre los estudios, muchos de ellos carentes del adecuado rigor metodológico, hacen difícil realizar generalizaciones con alto grado de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445">489</a>. Se han identificado varios factores asociados con mala adherencia, entre los que destacan la mala relación médico-paciente, el consumo activo de drogas, la enfermedad mental, la edad más joven, el nivel educativo del paciente, el idioma, la falta de apoyo social, la complejidad del tratamiento, los efectos secundarios y, más recientemente, el temor acerca de la aparición de alteraciones metabólicas y morfológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,490,491</a>. Un tema controvertido es la relación de la adherencia con la edad; su importancia va ser creciente dado el envejecimiento de la población infectada por el VIH; se ha encontrado peor cumplimiento en pacientes muy jóvenes y mejor cumplimiento en pacientes mayores de 65 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">204</a>. El uso concomitante de otros fármacos, la mayor prevalencia de efectos adversos, de interacciones, la depresión y las alteraciones de memoria podrían causar menor adherencia en los mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2460">492</a>. Lo que parece claro es que los trastornos neurocognitivos, más frecuentes en la población de más edad, suponen un factor negativo para la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2465">493</a>, y que este aspecto deberá ser estudiado y atendido en los próximos años. Por el contrario, el apoyo emocional y vital, la capacidad para incluir la medicación en las actividades de la vida diaria sin ocultarla y la comprensión de la relación entre adherencia y desarrollo de resistencias son factores que predicen una adherencia correcta. Corregir los primeros e incrementar los segundos forma parte de la optimización del TAR y debe incorporarse a la rutina de seguimientos de los pacientes con infección por VIH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0055">tabla 10</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0055"></elsevierMultimedia>El inicio del TAR no es urgente en los pacientes con infección crónica. Antes de iniciar la terapia conviene preparar al paciente, identificar las situaciones que puedan dificultar la adherencia correcta e intentar corregirlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2470">494</a>. Es importante conocer los factores dependientes del paciente (laborales, restricciones dietéticas, etc.) para diseñar un TAR a la medida. Cuando se inicie el TAR es imprescindible que se ofrezca una información detallada, soporte y accesibilidad en los aspectos relacionados con el tratamiento. En este sentido el uso de un teléfono directo puede facilitar el contacto entre el paciente y los profesionales.Durante el TAR es fundamental evaluar periódicamente la adherencia, que debe tenerse en cuenta en las decisiones terapéuticas. Dado que no existe un método fiable de evaluación, se recomienda utilizar varias técnicas como la entrevista, pasar un cuestionario estructurado (existen cuestionarios disponibles validados en España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2475">495,496</a>), recuento de medicación sobrante y registro de recogida de la medicación en la farmacia, así como la evolución clínica y virológica. Para ello es indispensable que exista una buena coordinación entre todos los estamentos implicados y en particular entre clínicos y farmacéuticos.La entrevista y los cuestionarios estructurados son de fácil acceso en cualquier ámbito asistencial, sin embargo no son muy precisos, y en determinadas circunstancias pueden arrojar resultados no válidos. Los métodos más sofisticados y caros para evaluar la adherencia como determinación de los niveles plasmáticos de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2485">497</a> o dispositivos electrónicos que registran la toma de medicación (MEMS o Medication Event Monitoring System) se circunscriben al campo de la investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2490">498</a>. Con ninguno de ellos hay información suficiente como para recomendar su utilización rutinaria en la clínica.Las características virológicas del VIH determinan que cuando existen niveles subterapéuticos de los FAR el virus pueda replicarse y desarrollar resistencias. Los datos obtenidos durante los primeros tratamientos combinados, basados en IP sin potenciar, constataron que la máxima eficacia requería una adherencia prácticamente perfecta, clásicamente > 95%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430">286</a>. Estudios recientes sugieren que con niveles menores se pueden alcanzar los objetivos terapéuticos en regímenes basados en NN o IP/ r, especialmente en pacientes que consiguen viremias indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2495">499-501</a>. Debe destacarse que no sólo es importante el porcentaje de dosis omitidas, sino también los patrones de adhesión subóptima. Las interrupciones de tratamiento (más de dos días sin tomar ningún fármaco) presentan mayor repercusión en la respuesta virológica que la omisión ocasional de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2510">502</a>. En terapia de inicio también se ha demostrado una relación lineal entre el nivel de adherencia y la efectividad: en tratamientos basados en NN por cada 10% de incremento en el cumplimiento se observó un 10% más de pacientes que consiguen viremias indetectables sostenidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2515">503</a>. También pudieron evidenciarse diferencias entre distintos IP/ r y su relación entre adherencia y efectividad; la adherencia subóptima a DRV/ r tuvo un impacto menor comparado con LPV/ r en pacientes sin tratamiento previo en el estudio aleatorizado ARTEMIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2520">504</a>.La relación entre adherencia y desarrollo de resistencias es más compleja que la idea establecida de que “la no adherencia aumenta el riesgo de resistencias”. Se han encontrado diferencias en función de las familias de fármacos; así, en pautas basadas en IP no potenciados se comprobó la aparición de resistencias con niveles altos de cumplimiento, mientras que en pautas con NN las resistencias son inusuales en los pacientes muy cumplidores, dándose en los poco adherentes y especialmente en los pacientes con interrupciones prolongadas del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2525">505</a>; por el contrario, en el caso de los IP potenciados la aparición de resistencias es mucho más difícil con cualquier nivel de adherencia debido a su elevada barrera genética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2530">506,507</a>. En cualquier caso, ante un paciente con alta sospecha de presentar dificultades para el cumplimiento terapéutico es mejor evitar las pautas basadas en NN e iniciar TAR con pautas basadas en IP/ r, que evitan el riesgo de seleccionar resistencias relevantes en caso de incumplimiento y fracaso virológico.Si se detecta una falta de adherencia debe intervenirse de forma activa para corregirla. La monitorización de la adherencia no debe utilizarse para explicar un fracaso o el desarrollo de resistencias, sino para prevenir que estos se produzcan mediante la detección precoz de los problemas e implementar rápidamente medidas correctoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2540">508</a>. A modo de ejemplo, cuando se analizó la adherencia fármaco por fármaco, en lugar de hacerlo de forma global, se detectó que un 30% de los pacientes tenía falta de adherencia diferencial, es decir, a alguno de los componentes del tratamiento, y esta falta de adherencia se relacionó con fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2545">509</a>. La coformulación de fármacos simplifica el TAR y podría prevenir y corregir este problema, mejorando la adherencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2550">510</a> e impidiendo la adherencia selectiva en pacientes que reciben tratamiento triple. De este modo se reducen las posibilidades de selección de resistencias por monoterapia encubierta.Las estrategias son múltiples, algunas basadas en teorías psicológicas y la mayoría dirigidas a paliar los condicionantes sociales o individuales de los pacientes. Desde esta perspectiva cabe analizar las intervenciones sobre adherencia mediante las denominadas “entrevistas motivacionales”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2555">511</a>, las visitas domiciliarias y la intervención específica sobre la pareja del paciente, todas ellas relativamente complejas, sin resultados definitivos y sin grandes diferencias frente al grupo control asesorado acorde a una buena práctica clínica. Las intervenciones dirigidas a ciertas poblaciones especiales —mujeres, latinos en EE.UU. y pacientes con historia previa de alcoholismo— no han logrado mejorar la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445">489</a>.Las intervenciones sencillas de educación y soporte en aspectos prácticos del tratamiento han demostrado ser beneficiosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2560">512</a>. Probablemente la intervención que ha demostrado mayor eficacia ha sido el soporte interpersonal estructurado, en el que personal sanitario entrenado emplea estrategias individualizadas.Respecto al tratamiento directamente observado (TDO), en un metaanálisis de 17 estudios se ha demostrado que incrementa la probabilidad de conseguir CVP indetectable (HR: 1,24; IC 95%: 1,08 a 1,41), mayor incremento de CD4 y adherencia > 95%. Este beneficio es incluso mayor cuando se aplica a determinadas poblaciones con grandes dificultades para un cumplimiento óptimo, como usuarios de drogas o en prisiones, pero no parece mantenerse a largo plazo tras cesar la intervención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2565">513</a>.La adhesión al tratamiento puede decaer con el tiempo y, por tanto, las estrategias diseñadas para optimizarla deben dirigirse no sólo a incrementarla, sino a mantenerla constante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2570">514</a>.GESIDA y el PNS, conjuntamente con la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>, han revisado los factores que influyen en la adherencia, los métodos de evaluación y las posibles estrategias de intervención y actuación de un equipo multidisciplinar que debe ser integrado por médicos, farmacéuticos, enfermeras, psicólogos y personal de soporte. Remitimos al lector a ese documento para profundizar en el tema de la adherencia al TAR.<elsevierMultimedia ident="tb0100"></elsevierMultimedia>Efectos adversos del tratamiento antirretroviralLos FAR pueden producir numerosos efectos secundarios que se presentan al inicio del tratamiento o a medio-largo plazo. En este último caso suelen asociarse a procesos fisiológicos o comorbilidades relacionadas con el envejecimiento. Algunos de ellos son específicos de fármacos y otros de grupo. En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0060">tablas 11–15</a> se muestra la toxicidad característica de cada familia y se resume la toxicidad por órganos y aparatos, la patogenia, la relación individual con cada fármaco, el diagnóstico y el tratamiento de los mismos. A continuación se comentan los que, por su frecuencia y/ o potencial gravedad tienen mayor relevancia clínica.<elsevierMultimedia ident="tbl0060"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0065"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0070"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0075"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0080"></elsevierMultimedia>Toxicidad mitocondrialEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0060">tabla 11</a> se exponen los posibles efectos adversos debidos al daño mitocondrial producido por la inhibición de la enzima ADN-polimerasa mitocondrial. El más grave de ellos, una combinación de acidosis láctica y esteatosis hepática (ALEH), es inducido por d4T y, en menor medida, por ZDV y ddI. Su incidencia es baja, pero si no se diagnostica a tiempo puede ser mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2575">515</a>. Las manifestaciones clínicas, subagudas e inespecíficas (astenia, disnea e insuficiencia hepática), o la acidosis aparecen cuando el lactato es > 5-10 mmol/ l. Debe tenerse un alto grado de sospecha y realizar el diagnóstico antes de que aparezca acidosis, pues en esta fase (hiperlactatemia asintomática) la mortalidad es muy inferior a la de la ALEH. Su tratamiento consiste en retirar los AN responsables y monitorizar los niveles plasmáticos de lactato.La lipoatrofia, aunque también es secundaria a toxicidad mitocondrial, se comenta en el apartado de anomalías de la distribución de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2580">516</a>.Reacciones de hipersensibilidadAunque todos los FAR pueden provocar RHS, son mucho más frecuentes con ABC y los NN (la RHS a ABC se ha descrito más arriba)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">111,517</a>.Las RHS frente a los NN suelen presentarse con un exantema cutáneo y rara vez con un cuadro sistémico grave o con síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>).HepatotoxicidadEs, junto al exantema, el efecto adverso específico de grupo más importante de los NN, si bien su intensidad suele ser leve o moderada, y son raros los casos de hepatitis sintomática. NVP provoca elevación de transaminasas con mayor frecuencia y se desaconseja su uso en mujeres con > 250 CD4/ μl y varones con > 400 CD4/ μl debido a un mayor riesgo de hepatotoxicidad grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2165">433,435</a>. No obstante, parece ser que los pacientes pre-tratados, especialmente en el contexto de una simplificación del TAR, tienen un riesgo similar al de los pacientes que nunca llevaron TAR con inmunodepresión más profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2160">432,518</a>, lo que ha llevado a un cambio en la ficha técnica de NVP. Los IP potenciados que se usan actualmente y los FAR de otras familias tienen unas tasas de hepatotoxicidad más reducidas que los NN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2595">519–521</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>).Trastornos neuropsiquiátricosEFV produce diversos síntomas neuropsiquiátricos (mareo, somnolencia, insomnio, sueños vívidos, confusión, ansiedad, despersonalización, etc.) en más del 50% de los casos, los cuales, aunque suelen remitir en las primeras 2-4 semanas, obligan a interrumpir el tratamiento en un pequeño porcentaje de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2610">522,523</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>). Se aconseja evitar este fármaco en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores, aunque en un estudio aleatorizado el riesgo de depresión fue similar con EFV que con los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2620">524</a>. Aunque otros FAR, como ZDV, pueden provocar síntomas neurológicos, estos son mucho menos frecuentes y predecibles que los de EFV.NefrotoxicidadTDF puede inducir toxicidad renal en una pequeña proporción de pacientes. Su incidencia en estudios de cohorte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2625">525,526</a> es mayor que la observada en ensayos clínicos, en los que solamente se ha encontrado una reducción discreta (≈ 10%) y no progresiva del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">216,527</a>. Esta complicación consiste en una disfunción tubular y se manifiesta como un síndrome de Fanconi acompañado de una disminución del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2640">528</a>. Es más frecuente cuando coincide con otros factores de riesgo (insuficiencia renal previa o concomitante, diabetes, hipertensión arterial, fármacos nefrotóxicos, edad avanzada, bajo peso corporal y cifras bajas de CD4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1070">214,216,219,528,529</a>. La nefrotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el fármaco, aunque la reversión puede no ser completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2650">530</a>. IDV y ATV, este último con mucha menor frecuencia, producen nefrolitiasis por depósito tubular de cristales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>).Trastornos metabólicos y riesgo cardiovascularEste grupo de trastornos incluye dislipemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, todos los cuales son más frecuentes con los IP clásicos que con los IP potenciados actualmente utilizados, y con los análogos de timidina que con los demás AN. Asimismo, todas estas anomalías son más comunes en los pacientes con redistribución de la grasa corporal.La dislipemia caracterizada por aumento de los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol-LDL y, sobre todo, triglicéridos, es la anomalía metabólica que con mayor frecuencia se asocia al TAR. Aunque tradicionalmente se ha relacionado esta dislipemia con los IP, no todos ellos tienen el mismo impacto sobre los lípidos y otros FAR, especialmente los análogos de timidina también inducen dislipemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1285">257,272,531-533</a>. ABC o la formulación a dosis fija ABC/ 3TC aumenta los lípidos plasmáticos, mientras que TDF o la formulación a dosis fija TDF/ FTC los disminuye, aunque el cociente colesterol total/ colesterol-HDL se mantiene por igual con ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125">225,461</a>. Respecto a los IP, diversos ensayos clínicos han revelado que ATV y FPV, sobre todo sin potenciar, tienen un mejor perfil lipídico; ATV/ r, SQV/ r (1.500/ 100 BID o 1.500/100 QD) y DRV/ r (600/ 100 BID u 800/ 100 QD) presentan perfiles intermedios; mientras que FPV/ r (1400/100 QD o 700/100 BID), LPV/ r (400/100 BID) y TPV/ r (500/200 BID) tienen perfiles más desfavorables, sobre todo en lo que respecta a los triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165">233,269,273,308,313,314,353,449,534–537</a>. El manejo de la dislipemia se comenta en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0070">tablas 13–15</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2690">538–542</a>.Los IP pueden disminuir la disponibilidad de la glucosa periférica y la secreción pancreática de insulina de forma aguda, y pueden descompensar o desencadenar una diabetes en pacientes ya diabéticos o en personas predispuestas a serlo. En general, estas alteraciones no se mantienen a medio-largo plazo, por lo que deben existir mecanismos compensadores de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2715">543,544</a>. IDV y RTV a dosis plenas son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2725">545–547</a>, mientras que los demás IP parecen tener poco o ningún efecto clínicamente significativo sobre la homeostasis de la glucosa. La diabetes mellitus es menos común (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0075">tabla 14</a>) y su asociación con los IP no es constante en todos los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2715">543,545,547</a>. El tratamiento con análogos de la timidina (en particular d4T) y ddI constituye un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2740">548</a>. Los IInt y los antagonistas del CCR5 tienen un perfil metabólico favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1385">277,549</a>.Al igual que en la población general, los factores de riesgo tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infección por VIH no controlada y ciertos regímenes de TAR incrementan también dicho riesgo, aunque es muy probable que la contribución de estos últimos sea menor que la de los otros factores anteriormente mencionados. Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duración del tratamiento con IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopatía isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2750">550-552</a>, otros, en su mayoría retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados contrapuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2760">552-555</a>. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los IP como familia está mediado, al menos en parte, por la dislipemia asociada con el uso de estos fármacos. Además, un análisis de la cohorte D.A.D. ha revelado que determinados IP (IDV, LPV/ r) están relacionados con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser exclusivamente justificado por dicha anomalía metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2780">556</a>. Este mismo estudio ha mostrado también que el uso reciente (últimos 6 meses) de ABC o ddI se asocia con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular más elevado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2780">556</a>. No obstante, la relación entre ABC e infarto de miocardio es un motivo de controversia, pues aunque ha sido constatada también en el estudio SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155">231</a> y en sendos estudios de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2785">557,558</a>, ni un análisis conjunto de 52 ensayos clínicos aleatorizados que incluían un brazo de tratamiento con ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">232</a> ni otros ensayos clínicos y estudios de cohorte han observado tal asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2795">559-561</a>, así como tampoco ninguna relación de ABC con potenciales mecanismos patogénicos que pudieran explicarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2810">562–564</a>. La controversia existente pone de manifiesto que no es posible controlar de forma adecuada posibles sesgos en los estudios que han implicado a ABC o ddI, y ponen en duda la contribución causal de los mencionados AN en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.Anomalías de la distribución de la grasa corporalEl síndrome de lipodistrofia se caracteriza por la presencia, combinada o no, de pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y de cúmulo de grasa perivisceral y/ o en el abdomen, las mamas y el cuello (lipoacumulación). La lipoatrofia, el efecto adverso más temido por los pacientes, se relaciona particularmente con los análogos de la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065">213,214,216,219,516,531,541,542</a>. Aunque en su aparición pueden influir múltiples factores, las pautas con d4T y ZDV (particularmente junto con IP clásicos y EFV) han evidenciado un mayor riesgo de lipoatrofia, y su sustitución por ABC o TDF o por pautas sin AN se asocia a una mejoría de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">216,219,527,529,531,536,539-542</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>). Los resultados de dos estudios comparativos entre EFV y LPV/ r sugieren que el uso de EFV puede asociarse a una mayor pérdida de grasa subcutánea en comparación con LPV/ r cuando el régimen incluye análogos de timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2010">402,565</a>. Esta diferencia no se observa en el estudio ACTG 5224s (subestudio metabólico del ACTG 5202) que compara EFV con ATV/ r asociado a dos AN (ABC/3TC o FTC/TDF), en el que hay una ganancia global de grasa, pero hasta el 16,3% tiene una pérdida de grasa igual o superior al 10%, pero sin diferencias en función del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2830">566</a>. El que no se haya observado lipoatrofia en otros ensayos en los que EFV tampoco se asociaba a análogos de timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">216,219,527,536,542</a> indica que EFV no parece estar directamente implicado en un mayor riesgo de lipoatrofia. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0080">tabla 15</a> se comentan la evaluación y opciones terapéuticas para las anomalías de la distribución de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2835">567–570</a>.Otros efectos adversosLa osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en los pacientes infectados por el VIH, pero se desconoce la importancia relativa de los distintos factores involucrados como favorecedores de la misma, entre los que se incluyen el propio VIH y el TAR. Aunque el TAR podría desempeñar un papel patogénico en el desarrollo de estos trastornos los datos disponibles no son concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2855">571,572</a>. Al iniciar el TAR hay un aumento de la osteopenia que posteriormente se recupera en parte. Se ha comparado el efecto de TDF y ABC sobre la densidad mineral ósea y el TDF produce mayor osteopenia de cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2830">566,573</a>. La presunta relación entre el TAR y la osteonecrosis es aún más ambigua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2870">574</a>.Por último, EFV es teratogénico, por lo que está contraindicado su uso durante el primer trimestre de la gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2875">575</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0105"></elsevierMultimedia>Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicasLas interacciones de los FAR entre sí o con otros medicamentos constituyen un problema de primera magnitud en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH, ya que sus consecuencias pueden tener una importante repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2895">579-582</a>. Las más relevantes suelen ser las interacciones farmacocinéticas, especialmente a nivel del metabolismo de los fármacos. Diferentes sistemas enzimáticos están implicados en dicho metabolismo y en todos ellos pueden producirse interacciones. Los FAR son sustratos de uno o varios de estos sistemas enzimáticos, y a la vez pueden comportarse como inductores y/ o inhibidores de cualquiera de ellos. La inducción del metabolismo producirá una disminución de las concentraciones del fármaco en el lugar de acción, pudiendo disminuir la eficacia del tratamiento, mientras que la inhibición ocasionará un aumento de las concentraciones con un mayor riesgo de toxicidad. En general, la inducción se produce por un aumento de la síntesis proteica (enzimas), siendo un proceso lento que requiere días o semanas, mientras que la inhibición suele ser competitiva y se produce de manera rápida, dependiendo de la concentración del inhibidor, pudiendo aparecer los efectos tóxicos de los sustratos en pocas horas. Dado que ambos mecanismos son diferentes e independientes, algunos fármacos pueden ser inhibidores e inductores al mismo tiempo, predominando uno u otro efecto.El sistema metabólico más importante es el citocromo P450 (CYP), y su principal isoenzima el CYP3A4. Muchos FAR, especialmente los IP y NN, y muchos otros fármacos que a menudo reciben los pacientes con infección por el VIH, son inhibidores o inductores de diferentes isoenzimas de CYP. La potente inhibición enzimática que produce RTV se utiliza para potenciar la farmacocinética de otros IP (sustratos de CYP3A4), logrando concentraciones plasmáticas más eficaces y menos susceptibles al efecto inductor de otros fármacos (por ejemplo NN) y al mismo tiempo pautas más simples, con menos restricciones dietéticas. Se están investigando nuevos potenciadores farmacocinéticos que carecen de eficacia antirretroviral, de los cuales el que se encuentra en fases más avanzadas de investigación es el cobicistat (GS-9350). La potenciación ejercida sobre ATV y DRV por 150mg c/ 24h de cobicistat fue similar a la obtenida con 100mg c/ 24h de RTV. Cobicistat se está desarrollando fundamentalmente como potenciador del nuevo inhibidor de la integrasa elvitegravir (EVT). La formulación QUAD contiene en un sólo comprimido EVT 150mg/ GS-9350 150mg/ FTC 200mg y TDF 300mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2915">583–587</a>.Otra vía metabólica es la conjugación de los FAR o de sus metabolitos procedentes de la oxidación del fármaco por el CYP. Diversos FAR son inductores o inhibidores del complejo enzimático de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDPGT) (glucuronización). A menudo los inductores del CYP son también inductores de la UDPGT y los inhibidores del CYP son inhibidores de la UDPGT, pero algunos inhibidores del CYP son inductores de la glucuronización y viceversa. Así, por ejemplo, RTV y, en menor medida, NFV inhiben varias subfamilias del citocromo P450 y son inductores de las UDPGT. La combinación TPV/r muestra un efecto inductor de la glucuronización. ATV inhibe ambos sistemas enzimáticos.Cada vez están adquiriendo mayor protagonismo una serie de proteínas transportadoras transmembrana, tales como la glucoproteína-P (P-gp), capaces de alterar la biodisponibilidad de diversos FAR y su distribución por el organismo. Estas proteínas pueden ser inducidas o inhibidas por diversos fármacos. Habitualmente la inducción o la inhibición del CYP y de la P-gp van en el mismo sentido, pero al igual que sucede con la glucuronización ambos efectos pueden ser discordantes.En las tablas 5 a 9 se detallan las interacciones de los diferentes FAR:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0175"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0630">1.Los AN tienen pocas interacciones metabólicas. ZDV y ABC se glucuronizan. 3TC, FTC, d4T y TDF se eliminan principalmente por vía renal y son poco susceptibles de padecer interacciones metabólicas relevantes. Se ha descrito aumento del riesgo de toxicidad renal al asociar TDF a algunos IP/r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2940">588-594</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0635">2.En cuanto a los NN, NVP se comporta como inductor del CYP3A y del CYP2B6; EFV es fundamentalmente un inductor del CYP3A4 y de la UGT1A1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2975">595</a>, aunque in vitro se comporta también como inhibidor de esta y de otras isoenzimas del CYP (CYP2C9, 2C19). ETR actúa como sustrato e inductor de la CYP3A4 y como inhibidor de la CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2980">596,597</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0640">3.Por lo que respecta a los IP, RTV es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4, 2D6 y también tiene un efecto inductor de varias isoenzimas del CYP (1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2990">598</a>, así como de la glucuronización; además es capaz de autoinducir su propio metabolismo. NFV es inhibidor del CYP3A4, y de forma más débil de CYP2C19, 2D6, 1A2 y 2B6; en cambio, es inductor de la glucuronización. IDV es un inhibidor de la CYP3A4. SQV es un inhibidor débil del CYP3A4. FPV puede ser inhibidor o inductor de la CYP3A4. LPV/ r inhibe la CYP3A4 in vitro y, en menor proporción, la CYP 2D6; in vivo induce su propio metabolismo, las CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2995">599</a> y la glucuronización. ATV es inhibidor de la CYP3A4 y de la UDPGT1A1 (enzima encargada de la glucuronización de la bilirrubina). TPV/ r in vivo y en estado de equilibrio es un inductor de CYP2C9, CYP1A2 y de la glucuronización, e inhibidor de ls CYP3A4 y 2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3000">600</a>. Respecto a su efecto sobre la P-pg, los datos sugieren que el efecto neto de la combinación TPV/ r en estado de equilibrio es de inducción leve de la P-gp. Debido al efecto antagónico de inhibición de ls CYP3A4 e inducción de la P-gp, es difícil predecir el efecto neto de TPV/ r sobre fármacos que sean substratos de ambos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0645">4.Inhibidores del correceptor CCR5. MVC es sustrato de CYP3A4, pero no es inhibidor ni inductor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3005">601</a>. Los inhibidores e inductores de CYP3A4 alteran los parámetros farmacocinéticos de MVC, recomendándose cambios en su dosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>). En general se ajustarán las dosis como sigue: 150mg BID cuando se administra con inhibidores del CYP3A4 como por ejemplo IP/ r (con excepción de TPV/ r y FPV/ r); 600mg BID cuando se administra con fármacos inductores como EFV o rifampicina (con excepción de NVP), en ausencia de inhibidores potentes, en cuya presencia predomina el efecto inhibidor y se administrarán 150mg BID; 300mg BID con otros fármacos (incluyendo TPV/ r y FPV/ r)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3005">601-604</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0650">5.Inhibidores de la integrasa. RAL no es sustrato ni influye en la actividad de CYP. Se metaboliza por glucuronización, sin inhibir ni inducir esta enzima. Los inhibidores e inductores de UGT1A1 modifican los parámetros farmacocinéticos de RAL, pero en la mayoría de los casos no se recomienda cambio en su dosificación por su amplio margen terapéutico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3025">605–608</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0655">6.Inhibidores de la fusión. ENF se metaboliza a través de las vías catabólicas de las proteínas y aminoácidos. No es sustrato ni influye en la actividad de ninguno de los sistemas metabólicos de los otros FAR. No es susceptible de presentar interacciones metabólicas relevantes.</li></ul>En las tablas 6 a 8 se especifican las dosis de los FAR cuando se administran en combinación con otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2970">594,384,609–633</a>, antituberculosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3170">634–651</a>, metadona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3260">652–660</a>, estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3305">661–670</a>, fármacos para el tratamiento de la hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3355">671–678</a>, otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2910">582,622,679–721</a>, productos naturales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3610">722–726</a> y asociaciones contraindicadas o no recomendadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005">a</a> Debido a que la información científica relacionada con los FAR se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica y la información actualizada de las compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0085">tabla 16</a> se especifican los ajustes de dosis de los FAR en caso de insuficiencia renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal o insuficiencia hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3635">727–771</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0085"></elsevierMultimedia>Algunas interacciones farmacodinámicas son de interés, como el antagonismo en la fosforilación intracelular que se produce entre ZDV y d4T. Desde el punto de vista de la coinfección con el VHC tiene interés conocer que RVB ha mostrado antagonismo in vitro con ZDV y d4T. Sin embargo, en el subestudio farmacocinético del APRICOT esta interacción no se produjo in vivo.La RVB y ddI producen toxicidad mitocondrial. Su incidencia se multiplicó por 5 en comparación con el uso de RVB y otros AN. Tres de los 23 casos comunicados a la FDA fueron mortales, por lo que se recomienda evitar esta asociación. En lo posible se evitará también el uso simultáneo de RVB con ZDV o d4T por toxicidad hematológica o mitocondrial.Hepatopatía crónica y tratamiento antirretroviralLa hepatopatía crónica por virus de la hepatitis es la comorbilidad más relevante que presentan los sujetos infectados por el VIH en España por su frecuencia, por la progresión a enfermedad hepática terminal y por aumentar la hepatotoxicidad del TAR.<elsevierMultimedia ident="tb0110"></elsevierMultimedia>Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, tratamiento antirretroviral e historia natural de la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C y BEn pacientes coinfectados por VIH y virus hepatotropos la buena situación inmunológica, el control de la replicación viral del VIH y el recibir TAR se asocian con un mejor pronóstico global, menor velocidad de progresión de la enfermedad hepática y menor riesgo de complicaciones y muerte por causa hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3860">772–779</a>. Se ha descrito la capacidad del VIH para infectar células estrelladas hepáticas y promover su activación con incremento de la síntesis de colágeno, lo que sugiere que la replicación del VIH puede contribuir directamente al mayor desarrollo de la fibrosis hepática en pacientes coinfectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3900">780</a>. Por ello, aun en ausencia de ensayos clínicos o estudios de observación prospectiva que valoren el impacto del TAR en la evolución de la fibrosis hepática en cohortes de pacientes coinfectados, las evidencias anteriormente descritas respaldan el control precoz de la replicación del VIH y el mantenimiento de una buena situación inmunológica en estos pacientes.<elsevierMultimedia ident="tb0115"></elsevierMultimedia>Toxicidad hepática de los fármacos antirretrovirales en pacientes con hepatopatíaLa toxicidad hepática se ha descrito con todas las familias de FAR, aunque con incidencia y mecanismos patogénicos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3905">781–784</a>. La incidencia real es difícil de estimar por problemas metodológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3925">785</a>. En primer lugar, el diagnóstico de toxicidad hepática por un fármaco implica una relación temporal y la exclusión de otras causas de elevación de enzimas hepáticas (EEH), y estos criterios no se cumplen en la mayoría de pacientes coinfectados por VIH y VHC/ VHB con EEH. En segundo lugar, la definición de los distintos grados de hepatotoxicidad no es uniforme. En los ensayos clínicos se suele definir como hepatotoxicidad grave una elevación mayor de 5 veces el límite superior de la normalidad de ALT y/o AST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3930">786</a>. Sin embargo, esta definición está limitada al no considerar el fallo hepático, no tener en cuenta la hepatotoxicidad colestásica o mixta y ser más sensible para detectar hepatotoxicidad en pacientes con valores basales de transaminasas elevados. Para resolver este último problema se acepta considerar EEH grave asintomática a los incrementos de ALT y/ o AST superiores a 3,5 veces la cifra basal para los pacientes con niveles elevados transaminasa basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3935">787</a>.En pacientes infectados por el VIH la coinfección por VHC/ VHB aumenta de 2 a 10 veces las posibilidades de desarrollar EEH durante el TAR, aunque el desarrollo de fallo hepático debido a la hepatotoxicidad por TAR es raro, y generalmente sucede en pacientes con hepatopatía avanzada subyacente. La incidencia de hepatotoxicidad aumenta en pacientes con hepatopatía previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3935">787-789</a>. De este modo, en pacientes coinfectados por VIH/ VHC tratados con TAR, la frecuencia de EEH grave asintomática es superior en los que presentan una fibrosis avanzada (estadios F3 y F4, F ≥ 3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3950">790</a>.En pacientes coinfectados por VIH y VHC el tratamiento de la hepatitis C reduce de modo notable el riesgo de toxicidad hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3955">791,792</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0120"></elsevierMultimedia>Uso de antirretrovirales en pacientes con hepatopatíaLa hepatopatía crónica puede alterar el metabolismo y la biodisponibilidad de los FAR con incremento de toxicidad o alteración de la actividad antiviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645">729,753,762,793–797</a>. Se sabe que la hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular es una situación muy frecuente, y la experiencia acumulada sugiere que se pueden usar los FAR a las dosis habituales y que su eficacia no está comprometida. Sin embargo, en la insuficiencia hepatocelular se reduce el metabolismo de fármacos vía P450 y la glucuronoconjugación. No hay datos sobre el TAR en casos de hepatitis aguda.<elsevierMultimedia ident="tb0125"></elsevierMultimedia>Tratamiento antirretroviral en pacientes en tratamiento de la hepatitis por virus CEl tratamiento recomendado de la hepatitis crónica por VHC en pacientes coinfectados por el VIH es la combinación de interferón pegilado y RVB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3990">798–806</a>. Por otro lado, se han descrito brotes de hepatitis aguda C en homosexuales infectados por VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4035">807–810</a>, para cuyo tratamiento se recomienda interferón pegilado, en caso de que la viremia C persista detectable a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4055">811–814</a>. La duración óptima del tratamiento en ambos casos está por definir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4065">813</a>. Un aspecto importante cuando se inicia tratamiento con interferón y RVB en pacientes coinfectados es la selección de los FAR. Estos pueden contribuir al incremento del riesgo de los efectos adversos por la vía de toxicidades aditivas o sinérgicas, como por ejemplo anemia y/ o neutropenia si se utiliza zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4075">815,816</a>, aumento de la toxicidad mitocondrial con la didanosina (ddI) y la estavudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4085">817–819</a> pancreatitis, acidosis láctica y descompensación de la cirrosis con didanosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4090">818–821</a>. Un segundo mecanismo potencial por el que los AN pueden influir el tratamiento de la hepatitis C es por la vía de interferencia con la acción de la RBV frente al VHC. En este contexto, el uso de ABC se ha visto asociado a una menor respuesta al tratamiento con interferón pegilado y RBV en algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4110">822–824</a>, pero no en otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3355">671,825,826</a>.Los niveles plasmáticos de EFV aumentan en pacientes cirróticos por encima del dintel de toxicidad del SNC en un alto porcentaje de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645">729,827</a>, por lo que si se usa EFV en este escenario debería hacerse con monitorización de niveles de fármaco, para evitar la sobreexposición al mismo. Por último se ha comunicado que una sustancial proporción de pacientes en tratamiento estable con ATV experimentan hiperbilirrubinemia e ictericia tras el inicio de tratamiento para la hepatitis C con interferón más RBV. Este hecho podría ser debido al incremento de bilirrubina asociado a la hemólisis por RBV y al compromiso del normal aclaramiento de bilirrubina debido a la inhibición competitiva de ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4140">828</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0130"></elsevierMultimedia>Tratamiento de la hepatitis crónica B en pacientes coinfectadosLos FAR activos frente al VIH y al VHB son 3TC, FTC y TDF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895">779,831–839</a>. Si alguno de ellos se retirara de un TAR que fracase puede originar en coinfectados por VHB un rebrote del virus con daño hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4200">840</a>. El tratamiento de la hepatitis por VHB con 3TC o FTC en monoterapia facilita la aparición de resistencias al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4170">834–839</a>. Entecavir, fármaco activo frente al VHB, ha demostrado actividad frente a VIH y capacidad para inducir igualmente mutaciones, como la M184 V<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4170">834,836</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0135"></elsevierMultimedia>Tratamiento antirretroviral en la mujer, en el embarazo y como prevención de la transmisión materno-fetalMás del 50% de la población mundial infectada por el VIH son mujeres. En Europa están aumentando las nuevas infecciones en la población femenina, sobre todo por vía sexual y en los estratos sociales más desfavorecidos, como en los inmigrantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4205">841</a>. En España, sin embargo, datos recientes de la cohorte CoRis muestran una discreta disminución (24,3%) en los nuevos casos, aunque confirman cambios en los patrones de infección, afectando especialmente a la población inmigrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4210">842</a>.Las incógnitas por resolver son muchas, dado que las mujeres no han sido incorporadas a los ensayos clínicos hasta 1993, y aún en los más recientes su número no sobrepasa el 30%. Las diferencias biológicas y de composición corporal, por citar algunas, podrían suponer cambios tanto en la evolución de la enfermedad, como en la respuesta a la terapia o a las toxicidades farmacológicas que no han sido suficientemente exploradas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4215">843,844</a>.Consideraciones especiales del tratamiento antirretroviral en la mujerVarios estudios de cohortes han descrito en las mujeres datos discordantes, tanto en los parámetros inmuno- virológicos, como en la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4225">845-847</a>. No obstante, no han sido observadas diferencias por género en la eficacia de los fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4240">848</a>. El inicio y la elección del TAR en la mujer tienen las mismas indicaciones y objetivos que en el hombre, con la única salvedad del número de linfocitos CD4 (menor de 250 células/ μl), si la combinación antirretroviral incluye NVP.Existen, sin embargo, aspectos específicos de género que obligan a modificaciones en el TAR y deben ser tenidos en cuenta. Por un lado hay una mayor incidencia de ciertos efectos secundarios a los fármacos en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4235">847</a>, lo que conduce a un abandono más frecuente del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1805">361</a>. Y sobre todo, el potencial reproductivo de la mujer, en sus distintas etapas, condiciona una cuidadosa aproximación multidisciplinar, con el fin no sólo de evitar la transmisión vertical, sino además la prevención de otras ETS, embarazos no deseados y comorbilidades específicas (infección por HPV y carcinoma de cérvix), y las alteraciones asociadas a la menopausia que se ven agravadas con frecuencia por la infección por el VIH y por su terapia.Diferencias en efectos adversosLa mayor incidencia de toxicidad farmacológica en las mujeres, descrita de forma casi unánime por los investigadores, es, sin duda, un tema preocupante. A las evidencias aportadas por el grupo ICONA y otras cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4215">843</a> se suman los resultados de ensayos clínicos como el FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4230">846</a>.De sobra conocido, y con reflejo específico en las directrices, es el incremento de la susceptibilidad femenina al exantema y la hepatotoxicidad grave con NVP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4235">847,849</a>, la mayor incidencia de acidosis láctica, sobre todo durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4250">850</a> y la más intensa presencia de alteraciones metabólicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4255">851,852</a>, incluida la resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4265">853</a> y la redistribución grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4270">854,855</a>, con características especiales en las mujeres y mayor repercusión psicológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4280">856</a>.También los efectos tóxicos del EFV sobre el SNC son más frecuentes en las mujeres y condicionan, en ocasiones, un abandono precoz de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4285">857,858</a>. Además, no podemos olvidar que tanto la depresión como otros trastornos psiquiátricos son ya más comunes en las mujeres portadoras del VIH respecto a la población general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4295">859,860</a>.Teniendo en cuenta que la osteoporosis/ osteopenia se asocia, entre otros factores, al bajo IMC e hipertrigliceridemia, más comunes en las personas positivas para el VIH, es comprensible el aumento de su prevalencia en esta población<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4305">861,862</a>. En las mujeres positivas para el VIH la densidad ósea es menor que en las no portadoras del virus, pero es clínicamente irrelevante en la premenopausia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4315">863-865</a>, cobrando mayor importancia en la posmenopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4315">863</a>. Este aspecto no es baladí en una población que envejece con mayor velocidad y con mayor concomitancia de factores de riesgo que la de referencia, y puede determinar cambios en el TAR.Otras diferencias de género que pueden afectar la eficacia del tratamiento antirretroviralHan sido descritos peores resultados en cuanto a género en relación con los objetivos del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1805">361</a>. Podemos identificar, sin embargo, factores de confusión potenciales que explicarían parte de estas diferencias. Aspectos socio-culturales (la desigualdad de la mujer en algunos sectores como inmigrantes, minorías étnicas, etc.), una superior incidencia de problemas psicológicos/ psiquiátricos, un mayor temor a la estigmatización, una excesiva preocupación por la confidencialidad… Todo lo cual contribuye a dificultades en el acceso al sistema sanitario, al retraso en el inicio del TAR y a una peor adherencia.Mujer en periodo fértil: interacciones con anticonceptivos hormonalesAproximadamente el 70% de las mujeres que participan en estudios sobre el VIH son sexualmente activas, muchas de ellas en edad fértil. El uso del preservativo es el método de elección, tanto por su eficacia (con una tasa de fallos del 3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4330">866</a>, como por prevención simultánea de otras ETS. En la práctica real el uso de métodos anticonceptivos es variable y la anticoncepción hormonal puede ser más frecuente en muchas pacientes debido a influencias culturales u otros factores. Además, en ocasiones son prescritos sin conocimiento del experto en VIH por médicos de familia o ginecólogos desconocedores de los riesgos potenciales. Los métodos anticonceptivos hormonales e intrauterinos en general se han mostrado seguros en mujeres con infección por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4335">867–870</a>.Aunque la anticoncepción hormonal no parece interferir en la progresión de la enfermedad, ni en la eficacia del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4345">869</a>, muchos de los FAR de uso común interaccionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4355">871-877</a> con los anticonceptivos hormonales, aumentando o disminuyendo los niveles en sangre del etinilestradiol y/ o de noretindrona, conduciendo a la intensificación de su toxicidad (como por ejemplo el tromboembolismo), o a la disminución de su eficacia respectivamente (para más detalles véase el capítulo de interacciones y tablas 5 a 9). Cuando se usan estos fármacos se recomienda la utilización de medios alternativos o adicionales de contracepción.Debería considerarse el efecto del acetato de medroxiprogesterona depot (Depo-Progevera) en pacientes con osteoporosis establecida o con factores de riesgo para sufrirla, por su efecto negativo sobre la densidad mineral ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4390">878</a>. Aunque, por razones no aclaradas, el uso de este fármaco se asocia en estudios epidemiológicos con un mayor riesgo de adquisición del VIH en mujeres jóvenes (18-24 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4395">879</a>.Hay muy pocos datos respecto a otros tipos de anticoncepción hormonal combinada (parches de larga duración, anillos vaginales con componente hormonal, etc.), por ello se recomienda también el uso de medios combinados de contracepción. También son pocos los estudios con el acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA), que no parece ver afectados sus niveles por el NFV, la NVP o el EFV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4400">880,881</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0140"></elsevierMultimedia>Tratamiento antirretroviral en el embarazo y prevención de la transmisión materno-fetalLa transmisión materno-fetal es la causa de prácticamente la totalidad de los casos de infección por VIH en niños. El periodo fetal más vulnerable es durante la gestación temprana, por lo que todas las mujeres deben recibir información previa sobre la teratogenicidad de los fármacos como parte de su control clínico y adecuar el TAR ante el deseo de embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4410">882</a>.A continuación se resumen las evidencias sobre las que se basan las recomendaciones del TAR en el embarazo y prevención de la transmisión vertical. Si se quiere más información se aconseja la lectura de los documentos más amplios incluidos en la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410">882,883</a>.Se recomienda realizar la serología frente al VIH a todas las embarazadas, independientemente de sus antecedentes epidemiológicos. El riesgo de transmisión vertical depende de varios factores (maternos, virales, placentarios, obstétricos, lactancia, fetales, neonatales, etc.), pero la CVP de la madre durante el embarazo y en el parto es el factor determinante, sin que exista un dintel mínimo que evite la transmisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4420">884</a>.Ante una mujer infectada por el VIH, la prevención de la transmisión vertical se basa en los siguientes principios: el TAR, por baja que sea la CVP, el test de resistencias, el tratamiento con AZT endovenoso durante el parto, la cesárea programada (cuando la CVP es > 1.000 copias/ ml), el tratamiento con AZT del niño durante 6 semanas y evitar la lactancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410">882,885</a>.El objetivo del TAR en el embarazo es conseguir y mantener CVP indetectable.El test de resistencia genotípico está recomendado para todas las embarazadas antes de comenzar el TAR, así como para aquellas que, estando en terapia, tengan CVP detectable. En ocasiones es necesario iniciar el TAR aun sin disponer del resultado del test, sujeto a modificación posterior, en el caso de que este refleje mutaciones de resistencias a los fármacos elegidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4410">882</a>.Consideraciones a tener en cuenta respecto al tratamiento antirretroviralEl embarazo en la mujer positiva para el VIH es una situación excepcional que no debe impedir la optimización de la terapia, pero que implica unas elecciones específicas que afectan tanto a los fármacos y sus dosis (los niveles de algunos fármacos disminuyen en el segundo y tercer trimestre, por lo que pueden tener que ser aumentados, recomendándose su monitorización), al momento del inicio del TAR, a los efectos adversos por toxicidad durante el embarazo y a los potenciales riesgos para el neonato, muchos de los cuales son desconocidos con la mayoría de los fármacos.Los datos de seguridad de los FAR para el feto son limitados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0090">tabla 17</a>). De los datos disponibles se puede destacar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0215"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0775">1.ZDV es segura al menos a corto y medio plazo, aunque un estudio sugirió riesgo de toxicidad mitocondrial en niños.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0780">2.EFV es un fármaco potencialmente teratógeno, por lo que está contraindicado al menos durante el primer trimestre.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0785">3.Es posible que los IP se asocien con bajo peso al nacer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4430">886</a> o prematuridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4435">887</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0790">4.La seguridad de otros fármacos es aún peor conocida, y aunque se catalogan como categoría “B” o “C” de la FDA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0090">tabla 17</a>), los datos disponibles de seguridad, especialmente a largo plazo, son limitados. Se tiene escasa información de TDF, ATV, FPV e IDV y muy escasa de TPV, DRV, RAL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4440">888-890</a>, ETR y MVC. Por ello se deben evitar estos fármacos, salvo en pacientes embarazadas en fracaso, en cuyo caso deberemos orientarnos en función de la poca información disponible.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0090"></elsevierMultimedia>Existe un registro establecido en 1989 que recoge de forma prospectiva la prevalencia en malformaciones entre los expuestos durante el primer trimestre, que es del 2,9%, similar al de la población no expuesta (2,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4435">887</a>.En cuanto a la madre, cabe reseñar que se han descrito casos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en gestantes, las cuales pueden estar más predispuestas a esta complicación. Estos efectos secundarios se asociaron inicialmente a ZDV, pero posteriormente se han descrito casos relacionados con d4T. La FDA ha comunicado tres muertes maternas por acidosis láctica y tres muertes fetales en mujeres tratadas con d4T y ddI como AN, por lo que desaconseja esta combinación. La acidosis láctica grave, no letal, se ha comunicado con otros AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4250">850</a>. Además se ha descrito que la hepatotoxicidad por NVP sería 12 veces más frecuente en gestantes con CD4 > 250 células/ μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4455">891</a>.La elección del TAR en la embarazada y sus particularidades se explica detalladamente en las directrices específicas nacionales o internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410">882,883</a>.Los datos disponibles de la eficacia de la cesárea programada (semana 38), como instrumento potencial para reducir la transmisión vertical, sugieren que si en el momento del parto la CVP es < 1.000 copias/ ml la cesárea electiva no disminuye el riesgo de transmisión del parto vaginal (0,8 frente a 0,7%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410">882,891,892</a>. La morbilidad relacionada con la cesárea en los países desarrollados no parece ser importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4465">893</a>. La lactancia está contraindicada.<elsevierMultimedia ident="tb0145"></elsevierMultimedia>Prevencion de la transmisión del virus de la insuficiencia humanaLa epidemia de la infección por el VIH sigue en expansión; se calcula que en el año 2009 hubo 2.600.000 nuevas infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4470">894</a>. A lo largo de las últimas décadas se han realizado múltiples intervenciones biomédicas para disminuir la transmisión del VIH. Se han conseguido algunos éxitos con los programas de intercambio de jeringuillas y tratamiento sustitutivo con metadona en los UDVP, así como la disminución de nuevas infecciones en un 50-60% en varones mediante la circuncisión masculina, la difusión del uso del preservativo, el control de las ETS, sobre todo del HSV, la espectacular disminución de la transmisión vertical y la disminución de la transmisión en parejas serodiscordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4475">895-898</a>.Sin embargo, las actuaciones destinadas a lograr modificaciones de conducta no han logrado sus frutos, fundamentalmente por la diferente percepción del riesgo, sobre todo a nivel heterosexual en los países en vías de desarrollo y en los varones que realizan sexo con varones en los países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4495">899</a>. Una de las principales dificultades en la disminución de la transmisión sexual del VIH se debe a la infección VIH aguda, que se asocia con una capacidad de transmisión hasta 26 veces superior, relacionado con las elevadas CVP comparada con la infección en el período asintomático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4500">900</a>. Sin embrago, la detección precoz de la infección aguda es difícil en la práctica médica. Así mismo el diagnóstico tardío de la infección por el VIH en los países desarrollados contribuye a la transmisión sexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4505">901</a>.Papel del tratamiento antirretroviral en prevención de la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humanaPor las mismas razones que el TAR disminuyó la transmisión vertical del VIH de forma espectacular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4510">902</a>, puede disminuir la incidencia de la transmisión heterosexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4490">898</a>. Así se ha visto como el TAR también disminuye la CVP en las secreciones genitales, y contribuirá a la reducción de la transmisión sexual. En un metaanálisis se observó un riesgo cero con una CVP < 400 copias/ ml. El riesgo de transmisión de una persona en TAR es de 0,5 por 100 personas/ año y de un 5,6 por 100 personas/ año de los pacientes no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">209</a>.Varios estudios observacionales realizados en África han demostrado una disminución de la transmisión en un 80-92% en 6.374 parejas serodiscordantes tras el inicio de TAR en las personas infectadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4515">903,904</a>, y que tiende a cero en una cohorte de Madrid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4525">905</a>. En la actualidad se encuentra en marcha un estudio aleatorizado (HPTN 052) con 1.750 parejas discordantes para recibir TAR o no en pacientes con CD4: 350-500/ μl. Este estudio pretende responder a las preguntas sobre el efecto de TAR precoz y la prevención en las parejas serodiscordantes durante 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4530">906</a>.Estos datos sugieren que una difusión amplia de TAR podría reducir la transmisión por vía sexual. Un modelo matemático basado en la detección precoz de la infección, mediante una prueba universal voluntaria, y el inicio de TAR precoz en todas las personas recién diagnosticadas, mostró una disminución de la incidencia y de la mortalidad a < 1 caso/ 1.000 personas/ año en 10 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4535">907</a>. Otro modelo similar realizado en San Francisco en varones con prácticas sexuales con varones, mostró una disminución del 91% en la incidencia en 10 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4540">908</a>. Recientemente se han comunicado efectos beneficiosos indirectos de TAR en la comunidad. Tanto en San Francisco como en Vancouver se observó una relación entre la generalización del TAR y la disminución de nuevos casos de infección por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4545">909,910</a>. En el ámbito de la salud pública se deberá determinar el beneficio del TAR en la prevención de la transmisión del VIH en la comunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4555">911,912</a>.Profilaxis preexposiciónEn los últimos años se está desarrollando una intensa investigación sobre la profilaxis primaria con FAR, basada fundamentalmente en la evidencia de la eficacia de la profilaxis primaria en otras áreas médicas, como la malaria, la tuberculosis, la profilaxis antibiótica quirúrgica, y en estudios animales realizados sobre todo con TDF. Se ha diseñado una estrategia denominada profilaxis pre-exposición (PrEP) con TDF o con TDF/ FTC, por vía oral o tópica, en grupos específicos con un elevado riesgo de transmisión, como trabajadores del sexo, mujeres y varones en parejas discordantes, varones que realizan sexo con varones y UDVP. Han sido incluidos 20.000 hombres y mujeres no infectados por el VIH en los diferentes estudios que finalizarán en los dos próximos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4565">913</a>. Este año ha tenido una importante repercusión mediática la comunicación de la eficacia de TDF al 1% en gel, utilizado antes y después del coito, con una disminución de la incidencia de la transmisión del VIH en un 39% en mujeres de alto riesgo en Sudáfrica (estudio CAPRISA 004)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4570">914</a>. Otro estudio interesante compara la eficacia de TDF al 1% en gel usado diariamente frente a TDF/ FTC por vía oral (estudio VOICE, identificador en Clinicaltrials.gov NCT00705679). Un estudio de profilaxis preexposición, publicado recientemente, demostró que la pauta de TDF/ FTC diaria por vía oral tenía una eficacia global del 44% frente a placebo en varones con relaciones homosexuales, aunque la adherencia al tratamiento era muy baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4575">915</a>.La PrEP puede ser una estrategia apropiada, pero precisará una valoración final después de la finalización de los estudios, aunque se perfila una dificultad en su implementación a largo plazo, sobre todo relacionado con los posibles cambios en las conductas sexuales, la adherencia, el desarrollo de resistencias y su coste-efectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4580">916,917</a>. Con el actual estado de los conocimientos no pueden emitirse recomendaciones concretas.Profilaxis postexposición ocupacionalEl uso de TAR tras una exposición profesional al VIH reduce el riesgo de transmisión del mismo, aunque se han documentado transmisiones a pesar de una PPE correcta con tres fármacos. El riesgo de transmisión del VIH tras exposición percutánea a sangre infectada oscila entre 0,24 a 0,65%, y es del 0,09% tras un contacto con mucosas o piel no intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4590">918</a>. Los factores asociados a un mayor riesgo de transmisión del VIH son: pinchazo profundo (OR: 15; IC 95%: 6,0 a 41), con sangre visible en el dispositivo (OR: 6,2; IC 95%: 2,2 a 21), recién extraído de vena o arteria (OR: 4,3; IC 95%: 1,7 a 12) en paciente fuente con enfermedad avanzada (OR: 5,6; IC 95%: 2 a 16). La PPE con monoterapia (ZDV) reduce la transmisión un 81% (OR: 0,19; IC 95%: 0,06 a 0,52)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4595">919</a>. No existen estudios comparados que permitan establecer recomendaciones firmes sobre el momento de inicio, la duración o los fármacos o combinaciones a emplear tras una exposición accidental.Por modelos animales y estudios de caso-control sabemos que la PPE es tanto más eficaz cuanto antes se inicie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4600">920</a>. Su duración no está establecida, pero en modelos animales los periodos de 3 o10 días son menos eficaces que 28 días, por ello se ha consensuado recomendar 4 semanas. No existen estudios que demuestren que la PPE con tres fármacos sea mejor que con dos, aunque prevalece la opción de indicar triple terapia de modo similar al TAR de inicio. La elección de los FAR dependerá de los efectos adversos potenciales y de las preferencias de los sanitarios, teniendo en cuenta que la intolerancia a los FAR entre el personal sanitario es muy elevada (50%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605">921,922</a>.Para establecer la necesidad de profilaxis debemos conocer el tipo de exposición y solicitar, tras consentimiento informado, serología rápida frente al VIH, VHB y VHC del paciente-fuente y del trabajador.En las exposiciones que precisen profilaxis se recomienda un TAR que incluya dos AN, con un IP potenciado. En los casos que no pueda administrase un TAR basado en IP, o que sea intolerante, la sustitución de este por EFV, recordando que no puede administrarse en embarazadas, o la combinación de ZDV + 3TC + TDF podrían ser buenas opciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050">210,214,921,922</a>. La NVP no es aconsejable por la posible toxicidad cutánea o hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4615">923</a>.Las recomendaciones para la PPE ocupacional están bien implementadas en la mayoría de los países occidentales; sin embargo debemos recordar que el número de pacientes con infección por el VIH ha aumentado significativamente y probablemente también se incrementarán las exposiciones de los sanitarios al VIH. La transmisión ocupacional del VIH es muy rara y la evidencia muestra que la PPE modifica los riesgos de transmisión. Aunque conviene recordar que ninguna pauta de PPE será eficaz al 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4620">924</a>. En el Reino Unido un estudio reciente de la Health Protection Agency (HPA) mostró que en un 20% de casos con exposición manifiesta a pacientes con infección VIH no se realizó la PPE. El conocimiento de las recomendaciones por parte de los sanitarios era bueno, pero existían diferencias en la percepción del riesgo de la transmisión en los diversos estamentos sanitarios a la hora de iniciar una PPE tras una exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4625">925</a>.En caso de conocer o sospechar que el paciente fuente tiene un virus resistente, se deben seleccionar FAR sin resistencia cruzada. Se ha demostrado que una elevada proporción no desdeñable de virus de los casos fuente pueden presentar mutaciones de resistencia, especialmente a AN y NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4630">926</a>. MVC, RAL o T20 no se recomiendan para PPE, salvo en casos excepcionales de multirresistencia. El PNS/ Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4635">927</a> la European AIDS Clinical Society<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4640">928</a>, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4645">929</a> y otros organismos han actualizado las recomendaciones de tratamiento antirretroviral postexposición ocupacional y no ocupacional, cuyo texto está disponible en sus respectivas páginas web.El estado de New York ha realizado recientemente unas recomendaciones más estrictas, haciendo énfasis en el inicio de la PPE antes de las dos horas tras la exposición y no efectuarla más allá de las 36 horas. Recomiendan una pauta de tres FAR, tres AN para cualquier exposición significativa. En aras a mejorar la adherencia recomiendan utilizar las asociaciones coformuladas (TDF /FTC + ZDV o AZT/ 3TC + TDF) y utilizan los IP/ r y NN en los usos alternativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4650">930</a>.A toda persona que se haya evaluado por PPE debe ofrecérsele un plan de seguimiento que incluirá información, apoyo psicológico y control de los posibles síntomas de primoinfección. Si se prescribió PPE se deben controlar dentro de las primeras 72 horas para revalorar la necesidad de profilaxis y conocer si el trabajador ha presentado reacciones adversas, interacciones y problemas de adherencia. Se programarán controles analíticos y serológicos a las 4 semanas y a los 3 y 6 meses.<elsevierMultimedia ident="tb0150"></elsevierMultimedia>Profilaxis posexposición no ocupacionalLa indicación de la PPE no-ocupacional se basa en la patogenia de la infección por el VIH, en estudios observacionales realizados principalmente en mujeres víctimas de violaciones, en hombres con prácticas sexuales de alto riesgo con otros hombres, la información procedente de otras profilaxis frente al VIH (exposición ocupacional, transmisión vertical) y de datos de experimentación animal. No hay datos sobre la eficacia de esta estrategia, pero los datos disponibles sobre la accesibilidad y seguridad han conducido a una amplia aceptación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4655">931</a>.El mayor riesgo de transmisión es la relación anal receptiva no protegida (0,5-3%) con varón positivo para el VIH, seguido del intercambio de jeringuillas (0,67%), de la punción percutánea con positivos para el VIH (0,3%), la relación vaginal receptiva (0,05-0,8), o la vaginal o anal insertiva (0,05-0,065). La relación orogenital receptiva e insertiva tiene un riesgo menor (0,005-0,01)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4635">927,932,933</a>. Sin embargo, recientemente se ha estudiado el riesgo de transmisión por acto sexual en 1.381 varones homosexuales entre los años 2001-2004. La transmisión en la relación anal receptiva fue del 1,43% (IC 95%: 0,48 a 2,85) si existía eyaculación y del 0,65% (IC 95%: 0,15 a 1,53) en caso de retirada previa a la eyaculación. La probabilidad de transmisión por relación anal insertiva en varones circuncidados fue del 0,11% (IC 95%: 0,02 a 0,24) y del 0,62% (IC 95%: 0,07 a 1,68) en pacientes no circuncidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4670">934</a>. Es muy importante recordar que en la era TAR la probabilidad de transmisión del VIH por una relación anal receptiva con eyaculación es el doble que sin eyaculación, y 10 veces superior a la observada en la relación anal insertiva en un paciente circundidado, en las relaciones heterosexuales o en la exposición ocupacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4675">935</a>. El riesgo de transmisión está igualmente aumentado en caso de ETS o en las agresiones sexuales.Inicialmente existió cierta preocupación de que la extensión de la PPE no ocupacional pudiera reducir las medidas de prevención primaria, al existir una supuesta “profilaxis para el día después”, y relajar la seguridad en las prácticas sexuales o de la inyección de drogas. Sin embargo, se ha demostrado que si la PPE no ocupacional se acompaña de la oportuna intervención educativa se pueden reducir las prácticas de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4680">936</a>. Es importante en este sentido realizar historia sexual en la primera visita y de forma periódica, junto con despistaje de ETS, y discutir con el paciente los métodos para la prevención de la transmisión del VIH en las relaciones sexuales. Los problemas de la PPE no-ocupacional son que a menudo no se conoce la situación serológica de la fuente, el inicio de la profilaxis suele ser más tardío y el nivel de abandonos suele ser más alto, ya sea por efectos adversos de los FAR o por simples pérdidas del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605">921,937,938</a>. En España, al igual que otros países, la demanda de la PPE no ocupacional ha aumentado y en ocasiones se utiliza en escenarios no previstos en las recomendaciones existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4695">939</a>. Estudios de coste-eficacia demuestran que únicamente las relaciones de alto riesgo con fuentes documentadas VIH positivas son coste-efectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4700">940</a>.En las recomendaciones de los CDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4660">932</a> y del PNS/Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4635">927</a> se insiste en dos aspectos claves de la PPE no ocupacional:a) la actuación médica no debe ceñirse exclusivamente a valorar la indicación de PPE con FAR, sino que debe contemplar la oferta de la prueba para el VIH, educación sanitaria para la reducción del riesgo de adquisición del VIH, valoración del riesgo de transmisión de otras infecciones y seguimiento clínico; y b) la decisión de llevar a cabo PPE con FAR ha de ser tomada por el médico y el paciente de forma individualizada, valorando sus beneficios y riesgos y desaconsejándola en personas con exposiciones repetidas. La PPE debe considerase teniendo en cuenta el nivel de riesgo, la vía de exposición, el estado serológico y/o prácticas de riesgo de la persona fuente, así como el TAR recibido por el paciente fuente en caso de estar infectado por el VIH y la existencia de factores de riesgo añadidos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0095">tabla 18</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0095"></elsevierMultimedia>La elección de los FAR, su inicio y duración, es similar a la PPE ocupacional. En la PPE no ocupacional se deberían valorar las concentraciones que alcanzan los FAR en las secreciones genitales respecto a las plasmáticas. Las concentraciones de los AN son más elevadas que las plasmáticas, los IP alcanzan niveles inferiores a los AN, sobre todo por su unión a las proteínas, y en los NN se han observado diferencias, NVP alcanza niveles superiores a las plasmáticas y con la salvedad de que EFV no es aconsejable por su baja concentración en las secreciones genitales (inferior al 10% de las plasmáticas) y su posible efecto teratogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4685">937,941</a>.Históricamente la tolerabilidad y la adherencia de la PPE no ocupacional eran muy bajas, con abandonos del 22-76%, siendo la toxicidad la principal causa del abandono<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605">921,922,938</a>. Por ello, las guías americanas y de la OMS optan por dos FAR (dos AN) para mejorar la adherencia y recomiendan un tercer fármaco en los casos de mayor riesgo. En cambio, las guías europeas y las británicas recomiendan TDF/ FTC + LPV/ r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4640">928,942</a>. La tolerabilidad ha mejorado con las nuevas pautas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4610">922</a>. En el año 2010 se ha publicado la experiencia francesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4715">943</a> con 249 pacientes tratados con TDF/ FTC + LPV/ r, con un 22% de abandonos, y la experiencia holandesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4720">944</a> con 139 pacientes con ZDV/ 3TC + ATV/ r de los que completaron el tratamiento el 91%, aunque en las dos series la toxicidad fue elevada, sobre todo la gastrointestinal. Sin embargo, la toxicidad no es el único factor relacionado con la adherencia, dado que en la experiencia holandesa observaron que los varones homosexuales que habían tenido una exposición con un paciente con infección por el VIH conocida finalizaron la pauta, a pesar de que algunos presentaban efectos adversos más importantes que otros que suspendieron. Se ha comunicado una experiencia española con 255 pacientes (91% tras una exposición sexual). Fueron aleatorizados a ZDV/ 3TC + LPV/ r o ZDV/ 3TC + ATV (400mg QD). Las pérdidas de seguimiento fueron elevadas. De los 178 pacientes evaluados, el 7% suspendió el tratamiento por toxicidad, 7 pacientes con LPV/ r y 6 con ATV respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4725">945</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0155"></elsevierMultimedia>Otras estrategias y nuevos fármacosInterrupciones supervisadas del tratamientoLas interrupciones supervisadas del TAR (IST) se plantearon inicialmente con algunos de los siguientes objetivos:a) estimulación de la respuesta inmune celular en pacientes con CVP indetectable (auto-inmunización);b) reversión de mutaciones del VIH en pacientes en multifracaso antes del TAR de rescate; yc) reducción de la exposición al TAR, principalmente en pacientes con CVP indetectable para prevenir o revertir efectos adversos, mejorar la calidad de vida y, en menor grado, disminuir el gasto sanitario (vacaciones terapéuticas).Prácticamente se han abandonado los dos primeros planteamientos al no obtener resultados positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4730">946–949</a>. El planteamiento teórico de la IST para la autoinmunización era conseguir mediante brotes de replicación viral intermitente la estimulación de la respuesta inmune específica frente al VIH, con el fin de conseguir una baja replicación viral que permitiera mantener a los pacientes libres de TAR durante periodos prolongados. Algunos estudios demostraron que aunque era posible inducir una respuesta inmunoespecífica frente al VIH, el porcentaje de pacientes que controlaron la replicación viral en ausencia de TAR fue muy bajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4735">947–949</a>.Las IST previas a un TAR de rescate con el objetivo de revertir las resistencias a los FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4750">950,951</a> y mejorar la respuesta al mismo no han demostrado beneficio virológico o inmunológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1985">397,398,952,953</a>, y durante la IST existe un mayor riesgo de progresión clínica.En un contexto similar, en pacientes con CVP detectable y en multifracaso, se han experimentado las llamadas interrupciones parciales de tratamiento (IPT). Estas consisten en interrumpir los IP manteniendo los AN a los que el virus es resistente. Con esta estrategia se perpetúan las mutaciones virales que condicionan baja capacidad replicativa, conteniendo la replicación viral y preservando los CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">201,953</a>. Por lo tanto, esta estrategia de IPT podría plantearse en pacientes seleccionados hasta disponer de nuevos fármacos de rescate.Las IST para reducir la exposición al TAR (vacaciones terapéuticas) tienen como objetivo evitar o revertir toxicidades, mejorar la calidad de vida y reducir costes manteniendo la eficacia clínica e inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4770">954-964</a>. Los riesgos serían la presentación de un síndrome retroviral agudo con rebrote viral, el deterioro inmunológico y progresión clínica, aparición de nuevas mutaciones (resistencia), más posibilidades de transmisión del VIH y aumento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas no diagnósticas de sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4780">956,958</a>.No es fácil comparar los resultados de los estudios publicados o comunicados por diferencias en el diseño, tipo de pacientes incluidos, criterios para suspender o reiniciar el tratamiento, etc. Algunos estudios han mantenido interrupciones fijas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4780">956,959,965</a>, mientras que en otros las IST se han basado en las cifras de CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4785">957,960,966</a>, e incluso de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">201</a>. En el mayor estudio aleatorizado realizado hasta la fecha, el SMART, los pacientes con IST progresaron más a sida o muerte, y además presentaron en mayor proporción eventos cardiológicos o hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">201</a>. Es probable que la cifra de 250 CD4 como criterio de reinicio fuera demasiado baja y favoreciera un curso desfavorable. Así, en otros estudios en los que el TAR se reiniciaba a las 350 CD4/ μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4800">960,962–964,966</a>, la evolución fue favorable, especialmente en pacientes cuyo nadir de CD4 era > 200 células/μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4810">962,964</a>. Esta estrategia podría ser de utilidad en los que iniciaron TAR con cifras de CD4 > 350-500 células/ μl, y que permanecen con CVP indetectable, si no han presentado trombocitopenia.El riesgo de desarrollo de resistencias en las pautas que incluyen un NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4775">955</a> se puede reducir interrumpiendo la NVP o EFV una semana antes, evitando así la “monoterapia” con fármacos de vida media prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4800">960</a>.En cualquier caso, la principal razón para no recomendar en la actualidad las estrategias de “vacaciones terapéuticas” es el hallazgo en el estudio SMART de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">201,967</a>. En subestudios del SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4835">967</a> y otros estudios como el STACCATO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4840">968</a> y el estudio español STOPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4845">969</a>, se ha demostrado que la pérdida de control de la replicación viral daría lugar al aumento de citoquinas pro-inflamatorias como MCP-1, sVCAM-1, o IL-6, entre otras, lo que contribuiría al aumento del riesgo cardiovascular tras la interrupción del TAR.Por otra parte, hay que comentar que se están llevando a cabo estudios de IST de corta duración (3-4 meses) en el contexto de utilización de vacunas terapéuticas, con la hipótesis de promover con estas una respuesta inmunológica —y virológica— suficiente que permita suspender de forma transitoria o permanente el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4850">970</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0160"></elsevierMultimedia>Tratamientos inmunomediadosEl TAR suprime de forma eficaz la replicación viral, lo que se sigue de una reconstitución importante del sistema inmune. Sin embargo, la respuesta inmunoespecífica frente al VIH no suele recuperarse, y además en algunos casos la reconstitución inmunológica es parcial. Para el primer caso se han ensayado las vacunas terapéuticas, y en el segundo caso el tratamiento con inmunomoduladores como la interleuquina-2 (IL-2).Citoquinas: IL-2En algún ensayo clínico y series prospectivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4855">971–973</a> se ha demostrado que la IL-2, administrada de forma intermitente por vía subcutánea (4,5 a 7,5 MU cada 12 horas durante 5 días cada 8 semanas) en combinación con TAR aumentaba de forma importante el número de linfocitos CD4 y se asociaba con una mejor respuesta virológica en comparación con el TAR. Para saber si estos cambios inmunológicos se traducían en mejorías clínicas se llevaron a cabo dos grandes ensayos clínicos denominados SILCAAT (1.695 sujetos con cifra de linfocitos CD4 entre 50 y 299 células/ μl y ESPRIT (4.111 pacientes con cifra de linfocitos CD4 superiores a 300 células/ μl) cuyos resultados se han publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4870">974</a>. El punto final de evaluación era el mismo en ambos estudios: presencia de eventos oportunistas o muerte. A pesar de que en ambos se evidenció un aumento significativo de CD4 (una diferencia de 59 células a favor del grupo de IL-2 en el SILCAAT y de 160 en el ESPRIT), lamentablemente ambos estudios demostraron que el aumento de CD4 como consecuencia del uso de IL-2 no se asociaba a una reducción de eventos oportunistas o un aumento en la supervivencia de estos pacientes. El riesgo relativo de EO/ muerte fue de 0,91 (0,70-1,18) p=0,47 y 0,93 (0,75-1,16), p=0,52, respectivamente. En cambio, los pacientes de las ramas de IL-2 presentaron mayor toxicidad, sobre todo grado 4, gastrointestinal y psiquiátrica. Los autores concluyeron que los linfocitos CD4 aumentados tras el uso de IL-2 no serían funcionalmente equivalentes a los CD4 resultantes de la supresión virológica tras el uso de TAR.Hay actualmente en marcha un estudio fase I/IIa con IL-7 en pacientes con CD4 100-400 y cargas virales < 50 copias/ ml tras al menos 12 meses de TAR.<elsevierMultimedia ident="tb0165"></elsevierMultimedia>Inmunizaciones terapéuticasEl objetivo de las inmunizaciones terapéuticas es potenciar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH. Se han realizado varios estudios con diferentes vacunas terapéuticas en los que se ha observado una respuesta inmunoespecífica variable frente al VIH, pero no se ha observado un claro beneficio inmunológico, virológico o clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4875">975</a>. En la actualidad las vacunaciones terapéuticas están en el ámbito exclusivamente experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4880">976,977</a>.Nuevos antirretroviralesA pesar de la larga lista de FAR disponibles la imposibilidad de erradicar el VIH, los requerimientos de adherencia, las toxicidades a largo plazo y el desarrollo de resistencias cruzadas entre clases o familias de FAR obligan a buscar nuevos fármacos para el control duradero de la infección por el VIH.Existen fármacos no comercializados, pero en fases avanzadas de investigación: el NN rilpivirina (TMC278) y los inhibidores de la integrasa EVG y GSK1349572.Rilpivirina es un nuevo NN con una eficacia similar a EFV en pacientes sin tratamiento previo, con menor toxicidad sobre el SNC y un perfil lipídico más favorable, según los datos a 96 semanas de un ensayo clínico en fase IIb que incluía 368 pacientes y donde se estudiaron 3 dosis de 25, 75 y 150mg/ día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4890">978</a>. Otras ventajas de este fármaco es que tiene una vida media larga que permite su administración una vez al día, y presenta una barrera genética más elevada que los NN de primera generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4895">979</a>. Datos conjuntos a 48 semanas de dos estudios en fase III (THRIVE y ECHO), que incluían más de 1.300 pacientes y que comparaban rilpivirina frente a efavirenz, ambos asociados a dos AN, demostraron la no inferioridad de rilpivirina (ITT-TLOVR), con tasas muy elevadas de carga viral < 50 copias/ ml en ambas ramas (84,3 frente a 82,3%), aunque se produjeron más fallos virológicos (9 frente a 4,8%) con rilpivirina, lo que se compensó con una menor toxicidad (abandono por efectos adversos: 2 frente a 6,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4900">980</a>.EVG es un nuevo inhibidor de la integrasa que se administra en dosis de 125mg/ día potenciado con 100mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4905">981</a>. Tiene el inconveniente de presentar resistencia cruzada con RAL. En un estudio de búsqueda de dosis, parcialmente ciego y con resultados a 48 semanas, se está evaluando la no inferioridad de EVG frente a un IP/ r en pacientes con infección por VIH con experiencia previa a otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4910">982</a>. A las 24 semanas el descenso de la CVP fue de -1,4, -1,7, -1,2 log10 copias/ ml en las ramas de EVG 50mg, EVG 125mg y el IP/ r comparador respectivamente (valor de p significativa 0,02 dosis de 125mg frente al IP/ r comparador). EVG/ r fue bien tolerado y no se identificaron toxicidades relacionadas con la dosis del fármaco. Están en marcha estudios con una formulación cuádruple (QUAD) que incluye TDF, FTC, EVG y un nuevo potenciador llamado cobicistat (GS-9350)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2915">583,584</a>.El S/GSK 1349572 es un inhibidor de la integrasa de nueva generación con un perfil de resistencias diferente a RAL y que presenta actividad in vitro frente a cepas de VIH resistentes a RAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4915">983</a> (aunque con menor respuesta en cepas con la mutación Q148H/K/R + mutaciones secundarias que en las que presentan mutaciones de las vías N155H o Y143H<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4920">984</a>). En un análisis interino a 16 semanas de un ensayo clínico fase II (SPRING 1), que compara 3 dosis del 572 (10, 25 y 50mg/ día) frente a efavirenz, el tiempo hasta una carga viral < 50 copias/ ml fue menor con el IInt (66 frente a 18% de pacientes alcanzaron CVP indetectable, p < 0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4925">985</a>. La toxicidad moderada/ severa fue mayor con efavirenz (18 frente a 6%). Están en marcha estudios en fase III con la dosis de 50mg/ día del 572 (SPRING 2 y SINGLE).El desarrollo del antagonista del correceptor CCR5 vicriviroc se ha suspendido por falta de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4930">986–988</a>.También están en fase relativamente avanzada de investigación los inhibidores de la maduración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4945">989</a> (bevirimat, en tableta de 100mg) y hay potenciales avances dentro de las familias existentes como inhibidores de la transcriptasa inversa, con un nuevo mecanismo de acción, o inhibidores de la fusión de vida media prolongada. Aunque la descripción de estos fármacos escapa a los objetivos de estas guías, vale la pena comentar que es probable que en pocos años aumente de forma considerable el arsenal terapéutico frente a la infección por el VIH.Coste comparativo de las diferentes combinaciones de fármacos antirretroviralesEn los últimos años, gracias al TAR, se ha reducido la mortalidad relacionada con el sida y mejorado la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la terapia antirretroviral tiene un elevado coste y, en un entorno donde los recursos son limitados, es necesario gestionar correctamente el gasto. Por ello, se considera conveniente introducir en estas guías unas tablas comparativas de los costes de las diferentes combinaciones de TAR utilizadas como terapia de inicio, ya que existen diferencias sustanciales entre ellas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>): el gasto mensual con pautas de eficacia similar puede diferir en cantidades de hasta 600 euros. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0100">tabla 19</a> se indica el precio de venta del laboratorio (PVL) con IVA (4%) de los antirretrovirales disponibles en España en el 2010.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0100"></elsevierMultimedia>A pesar de que estas tablas solamente han tenido en cuenta el precio crudo de los FAR, a la hora de utilizar la información del coste hay que tener en cuenta que además de los costes directos, cada alternativa posible presenta aspectos específicos, como número de comprimidos, diferente perfil de reacciones adversas, distinta adherencia y otros aspectos relacionados con el seguimiento clínico, que podrían requerir distinto consumo de recursos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4950">990</a>. Por ello, y a pesar de sus limitaciones, es deseable que se incorpore la evaluación farmacoeconómica con objeto de determinar la eficiencia de las nuevas estrategias o de los nuevos medicamentos. Este aspecto es especialmente relevante en el momento actual, ya que disponemos de múltiples alternativas de elevada eficacia para el control crónico de la infección por el VIH. Aunque las decisiones de tratamiento en el caso de la terapia de rescate están muy condicionadas por factores tales como resistencias, adherencia o toxicidad, es probable que, en el caso del paciente sin fracaso previo o en situación de primer fracaso, pudiera incluirse el concepto de eficiencia (relación entre coste y resultados) en la toma de decisiones para seleccionar la alternativa. Esta idea se ha aplicado por algunos autores en análisis farmacoeconómico aplicado al TAR.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.José R Arribas, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare y ha recibido pago por desarrollo de presentaciones educacionales para Janssen.Koldo Aguirrebengoa, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, GlaxoSmith Kline y Merck; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Merck, Roche y ViiV Healthcare; y ha recibido pago por labor de redacción de manuscritos para Abbott Laboratories, Gilead Sciences y GlaxoSmith Kline.Julio Arrizabalaga, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline y Merck.Juan Berenguer, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag S.A., Merck Sharp & Dohme, Schering-Plough, ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones económicas por charlas o presentaciones educacionales de los laboratorios Abbott, Biogen-Idec, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Schering-Plough y ViiV HealthcareVicente Boix, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmith Kline, Janssen, Merck, Pfizer y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Janssen y Merck; ha recibido compensación económica por charlas de Janssen, Bristol-Myers Squibb, Merck, Pfizer y ViiV Healthcare; y ha recibido pago por desarrollo de presentaciones educacionales para Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmith Kline, Janssen y Merck.Bonaventura Clotet, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Shionogy, Tibotec y ViiV Healthcare y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Shionogy, Tibotec y ViiV Healthcare.Pere Domingo, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare.Vicente Estrada, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Gilead Sciences y Janssen; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories y Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck y ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories.Maria José Galindo declara no tener conflicto de intereses.Federico Garcia, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare, ha disfrutado de becas para investigación clínica de Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Merck y ViiV Healthcare.José M Gatell, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare.Félix Gutiérrez, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Merck; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmith Kline, Merck y ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Gilead Sciences.Hernando Knobel ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare.Josep Maria Llibre, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Pfizer, Roche y ViiV Healthcare y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott, Boehringer-Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmith-Kline, Jansen-Cilag, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Roche y ViiV, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Boehringer-Ingelheim, Merck y ViiV.José López Aldeguer, ha recibido una gratificación económica de Gesida por su labor como redactor, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare, ha disfrutado de becas para investigación clínica de ViiV Healthcare y Merck, ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare,Fernando Lozano, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithkline, Jansen-Cilag and Roche Pharmaceuticals; y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithkline, Jansen-Cilag, Merck-Sharp & Dome, Pfizer, and Roche Pharmaceuticals.Esteban Martínez, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Theratechnologies, Tibotec, and ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones económicas por charlas de los laboratorios Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Theratechnologies, Tibotec, and ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollo de presentaciones educacionales para Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, and ViiV Healthcare.Celia Miralles, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones económicas por escritura de manuscritos de los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, y ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare.José María Miró, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Cubist, Gilead Sciences, Merck, Novartis, Pfizer y Theravance, ha disfrutado de becas para investigación clínica de Cubist, Novartis, Fondo de Investigaciones Sanitarias, National Institutes of Health (USA), ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cubist, Glaxo Smith Kline, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Theravance y ViiV Healthcare,Santiago Moreno, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y Roche; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y Roche y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y Roche.Daniel Podzamczer, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Glaxo Smith Kline, Pfizer y Roche, ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Glaxo Smith Kline, Pfizer y Roche; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Glaxo Smith Kline, Janssen, Merck y Roche.Rosa Polo no declara ningún conflicto de interesesFederico Pulido, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Pfizer y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Gilead Sciences y Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Merck y ViiV Healthcare.Antonio Rivero, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de laboratorios Abbott Laboratories, Gilead Sciences, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare.Jesús Santos, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Boehringer Ingelheim y Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de Bristol-Myers Squibb y Gilead Siences, y como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Bristol-Myers Squibb.Jesus Sanz, ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios ViiV Healthcare, Gilead, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Abbott, Merck, Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de ViiV Healthcare, Gilead, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Abbott, Merck, Janssen.Vicente Soriano no declara ningún conflicto de intereses.Montse Tuset, ha disfrutado de becas para investigación clínica de laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences y Merck; y ha recibido compensación económica por charlas de Janssen, Merck y ViiV Healthcare.Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Para ello se han revisado los resultados de eficacia y seguridad de ensayos clínicos, estudios de cohortes y de farmacocinética publicados en revistas biomédicas (localizadas mediante los buscadores PubMed y Embase) o presentados en congresos. Se han definido tres niveles de evidencia según la procedencia de los datos: estudios aleatorizados (nivel A), de cohortes o de caso-control (nivel B) u opinión de expertos (nivel C). 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The current treatment of choice for HIV infection is the combination of three drugs. Combined ART is recommended in patients with symptomatic HIV infection, and guidelines on this treatment in patients with an opportunistic type C infection are included. In asymptomatic patients, initiation of ART is recommended on the basis of CD4 lymphocyte counts, plasma viral load and patient co-morbidities, as follows: a) therapy should be started in patients with CD4 counts <350 cells/μL; b) Therapy should be recommended when CD4 counts are between 350 and 500 cells/μL, except when CD4 are stabilized, there is low plasma viral load, or the patient not willing; c) Therapy could be deferred when CD4 counts are above 500 cells/ μL, but should be considered in cases of cirrhosis, chronic hepatitis C, hepatitis B fulfilling treatment criteria, high cardiovascular risk, HIV nephropathy, viral load > 100,000 copies/ mL, proportion of CD4 cells < 14%, in people aged >55 years, and in cases of discordant serological sexual couples in order to reduce transmission. cART should include 2 reverse transcriptase inhibitor nucleoside analogues (AN) and a non-analogue reverse transcriptase inhibitor (NN) or 2 AN and a ritonavir boosted protease inhibitor (PI/ r), but other combinations are possible. The panel has consensually selected and prioritized some drug combinations, some of them co-formulated. The objective of cART is to achieve an undetectable viral load. Adherence to therapy plays an essential role in maintaining antiviral response. Therapeutic options are limited after cART failures, but undetectable viral load maybe possible with resistance genotypic studies. Adverse events are a decreasing problem of cART, where the benefits exceed the possible harm. cART in acute HIV infection, in women, pregnancy and prevention of mother to child transmission, and pre- and post-exposure prophylaxis are commented on. 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Madrid Redactores Koldo Aguirrebengoa, Hospital de Cruces, Bilbao Juan Berenguer, Hospital Gregorio Marañón, Madrid Pere Domingo Pedrol, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Ma José Galindo, Hospital Clínico Universitario, Valencia Hernando Knobel, Hospital del Mar, Barcelona Esteban Martínez, Hospital Clínic, Barcelona Celia Miralles, Hospital Xeral, Vigo Daniel Podzamczer, Hospital Universitari de Belvitge, L¿Hospitalet. Barcelona Antonio Rivero, Hospital Reina Sofía, Córdoba Jesús Santos, Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga Jesús Sanz, Hospital de la Princesa, Madrid Montserrat Tuset, Hospital Clínic, Barcelona Consultores Jose R. Arribas, Hospital La Paz, Madrid Julio Arrizabalaga, Hospital Donostia, San Sebastián Vicente Boix, Hospital General, Alicante Bonaventura Clotet, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Vicente Estrada, Hospital Clínico, Madrid Federico García, Hospital Universitario San Cecilio, Granada José Ma Gatell, Hospital Clínic, Barcelona Félix Gutiérrez, Hospital General Universitario, Elche Josep Maria Llibre, Hospital Germans Trias Pujol, Badalona José Ma Miró, Hospital Clínic, Barcelona Santiago Moreno, Hospital Ramón y Cajal, Madrid Federico Pulido, Hospital Doce de Octubre, Madrid Vicente Soriano, Hospital Carlos III, Madrid Redactor General: José López Aldeguer, Hospital La Fe, Valencia" "etiqueta" => "Anexo 1" "identificador" => "sec1125" ] ] ] ] "glosario" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Glosario de abreviaturas utilizadas en el Documento de consenso" ] ] "multimedia" => array:55 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1486 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 211747 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Coste mensual de los tratamientos preferentes (según tabla 4). Precio en PVL + IVA en euros (se ha calculado el precio basándose en los combos Truvada® y Kivexa®). Pautas por orden de preferencia del panel. Las pautas marcadas con asterisco (*) han sido consideradas preferentes por el 50% del los miembros del panel, mientras que el otro 50% las considera alternativas." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Si hepatitis crónica (optativo)" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Exploraciones complementarias en la valoración y seguimiento de los pacientes con infección por el VIH." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "a" "nota" => "Todos los pacientes debieran tener un estudio de resistencias genotípicas en el momento del diagnóstico y antes de iniciar el tratamiento antirretroviral si se difiere" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Indicaciones de las pruebas de resistencia en la práctica clínica." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "a" "nota" => "Número de CD4 estable, CVP baja, poca predisposición del paciente." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "b" "nota" => "Cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC; hepatitis B que requiera tratamiento; CVP > 105 copias/ml; proporción de CD4 <14%; edad >55 años; riesgo cardiovascular elevado; nefropatía VIH. 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No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a FTC y 3TC, por lo que el uso de uno u otro fármaco en los regímenes seleccionados depende fundamentalmente de la experiencia disponible en su uso conjunto con los otros fármacos de la combinación." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "b" "nota" => "Los comentarios reflejan aspectos fundamentales a considerar en la elección del régimen, pero no pretenden ser una guía exhaustiva de las precauciones a tomar en el uso de los fármacos. Para mayor información se recomienda revisar el texto del documento, así como las fichas técnicas de los fármacos." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "c" "nota" => "Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Combinaciones preferentes de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">a</a>." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0105" "etiqueta" => "Tabla 4b" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0999" "etiqueta" => "a" "nota" => "Se recomienda el uso de preparados que combinen fármacos a dosis fija. No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a FTC y 3TC, por lo que el uso de uno u otro fármaco en los regímenes seleccionados depende fundamentalmente de la experiencia disponible en su uso conjunto con los otros fármacos de la combinación." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0995" "etiqueta" => "b" "nota" => "Los comentarios reflejan aspectos fundamentales a considerar en la elección de régimen, pero no pretenden ser una guía exhaustiva de las precauciones a tomar en el uso de los fármacos. Para mayor información se recomienda revisar el texto del documento así como las fichas técnicas de los fármacos." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Combinaciones alternativas de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0999">a</a>." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AUC: área bajo la curva; BID: dos veces al día; cáps.: cápsulas; comp.: comprimidos; Cmax: concentración máxima; Cmin: concentración mínima; CI50: concentración inhibitoria 50; Cp: concentración plasmática; CPK: creatinfosfocinasa; IP: inhibidor de la proteasa; i.v.: intravenosa; LCR: líquido cefalorraquídeo; NRAD: no requiere ajuste de dosis; PBMC: células mononucleadas de sangre periférica; QD: una vez al día; sol.: solución; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. *Combivir®: asociación a dosis fijas de AZT 300mg y 3TC 150mg.**Trizivir®: asociación a dosis fijas de AZT 300mg, 3TC 150mg y abacavir 300mg. ***Kivexa®: asociación a dosis fijas de 3TC 300mg y abacavir 600 mg; ****Truvada®: asociación a dosis fijas de tenofovir 300mg y emtricitabina 200mg. *****Atripla®: asociación a dosis fijas de tenofovir 300mg, emtricitabina 200mg y efavirenz 600mg.NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias1Reacción poco frecuente aunque potencialmente muy grave.2Cabe recordar que cualquier posible interacción con ribavirina puede persistir hasta 2 meses después de interrumpir el tratamiento con Rebetol® debido a la larga vida media de este fármaco." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0040" "etiqueta" => "a" "nota" => "Expresado como media ± DE si no se indica lo contrario" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0045" "etiqueta" => "b" "nota" => "Expresado como mediana ± rango intercuartil" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0050" "etiqueta" => "c" "nota" => "Expresado como rango" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0055" "etiqueta" => "d" "nota" => "Información procedente de la ficha técnica europea. EPARS: European Public Assessment Reports. Disponble en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jspμrl=menus/medicines/medicines.jsp∣=. Con acceso [5/12/2010]." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0060" "etiqueta" => "e" "nota" => "Información procedente de la ficha técnica americana (fuentes: FDA and First Data Bank, Inc). Disponible en: http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm. 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Maraviroc no debe combinarse con dos inductores potentes, por ejemplo. rifampicina + efavrienz; 4principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem.Categoías seguridad embarazo (FDA): A= ausencia de riesgos para el feto; B= no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C= no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos fármacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal.ωInformación procedente de la ficha técnica europea. EPARS: European Public Assessment Reports. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jspμrl=menus/medicines/medicines.jsp∣= (consultado el 5 de diciembre de 2010); Ωinformación procedente de la ficha técnica americana (fuentes: FDA and First Data Bank, Inc). Disponible en: http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm (consultado el 5 de diciembre de 2010); &Guardiola JM, Soriano V (Eds). Tratamiento de la infección por VIH-SIDA. Fármacos y combinaciones. 10a ed. Barcelona: Publicaciones Permanyer; 2007.NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos." ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl0035" "etiqueta" => "Tabla 7a" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AUC: área bajo la curva; BID: dos veces al día; Cp: concentraciones plasmáticas; IT: interacción; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD:una vez al día.a Expresado como media ± DE si no se indica lo contrario; bexpresado como mediana ± rango intercuartil; cexpresado como rango0La mayoría de estudios han sido realizados en voluntarios sanos, por lo que en los pacientes es probable que las dosis recomendadas inicialmente con IP/ r (150mg tres veces por semana) no sean suficientes. Se han descrito fracasos de tratamiento antituberculoso con aparición de resistencias en pacientes con imnunodepresión avanzada tratados con IP/ r y rifabutina 150mg c/ 48 horas o tres veces por semana. En estos casos valorar dosis mayores: rifabutina 300mg tres veces semana. Dado que el ajuste de dosis no está claramente establecido y la determinación de niveles de rifabutina no está disponible en la mayoría de hospitales, se recomienda, si es posible, valorar otras alternativas terapéuticas; 1ClCr 30-60ml/ min: reducir un 50%, ClCr < 30ml/min: reducir un 75% (máximo 1g/ día); 2SQV junto con RTV (400/ 400mg c/12h o 1.000/ 100mg c/12h) pueden administrarse con dosis reducidas de rifabutina (150mg 3 veces /semana) (experiencia limitada); 3principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra®), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem; 4RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, docetaxel, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros; 5aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina; 6fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoína, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida; 7teofilina, tacrina, clozapina, tacrina; 8atovaquona, clofibrato, codeína, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico; 9en un estudio en voluntarios sanos se observó una elevada incidencia de hepatotoxicidad con esta combinación (rifampicina 600mg c/ 24h + SQV/ r 1.000/100mg c/ 12h); 10según datos iniciales el midazolam intravenoso podría administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clínica (UCI o similar). Sin embargo, midazolam oral está contraindicado.ωInformación procedente de la ficha técnica europea. EPARS: European Public Assessment Reports. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jspμrl=menus/medicines/medicines.jsp∣= (consultado el 5 de diciembre de 2010); Ωinformación procedente de la ficha técnica americana (fuentes: FDA and First Data Bank, Inc). Disponible en: http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm (consultado el 5 de diciembre de 2010); &Guardiola JM, Soriano V, editores. Tratamiento de la infección por VIH-SIDA. Fármacos y combinaciones. 10a ed. Barcelona: Publicaciones Permanyer; 2007.NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la proteasa (1a parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir." ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "tbl0040" "etiqueta" => "Tabla 7b" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AUC: área bajo la curva; BID: dos veces al día; Cp: concentraciones plasmáticas; I: Invirase®; IT: interacción; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD:una vez al día.a Expresado como media ± DE si no se indica lo contrario; bexpresado como mediana ± rango intercuartil; cexpresado como rango.0La mayoría de estudios han sido realizados en voluntarios sanos, por lo que en los pacientes es probable que las dosis recomendadas inicialmente con IP/ r (150mg tres veces por semana) no sean suficientes. Se han descrito fracasos de tratamiento antituberculoso con aparición de resistencias en pacientes con inmunodepresión avanzada tratados con IP/ r y rifabutina 150mg c/ 48 horas o tres veces por semana. En estos casos valorar dosis mayores: rifabutina 300mg tres veces semana. Dado que el ajuste de dosis no está claramente establecido y la determinación de niveles de rifabutina no está disponible en la mayoría de hospitales, se recomienda, si es posible, valorar otras alternativas terapéuticas; 1ClCr 30-60ml/ min: reducir un 50%, ClCr < 30ml/ min: reducir un 75% (máx. 1g/ día); 2SQV (I o F) junto con RTV (400/ 400mg c/12h o 1.000/100mg c/12h) pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150mg 3 veces / semana)(experiencia limitada); 3principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra®), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem; 4RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros; 5aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina; 6fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoína, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida;7teofilina, tacrina, clozapina, tacrina; 8atovaquona, clofibrato, codeína, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico; 9atazanavir/ r puede administrarse junto con antihistamínicos H2 (estudio realizado con famotidina) sin que se requiera espaciarlos. Si el ATV no se potencia con RTV, se recomienda administrarlo 2 horas antes del antihistamínico H2; 10según datos iniciales el midazolam intravenoso podría administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clínica (UCI o similar). Sin embargo, el midazolam oral está contraindicado; 11ATV no potenciado nunca debe asociarse a IBP. ATV/ r no debe asociarse a IBP en pacientes pretratados. En pacientes sin tratamiento previo podría emplearse un máximo de 20mg de omeprazol junto con ATV/ r, espaciándolos 12 horas. En cualquier caso se evitará la administración de ATV en las primeras horas tras administrar un IBP; 12con ATV/ r puede emplearse una dosis máxima de famotidina de 40mg c/12h en pacientes sin tratamiento previo o de 20mg c/12h en pacientes pretratados (el ARV se administrará simultáneamente a fin de que el ATV/ r se haya absorbido cuando actúe el anti-H2, o 10h después del anti-H2). Cuando deba emplearse un anti-H2 junto con TDF y ATV/ r se aumentará la dosis de ATV/r a 400/100mg c/ 24h. En tratamiento inicial, si sólo puede emplearse ATV no potenciado, se utilizará una dosis máxima de 20mg en una toma y 20mg c/12h en total de famotidina (ATV se administrará en este caso 2 horas antes, para asegurar su absorción en ausencia de RTV, o 10h después del anti-H2). En cualquier caso, se evitará la administración del ATV dentro de las primeras horas tras la administración de un anti-H2.ωInformación procedente de la ficha técnica europea. EPARS: European Public Assessment Reports. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jspμrl=menus/medicines/medicines.jsp∣= (consultado el 5 de diciembre de 2010).ΩInformación procedente de la ficha técnica americana (fuentes: FDA and First Data Bank, Inc). Disponible en: http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm (consultado el 5 de diciembre de 2010).&Guardiola JM, Soriano V, editores. Tratamiento de la infección por VIH-SIDA. Fármacos y combinaciones. 10a ed. Barcelona: Publicaciones Permanyer; 2007.NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la proteasa (2a parte): lopinavir/r, atazanavir, darunavir, tipranavir." ] ] 10 => array:7 [ "identificador" => "tbl0045" "etiqueta" => "Tabla 8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AUC: área bajo la curva; BID: dos veces al día; Cp: concentraciones plasmáticas; F: Fortovase®; I: Invirase®; IT: interacción; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD: una vez al día; MVC: maraviroc; RAL: raltegravir1En presencia de inhibidores enzimáticos potentes, como los IP (excepto TPV/r y FPV/r), antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, itraconazol), macrólidos (eritromicina, claritromicina), nefazodona o telitromicina el efecto inhibidor predomina sobre el efecto inductor enzimático y, por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de MVC a 150mg c/ 12h; 2fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros.ωInformación procedente de la ficha técnica europea. EPARS: European Public Assessment Reports. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jspμrl=menus/medicines/medicines.jsp∣= (consultado el 5 de diciembre de 2010).ΩInformación procedente de la ficha técnica americana (fuentes: FDA and First Data Bank, Inc). Disponible en: http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm (consultado el 5 de diciembre de 2010).NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Antagonistas del correceptor CCR5 e inhibidores integrasa." ] ] 11 => array:7 [ "identificador" => "tbl0050" "etiqueta" => "Tabla 9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la fusión." ] ] 12 => array:7 [ "identificador" => "tbl0055" "etiqueta" => "Tabla 10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Causas de adherencia incorrecta y posibles estrategias de intervención." ] ] 13 => array:7 [ "identificador" => "tbl0060" "etiqueta" => "Tabla 11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Las distintas manifestaciones de la toxicidad se suelen presentar de forma aislada. Aparecen generalmente en los tres primeros meses de tratamiento, aunque algunas expresiones de la toxicidad mitocondrial (neuropatía, miopatía, acidosis láctica o lipoatrofia) suelen aparecer de forma tardía (meses o años).1ABC constituye una excepción, pues su toxicidad está mediada por hipersensibilidad. TDF puede inducir neurotoxicidad; 2efavirenz puede inducir toxicidad neuropsiquiátrica como efecto adverso singular; 3indinavir puede causar nefrolitiasis e insuficiencia renal como efectos adversos singulares. Atazanavir no comporta el riesgo de alteraciones metabólicas, como otros IP, pero puede producir hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis como efectos adversos singulares; 4la enfuvirtida (T-20), único representante de esta familia disponible en la actualidad, se administra por vía subcutánea; 5maraviroc es el único representante de esta familia disponible en la actualidad. Los efectos indicados están incluidos en la ficha técnica; 6raltegravir es el único representante de esta familia disponible en la actualidad. En el estudio BENCHMRK, elevación de CPK grado 3-4 (generalmente asintomática), 7%. CPK: creatinfosfoquinasa" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Toxicidad de cada familia de fármacos antirretrovirales." ] ] 14 => array:7 [ "identificador" => "tbl0065" "etiqueta" => "Tabla 12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Toxicidad de los antirretrovirales por órganos y aparatos." ] ] 15 => array:7 [ "identificador" => "tbl0070" "etiqueta" => "Tabla 13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evaluación y tratamiento de la dislipemia." ] ] 16 => array:7 [ "identificador" => "tbl0075" "etiqueta" => "Tabla 14" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evaluación y tratamiento de la diabetes mellitus." ] ] 17 => array:7 [ "identificador" => "tbl0080" "etiqueta" => "Tabla 15" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0065" "etiqueta" => "a" "nota" => "La alteración de la distribución de la grasa corporal es una complicación prevalente y limitante de la calidad de vida de los pacientes que reciben TAR" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evaluación y tratamiento de la alteración de la distribución de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0065">a</a>" ] ] 18 => array:7 [ "identificador" => "tbl0085" "etiqueta" => "Tabla 16" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AN: análogos de nucleósidos; ANt: análogos de nucleótidos, CH: cirrosis hepática; Cl: aclaramiento de creatinina en ml/ min; ERCA: enfermedad renal crónica avanzada, HD: hemodiálisis; IH: insuficiencia hepática; IP: inhibidores de la proteasa; IR: insuficiencia renal; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0070" "etiqueta" => "a" "nota" => "Las cápsulas y la solución oral de emtricitabina tienen diferente biodisponibilidad, de forma que con 240mg de la solución oral (24 ml) se alcanzan unas concentraciones plasmáticas similares a las alcanzadas con 200mg en cápsulas." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y hepática." ] ] 19 => array:7 [ "identificador" => "tbl0090" "etiqueta" => "Tabla 17" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Seguridad de los antirretrovirales en el embarazo." ] ] 20 => array:7 [ "identificador" => "tbl0095" "etiqueta" => "Tabla 18" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0075" "etiqueta" => "a" "nota" => "En casos de intolerancia o imposibilidad de usar TAR basados en IP/ r" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones de profilaxis postexposición." ] ] 21 => array:7 [ "identificador" => "tbl0100" "etiqueta" => "Tabla 19" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Coste mensual (PVL + IVA, en €) de los antirretrovirales de uso más frecuente." ] ] 22 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-Se debe controlar el número de linfocitos CD4, ya que es el parámetro más importante para decidir el inicio del TAR (nivel B).</li></ul>" ] ] 23 => array:5 [ "identificador" => "tb0010" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">-Se debe conocer la CVP, ya que es un criterio secundario para el inicio del TAR, complementario al número de CD4 (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">-Se debe controlar la eficacia del TAR mediante la CVP, que es el parámetro principal para evaluar la misma, definir su fracaso y para tomar decisiones de cambio (nivel B).- Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP cuyo dintel de detección sea < 50 copias/ml y usar siempre la misma técnica (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">-Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado, se debe confirmar la CVP con una segunda determinación (nivel B).</li></ul>" ] ] 24 => array:5 [ "identificador" => "tb0015" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">-La medición de niveles podría ser de ayuda en el manejo de situaciones clínicas concretas (interacciones farmacológicas, TAR en trasplante de órgano, delgadez u obesidad mórbidas, insuficiencia hepática o renal) (nivel C).</li></ul>" ] ] 25 => array:5 [ "identificador" => "tb0020" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">-Se deben estudiar las mutaciones de resistencia, ya que su conocimiento permite un mejor uso de los fármacos (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">-Se considera indicada la realización de las técnicas genotípicas de detección de resistencias en la práctica asistencial en las situaciones expuestas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> (nivel B).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></li></ul>" ] ] 26 => array:5 [ "identificador" => "tb0025" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">-Se deben determinar el HLA B*5701 a todos los pacientes en el momento del diagnóstico o cuando vayan a comenzar TAR con ABC (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">-Si el HLA B*5701 es positivo no se debe prescribir ABC (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">-Si el HLA B*5701 es negativo no se puede descartar completamente la RHS, por lo que se debe informar al paciente y vigilar su posible aparición (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">-Si se prescribe ABC sin conocer el HLA B*5701 se debe informar al paciente y estar alerta para detectar síntomas de la RHS (nivel C).</li></ul>" ] ] 27 => array:5 [ "identificador" => "tb0030" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">-Se recomienda siempre la realización de una prueba de tropismo antes de iniciar el tratamiento con un fármaco que bloquee el receptor CCR5 (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">-Se recomienda la determinación del tropismo del VIH en todos los pacientes que hayan fracasado a cualquier línea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">-La información del tropismo (tropismo R5/ tropismo X4) debe de estar disponible rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antiretrovirales con el fin de facilitar la selección del tratamiento de rescate más óptimo (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">-En pacientes sin tratamiento previo sólo se recomienda valorar la determinación del tropismo cuando se va a iniciar el TAR en determinadas situaciones clínicas (resistencias primarias, toxicidad a fármacos de primera línea) en las que un antagonista del receptor CCR5 pueda considerarse una buena opción terapéutica (nivel C).</li></ul>" ] ] 28 => array:5 [ "identificador" => "tb0035" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170">-En general, no se recomienda iniciar TAR en los pacientes con infección aguda o reciente (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">130,135</a>.- Se recomienda iniciar TAR en pacientes con primoinfección grave: infección sintomática con afectación neurológica (meningoencefalitis, síndrome de Guillain-Barré, etc.) o afectación grave de cualquier otro órgano o aparato (hepatitis, miopericarditis, trombocitopenia, etc.), infección sintomática prolongada (más de 7 días de duración), infección sintomática con eventos clínicos definitorios de sida, inmunodepresión celular avanzada (linfocitos CD4 < 200/μl (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">153</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175">-Se debe considerar iniciar el tratamiento en los casos en los que exista un alto riesgo de transmisión del VIH (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">136</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180">-Se debe efectuar siempre una prueba de resistencias al diagnóstico de la infección aguda, se vaya a iniciar TAR o no (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,151,152</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185">-Si se decide iniciar TAR las pautas recomendadas son las mismas que en la infección crónica (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">146,148–150</a>. Si no se dispone del resultado del estudio de resistencias es preferible comenzar con una pauta basada en un IP/ r (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">85,154</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190">-En los pacientes no tratados se recomienda evaluar los criterios de TAR a partir de los 6 meses, cuando ya la infección es crónica (nivel A).</li></ul>" ] ] 29 => array:5 [ "identificador" => "tb0040" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195">-El inicio del TAR debe basarse en tres elementos: los síntomas, el número de CD4 y la CVP.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200">-En caso de infección sintomática (eventos B o C) se recomienda iniciar el TAR en todos los casos (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205">-Si la infección es asintomática el inicio del TAR se basa en el número de CD4, la CVP o en determinadas comorbilidades o características del paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210">1.Si los linfocitos CD4 < 350 células/ μl se recomienda el TAR (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215">2.Si los linfocitos CD4 están entre 350 y 500 células/ μl se recomienda el TAR, aunque se puede diferir su inicio en determinadas situaciones, como la presencia de un recuento de CD4 estable, CVP baja o poca predisposición del paciente (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220">3.Si el número de linfocitos CD4 es mayor de 500 células/μl se recomienda diferir el TAR en general; sin embargo, debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP > 105 copias/ ml, proporción de CD4 < 14%, edad > 55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía por VIH) (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225">4.En parejas serodiscordantes debe valorarse cuidadosamente el inicio de TAR para disminuir la transmisión por vía heterosexual (nivel B). En ningún caso ello debe suponer la abstención de otras medidas para impedir la transmisión del VIH.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230">-A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TAR debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisión de iniciarlo deben confirmarse la cifra de CD4 y de CVP. Además, debe prepararse al paciente, ofertando las distintas opciones, adaptando el esquema terapéutico al estilo de vida, comorbilidades, posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia.</li></ul>" ] ] 30 => array:5 [ "identificador" => "tb0045" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235">-Puede utilizarse la combinación de 2 AN + 1 NN o 2 AN + 1 IP/ r o 2 AN + IInt como tratamiento de inicio (los fármacos preferentes se detallan más adelante). Una alternativa válida cuando no se pueden tomar IP o NN es combinar 3 AN (zidovudina [ZDV]/ lamivudina [3TC]/ ABC) o 2 AN + MVC (nivel A) (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabla 4</a>).</li></ul>" ] ] 31 => array:5 [ "identificador" => "tb0050" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones sobre análogos de nucleósidosCombinaciones preferentes<ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0285">-Las combinaciones de AN de elección para regímenes de inicio son TDF/ FTC o ABC/ 3TC. Se recomienda el uso de nucleósidos coformulados (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0290">-ABC/ 3TC tiene mayor riesgo de fracaso virológico que TDF/ FTC cuando se administra combinado con EFV (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0295">-ABC+3TC debe ser empleado con precaución en pacientes con CVP elevadas (> 100.000 copias/ ml) (nivel A).</li></ul>Combinaciones alternativas<ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0300">-Combinaciones de AN alternativas son TDF+3TC, ddI+3TC (nivel A) y ddI+FTC, aunque de esta última sólo existen datos de un ensayo clínico, por lo que su perfil de seguridad no está firmemente establecido.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0305">-Otras combinaciones alternativas son ZDV/ 3TC y ZDV+ddI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1070">214,216</a>.</li></ul>Combinaciones no recomendadas<ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0310">-No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF + ddI por toxicidad y menor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1180">236–240</a>, ZDV + d4T por antagonismo, FTC + 3TC por similar perfil de resistencias y pocos beneficios clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabla 4</a>).</li></ul>" ] ] 32 => array:5 [ "identificador" => "tb0055" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones sobre las combinaciones de 3 análogos de nucleósidos<ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0315">-Un régimen con ZDV/ 3TC/ ABC con o sin TDF debería ser usado solamente cuando no pueda usarse otra pauta más potente (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0320">-No se recomienda utilizar d4T+ddI+ABC (nivel A). El comité recomienda no utilizar en ningún momento pautas con 3 AN con ABC/ 3TC+TDF o ddI+3TC+TDF (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0325">-No deben usarse otras combinaciones de 3 AN en una pauta de TAR porque no existe experiencia.</li></ul>" ] ] 33 => array:5 [ "identificador" => "tb0060" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones sobre inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0370">-En general se recomienda EFV frente a NVP, por el mayor número de estudios y experiencia (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0375">-EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Así mismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0380">-Se desaconseja el uso de NVP en mujeres con recuento de CD4 > 250 células/ μl y en varones con recuento de CD4 > 400 células/ μl.</li></ul>" ] ] 34 => array:5 [ "identificador" => "tb0065" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones sobre inhibidores de la proteasa<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0385">-Como IP de primera elección se recomienda ATV/ r QD, DRV/ r QD, LPV/ r BID o QD (nivel A). Los tres IP, que se han ordenado alfabéticamente, tienen una potencia antiviral similar y diferencias en tolerancia y perfil metabólico (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0390">-FPV/ r o SAQ/ r se pueden utilizar como pautas alternativas. Ambos fármacos están respaldados por un ensayo clínico comparativo con LPV/ r y están aprobados por la EMA (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0395">-También se deben considerar alternativas otras dosificaciones de IP/ r o IP no potenciados: ATV (200mg BID), FPV/ r (1400/ 200) QD o FPV/ r (1400/ 100) QD. Estas dosificaciones carecen de ensayos clínicos con tamaño muestral adecuado que valoren su eficacia frente a un IP de primera elección y no han sido aprobadas por la EMA.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0400">-La combinación ddI + FTC + ATV (no potenciado) no debe utilizarse en pacientes sin TAR previo por riesgo elevado de fracaso virológico (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0405">-NFV, IDV/ r, TPV/ r y RTV a dosis plenas no deben utilizarse en pacientes sin tratamiento previo (nivel A).</li></ul>" ] ] 35 => array:5 [ "identificador" => "tb0070" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0120"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0410">-Este comité considera que MVC sólo debe emplearse como tratamiento de inicio en pacientes con virus R5 trópico y cuando no sea posible un tratamiento con NN o con un IP. MVC no está aprobado por la EMA para su uso en pacientes sin tratamiento previo; la recomendación se basa en resultados del estudio MERIT</li></ul>" ] ] 36 => array:5 [ "identificador" => "tb0075" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0125"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0415">-Este comité considera que RAL sólo debe emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento con NN o IP (debido a su precio elevado).</li></ul>" ] ] 37 => array:5 [ "identificador" => "tb0080" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0130"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0420">-Este comité considera que las combinaciones de IP/ r con IInt están en fase de estudio y, por tanto, sólo debe considerarse en el tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento que incluya AN. RAL está aprobado por la EMA para el tratamiento en pacientes sin tratamiento previo en combinación con AN. Este comité considera que a la combinación objeto de estudio debe aplicarse la misma restricción que a la de RAL con dos AN en cuanto a su coste. Dicha limitación se basa de forma exclusiva en razones de coste/ beneficio, pero no en razones de eficacia virológica o de seguridad.</li></ul>" ] ] 38 => array:5 [ "identificador" => "tb0085" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0135"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0425">-En pacientes que se diagnostican con eventos C el TAR debe administrarse de forma precoz (en el primer mes e idealmente en las primeras dos semanas) (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0430">-Las excepciones son los pacientes con meningitis tuberculosa y criptocócica en los que se desconoce cuál es el mejor momento para iniciarlo, y los pacientes con tuberculosis con cifras de CD4 mayores de 100 células/ μl en los que ensayos clínicos que están en marcha indicarán si el TAR debe administrase de forma precoz o puede diferirse a las 8 semanas, cuando se inicia la fase de mantenimiento de la tuberculosis.</li></ul>" ] ] 39 => array:5 [ "identificador" => "tb0090" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virológico<ul class="elsevierStyleList" id="lis0150"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0485">-Se debe conseguir CVP indetectable (< 50 copias/ ml) en cualquier tratamiento de rescate (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0490">-El TAR nuevo debe contener tres fármacos antirretrovirales totalmente activos (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0495">-Se debe realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor régimen alternativo (nivel B). La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido o lo más precoz tras la suspensión. Si se dispone de test genotípicos previos se debe tener en cuenta el conjunto de mutaciones detectadas (genotipo acumulado).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0500">-Si es imposible diseñar un TAR de rescate con tres fármacos activos, la combinación de dos plenamente activos y otros que conserven cierta actividad puede resultar eficaz en una elevada proporción de pacientes.</li></ul>El cambio del TAR por fracaso virológico debe efectuarse de modo precoz para evitar el cúmulo de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento (nivel B).<ul class="elsevierStyleList" id="lis0155"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0505">-En la elección del nuevo TAR se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacológica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0510">-El nuevo TAR debe ser cómodo, bien tolerado por el paciente y lo menos tóxico posible. Debe insistirse en la adherencia antes de iniciar un rescate y subsanar específicamente las causas que motivaron el fracaso de la pauta anterior de rescate (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0515">-Debe evitarse los análogos de timidina, especialmente d4T, si existen otras alternativas en cualquiera de las líneas del tratamiento de rescate (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0520">-No se deben realizar interrupciones estructuradas del tratamiento antirretroviral en situaciones de fracaso virológico, con el objetivo de aumentar la eficacia del tratamiento de rescate (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0525">-No se recomienda suspender el TAR en pacientes en situación de fracaso virológico y sin opciones terapéuticas de rescate (nivel B). En esta situación debe buscarse un tratamiento basado en fármacos que disminuyan la capacidad replicativa viral y no añadan más resistencia a la ya existente (por ejemplo 3TC o FTC o TDF) y deben vigilarse estrechamente las cifras de linfocitos CD4 y la CVP (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0530">-Es recomendable, en determinas circunstancias, consultar con un clínico o virólogo con experiencia en resistencias y TAR de rescate o remitir al paciente a otro centro hospitalario que disponga de experiencia y fármacos suficientes (en ocasiones de uso restringido a través de programas de acceso expandido) para conseguir un TAR con las máximas posibilidades de éxito (nivel C).</li></ul>" ] ] 40 => array:5 [ "identificador" => "tb0095" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0160"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0535">-Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los que se debe simplificar y la estrategia a seguir. La simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de eficacia virológica. Sólo se puede plantear una simplificación si no ha existido fracaso previo o si se utilizan fármacos plenamente activos para mantener el éxito virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2395">479</a> (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0540">-En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable al menos 6 meses y signos o síntomas de toxicidad por los AN es posible la simplificación a LPV/ r (BID) o DRV/ r en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2010">402,480-482</a> (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0545">-Si no ha existido fracaso previo a AN se puede sustituir el IP por EFV, NVP o ABC. No se recomienda simplificar de un IP a ABC si el paciente ha recibido tratamientos subóptimos previos con AN (nivel A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2215">443</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0550">-Está contraindicada la simplificación a ABC asociado a TDF y 3TC o a TDF y ddI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2205">441,455,456,483</a> (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0555">-En pacientes con riesgo cardiovascular elevado la simplificación a ATV o ATV/ r, NVP o RAL puede añadir ventajas metabólicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2265">453,455,468,484</a> (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0560">-En pacientes en su primera pauta terapéutica con IP y con CVP indetectable se puede simplificar a una pauta QD como EFV + TDF + 3TC (o FTC), EFV + ddI + 3TC (o FTC), o ATV/ r (o ATV) + TDF + FTC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2245">449,463</a> (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0565">-La sustitución de ENF por RAL en pacientes suprimidos virológicamente se ha demostrado como eficaz y segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2360">472</a> (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0570">-Otras posibles simplificaciones deben ser realizadas en el seno de ensayos clínicos, no en la práctica clínica (nivel C).</li></ul>" ] ] 41 => array:5 [ "identificador" => "tb0100" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0165"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0575">-Antes de iniciar el TAR se debe preparar al paciente, identificar y corregir las causas que pueden limitar su adherencia. Si el paciente no está preparado, en general es mejor retrasar el inicio del TAR (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0580">-Una vez iniciado el TAR se recomienda efectuar un primer control a las 2-4 semanas para corregir los factores inherentes al tratamiento o del propio paciente que puedan limitar la adherencia (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0585">-Si la adherencia es correcta debe monitorizarse y reforzarse, coincidiendo con las visitas clínicas (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0590">-El control de la adherencia debe realizarse por un equipo multidisciplinar, y en él deben estar implicados no sólo el médico, sino también la enfermería, los profesionales de apoyo psicológico y la farmacia hospitalaria (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0595">-Cada unidad asistencial debiera realizar un seguimiento periódico de la adherencia, no sólo con vistas para detectar las faltas individuales de cumplimiento, sino para conocer la magnitud del problema en su ámbito de trabajo; el análisis de los datos permitirá determinar las causas de los problemas detectados (abandonos, vacaciones terapéuticas, incumplimientos, etc.) y elaborar estrategias concretas de actuación, tanto con los enfermos como en la estructura y funcionamiento del equipo asistencial (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0600">-En pacientes con cumplimiento irregular es preferible utilizar pautas basadas en IP/ r frente a las que se basan en NN para dificultar la selección de resistencias (nivel C).</li></ul>" ] ] 42 => array:5 [ "identificador" => "tb0105" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0170"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0605">-Se debe monitorizar la tolerancia y las reacciones adversas agudas del TAR durante las primeras 2-4 semanas, particularmente en aquellos pacientes que tengan comorbilidades predisponentes o tomen concomitantemente otros fármacos cuyas interacciones puedan tener consecuencias clínicas, y llevar a cabo una eventual modificación del tratamiento según la gravedad de la reacción adversa y el fármaco implicado. Para ello debe facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0610">-Se deben evitar fármacos que puedan reagudizar o empeorar enfermedades preexistentes (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0615">-Se recomienda monitorizar la glucemia y los lípidos plasmáticos (colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL y triglicéridos) en ayunas en cada visita de control (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2700">540,543,576</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0620">-Se recomienda calcular el riesgo cardiovascular al menos una vez al año (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0625">-Se recomienda efectuar un estudio elemental de orina con proteinuria y calcular la tasa de filtrado glomerular renal (fórmula MDRD o Cockroft-Gault) en la primera visita y luego una vez al año si no hay factores de riesgo para el desarrollo de nefrotoxicidad, o cada 6 meses si estos están presentes, así como antes de iniciar el TAR (nivel A)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2885">577,578</a>. En los pacientes que ya reciben TAR se recomienda efectuar este estudio en todas las revisiones (nivel B), en especial si toman TDF (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2890">578</a>. Si el filtrado glomerular es < 50ml/ min o hay proteinuria manifiesta no se deben usar TDF ni IDV, y se deben ajustar las dosis o intervalos de los AN excepto ABC (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2885">577,578</a>. No se recomienda usar TDF en aquellos pacientes en los que el deterioro de la función renal sea agudo o esté directamente relacionado con este fármaco (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2890">578</a></li></ul>" ] ] 43 => array:5 [ "identificador" => "tb0110" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0180"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0660">-Se debe reseñar en la historia clínica todos los medicamentos, productos naturales y medicinas alternativas para evaluar posibles interacciones</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0665">-Se deben tener en cuenta las contraindicaciones y realizar los ajustes de dosis correspondientes cuando sea necesario.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0670">-Se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos cuando se administren dos o más fármacos con posibles interacciones farmacocinéticas relevantes, para evitar toxicidad o ineficacia terapéutica (nivel C).</li></ul>" ] ] 44 => array:5 [ "identificador" => "tb0115" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0185"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0675">-En pacientes coinfectados por el VHC se debe recomendar el inicio de TAR independientemente de la cifra de linfocitos T CD4+, individualizando la decisión en función de variables virológicas, histológicas y de motivación del paciente (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0680">-En pacientes coinfectados por el VHB el TAR se debe iniciar independientemente de la cifra de linfocitos T CD4 (nivel C).</li></ul>" ] ] 45 => array:5 [ "identificador" => "tb0120" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0190"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0685">-No se puede contraindicar ningún FAR en caso de coinfección con VHC o VHB si la función hepática está preservada (nivel B), pero se debe priorizar el uso de FAR con el menor potencial de hepatotoxicidad (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3905">781-784</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0690">-Se debe retirar el TAR en caso de hepatitis sintomática, y en la asintomática si se sospecha que se debe a toxicidad mitocondrial, reacción de hipersensibilidad o hipertransaminemia grado 4 (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3915">783,784</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0695">-En caso de hepatitis asintomática con hipertransaminemia grado 3 se debe considerar la suspensión del TAR en función de la situación clínica, inmunológica y virológica de los fármacos utilizados y de la historia previa de exposición a FAR (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3915">783,784</a>.</li></ul>" ] ] 46 => array:5 [ "identificador" => "tb0125" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0195"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0700">-Se debe evaluar el grado de fibrosis hepática y el grado de función hepática en los pacientes coinfectados por virus hepatotropos, ya que pueden condicionar la elección del TAR, las dosis prescritas de los FAR y la estrategia de monitorización de su eficacia y toxicidad (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3935">787–790</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0705">-Los FAR se pueden usar a las dosis habituales en caso de hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular o con insuficiencia hepatocelular leve (Child A), extremando la vigilancia por el mayor riesgo de toxicidad (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645">729,753,762,793–797</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0710">-En caso de hepatopatía crónica con signos de insuficiencia hepatocelular se deberá ajustar la dosis de los fármacos, idealmente mediante la determinación de niveles plasmáticos, o en su ausencia, mediante las recomendaciones de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0085">tabla 16</a> (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645">799–797</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0715">-En caso de hepatitis aguda grave debe interrumpirse el TAR y reintroducirlo una vez superado el problema (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645">729,753,762,793–797</a></li></ul>" ] ] 47 => array:5 [ "identificador" => "tb0130" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0200"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0720">-El TAR no debe iniciarse simultáneamente con el tratamiento del VHC (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4070">814</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0725">-Cuando se traten simultáneamente el VIH y el VHC debe realizarse un seguimiento estrecho del paciente para detectar reacciones adversas (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4060">812,829,830</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0730">-No se debe asociar la ribavirina con ddI (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4070">814</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0735">-Se evitará el uso simultáneo de RBV con ZDV (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4070">814</a>.</li></ul>" ] ] 48 => array:5 [ "identificador" => "tb0135" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0205"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0740">-Se recomienda iniciar el TAR usando la asociación de TDF + FTC (o 3TC) como AN en pacientes coinfectados que requieran tratamiento de VIH o VHB (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895">779,836</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0745">-Si se requiere tratamiento del VHB y se decide no tratar el VIH se recomienda usar fármacos que no induzcan resistencias al VIH (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895">779,836</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0750">-No debe usarse entecavir en pacientes infectados por el VIH salvo que su replicación esté controlada con otros fármacos (nivel B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895">779,836</a></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0755">-En pacientes coinfectados en los que por cualquier motivo se suspenda 3TC, FTC o TDF se debe incluir en el TAR otro fármaco con actividad anti-VHB (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895">779,836</a></li></ul>" ] ] 49 => array:5 [ "identificador" => "tb0140" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0210"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0760">-El inicio y los objetivos del TAR son los mismos en las mujeres que en los hombres (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0765">-La mayor incidencia de toxicidades, como el exantema y la hepatotoxicidad por NVP, condicionan modificaciones en su uso en mujeres (CD4 < 250 células/ μl) (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0770">-La prescripción de antirretrovirales debe tener en cuenta el uso actual o planificado de anticonceptivos. Los contraceptivos hormonales interaccionan con muchos FAR, por lo que deben ser sustituidos o complementados por otros métodos anticonceptivos (nivel A).</li></ul>" ] ] 50 => array:5 [ "identificador" => "tb0145" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0220"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0795">-El test de VIH debe efectuarse a toda mujer embarazada (nivel B). Si hay prácticas de riesgo debe repetirse en el tercer trimestre (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0800">-En las mujeres que llegan al parto sin conocer su estado respecto al VIH se debe hacer un test rápido, ya que la cesárea electiva reduce la transmisión un 50% (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0805">-El objetivo del TAR es conseguir CVP indetectable (nivel B). Uno de los fármacos a incluir en el TARGA, siempre que no haya resistencia o toxicidad severa previa documentadas, o dudas respecto a la adherencia si hay que cambiar a otro fármaco posológicamente más cómodo, debe ser ZDV que se administrará durante el embarazo, en el parto (vía endovenosa) y al recién nacido (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0810">-Debe ser realizado un test de resistencias en todas las mujeres positivas para el VIH embarazadas sin TAR, o en las que la CVP sea detectable (nivel A).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0815">-Es fundamental planificar el control de la CVP antes del parto, hacia la semana 32-36, para decidir si se va a realizar cesárea electiva o no (niveles B y C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0820">-No deben utilizarse fármacos con riesgo teratogénico y deben evitarse, en la medida de lo posible, fármacos cuyo riesgo no es bien conocido (FPV, TDF, ATV, DRV, TPV, ENF, MVC, ETR y RAL) (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0825">-Se desaconseja la combinación de d4T + ddI por el riesgo de acidosis láctica (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0830">-Si no se consigue una CVP suficientemente baja (< 1.000 copias/ ml) se debe indicar una cesárea programada en la semana 37-38 (nivel A).</li></ul>" ] ] 51 => array:5 [ "identificador" => "tb0150" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0225"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0835">-Los servicios sanitarios deben disponer de un manual escrito sobre las actuaciones y derivaciones a seguir en el caso de exposición al VIH, profesional o no, con disponibilidad de diagnóstico serológico rápido y con accesibilidad de 24 horas a los fármacos utilizados en la PPE (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0840">-Se debe valorar el caso fuente (VIH confirmado o sospechoso), el estado serológico de la persona expuesta y las características de la exposición para indicar la PPE (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0845">-La administración de PPE debe iniciarse lo antes posible, mejor en las primeras 4 horas y hasta las 72 horas. No está indicada después de 72 horas y su duración será de 4 semanas (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0850">-Cuando esté indicada la PPE se recomienda una pauta convencional con tres FAR. Se recomiendan combinaciones fijas (TDF + FTC o ZDV + 3TC), asociadas a un IP/ r. Si no se puede administrar TAR basado en IP/ r, podría sustituirse el IP/ r por EFV o una terapia con 3 AN: ZDV/ 3TC + TDF o TDF/ FTC + ZDV (nivel B).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0855">-Si se sospecha que el virus del caso índice puede tener resistencia a uno o varios fármacos, la profilaxis no debe retrasarse y debe incluir medicamentos sin resistencia cruzada (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0860">-En caso de duda sobre la indicación de la PPE, se recomienda administrar la primera dosis de forma inmediata y valorar su continuidad en las 24h posteriores por un experto en infección por el VIH (Nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0865">-El seguimiento debe incluir la revaloración de la indicación a las 24-72 horas del inicio del TAR y control del cumplimiento y tolerabilidad del TAR, así como serología al VIH, VHB y VHC (estos en caso de fuente infectada o con sospecha) en los meses 1, 3 y 6 tras la exposición (nivel C).</li></ul>" ] ] 52 => array:5 [ "identificador" => "tb0155" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0230"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0870">-La PPE no ocupacional debe individualizarse y llevarse a cabo en el marco de una intervención médica integral (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0875">-La PPE no ocupacional debe recomendarse en las situaciones denominadas de “riesgo apreciable” si se dan las siguientes condiciones: a) instauración precoz (similar a la PPE ocupacional); b) ausencia de contraindicaciones para tomar FAR; c) exposición excepcional; y d) garantía de seguimiento clínico y analítico del paciente (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0880">-Los fármacos a emplear, su duración y el seguimiento de los pacientes será igual que en la PPE ocupacional (nivel C).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0885">-En caso de exposición sexual debe valorarse el riesgo de ETS y embarazo (nivel C).</li></ul>" ] ] 53 => array:5 [ "identificador" => "tb0160" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0235"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0890">-No se recomienda la IST como forma de autoinmunización (nivel B), ni como parte de una estrategia de rescate (nivel A)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4735">947-949,951,952</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0895">-Se desaconseja la IST guiada por CD4. Si se plantea en una situación muy seleccionada, se deberían cumplir las siguientes condiciones: a) el paciente no está dispuesto a continuar el TAR de forma indefinida; b) tiene CD4 > 500 células/ μl; c) nadir de CD4 > 200 células/ μl; d) se reiniciará el TAR si CD4 < 350 células/ μl; e) el paciente debe conocer que existe un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y hepáticas si se interrumpe el TAR y se reinicia cuando los CD4 descienden a < 250 células/ μl; y f) el paciente es consciente de que la replicación viral y el aumento de la CVP suponen más posibilidades de transmitir el VIH y tomará las medidas adecuadas (nivel C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">201,954</a>.</li></ul>" ] ] 54 => array:5 [ "identificador" => "tb0165" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0240"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0900">-Los resultados de dos grandes ensayos clínicos desaconsejan el uso de IL-2 en pacientes infectados por el VIH con el objetivo de aumentar su inmunidad, porque no se asocia a una reducción de eventos oportunistas ni de mortalidad y sí a un aumento de toxicidad (nivel A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4870">974</a>.</li></ul>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:990 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ …1] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ …1] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ …1] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ …1] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ …1] ] 5 => array:3 [ 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Documento de consenso

Documento de consenso de GESIDA/ Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (actualización enero 2011)

National Consensus Document by GESIDA/National Aids Plan on Antiretroviral Treatment in Adults Infected by the Human Immunodeficiency Virus (January 2011 Update)

Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida◊,

Autor para correspondencia

joselopezal@gmail.com

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antirretroviral &#40;TAR&#41; evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente actualizaci&#243;n de sus recomendaciones&#46; Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre el Sida &#40;PNS&#41; y su Consejo Asesor Cl&#237;nico editaran las primeras &#8220;Recomendaciones de tratamiento antirretroviral en el adulto&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> este organismo&#44; junto al Grupo de Estudio de Sida &#40;Gesida&#41; de la SEIMC&#44; han actualizado estas recomendaciones con periodicidad anual&#44; public&#225;ndolas en la revista <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades Infecciosas y Microbiolog&#237;a Cl&#237;nica</span> o en sus respectivas p&#225;ginas web<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Otras instituciones y sociedades cient&#237;ficas elaboran y actualizan sus propias recomendaciones sobre el empleo de los f&#225;rmacos antirretrovirales &#40;FAR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este documento es dar a conocer a la comunidad cient&#237;fica y a los profesionales que tratan a pacientes infectados por el VIH el estado del arte del TAR en el momento de su actualizaci&#243;n&#46; Se incluyen algunos aspectos del tratamiento que tanto Gesida y el PNS&#44; en colaboraci&#243;n con otras sociedades cient&#237;ficas&#44; han elaborado <span class="elsevierStyleItalic">in extenso</span>&#44; a las que se remite al lector interesado en el tema&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metodolog&#237;a</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Panel est&#225; formado por un grupo de cl&#237;nicos expertos en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH y en el uso de los FAR&#46; Estos profesionales han sido designados por la Junta Directiva de Gesida y la Secretar&#237;a del PNS y aceptado voluntariamente&#46; Los miembros se han dividido en grupos formados por un redactor y dos consultores para actualizar cada cap&#237;tulo de las recomendaciones&#46; Tres miembros del panel act&#250;an como coordinadores y uno como redactor general&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la actualizaci&#243;n de estas gu&#237;as cada redactor ha revisado los datos m&#225;s relevantes de las publicaciones cient&#237;ficas &#40;PubMed y Embase&#59; idiomas&#58; espa&#241;ol&#44; ingl&#233;s y franc&#233;s&#41; o las comunicaciones de los congresos recientes de la materia&#46; Con esta recopilaci&#243;n el redactor de cada grupo actualiza su cap&#237;tulo y somete sus aportaciones a los consultores consensu&#225;ndolas&#46; Cada cap&#237;tulo se remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el documento en el que se resaltan en amarillo las novedades&#46; El documento se consens&#250;a en una reuni&#243;n presencial de los coordinadores y redactores&#46; Tras ello se expone durante un periodo de tiempo en la web de las entidades promotoras&#44; para que los profesionales a los que va dirigido y quien est&#233; interesado pueda sugerir matices o cambios que el Panel puede o no aceptar <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La jerarquizaci&#243;n de la evidencia est&#225; ligada a la solidez del dise&#241;o de cada estudio&#44; y es esencial si sus resultados van a matizar una recomendaci&#243;n de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En este consenso la gradaci&#243;n de la evidencia se ha efectuado seg&#250;n una modificaci&#243;n de las recomendaciones de la IDSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58; nivel A&#44; estudios aleatorizados y controlados&#59; nivel B&#44; estudios de cohortes o de casos y controles&#59; y nivel C&#44; estudios descriptivos u opini&#243;n de expertos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe recordar que los datos sobre TAR cambian frecuentemente&#44; por lo que los lectores deben consultar con regularidad otras fuentes de informaci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principios generales</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras m&#225;s de 20 a&#241;os de estudios cl&#237;nicos con FAR efectuados en todos los estadios evolutivos de la infecci&#243;n por el VIH&#44; y utilizando los f&#225;rmacos en distintas combinaciones&#44; pueden establecerse los siguientes principios&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TAR se basa en combinaciones de al menos tres f&#225;rmacos&#44; lo que retrasa la progresi&#243;n cl&#237;nica &#40;morbilidad e ingresos hospitalarios&#41;&#44; reduce los costes y aumenta la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Se han establecido pautas eficaces con menos n&#250;mero de f&#225;rmacos en esquemas de simplificaci&#243;n y rescate que no est&#225;n autorizadas por las autoridades sanitarias como tratamiento de inicio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adherencia al TAR desempe&#241;a un papel primordial en el grado y duraci&#243;n de la respuesta antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por ello es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una estrategia para mejorar el cumplimiento del TAR mediante una estrecha colaboraci&#243;n entre todos los profesionales implicados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral plasm&#225;tica &#40;CVP&#41; son los elementos b&#225;sicos para establecer las decisiones terap&#233;uticas y monitorizar la efectividad del TAR&#46; Los linfocitos CD4 y la CVP son los par&#225;metros imprescindibles para la toma de decisiones&#46; Ambos son factores predictores independientes de la progresi&#243;n de la enfermedad y de la aparici&#243;n de enfermedades que en principio no se cre&#237;an relacionadas con el VIH&#46; Adem&#225;s&#44; la primera indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y se&#241;ala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas&#46; Existe una buena correlaci&#243;n entre las respuestas virol&#243;gica&#44; inmunol&#243;gica y cl&#237;nica &#40;restauraci&#243;n de la inmunidad celular&#44; retraso en la progresi&#243;n y aumento de supervivencia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los l&#237;mites de detecci&#243;n &#40;&#60; 50 copias&#47; ml&#41; y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de resistencias es un fen&#243;meno inevitable cuando el VIH se expone a la presi&#243;n selectiva de los f&#225;rmacos y contin&#250;a su replicaci&#243;n&#46; La detecci&#243;n de resistencias por m&#233;todos genot&#237;picos es muy &#250;til en el fracaso virol&#243;gico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las pautas actuales de TAR es posible la restauraci&#243;n del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente&#44; independientemente de la inmunodepresi&#243;n de partida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; La recuperaci&#243;n es lenta y constante mientras el TAR sea efectivo y es m&#225;s dif&#237;cil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fecha de diciembre de 2010 disponemos de 23 FAR comercializados que pertenecen a 6 familias&#44; lo que posibilita estrategias terap&#233;uticas individualizadas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terap&#233;uticas manteniendo la potencia antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diversas pautas de TAR que son similares en cuanto a potencia antirretroviral&#46; La elecci&#243;n depender&#225; de los efectos secundarios&#44; adherencia&#44; tratamientos previos&#44; resistencias cruzadas&#44; interacciones farmacol&#243;gicas&#44; disponibilidad y coste&#44; as&#237; como las preferencias del m&#233;dico o paciente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">10&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n de iniciar el TAR s&#243;lo cuando los CD4 llegan a un dintel determinado se debe fundamentalmente al temor a los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; a las dificultades de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y al riesgo de desarrollo de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n ha influido en esta actitud la imposibilidad de erradicar el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y de restaurar la respuesta inmunoespec&#237;fica frente al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mejor&#237;a gradual de las pautas de inicio en cuanto a tolerancia y simplicidad&#44; la evidencia de un efecto negativo directo del VIH <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#44; as&#237; como el incremento de opciones de rescate tras un fracaso virol&#243;gico ha reabierto el debate sobre este tema&#44; y algunos expertos abogan por recomendaciones menos restrictivas para iniciar el tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">11&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complejidad creciente del TAR implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">12&#46;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n de la infecci&#243;n por el VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; y que debe introducirse de forma sistem&#225;tica en la educaci&#243;n sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Par&#225;metros para guiar el tratamiento antirretroviral</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los par&#225;metros que se utilizan para indicar el TAR&#44; monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a cambios&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros par&#225;metros que&#44; aunque no intervienen directamente en el inicio del TAR&#44; se deben realizar igualmente en la evaluaci&#243;n inicial o en el seguimiento&#44; ya que pueden matizar las decisiones terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos CD4</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de linfocitos CD4 es el marcador principal de riesgo de progresi&#243;n cl&#237;nica de la infecci&#243;n VIH y necesidad de TAR&#46; Un objetivo del TAR es la restauraci&#243;n inmunol&#243;gica&#44; y la forma m&#225;s pr&#225;ctica de valorarlo es midiendo el incremento de los CD4&#44; que es evidente en las primeras semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Adem&#225;s del n&#250;mero de linfocitos CD4 se restaura la respuesta proliferativa frente a mit&#243;genos y ant&#237;genos memoria&#44; pudiendo retirar las profilaxis de infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;23</span></a>&#46; Paralelamente al aumento de los linfocitos CD4 hay una disminuci&#243;n de los CD8 y otros marcadores de activaci&#243;n del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la cifra de CD4 es lento&#44; pero constante en el tiempo&#46; No hay datos que definan cu&#225;l es la respuesta inmunol&#243;gica adecuada&#46; Se admite&#44; seg&#250;n estudios de cin&#233;tica celular&#44; que durante el primer a&#241;o deber&#237;a existir un aumento m&#237;nimo de 50-100 CD4&#47;&#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; No es raro observar una discordancia entre respuesta virol&#243;gica e inmunol&#243;gica&#58; pacientes que mantienen una cifra de CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;28</span></a>&#46; En esta situaci&#243;n puede existir carga viral detectable en tejido linf&#225;tico por un TAR sub&#243;ptimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta linfopenia puede deberse a otras causas como hipertensi&#243;n portal&#44; toxicidad farmacol&#243;gica&#44; etc&#46; En este sentido se ha sugerido que en cirr&#243;ticos se pueda usar el porcentaje de CD4 para la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n en estos pacientes el n&#250;mero de CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha comunicado la posibilidad de suspender la profilaxis frente a <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; jiroveci</span> en pacientes con &#60; 200 CD4&#47;&#956;l si la CVP est&#225; suprimida&#44; lo que orienta a que la supresi&#243;n viral continuada debe ser necesaria para la reconstituci&#243;n de la funci&#243;n inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes asintom&#225;ticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3-6 meses y ante un hallazgo que oriente a tomar una decisi&#243;n terap&#233;utica&#44; debe repetirse en 3-4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Se aconseja la repetici&#243;n del recuento de linfocitos CD4 antes de tomar la decisi&#243;n de iniciar el TAR&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carga viral plasm&#225;tica del virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del TAR es suprimir la replicaci&#243;n viral de modo r&#225;pido y duradero&#46; La CVP desciende r&#225;pidamente &#40;1-2 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#41; al inicio del TAR y el nadir&#44; que se alcanza a las 4-8 semanas&#44; se correlaciona con la duraci&#243;n de la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;38</span></a>&#46; Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles &#60; 50 copias&#47; ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de supresi&#243;n de la CVP es llegar a una cifra inferior a 50 copias&#47;ml&#44; cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#44; y la duraci&#243;n de la respuesta virol&#243;gica es mucho mayor &#40;frente a los que mantienen CVP entre 50 y 500 copias&#47; ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel &#40;<span class="elsevierStyleItalic">blips</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> que vuelve espont&#225;neamente a ser indetectable sin ning&#250;n cambio en el tratamiento&#46; La patogenia de los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> no est&#225; clara&#44; y se ha sugerido que la activaci&#243;n inmune por infecciones intercurrentes estimular&#237;a las c&#233;lulas cr&#243;nicamente infectadas &#40;reservorios&#41; con aparici&#243;n transitoria de CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estudios no relacionan los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> con fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;47</span></a>&#44; aunque un peque&#241;o porcentaje pueden desarrollar fracaso virol&#243;gico con aparici&#243;n de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de respuesta y fracaso virol&#243;gicos son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respuesta virol&#243;gica&#58; descenso de la CVP &#62;1 log a las 4 semanas de TAR y CVP &#60;5 0 copias&#47;ml a las 16-24 semanas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fracaso virol&#243;gico&#58; cualquiera de las siguientes situaciones&#58; a&#41; CVP detectable a las 24 semanas de TAR&#59; o b&#41; si tras alcanzar una CVP indetectable &#40;&#60; 50 copias&#47; ml&#41;&#44; esta vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas&#46;</p></li></ul></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virol&#243;gica y como medida indirecta de adherencia&#46; Posteriormente la determinaci&#243;n se har&#225; cada 3-6 meses&#46; Si la medida de la CVP se efect&#250;a tras un proceso viral intercurrente o vacunaci&#243;n puede haber brotes transitorios de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0010"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Niveles plasm&#225;ticos de f&#225;rmacos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones plasm&#225;ticas de algunos FAR se correlacionan con su eficacia o toxicidad&#44; por lo que se ha sugerido que la determinaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos podr&#237;a ser &#250;til para optimizar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen determinadas situaciones cl&#237;nicas o factores que pueden inducir variaciones importantes en los niveles plasm&#225;ticos de los FAR&#44; lo que justificar&#237;a su determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Entre ellos est&#225;n el sexo&#44; edad&#44; peso y superficie corporal&#44; los niveles de alfa1-glucoprote&#237;na y variaciones en las isoformas del citocromo P450&#44; las interacciones medicamentosas&#44; el embarazo&#44; la insuficiencia hep&#225;tica o renal&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos se limita a inhibidores de la transcriptasa inversa no an&#225;logos &#40;NN&#41; e inhibidores de la proteasa &#40;IP&#41;&#44; ya que la determinaci&#243;n de la forma activa de los inhibidores de la transcriptasa inversa an&#225;logos de nucle&#243;sido o nucle&#243;tido &#40;AN&#41; &#40;intracelular&#41; presentan una variabilidad inter e intrapaciente tan amplia que dificulta su uso cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor de los niveles de IP con respecto a su eficacia ha perdido vigencia desde que se utilizan potenciados&#44; aunque ha aumentado su valor para reducir toxicidad&#46; Los datos que relacionaban niveles plasm&#225;ticos de IP y eficacia se obtuvieron en los estudios de desarrollo donde se utilizaron en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Los estudios en reg&#237;menes de combinaci&#243;n han mostrado resultados dispares&#44; variando seg&#250;n la l&#237;nea de tratamiento &#40;sin terapia previa frente a pretratados&#41;&#44; f&#225;rmacos acompa&#241;antes &#40;otros IP o NN&#41; o potenciaci&#243;n con ritonavir &#40;RTV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54-60</span></a>&#46; En cuanto a toxicidad&#44; se ha demostrado una relaci&#243;n entre niveles plasm&#225;ticos y algunos efectos secundarios&#44; como alteraciones gastrointestinales&#44; hipertrigliceridemia y parestesias &#40;RTV&#41;&#44; alteraciones renales &#40;indinavir &#91;IDV&#93;&#41;&#44; hepatotoxicidad &#40;neviparina &#91;NVP&#93;&#41;&#44; colesterol total y triglic&#233;ridos &#40;lopinavir potenciado con ritonavir &#91;LPV&#47;r&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;65</span></a>&#46; Igualmente hay datos que sugieren que los pacientes que alcanzan concentraciones m&#225;s elevadas de efavirenz &#40;EFV&#41; tienen mayor riesgo de s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones del uso rutinario de niveles plasm&#225;ticos en la cl&#237;nica diaria son m&#250;ltiples&#44; por una parte no existen estudios prospectivos que demuestren su utilidad en mejorar la eficacia y por otra&#44; la ausencia de rangos terap&#233;uticos asociados a respuesta terap&#233;utica o la posibilidad de reducir reacciones adversas&#46; Otra limitaci&#243;n es la no disponibilidad de la t&#233;cnica en la mayor&#237;a de los laboratorios&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0015"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana a f&#225;rmacos antirretrovirales</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de mutaci&#243;n espont&#225;nea de los retrovirus se estima en un nucle&#243;tido por cada 10<span class="elsevierStyleSup">4</span> o 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> nucle&#243;tidos y copia de la cadena del ARN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#8211;70</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la vida media de los linfocitos CD4 infectados que replican activamente es de un d&#237;a&#44; y se estima que la vida media del virus en plasma es de 6 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71-74</span></a>&#46; La conjunci&#243;n de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa y de la r&#225;pida renovaci&#243;n de la poblaci&#243;n viral produce un c&#250;mulo de gran cantidad de variantes virales&#44; que reciben el nombre de cuasi especies&#46; El n&#250;mero de variantes gen&#233;ticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se estima entre 5 x10<span class="elsevierStyleSup">5</span> y 5 x10<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones que confieren resistencia pueden existir en estas cuasi especies&#44; pero representan una proporci&#243;n m&#237;nima de la poblaci&#243;n viral hasta que se ve sometida a la presi&#243;n selectiva del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; el tratamiento conllevar&#225; que las variantes resistentes se conviertan en poblaci&#243;n dominante al cabo de semanas o meses si no se suprime la replicaci&#243;n viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75-77</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todas las mutaciones tienen la misma importancia&#46; Para cada FAR existen unas llamadas &#8220;principales&#8221;&#44; cuya presencia est&#225; estrechamente ligada a la aparici&#243;n de resistencia y que reducen la eficiencia biol&#243;gica del virus &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fitness</span>&#41; y otras &#8220;secundarias&#8221; que&#44; en menor medida&#44; tambi&#233;n contribuyen a la resistencia y que&#44; en general&#44; act&#250;an modificando la capacidad replicativa viral&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detecci&#243;n de resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a f&#225;rmacos antirretrovirales</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes resistentes pueden detectarse mediante t&#233;cnicas genot&#237;picas o fenot&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Las genot&#237;picas detectan cambios espec&#237;ficos en los genomas de las enzimas diana de los f&#225;rmacos &#40;transcriptasa inversa&#44; proteasa&#44; integrasa&#44; envuelta&#41;&#44; mientras que las t&#233;cnicas fenot&#237;picas determinan la respuesta de la poblaci&#243;n viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos f&#225;rmacos&#46; Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detecci&#243;n cuando la poblaci&#243;n mutada es &#60; 20&#37; de la poblaci&#243;n viral o la CVP es &#60; 1&#46;000 copias&#47; ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; aunque t&#233;cnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones&#46; Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> activo&#44; ya que la poblaci&#243;n viral resistente ser&#225; sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los f&#225;rmacos&#46; Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presente los estudios previos de resistencia&#44; la historia terap&#233;utica y la adherencia&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas genot&#237;picas y fenot&#237;picas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas genot&#237;picas son m&#225;s sencillas&#44; r&#225;pidas y accesibles para la mayor parte de laboratorios y permiten la detecci&#243;n de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenot&#237;picas&#46; Su mayor limitaci&#243;n estriba en la dificultad de establecer una correlaci&#243;n genot&#237;pica-fenot&#237;pica y&#44; sobre todo&#44; en las dificultades de interpretaci&#243;n para algunos f&#225;rmacos&#46; Adem&#225;s&#44; su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del cl&#237;nico de la influencia que tiene cada mutaci&#243;n detectada en la eficacia de cada f&#225;rmaco&#46; Las t&#233;cnicas fenot&#237;picas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR&#44; hayan sido utilizados o no&#46; Existe una buena correlaci&#243;n entre las dos t&#233;cnicas existentes en la actualidad&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Virologic Phenosense</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Virco Antivirogram</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Sus mayores desventajas son el coste&#44; la disponibilidad limitada y la demora en la obtenci&#243;n de resultados&#46; Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas t&#233;cnicas&#46; Ante un determinado genotipo el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes&#46; En una modificaci&#243;n posterior &#40;VircoType<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; se a&#241;ade informaci&#243;n de predicci&#243;n de la respuesta&#58; proporci&#243;n de pacientes con respuesta m&#225;xima o reducida y ausencia de respuesta &#40;puntos de corte cl&#237;nicos&#41;&#46; Se ha demostrado que existe una buena correlaci&#243;n entre ambos m&#233;todos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#44; sobre todo con los NN y menos con los AN&#46; La correlaci&#243;n es bastante m&#225;s deficiente en pacientes multitratados&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos han estudiado&#44; en pa&#237;ses desarrollados&#44; la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infecci&#243;n aguda o cr&#243;nica&#46; Se sabe que la mayor&#237;a de las mutaciones puede detectarse durante a&#241;os y que su prevalencia ha aumentado&#44; llegando a superar el 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82-84</span></a>&#46; En Espa&#241;a en un estudio multic&#233;ntrico de pacientes con infecci&#243;n reciente se encontr&#243; que el 14&#37; de las cepas ten&#237;a mutaciones primarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; pero datos m&#225;s recientes muestran una reducci&#243;n de la prevalencia en los diagn&#243;sticos nuevos al 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; Y a&#250;n m&#225;s recientemente&#44; la prevalencia de transmisi&#243;n de mutaciones de resistencia en poblaci&#243;n no tratada&#44; en el periodo 2004-2008 en los nuevos diagn&#243;sticos de la cohorte prospectiva de adultos de la red de Sida &#40;CoRIS&#41;&#44; se ha estimado en el 8&#44;4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Por ello se debe realizar una prueba genot&#237;pica en el momento del diagn&#243;stico&#46; Un estudio coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba genot&#237;pica a todos los pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica antes de iniciar el TAR&#44; ha demostrado que la misma es coste-eficaz a la hora de preservar f&#225;rmacos y que&#44; por tanto&#44; deber&#237;a incluirse en la pr&#225;ctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#46; Se deber&#237;a considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TAR en caso de diferir este por la posibilidad de haber sufrido una reinfecci&#243;n&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a una de las actividades de la plataforma de resistencias de la Red de SIDA ha sido el establecimiento de una base de datos de secuencias de pacientes en fracaso virol&#243;gico&#44; atendidos en numerosos centros hospitalarios espa&#241;oles&#46; Expertos de esta plataforma han elaborado un algoritmo de interpretaci&#243;n&#44; que se actualiza anualmente&#44; y que permite la predicci&#243;n de la resistencia <span class="elsevierStyleItalic">on line&#46;</span> Se puede acceder a dicho algoritmo a trav&#233;s de la p&#225;gina web de la Red de Investigaci&#243;n en sida&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias consiste en que&#44; por el momento&#44; no son capaces de detectar mutaciones que no representan m&#225;s del 15-20&#37; de la poblaci&#243;n viral&#46; Aunque se han desarrollado algunas tecnolog&#237;as &#40;PCR alelo espec&#237;fica&#44; secuenciaci&#243;n de genomas individuales&#44; o secuenciaci&#243;n masiva de genomas &#250;nicos -UDS-&#41; que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0&#44;1-1&#37;&#44; en la actualidad no est&#225;n disponibles para su uso de rutina&#44; y no se conoce con precisi&#243;n la utilidad de la detecci&#243;n de estas poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genot&#237;pico convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91-98</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Significado cl&#237;nico de las resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a f&#225;rmacos antirretrovirales</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infecci&#243;n por el VIH se ha evidenciado la relaci&#243;n entre aparici&#243;n de mutaciones de resistencias y fracaso virol&#243;gico&#46; Sin embargo&#44; este fen&#243;meno no es homog&#233;neo para todos los f&#225;rmacos&#44; ya que es muy claro en los AN y NN&#44; pero existen datos contradictorios con los IP con los que se ha constatado fracaso virol&#243;gico sin evidencia de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; En este sentido se ha definido el fen&#243;meno de resistencia celular&#44; ya que se han detectado la existencia de bombas de expulsi&#243;n de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras c&#233;lulas&#46; Se han descrito el MDRP-1 &#40;glucoprote&#237;na-P&#41; para los IP y la MDRP-4 para los AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Se desconoce la relevancia cl&#237;nica de estos hallazgos&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virol&#243;gico comparan la eficacia del cambio de TAR cuando se realiza seg&#250;n las distintas pruebas de resistencia &#40;genotipo&#44; fenotipo o fenotipo virtual&#41; con o sin consejo de expertos o en funci&#243;n de la historia terap&#233;utica previa y&#47;o la experiencia cl&#237;nica de los m&#233;dicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101-109</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para dise&#241;ar el TAR de rescate frente al est&#225;ndar &#40;historia terap&#233;utica y experiencia del m&#233;dico&#41; se asociaba con un control virol&#243;gico significativamente mayor a los 3 y 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon los m&#233;todos fenot&#237;picos frente al manejo est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Por otro lado&#44; no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a>&#46; Se requieren pues m&#225;s datos para aclarar el papel de las pruebas fenot&#237;picas para guiar el TAR&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0020"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n del HLA B&#42;5701</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reacci&#243;n de hipersensibilidad &#40;RHS&#41; a abacavir &#40;ABC&#41; es un s&#237;ndrome multiorg&#225;nico que se manifiesta con una combinaci&#243;n variable de fiebre&#44; mialgias&#44; s&#237;ntomas respiratorios y gastrointestinales y un exantema de intensidad creciente&#44; pudiendo ser fatal en caso de continuar con el f&#225;rmaco o reintroducirlo&#46; Suele aparecer durante las primeras 6 semanas de tratamiento&#44; se presenta en el 5-8&#37; de los pacientes que toman ABC y es la causa m&#225;s frecuente de su discontinuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Se sabe que la RHS es m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n blanca y se dispone de una prueba cut&#225;nea &#40;parche&#41; para su confirmaci&#243;n&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios farmacogen&#233;ticos han identificado que la RHS ocurre en las personas portadoras del alelo HLA B&#42;5701&#46; En un ensayo &#40;PREDICT&#41; en el que los pacientes se aleatorizaron a comenzar TAR con ABC o comenzarlo s&#243;lo si el HLA&#42;5701 era negativo&#44; se valor&#243; la RHS por datos cl&#237;nicos que se confirmaron con una prueba cut&#225;nea &#40;confirmaci&#243;n inmunol&#243;gica&#41;&#46; La prevalencia del HLA B&#42;5701 en esta cohorte era del 5&#44;6&#37;&#46; La genotipificaci&#243;n del HLA B&#42;5701 redujo la incidencia de sospecha cl&#237;nica de RHS &#40;3&#44;4 frente 7&#44;8&#37;&#41; y la inmunol&#243;gica &#40;0 frente a 2&#44;7&#37;&#41;&#44; siendo el valor predictivo negativo de esta prueba del 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Se ha validado esta prueba en poblaci&#243;n negra confirmando los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ABC no debe utilizarse en personas portadoras del alelo HLA B&#42;5701&#46; Si el HLA B&#42;5701 es negativo no se descarta la posibilidad de RHS y debe informarse y controlar a estos pacientes respecto a la RHS cuando se inicia tratamiento con ABC&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0025"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaci&#243;n del tropismo del virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VIH entra en la c&#233;lula diana por un mecanismo que incluye el reconocimiento del receptor CD4&#44; seguido de la uni&#243;n a uno de los correceptores CCR5 o CXCR4 y a continuaci&#243;n se produce la fusi&#243;n de las membranas con paso del ARN del VIH a la c&#233;lula invadida&#46; Los inhibidores del CCR5 &#40;maraviroc &#91;MVC&#93;&#44; vicriviroc&#41; son f&#225;rmacos que bloquean este receptor impidiendo la entrada del VIH en la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la infecci&#243;n por el VIH la mayor&#237;a de los pacientes albergan virus que usan el correceptor CCR5 &#40;R5&#41;&#46; Si no se inicia un tratamiento el virus evoluciona a cepas que&#44; en mayor o menor proporci&#243;n&#44; utilizan el correceptor CXCR4 &#40;X4&#41;&#44; pudiendo encontrar igualmente cepas duales o mixtas &#40;D&#47;M&#41; que pueden usar ambos correceptores&#46; Este cambio se relaciona con un descenso de CD4 y aumento de la inmunodepresi&#243;n&#44; ya que se consideran m&#225;s patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46; En los pacientes multitratados con CVP detectable las cepas X4 o D&#47;M son m&#225;s prevalentes&#44; pudiendo llegar a superar el 50&#37; en caso de CD4 &#60; 100 c&#233;lulas&#47;&#956;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116&#44;117</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existe una t&#233;cnica fenot&#237;pica para la detecci&#243;n del tropismo &#40;Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#44; Monogram Biosciences&#44; USA&#41; que se realiza en un solo centro &#40;California&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; y que llega a detectar la poblaci&#243;n X4 o D&#47;M cuya proporci&#243;n supere el 0&#44;3&#37; en una CVP &#8805; 1&#46;000 copias&#47; ml &#40;prueba ultrasensible&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Este ensayo presenta limitaciones t&#233;cnicas y log&#237;sticas que dificultan su utilizaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Los ensayos genot&#237;picos &#40;secuenciaci&#243;n de la regi&#243;n V3&#41; se presentan como una alternativa m&#225;s econ&#243;mica&#44; r&#225;pida y factible de desarrollar en cualquier laboratorio especializado de VIH que cuente con tecnolog&#237;a para realizar estudios genot&#237;picos&#46; Los primeros estudios de correlaci&#243;n entre m&#233;todos genot&#237;picos y Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span> mostraron&#44; en general&#44; una baja sensibilidad de los primeros para la detecci&#243;n de variantes X4-tr&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Posteriormente&#44; la introducci&#243;n de mejoras en la interpretaci&#243;n de algunos algoritmos genot&#237;picos y de estrategias de combinaci&#243;n de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119&#8211;122</span></a>&#44; ha conseguido mejorar notablemente la sensibilidad de estos para detectar variantes X4-tr&#243;picas en comparaci&#243;n con el ensayo de Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#46; Recientemente&#44; en un an&#225;lisis retrospectivo de los ensayos cl&#237;nicos con MVC&#44; MOTIVATE y MERIT&#44; en pacientes pretratados y sin tratamiento previo respectivamente&#44; se ha demostrado que las herramientas genot&#237;picas y el ensayo de Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span> son comparables en la predicci&#243;n de respuesta virol&#243;gica a MVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span></a>&#46; Estos datos ponen de manifiesto la viabilidad de la utilizaci&#243;n de m&#233;todos genot&#237;picos para la determinaci&#243;n del tropismo viral en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; aunque el m&#233;todo genot&#237;pico no est&#225; homologado&#46; En marzo de 2010 un grupo de investigadores nacionales&#44; con experiencia en la determinaci&#243;n de tropismo viral&#44; iniciaron una serie de reuniones que han culminado en la publicaci&#243;n de una revisi&#243;n&#44; en la que se detallan las recomendaciones que este grupo estima adecuadas para la determinaci&#243;n genot&#237;pica del tropismo en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Este grupo recomienda la determinaci&#243;n del tropismo del VIH en todos los pacientes que hayan fracasado a cualquier l&#237;nea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate&#46; La informaci&#243;n del tropismo &#40;tropismo R5&#47; tropismo X4&#41; debe de estar disponible rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antiretrovirales&#44; con el fin de facilitar la selecci&#243;n del tratamiento de rescate m&#225;s adecuado&#46; En pacientes sin tratamiento previo s&#243;lo se recomienda valorar la determinaci&#243;n del tropismo cuando se va a iniciar el TAR en determinadas situaciones cl&#237;nicas &#40;resistencias primarias&#44; toxicidad a f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#41; en las que un f&#225;rmaco antagonista del receptor CCR5 pueda considerarse una buena opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Entre las recomendaciones metodol&#243;gicas se aconseja partir de un volumen de plasma &#8805; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#44; la realizaci&#243;n de 3 RT-PCR o la realizaci&#243;n de una &#250;nica PCR si se incrementa posteriormente la sensibilidad de los algoritmos de interpretaci&#243;n&#46; Geno2pheno y PSSM son considerados los algoritmos de interpretaci&#243;n m&#225;s adecuados&#46; En muestras con carga viral indetectable o inferior a 500 copias&#47; ml&#44; la determinaci&#243;n del tropismo viral se puede realizar a partir de ADN proviral&#46; En subtipos no-B la sensibilidad para detectar variantes X4-tr&#243;picas es menor que en subtipos B&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0030"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecci&#243;n aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primoinfecci&#243;n por el VIH es sintom&#225;tica en m&#225;s de la mitad de los casos&#44; pero puede pasar desapercibida&#44; ya que sus s&#237;ntomas son los de una virosis com&#250;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">126&#8211;130</span></a>&#46; El cuadro cl&#237;nico es similar a la mononucleosis o a una meningoencefalitis viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas y signos m&#225;s comunes son fiebre&#44; adenopat&#237;as&#44; mialgias&#44; exantema&#44; sudoraci&#243;n nocturna y artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; Debe sospecharse en toda persona con s&#237;ntomas compatibles con o sin conducta de riesgo&#46; Las determinaciones necesarias para el diagn&#243;stico difieren de la infecci&#243;n cr&#243;nica&#46; Como en esta fase todav&#237;a no hay anticuerpos &#40;per&#237;odo ventana&#41; debe determinarse la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a> que se detecta a partir de la primera semana&#44; precede a los s&#237;ntomas y tiene una sensibilidad y especificidad del 100 y 97&#37; respectivamente &#40;debe ser una CVP alta&#44; ya que si es inferior a 10&#46;000 copias&#47; ml puede ser un falso positivo&#41;&#46; La CVP suele estar muy elevada &#40;&#62; 6 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#41; en la infecci&#243;n aguda y se relaciona con la intensidad de las manifestaciones cl&#237;nicas&#46; La seroconversi&#243;n se detecta una o dos semanas m&#225;s tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; La t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> con la que se confirma el diagn&#243;stico puede ser negativa o indeterminada&#44; y deber&#225; repetirse unas semanas despu&#233;s del comienzo de los s&#237;ntomas para confirmar su positivizaci&#243;n&#46; El t&#233;rmino infecci&#243;n aguda &#40;diagn&#243;stico antes de la seroconversi&#243;n&#41; no debe confundirse con infecci&#243;n reciente&#44; que es la que tiene menos de 6 meses de evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripci&#243;n de los primeros casos de infecci&#243;n aguda se sabe que la progresi&#243;n a sida es m&#225;s r&#225;pida en los pacientes sintom&#225;ticos&#46; En estudios de cohortes que han analizado la historia natural de la infecci&#243;n VIH se ha evidenciado que la progresi&#243;n a sida o muerte se asociaba a factores iniciales de la infecci&#243;n&#44; como la gravedad de la sintomatolog&#237;a en la infecci&#243;n aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a> &#40;mayor riesgo a mayor n&#250;mero de s&#237;ntomas&#41;&#44; descenso inicial de CD4 &#40;mayor riesgo si &#60; 500&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#44; nivel de CVP a partir del cuarto mes &#40;mayor progresi&#243;n si <span class="elsevierStyleItalic">setpoint</span> &#62;100&#46;000 copias&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a> y al ADN proviral inicial &#40;mayor progresi&#243;n si es &#62;3&#44;4 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; mill&#243;n de c&#233;lulas mononucleares en sangre perif&#233;rica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TAR en la infecci&#243;n aguda puede tener ventajas e inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;135</span></a>&#46; Las ventajas te&#243;ricas ser&#237;an acortar la duraci&#243;n y gravedad de los s&#237;ntomas&#44; suprimir la replicaci&#243;n viral&#44; reducir el riesgo de transmisi&#243;n del VIH &#40;muy elevado en la infecci&#243;n aguda&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">127&#44;136</span></a> reducir la diversidad viral y el n&#250;mero de c&#233;lulas infectadas &#40;reservorio&#41; y preservar o restaurar el sistema inmunitario y la inmunidad espec&#237;fica frente al VIH&#44; tanto proliferativa &#40;mediada por los linfocitos CD4&#41; como citot&#243;xica &#40;mediada por los linfocitos CD8&#43;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">126&#44;137-141</span></a>&#44; lo que podr&#237;a permitir el control inmunol&#243;gico de la replicaci&#243;n viral&#44; modificar la historia natural&#44; disminuir el riesgo de progresi&#243;n y mejorar el pron&#243;stico de la infecci&#243;n por VIH&#46; Por el contrario&#44; las principales desventajas del TAR en la fase aguda son la exposici&#243;n a los antirretrovirales sin un beneficio cl&#237;nico demostrado&#44; su duraci&#243;n indefinida &#40;ya que con las pautas de TAR que hasta ahora se han utilizado no se erradica la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a>&#44; ni se restaura el tejido linf&#225;tico asociado a mucosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">142</span></a>&#41;&#44; el riesgo de efectos secundarios y desarrollo de resistencias&#44; la posible reducci&#243;n de la calidad de vida y el tratamiento innecesario de los no progresores&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el inicio del TAR durante la infecci&#243;n aguda o reciente es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">143&#44;144</span></a>&#44; ya que su potencial beneficio a largo plazo es desconocido&#46; La informaci&#243;n disponible se ha obtenido de series peque&#241;as&#44; generalmente sin grupo control&#44; en pa&#237;ses desarrollados&#44; con pacientes infectados por el subtipo B y con pautas de TAR similares a las utilizadas en la infecci&#243;n cr&#243;nica&#46; No hay estudios publicados que hayan evaluado si otras pautas &#40;TAR con inhibidores de la entrada y&#47;o de la integrasa&#41; pueden ser m&#225;s efectivas en este escenario&#46; Hasta ahora no se ha demostrado un beneficio cl&#237;nico en t&#233;rminos de reducir la progresi&#243;n a sida o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">143</span></a>&#44; aunque en alg&#250;n estudio se ha visto una mejor evoluci&#243;n inmunol&#243;gica y virol&#243;gica en pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">145&#8211;147</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; si se decide iniciar TAR&#44; las pautas recomendadas son las mismas que en la infecci&#243;n cr&#243;nica y la respuesta virol&#243;gica a IP o NN similar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">146&#44;148&#8211;150</span></a>&#46; Como en la infecci&#243;n cr&#243;nica siempre debe efectuarse un test de resistencias&#44; se vaya a iniciar TAR o no&#44; por la posibilidad de transmisi&#243;n de cepas resistentes&#46; En pacientes con multirresistencia se debe realizar un tropismo viral porque se han descrito cepas con fenotipo dual &#40;R5 y X4&#41; y una r&#225;pida progresi&#243;n a sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">151&#8211;153</span></a>&#46; Dado que la prevalencia de cepas con resistencia a NN es mayor que a IP en pacientes con infecci&#243;n aguda o reciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;154</span></a>&#44; si se decide iniciar TAR y todav&#237;a no est&#225; disponible el resultado del estudio de resistencias es preferible comenzar con una pauta basada en IP&#46; Se ha observado que la prevalencia de lipodistrofia y dislipemia y otros efectos adversos asociados al TAR es similar a la de los pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">150&#44;155-157</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar el TAR indefinido y conseguir los objetivos mencionados previamente se han planteado diversas estrategias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;135</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administrar el TAR durante un periodo limitado de tiempo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administrarlo de forma intermitente&#44; a fin de potenciar la respuesta VIH-espec&#237;fica y controlar la replicaci&#243;n viral sin FAR&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinar el TAR con inmunosupresores &#40;hidroxiurea&#44; ciclosporina A&#44; &#225;cido micofen&#243;lico&#41; o citoquinas &#40;IL-2&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asociar TAR y vacunas terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; ninguna de estas estrategias ha conseguido que el sistema inmune controle la replicaci&#243;n viral de forma sostenida en ausencia de TAR&#44; por lo que en la actualidad si se inicia el tratamiento durante la infecci&#243;n aguda probablemente se deba mantener de forma indefinida&#46;</p></li></ul></p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del TAR durante un periodo variable se ha evaluado principalmente en estudios de cohortes en los que se han comparado pacientes con infecci&#243;n aguda o reciente tratados frente a no tratados&#46; Los resultados de la mayor&#237;a de estos estudios no han conseguido demostrar un beneficio cl&#237;nico&#44; virol&#243;gico ni inmunol&#243;gico a las 48-144 semanas de interrumpir el tratamiento&#44; mientras que en otros&#44; s&#243;lo una peque&#241;a proporci&#243;n de los pacientes tratados mostraban un <span class="elsevierStyleItalic">setpoint</span> de CVP m&#225;s bajo&#44; mejores cifras de CD4 o manten&#237;an la respuesta inmunoespec&#237;fica frente al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">148&#44;158-170</span></a>&#46; Habr&#225; que esperar a los resultados de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que est&#225;n en marcha &#40;estudio SPARTAC&#41; para poder valorar adecuadamente los potenciales beneficios de esta estrategia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de TAR intermitente&#44; con el fin de potenciar la respuesta VIH inmunoespec&#237;fica para controlar la replicaci&#243;n viral&#44; no ha conseguido buenos resultados&#44; siendo testimonial la proporci&#243;n de pacientes que manten&#237;a la respuesta inmune y el control de la replicaci&#243;n viral sin TAR a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">141&#44;171&#44;172</span></a>&#46; Adem&#225;s esta estrategia de interrupci&#243;n estructurada no est&#225; exenta de la aparici&#243;n de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">173&#44;174</span></a>&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia de asociar al TAR citoquinas como interfer&#243;n-pegilado o IL-2&#44; a fin de disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">175-177</span></a>&#44; tampoco ha conseguido sus objetivos&#46; Se han efectuado estudios con interfer&#243;n pegilado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">178</span></a> o inmunosupresores &#40;hidroxiurea&#44; ciclosporina&#44; &#225;cido micofen&#243;lico&#41; para reducir la activaci&#243;n del sistema inmune y controlar la replicaci&#243;n viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">174&#44;179-182</span></a>&#46; Algunos de estos estudios solamente han podido demostrar mayor toxicidad sin aumentar la eficacia&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las vacunas terap&#233;uticas asociadas o no a TAR&#44; con el fin de restaurar o potenciar la respuesta inmunoespec&#237;fica frente al VIH&#44; tampoco han mostrado mejores resultados&#46; Se sab&#237;a que en modelos animales algunas vacunas hab&#237;an sido satisfactorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">183&#44;184</span></a>&#44; pero los resultados de ensayos cl&#237;nicos doble ciego en humanos han sido desalentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">185&#8211;187</span></a>&#46; Tanto en el estudio QUEST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">185</span></a> &#40;TAR frente a TAR m&#225;s vacuna ALVAC-HIV&#44; y frente a TAR m&#225;s vacuna ALVAC-HIV m&#225;s Remune<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#41;&#44; como en el ensayo cl&#237;nico que compar&#243; diferentes dosis de una vacuna que usaba el virus de la viruela aviar con los genes <span class="elsevierStyleItalic">gag&#47;pol</span> del VIH insertados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#44; como en el estudio ACTG A5187 &#40;TAR frente a TAR m&#225;s vacuna HIV DNA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">187</span></a>&#44; las respuestas virol&#243;gica e inmunoespec&#237;fica fueron similares al grupo placebo&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0035"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral inicial</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes sin tratamiento previo se debe valorar individualmente cu&#225;ndo iniciar el TAR y qu&#233; combinaci&#243;n de f&#225;rmacos utilizar&#44; sopesando siempre las ventajas e inconvenientes de cada opci&#243;n&#46; La disposici&#243;n y la motivaci&#243;n del paciente para iniciarlo es un factor cr&#237;tico a la hora de tomar la decisi&#243;n de empezar&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cu&#225;ndo iniciar el tratamiento antirretroviral</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma duradera la replicaci&#243;n viral en plasma y tejido linf&#225;tico permitiendo la restauraci&#243;n&#44; al menos parcial&#44; del sistema inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;188</span></a>&#46; En ediciones previas de estas gu&#237;as se hac&#237;a &#233;nfasis en la influencia en el balance riesgo&#47; beneficio del TAR sobre la toxicidad a medio-largo plazo de los FAR&#44; los problemas de adherencia&#44; la aparici&#243;n de resistencias&#44; las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Aunque todos estos factores siguen siendo muy importantes&#44; es justo reconocer que el n&#250;mero de opciones terap&#233;uticas&#44; la eficacia&#44; la seguridad y la simplicidad de las combinaciones de antirretrovirales han aumentado marcadamente durante los &#250;ltimos 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; debido fundamentalmente al uso de IP&#47; r&#44; el riesgo de desarrollo de multirresistencia ha disminuido considerablemente&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gracias al TAR se ha reducido dr&#225;sticamente el riesgo de progresi&#243;n y muerte de los pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#46; A pesar de todos estos avances la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH que recibe TAR est&#225; acortada con respecto a la de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">190&#44;191</span></a>&#46; Se ha comunicado que s&#243;lo los pacientes que han recibido TAR durante al menos 6 a&#241;os y han alcanzado una cifra de CD4 &#62; 500 c&#233;lulas&#47; &#956;l tienen una mortalidad similar a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la eficacia&#44; seguridad y simplicidad del TAR&#44; junto con el reconocimiento de que a&#250;n existe margen de mejora en el aumento de la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH ha vuelto a plantear el debate sobre un inicio m&#225;s temprano del TAR&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n del riesgo de progresi&#243;n</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresi&#243;n de la infecci&#243;n por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">193&#44;194</span></a>&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia&#44; basada en ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales&#44; que apoya el inicio del TAR en pacientes con linfocitos CD4 &#60; 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; Sin embargo&#44; y a pesar de sus limitaciones&#44; existen estudios de cohortes observacionales&#44; de pacientes tratados o no&#44; que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TAR en personas con infecci&#243;n por el VIH asintom&#225;ticas&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad&#44; la progresi&#243;n a sida&#44; la incidencia de enfermedades no definitorias de sida&#44; la recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica y la toxicidad del tratamiento en funci&#243;n de la cifra de linfocitos CD4 previa al inicio del TAR&#46; Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodol&#243;gicos&#44; como el sesgo de prescripci&#243;n&#44; que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta cl&#237;nica &#40;progresi&#243;n a sida o muerte&#41;</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay datos muy limitados sobre la comparaci&#243;n de la mortalidad y&#47; o progresi&#243;n a sida en pacientes que empiezan el TAR por encima o por debajo de 350 CD4&#47; &#956;l&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un an&#225;lisis conjunto de varias cohortes que incluy&#243; m&#225;s de 21&#46;000 pacientes&#44; la progresi&#243;n a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251-350 CD4&#47;&#956;L &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HR</span>&#44; 1&#44;28&#44; IC 95&#37; entre 1&#44;04 y 1&#44;57&#41; que los que lo empezaron entre 351-450&#46; Igualmente en el primer grupo se observ&#243; una mayor mortalidad y a&#250;n mayor diferencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HR</span> 1&#44;13&#59; IC 95&#37; entre 0&#44;80 y 1&#44;60&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte PISCIS de Catalu&#241;a y Baleares el riesgo de progresi&#243;n a sida o muerte tras el inicio del TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4 &#8805; 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l que en los que empezaron entre 200-350 CD4&#47; &#956;l &#40;HR&#58; 1&#44;85&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;03 a 3&#44;33&#41;&#44; o &#60; 200 CD4&#47; &#956;l &#40;HR&#58; 2&#44;97&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;91 a 4&#44;63&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un suban&#225;lisis de los pacientes con &#62; 350 CD4&#47; &#956;l del ensayo SMART&#44; que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio&#44; los aleatorizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250 CD4 &#47;&#956;l tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y&#47; o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron el TAR inmediatamente con cifras de CD4 &#8805; 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">195</span></a>&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en un an&#225;lisis paralelo de 17&#46;517 pacientes con infecci&#243;n por el VIH asintom&#225;tica en EE&#46;UU&#46; y Canad&#225; &#40;estudio NA-ACCORD&#41;&#44; se estratificaron dichos pacientes en funci&#243;n del recuento de linfocitos CD4 &#40;&#62; 351 a 500 c&#233;lulas&#47; &#956;l o &#62; 500 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41; en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral&#46; En cada grupo se compar&#243; el riesgo relativo de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando el recuento de CD4 era superior a cualquiera de los dos puntos de corte &#40;tratamiento precoz&#41; con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que el recuento de CD4 cay&#243; por debajo de dichos puntos de corte &#40;tratamiento diferido&#41;&#46; El primer an&#225;lisis incluy&#243; 8&#46;362 pacientes&#44; 2&#46;084 &#40;25&#37;&#41; que iniciaron el tratamiento entre 351 y 500 c&#233;lulas&#47; &#956;l y 6&#46;278 &#40;75&#37;&#41; que difirieron el tratamiento&#46; Tras un ajuste por a&#241;o de tratamiento&#44; cohorte y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas se hall&#243; un incremento del riesgo de muerte del 69&#37; comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido &#40;RR en el grupo de TAR diferido&#58; 1&#44;69&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;26 a 2&#44;26&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; En un segundo an&#225;lisis con 9&#46;155 pacientes&#44; 2&#46;220 &#40;24&#37;&#41; iniciaron TAR precozmente &#40;&#62; 500 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41; y 6&#46;935 &#40;76&#37;&#41; difirieron el TAR&#46; Se hall&#243; un incremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94&#37; &#40;RR&#58; 1&#44;94&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;37 a 2&#44;79&#59; p &#60;0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>&#46;</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en un ensayo cl&#237;nico&#44; controlado&#44; aleatorizado&#44; abierto&#44; llevado a cabo en Hait&#237;&#44; se incluyeron 816 pacientes mayores de 18 a&#241;os a iniciar TAR &#40;AZT &#43; 3TC &#43; EFV&#41; entre 200 y 350 c&#233;lulas CD4&#47; &#956;l o diferirlo hasta dos semanas despu&#233;s del diagn&#243;stico cl&#237;nico de sida&#44; o que su recuento de CD4 descendiera por debajo de 200 c&#233;lulas&#47; ml&#46; El estudio fue interrumpido prematuramente tras un an&#225;lisis interino planeado&#44; que mostr&#243; 6 muertes en el grupo de 200 a 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l frente a 23 en el grupo de pacientes que difirieron el TAR&#46; Adem&#225;s&#44; en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">197</span></a>&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los estudios de cohortes sugieren que existe una relaci&#243;n progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de muerte y&#47; o progresi&#243;n a sida&#46; Comparado con los pacientes que empiezan el TAR con &#62; 350 CD4&#47; &#956;l&#44; el riesgo de progresi&#243;n est&#225; claramente aumentado en los pacientes que lo empiezan por debajo&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Incidencia de enfermedades no relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente los estudios de cohortes han puesto &#233;nfasis en el riesgo de aparici&#243;n de enfermedades que hasta el momento no se hab&#237;an considerado relacionadas con la inmunosupresi&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; no prevenibles con el empleo de TAR&#46; Estas enfermedades son de tipo cardiovascular &#40;infarto de miocardio&#44; ictus&#41;&#44; afectaci&#243;n de &#243;rganos &#40;insuficiencia renal&#44; hepatopat&#237;a descompensada&#41; y aparici&#243;n de c&#225;nceres no definitorios de sida &#40;todo tipo excepto sarcoma de Kaposi&#44; linfoma no hodgkiniano y carcinoma cervical invasor&#41;&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que resaltar que para los pacientes que empiezan TAR con m&#225;s de 200 CD4&#47; &#956;l la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan frecuente como las definitorias de sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">198</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los dos tipos de complicaciones&#44; y no s&#243;lo de las relacionadas cl&#225;sicamente con la inmunosupresi&#243;n&#46; El TAR podr&#237;a ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no-sida mediante el control del estado pro inflamatorio y la activaci&#243;n inmune que se asocian a la replicaci&#243;n viral persistente&#46;</p><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte DAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">199</span></a> y en la cohorte CASCADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">200</span></a> se ha comunicado que existe una disminuci&#243;n progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta la cifra de c&#233;lulas CD4&#46; Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de CD4 mayor de 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46;</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo cl&#237;nico SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">201</span></a> la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida aument&#243; significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TAR&#44; cuando la cifra de CD4 era menor de 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; En el ensayo cl&#237;nico FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">198</span></a> tambi&#233;n se ha puesto de manifiesto una relaci&#243;n entre la cifra de CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida&#44; siendo menor el riesgo en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de CD4 por encima de 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Subgrupos de mayor riesgo de progresi&#243;n</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;202&#44;203</span></a> han demostrado que diversos subgrupos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad y&#47; o progresi&#243;n a sida independientemente de la cifra de CD4 antes de iniciar el TAR&#46; El uso de drogas por v&#237;a parenteral&#44; la coinfecci&#243;n por virus de la hepatitis C&#44; el sexo masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de progresi&#243;n&#46; Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea m&#225;s beneficioso iniciar TAR&#44; los estudios de cohortes sugieren que el riesgo de progresi&#243;n est&#225; aumentado por encima de los 55-60 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">204</span></a>&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha estudiado la relaci&#243;n de la proporci&#243;n de CD4 al inicio del TAR en la supervivencia en un grupo de pacientes cuyos CD4 estaban entre 200 y 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; La supervivencia era m&#225;s corta si la proporci&#243;n era &#60; 5&#37; &#40;HR&#58; 4&#44;46&#41; o entre 5-14&#37; &#40;HR&#58; 2&#44;43&#41; que si era &#8805; 15&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">205</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la cohorte PISCIS la proporci&#243;n de CD4 no fue un factor independiente asociado con el riesgo de progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunol&#243;gica</span><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay datos contradictorios sobre si existe un l&#237;mite en la reconstituci&#243;n inmunol&#243;gica de los pacientes que reciben TAR&#46; La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">205&#44;206</span></a>&#44; con un seguimiento de hasta 7 a&#241;os despu&#233;s del inicio del TAR&#44; sugieren que la posibilidad de alcanzar recuentos de CD4 normales depende del n&#250;mero inicial&#46; En estas dos cohortes s&#243;lo los pacientes que iniciaron TAR con &#62; 350 CD4 se aproximaron a la normalizaci&#243;n cuantitativa&#59; sin embargo los datos de Eurosida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">207</span></a> sugieren que se puede normalizar el n&#250;mero de CD4&#44; independientemente del nadir alcanzado&#44; si la replicaci&#243;n viral persiste suprimida por debajo de 50 copias&#47; ml de forma prolongada&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad del tratamiento antirretroviral</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales&#46; Hay pocos estudios actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos en funci&#243;n de la cifra de CD4 antes del inicio del TAR&#46; Un estudio reciente sugiere que la incidencia de neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; anemia e insuficiencia renal no est&#225; aumentada en los pacientes que inician TAR con cifras de CD4 mayores de 350 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">208</span></a>&#46; De hecho&#44; la incidencia de neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; anemia&#44; insuficiencia renal y lipodistrofia fue menor en los pacientes que iniciaron el TAR por encima de 350 CD4&#47; &#956;l que en quienes empezaron entre 200 y 350 CD4&#47; &#956;l&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral para evitar la transmisi&#243;n del virus de la inmunodeficiencia humana &#40;parejas serodiscordantes&#41;</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos expertos han sugerido que en parejas serodiscordantes que mantienen relaciones sexuales no protegidas&#44; el tratamiento del miembro infectado&#44; a fin de controlar la replicaci&#243;n viral &#40;carga viral indetectable&#41;&#44; puede constituir una indicaci&#243;n de TAR&#46; En un metaan&#225;lisis reciente que incluy&#243; 5&#46;021 parejas heterosexuales y 461 eventos de trasmisi&#243;n&#44; la tasa global de transmisi&#243;n para pacientes en TAR fue de 0&#44;46 &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;19 a 1&#44;09&#41; por 100 pacientes-a&#241;o&#46; La tasa de trasmisi&#243;n desde un sujeto en TAR con CVP &#60; 400 copias&#47; ml fue de 0 con un IC 97&#44;5&#37; superior de 1&#44;27 por 100 personas-a&#241;o&#44; lo que equivale en estas parejas a un episodio de transmisi&#243;n por 79 personas-a&#241;o&#46; Si el sujeto no tomaba TAR la tasa de transmisi&#243;n era del 0&#44;16 &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;02 a 1&#44;13&#41; por 100 personas-a&#241;o&#46; No hab&#237;a suficientes datos para estratificar el riesgo de transmisi&#243;n en funci&#243;n de la presencia de enfermedades de transmisi&#243;n sexual &#40;ETS&#41;&#44; uso de cond&#243;n o coito vaginal o anal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0040"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Qu&#233; combinaci&#243;n de antirretrovirales debe utilizarse&#63;</span><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n de la infecci&#243;n por VIH en el momento actual consiste en una combinaci&#243;n de al menos tres f&#225;rmacos que incluyan dos AN y un IP&#47; r o un NN &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Con la mayor&#237;a de estas combinaciones se puede conseguir CVP &#60; 50 copias&#47; ml en &#62; 70&#37; de casos a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">210</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0105"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios para la elecci&#243;n de las pautas antirretrovirales</span><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideran &#8220;pautas preferentes&#8221; las combinaciones avaladas por el mayor n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos con eficacia y durabilidad &#243;ptimas&#44; tolerancias aceptables y f&#225;ciles de usar&#46; Otras pautas que han demostrado eficacia&#44; pero con menor n&#250;mero de pacientes&#44; menor duraci&#243;n de los estudios&#44; mayor toxicidad o complejidad en su posolog&#237;a se han considerado &#8220;pautas alternativas&#8221;&#46; Se dispone de m&#250;ltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar&#46; En este contexto este comit&#233; quiere destacar la importancia creciente del coste-efectividad de los FAR para establecer las pautas preferentes&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones sobre la elecci&#243;n de un inhibidor de la transcriptasa inversa no an&#225;logo&#44; un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o inhibidores de la integrasa</span><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n de una u otra familia ofrece ciertas ventajas sobre otras&#58; a&#41; menos interacciones farmacocin&#233;ticas y mejor perfil metab&#243;lico con NN o inhibidor de la integrasa &#40;IInt&#41;&#59; b&#41; mayor barrera gen&#233;tica de los IP&#47; r para el desarrollo de resistencias&#59; y c&#41; menor coste de los NN&#46; El momento id&#243;neo del uso de los NN es el primer tratamiento&#44; ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otros componentes del r&#233;gimen&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ventaja principal de los IInt es su favorable perfil de seguridad&#44; y sus desventajas son la menor experiencia y el precio&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0045"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa an&#225;logos de nucle&#243;sido</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a est&#225;n comercializados 6 AN&#58; ZDV&#44; didanosina &#40;ddI&#41;&#44; estavudina &#40;d4T&#41;&#44; 3TC&#44; emtricitabina &#40;FTC&#41; y ABC&#46; Tambi&#233;n se dispone de un an&#225;logo de nucle&#243;tido&#44; tenofovir &#40;TDF&#41;&#46; A efectos pr&#225;cticos&#44; la abreviatura AN incluye tambi&#233;n al TDF en esta gu&#237;a&#46; Las principales caracter&#237;sticas de los AN se describen en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;211&#44;212</span></a>&#46; Las combinaciones TDF &#43; FTC&#44; ABC &#43; 3TC y ddI &#43; 3TC pueden administrarse una vez al d&#237;a&#59; de ellas las dos primeras se presentan en un solo comprimido&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos cl&#237;nicos que avalan las recomendaciones de uso de an&#225;logos de nucle&#243;sido</span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gilead 903</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio Gilead 903 compar&#243; la eficacia y seguridad de TDF frente a d4T administrados en combinaci&#243;n con EFV y 3TC en pacientes sin TAR previo&#46; Los 602 pacientes incluidos ten&#237;an una media de CD4 de 276-283 c&#233;lulas&#47; &#956;l y de CVP de 4&#44;91 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml&#46; En un an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar &#40;ITT&#41;&#44; a las 144 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml era del 67&#44;9&#37; en el grupo de TDF y 62&#44;5&#37; en el de d4T&#46; Entre los tratados con TDF fue menos frecuente tanto la toxicidad global relacionada con disfunci&#243;n mitocondrial &#40;6 frente a 28&#37;&#41; como la neuropat&#237;a perif&#233;rica &#40;3 frente a 10&#37;&#41; o lipodistrofia &#40;3 frente al 19&#37;&#41;&#46; Asimismo&#44; este grupo tuvo un mejor perfil lip&#237;dico&#46; Por tanto&#44; este estudio apoy&#243; el uso de TDF &#43; 3TC &#43; EFV frente al d4T &#43; 3TC &#43; EFV como terapia de inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">213</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gilead 934</span><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio aleatorizado Gilead 934 compar&#243; TDF&#43;FTC administrado una vez al d&#237;a &#40;QD&#41; frente a ZDV&#43; 3TC administrado dos veces al d&#237;a &#40;BID&#41; combinados con EFV&#46; Se incluyeron 517 pacientes sin TAR previo con CVP basal de 5 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> y mediana de CD4 de 233-241 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#44; seg&#250;n grupo de tratamiento&#46; En el an&#225;lisis por ITT a las 48 semanas se observ&#243; que la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml fue del 81&#37; en el grupo de TDF&#43;FTC&#44; y del 70&#37; en el grupo de ZDV&#43;3TC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;&#46; La proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml fue de 77 frente a 68&#37;&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;034&#41;&#46; Los linfocitos CD4 aumentaron 190 c&#233;lulas&#47; &#956;l en el grupo TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC&#44; frente a 158 c&#233;lulas&#47; &#956;l en el de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Hubo menos efectos adversos en el grupo de TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;4 frente al 9&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#41; y menos suspensiones de tratamiento por reacciones adversas &#40;4 frente a 9&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#41;&#46; El 6&#37; de los pacientes tratados con ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC tuvo anemia frente al 0&#37; en los tratados con TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC&#46; El incremento del colesterol fue m&#225;s bajo y el volumen de grasa en las extremidades m&#225;s alto en el grupo de TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;diferencias significativas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">214</span></a>&#46; A las 144 semanas de seguimiento la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml era de 75&#37; en el grupo de TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC y de 58&#37; en el grupo de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;&#44; pero sin diferencias en la CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08&#41;&#46; En caso de fracaso virol&#243;gico&#44; la mutaci&#243;n M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#47;I fue m&#225;s frecuente en el grupo de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">215</span></a>&#46; La respuesta inmunol&#243;gica fue algo mejor en los tratados con TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;312 frente a 271 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;09&#41;&#46; Por otra parte&#44; la cantidad de grasa en las extremidades fue mayor en el grupo de TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;7&#44;9 frente a 5&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CNA30024</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CNA30024 es un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego&#44; que compara la eficacia y tolerancia de ZDV frente a ABC &#40;ambos BID&#41; combinados con 3TC y EFV&#46; Se incluyeron 649 pacientes sin TAR previo con una CVP basal media de 4&#44;76-4&#44;81 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml y una media de linfocitos CD4 de 256-267 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; En la semana 48 la eficacia virol&#243;gica fue similar en ambos grupos&#46; Alrededor del 70&#37; alcanzaron una CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;an&#225;lisis por ITT&#41;&#46; Sin embargo&#44; el incremento de CD4 fue significativamente superior en el grupo tratado con ABC &#40;mediana&#58; 205 frente a 155 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41;&#46; Un 8&#37; de los pacientes que tomaron ABC desarroll&#243; reacci&#243;n de hipersensibilidad&#46; Bas&#225;ndose en los resultados de este estudio se considera que ABC es equivalente a ZDV en eficacia antiviral&#44; aunque debe tenerse en cuenta el riesgo de aparici&#243;n de la reacci&#243;n de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">217</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CNA30021</span><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CNA30021 es un ensayo aleatorizado que compara la eficacia del ABC QD frente a BID&#46; Incluy&#243; 770 pacientes sin TAR previo&#46; Los pacientes recibieron ABC 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#44; o ABC 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#44; adem&#225;s de 3TC &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41;&#46; A las 48 semanas el porcentaje de pacientes que alcanzaron &#60; 50 copias&#47; ml &#40;an&#225;lisis por ITT&#41; fue del 66&#37; en la rama QD y del 68&#37; en la rama BID&#46; El estudio demostr&#243; la equivalencia de las dos pautas de administraci&#243;n de ABC&#46; Las reacciones de hipersensibilidad a ABC &#40;grado 3-4&#41; fueron m&#225;s frecuentes en la rama QD que en la BID &#40;5 frente a 2&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">218</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ABCDE</span><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ABCDE es un ensayo cl&#237;nico abierto que incluy&#243; 237 pacientes aleatorizados a recibir ABC o d4T en combinaci&#243;n con 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46; En la semana 96 la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml fue mayor en los tratados con ABC &#40;60&#44;9&#37; frente a 47&#44;5&#37;&#59; p &#61; 0&#44;05&#41;&#46; El grupo tratado con d4T presentaba lipoatrofia cl&#237;nicamente aparente &#40;para m&#233;dico y paciente&#41; en el 38&#44;3&#37;&#44; significativamente superior al 4&#44;8&#37; de los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">219</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">PREDICT</span><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico PREDICT ha demostrado que la incidencia de reacci&#243;n de hipersensibilidad a ABC puede disminuir dr&#225;sticamente mediante la genotipificaci&#243;n del HLA- B&#42;5701<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; En este ensayo cl&#237;nico la prueba de genotipificaci&#243;n del HLA-B&#42;5701 tuvo un valor predictivo negativo del 100&#37; para descartar la reacci&#243;n de hipersensibilidad a ABC confirmada mediante prueba cut&#225;nea&#46;</p></span><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">FTC 301-A</span><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FTC 301-A es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado y doble ciego que compara la eficacia y tolerancia de FTC frente a d4T&#44; ambos en combinaci&#243;n con ddI&#43;EFV&#46; Se incluyeron 571 pacientes sin terapia previa con una media de linfocitos CD4 de 312-324 c&#233;lulas&#47; &#956;l y una media de CVP de 4&#44;8 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#46; A la semana 48 la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml para los grupos de FTC y d4T fue de 74 y 58&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; El incremento de los linfocitos CD4 fue mayor en el grupo de FTC &#40;168 frente a 134 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; La proporci&#243;n de pacientes que discontinuaron por efectos adversos fue mayor en el grupo de d4T&#43;ddI &#40;16&#44;6 frente a 7&#44;4&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0028&#41;&#46; Los pacientes tratados con d4T&#43;ddI tuvieron mayor incidencia de neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; diarrea y n&#225;useas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">220</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gesida 3903</span><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Gesida 3903 es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado y abierto que estudia la eficacia de la combinaci&#243;n ddI &#43; 3TC en pauta QD&#46; En este ensayo se compararon ddI &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD o 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg si peso &#60; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; tomado con o sin comida&#41; &#43; 3TC &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41; frente a ZDV&#43;3TC &#40;coformulados&#44; 300&#47; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41; en 369 pacientes sin TAR previo&#46; Todos los pacientes recibieron adem&#225;s EFV 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;an&#225;lisis por ITT&#41; fue del 70&#37; en el grupo de ddI &#43; 3TC y del 63&#37; en el grupo de ZDV&#43;3TC &#40;diferencia 7&#44;1&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;39 a 16&#44;59&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;154&#41;&#46; El estudio demostr&#243; la no inferioridad de ddI &#43; 3TC frente a ZDV &#43; 3TC&#46; La discontinuaci&#243;n del tratamiento por efectos adversos fue menor el grupo de ddI &#43; 3TC &#40;14&#44;8&#37; frente a 26&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;046&#41;&#44; as&#237; como la toxicidad hematol&#243;gica y la anemia &#40;1 y 6&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; No hubo diferencias en cuanto a la recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica&#44; ni en la prevalencia de lipoatrofia y&#47; o lipoacumulaci&#243;n&#44; valorada por criterio del investigador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">221</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG-384</span><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ACTG-384 es un estudio que valora la eficacia y tolerancia de las distintas combinaciones de AN cuando se asocian a un tercer f&#225;rmaco &#40;NN o IP&#41;&#46; Este ensayo cl&#237;nico aleatorizado se plantea responder a tres preguntas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Es mejor empezar con ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d4T o ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC como combinaci&#243;n de AN&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Es mejor empezar con un IP &#40;nelfinavir &#91;NFV&#93;&#41; o un NN &#40;EFV&#41;&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres FAR o una combinaci&#243;n de 4&#63; Se incluyeron 980 pacientes sin TAR previo con una mediana de linfocitos CD4 de 278 c&#233;lulas&#47; &#956;l y una CVP basal de 4&#44;9 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml&#46; Los brazos del estudio fueron&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV &#8594; ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV &#8594; ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0730" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV &#8594; d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0735" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV &#8594; d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El punto de valoraci&#243;n final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos reg&#237;menes secuenciales de tres FAR o el primer fracaso de reg&#237;menes de 4&#46; La mediana de seguimiento fue de 2&#44;3 a&#241;os&#46; Desafortunadamente el dise&#241;o factorial fue frustrado por el hecho de que las combinaciones de AN no fueron independientes del efecto del tercer f&#225;rmaco&#46; La actividad de EFV fue diferente cuando se combin&#243; con ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC que con ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d4T&#44; y la actividad de la combinaci&#243;n de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC vari&#243; dependiendo de si se combinaba inicialmente con EFV o NFV&#46; Por estas razones el an&#225;lisis factorial no se pudo realizar&#46; Sin embargo&#44; de los datos de este estudio se pueden hacer varias observaciones&#58; a&#41; en relaci&#243;n con el tiempo hasta el primer fracaso virol&#243;gico es significativamente mejor iniciar la terapia con ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV que con d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV o ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NFV&#59; b&#41; si la terapia se inicia con ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV no existe beneficio significativo al a&#241;adir NFV como cuarto f&#225;rmaco&#59; yc&#41; d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI producen m&#225;s efectos t&#243;xicos que ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46; Los resultados de este estudio avalar&#237;an la combinaci&#243;n de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV como terapia de inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">222&#44;223</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG 5175</span><p id="par0755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV se ha comparado con TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV y con ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>atazanavir &#40;ATV&#41; &#40;sin potenciar con ritonavir&#41; en 1&#46;571 pacientes sin tratamiento previo en el ensayo cl&#237;nico ACTG 5175<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a>&#46; Despu&#233;s de una mediana de seguimiento de 72 semanas el comit&#233; de control y seguridad del estudio decidi&#243; suspender el grupo de tratamiento con ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ATV&#44; debido a una tasa significativamente mayor de fracaso terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0235" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">HEAT</span><p id="par0760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n ABC&#47; 3TC se ha comparado con la combinaci&#243;n TDF&#47; FTC en 688 pacientes sin tratamiento previo en el estudio HEAT&#46; Todos los pacientes recibieron adem&#225;s LPV&#47; r c&#225;psulas una vez al d&#237;a&#46; Los datos disponibles a 48 y 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">225</span></a> avalan la no inferioridad de ABC&#47; 3TC frente a TDF&#47; FTC cuando se administran junto a LPV&#47; r una vez al d&#237;a&#46; Tras 96 semanas de seguimiento la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 60&#37; en el grupo de ABC&#47; 3TC y del 58&#37; en el grupo de TDF&#47; FTC&#46; La tasa de fracaso virol&#243;gico confirmado fue del 12&#37; en el grupo de ABC y del 11&#37; en el grupo de TDF&#46; Tampoco hubo diferencias significativas en el subgrupo de pacientes que inici&#243; tratamiento con m&#225;s de 100&#46;000 copias&#47; ml&#44; aunque el estudio no tiene poder para demostrar la no-inferioridad de ABC&#47; 3TC en pacientes con CVP elevadas&#46;</p></span><span id="sec0240" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG 5202</span><p id="par0765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ACTG 5202 es un ensayo cl&#237;nico factorial que compara ABC&#47; 3TC y TDF&#47; FTC en 1&#46;857 pacientes sin tratamiento previo &#40;v&#233;ase m&#225;s detalles de este estudio en el cap&#237;tulo de EFV frente a IP&#47; r&#41;&#46; Los pacientes fueron aleatorizados adem&#225;s a recibir ATV&#47; r o EFV&#46; En el subgrupo de pacientes que iniciaron el TAR con una CVP &#62;100&#46;000 copias&#47; ml el tiempo hasta el fracaso virol&#243;gico fue m&#225;s corto en los que recibieron ABC&#47; 3TC y el n&#250;mero de efectos adversos grado 3-4 fue mayor&#46; Despu&#233;s de una mediana de seguimiento de 60 semanas el porcentaje de pacientes con fracaso virol&#243;gico fue del 14&#37; en el grupo de ABC&#47; 3TC y del 7&#37; en el grupo de TDF&#47; FTC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0003&#41;&#46; Si el paciente hab&#237;a alcanzado una CVP &#60; 50 copias&#47; ml entonces no hubo diferencias en cuanto a fracaso posterior independientemente de la pareja de nucle&#243;sidos recibida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">226</span></a>&#46; Con posterioridad hemos conocido que en el estrato de CVP &#60; 100&#46;000 copias&#47; ml no hay diferencias entre ambos &#8220;combos&#8221;&#44; independientemente de que se administren con EFV o ATV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">227</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0245" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metaan&#225;lisis que compara la base de nucle&#243;sidos ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC con TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC</span><p id="par0770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente metaan&#225;lisis se analizaron datos de 12 ensayos cl&#237;nicos en los que se utilizaron TDF&#47; FTC &#40;3&#46;399&#41; o ABC&#47; 3TC &#40;1&#46;769&#41; en combinaci&#243;n con IP&#47; r&#46; En los ensayos que utilizaban LPV&#47; r&#44; ATV&#47; r y FAPV&#47; r como tercer f&#225;rmaco&#44; la tasa de respuesta &#40;por ITT&#44; tiempo hasta la p&#233;rdida de respuesta virol&#243;gica&#44; ITT-TOLVR&#41;&#44; fue significativamente inferior para ABC&#47; 3TC que para TDF&#47; FTC &#40;68&#44;8 frente a 76&#44;1&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0015&#41;&#46; En pacientes con carga viral basal inferior a 100&#46;000 copias&#47; ml la diferencia fue de 70&#44;1 para ABC&#47; 3TC frente al 80&#44;6&#37;&#44; para TDF&#47;FTC&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0161&#41;&#44; mientras que en los que ten&#237;an una carga basal superior a 100&#46;000 copias&#47; ml la diferencia fue <span class="elsevierStyleItalic">borderline</span> &#40;67&#44;5 frente a 71&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0523&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">228</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0250" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ASSERT</span><p id="par0775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ASSERT es un estudio multic&#233;ntrico&#44; abierto&#44; que compar&#243; los perfiles de seguridad de TDF&#47; FTC y ABC&#47; 3TC&#44; ambos administrados con EFV en pacientes HLA-B&#42;5701 negativos&#46; Los cambios de filtrado glomerular fueron similares en ambas ramas&#44; mientras que la excreci&#243;n urinaria de beta-2-microglobulina y de prote&#237;na que se une al retinol fue significativamente mayor en la rama de TDF&#47; FTC&#46; Una mayor proporci&#243;n de pacientes que recib&#237;an TDF&#47; FTC &#40;71&#37;&#41; comparado con los que recib&#237;an ABC&#47; 3TC &#40;59&#37;&#41; alcanzaron una carga viral &#60; 50 copias&#47; ml &#40;diferencia 11&#44;6&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;2 a 21&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0255" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cohortes que avalan las recomendaciones de uso de an&#225;logos de nucle&#243;sido</span><span id="sec0260" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">D&#46;A&#46;D&#46;</span><p id="par0780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte D&#46;A&#46;D&#46; se ha comunicado que el uso reciente &#40;pero no el acumulado&#41; de ABC &#40;definido como estar recibi&#233;ndolo en el momento actual o haberlo suspendido durante los &#250;ltimos 6 meses&#41; se asoci&#243; con un incremento de 1&#44;9 veces en el riesgo de padecer un infarto de miocardio &#40;comparado con los pacientes que no han utilizado recientemente ABC&#41;&#46; Esta asociaci&#243;n persist&#237;a despu&#233;s del ajuste por otros factores de riesgo&#46; El riesgo de infarto de miocardio no aument&#243; en los pacientes que hab&#237;an recibido ABC hac&#237;a m&#225;s de 6 meses&#46; El aumento del riesgo de infarto de miocardio fue m&#225;s relevante desde el punto de vista cl&#237;nico en aquellos pacientes que ya tienen un riesgo cardiovascular alto seg&#250;n la ecuaci&#243;n de Framingham&#46; En este estudio tambi&#233;n se encontr&#243; un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso reciente de ddI&#44; si bien la magnitud de la asociaci&#243;n fue menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0265" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">SMART</span><p id="par0785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SMART&#44; que tambi&#233;n ha evaluado la asociaci&#243;n entre el uso de ABC y riesgo de enfermedad cardiovascular en el grupo de pacientes aleatorizados a continuar la terapia antirretroviral&#44; se ha observado una asociaci&#243;n significativa entre estar recibiendo ABC y un incremento del riesgo de padecer infarto de miocardio &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HR</span> 4&#44;3&#41;&#44; siendo m&#225;s evidente en los pacientes que ya ten&#237;an m&#250;ltiples factores de riesgo o con alteraciones electrocardiogr&#225;ficas en el momento basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">231</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0270" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras cohortes</span><p id="par0790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n de m&#250;ltiples ensayos de ABC &#40;9&#46;639 pacientes&#44; 7&#46;485 personas-a&#241;o de seguimiento&#41; no se ha encontrado una asociaci&#243;n entre uso de este AN y riesgo de infarto de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">232</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0275" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen de los datos de ensayos y cohortes</span><p id="par0795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC es m&#225;s eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinaci&#243;n ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46; La combinaci&#243;n ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC tiene una eficacia similar a ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC con menor riesgo de lipoatrofia&#44; y ha demostrado la no inferioridad frente a la pauta TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC cuando ambas se administran con LPV&#47; r&#46; Es posible que el riesgo de fracaso virol&#243;gico sea mayor con la pauta ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC que con la pauta TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC en pacientes con CVP elevadas cuando ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC se administra con EFV o ATV&#47;r&#46; No se han realizado grandes estudios de la combinaci&#243;n TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC con un IP como tratamiento inicial&#44; pero s&#237; de TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;con ATV&#47; r&#44; fosamprenavir &#40;FPV&#41;&#47; r&#44; LPV&#47; r&#44; DRV&#47; r y SQV&#47; r&#41;&#46; No existe experiencia de ensayos cl&#237;nicos de la combinaci&#243;n ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC con NVP&#44; pero s&#237; con ATV&#47; r&#44; LPV&#47; r&#44; FPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">233&#8211;235</span></a>&#46;</p><p id="par0800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC asociada a EFV no es inferior a ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">221</span></a>&#46; No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la combinaci&#243;n ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC medida por DEXA&#46; No existe experiencia de las combinaciones ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC con NVP ni con IP&#46; La combinaci&#243;n d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC ha demostrado su eficacia en m&#250;ltiples estudios&#44; pero produce m&#225;s alteraciones del metabolismo de los l&#237;pidos&#44; lipodistrofia y neuropat&#237;a perif&#233;rica que la combinaci&#243;n TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0050"></elsevierMultimedia></p><p id="par0850" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la elecci&#243;n final de la combinaci&#243;n de AN deber&#225; individualizarse teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco&#44; la situaci&#243;n cl&#237;nica y preferencias del paciente&#46; Las pautas sencillas facilitan la adherencia&#46; Estas incluyen FAR que se administran una vez al d&#237;a &#40;ABC&#44; ddI&#44; FTC&#44; 3TC y TDF&#41; con especial preferencia por las coformuladas en dosis fijas &#40;TDF&#47; FTC o ABC&#47; 3TC&#41;&#46;</p></span><span id="sec0300" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Combinaciones de tratamiento antirretroviral con tres an&#225;logos de nucle&#243;sidos</span><p id="par0855" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virol&#243;gica e inmunol&#243;gica en varios estudios&#46;</p><p id="par0860" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una coformulaci&#243;n con la asociaci&#243;n ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABC que permite su administraci&#243;n en forma de un comprimido BID&#44; pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia&#46; Otros estudios comparan esta combinaci&#243;n con pautas que contienen IP o NN&#46;</p></span><span id="sec0305" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos que avalan las recomendaciones de uso de tres an&#225;logos de nucle&#243;sidos</span><span id="sec0310" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG A5095</span><p id="par0865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ACTG A5095 es un estudio aleatorizado y controlado con placebo que eval&#250;a la eficacia y tolerancia de tres reg&#237;menes&#58; a&#41; ZDV&#47; 3TC&#47; ABC &#40;Trizivir<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#59; b&#41; ZDV&#47; 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#59; y c&#41; ZDV&#47;3TC&#47;ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV en pacientes sin terapia previa&#46; Se incluyeron 1&#46;147 pacientes con una mediana de CD4 de 238 c&#233;lulas&#47; &#956;l y CVP de 71&#46;434 copias&#47; ml&#46; Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas&#44; los pacientes tratados con ZDV&#47; 3TC&#47; ABC tuvieron mayor fracaso virol&#243;gico &#40;21 frente al 11&#37; en los otros grupos&#41; y en un tiempo m&#225;s corto &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; independientemente del nivel de CVP&#46; Dado que a las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 200 copias&#47; ml era del 74&#37; en el grupo con 3 AN y del 89&#37; en los otros dos &#40;an&#225;lisis por ITT&#41; el comit&#233; de seguridad recomend&#243; que el grupo de ZDV&#47; 3TC&#47; ABC se interrumpiese&#44; continuando el estudio de forma ciega con los pacientes en los brazos que conten&#237;an EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">241</span></a>&#46; Estos resultados han hecho que se replantee el papel del ZDV&#47; 3TC&#47; ABC en el tratamiento de inicio y se considere una alternativa a otras opciones m&#225;s eficaces&#46;</p><p id="par0870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los tres a&#241;os de seguimiento la pauta ZDV&#47; 3TC&#47; ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV no demostr&#243; ser superior a la pauta ZDV&#47; 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46; La proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 200 y &#60; 50 copias&#47; ml en las dos ramas del estudio fue del 90 y 92&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;59&#41; y del 85 y 88&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;39&#41; respectivamente&#46; El ensayo A5095 demostr&#243; que la adici&#243;n de un tercer AN a un r&#233;gimen que incluya 2 AN y EFV no incrementa la respuesta virol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">242</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0315" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CNA3005</span><p id="par0875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CNA3005 es un estudio controlado con placebo&#44; doble ciego y de equivalencia que compar&#243; ZDV&#47; 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABC frente a ZDV&#47; 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IDV&#46; La principal conclusi&#243;n fue que ambos reg&#237;menes eran equivalentes para alcanzar CVP &#60; 400 copias&#47; ml&#44; pero en los pacientes con CVP &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml el r&#233;gimen con ABC era inferior al de IDV para conseguir CVP inferior a 50 copias&#47; ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">243</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0320" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CLASS</span><p id="par0880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CLASS compar&#243; la eficacia virol&#243;gica de una pauta basada en NN &#40;EFV&#41;&#44; frente a un IP&#47; r &#40;APV&#47;r&#41; o una pauta con tres AN &#40;d4T&#41;&#44; todos ellos combinados con ABC y 3TC&#46; Los datos preliminares de la semana 48 &#40;an&#225;lisis ITT&#41; mostraron la superioridad de la pauta de EFV frente a las otras &#40;pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml 76&#44; 59 y 62&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">244</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0325" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ESS30009</span><p id="par0885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ESS30009 compar&#243; la administraci&#243;n QD de 3 AN &#40;TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABC&#41; frente a la combinaci&#243;n de ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46; Se observ&#243; una falta de respuesta virol&#243;gica temprana &#40;descenso de CVP &#8805; 2 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en la semana 8 o incremento de 1 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> sobre el nadir alcanzado&#41; en el grupo de pacientes con 3 AN&#46; Entre los pacientes que llegaron a la semana 12 se consider&#243; no respondedores al 49&#37; en el grupo de 3 AN y al 5&#37; en el grupo con EFV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; El an&#225;lisis genot&#237;pico de los 14 aislados de los no-respondedores &#40;brazo con 3 AN&#41; mostraron la mutaci&#243;n M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V y 8 de ellos ten&#237;an la K65R&#44; que puede reducir la susceptibilidad a TDF y ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">245</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0330" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros</span><p id="par0890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio piloto con ddI &#43; 3TC &#43; TDF el 91&#37; de los pacientes tuvo un fracaso virol&#243;gico &#40;descenso de la CVP &#8804; 2 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en la semana 12&#41;&#46; La mutaci&#243;n M184I&#47; V se detect&#243; en el 95&#37; de los pacientes y el 50&#37; ten&#237;an tambi&#233;n la K65R&#46;</p><p id="par0895" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio se compar&#243; la eficacia y tolerancia de d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABC frente a saquinavir &#40;SQV&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTV &#40;400&#47;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC frente a NFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NVP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46; Se incluyeron 180 pacientes&#44; con una mediana de CD4 de 161 c&#233;lulas&#47; &#956;l y CVP de 5 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 20 copias&#47; ml fue inferior en el grupo de tres AN &#40;43&#44; 62 y 69&#37;&#44; respectivamente&#41;&#59; los efectos secundarios fueron m&#225;s frecuentes en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a>&#46;</p><p id="par0900" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en un estudio multic&#233;ntrico espa&#241;ol no comparativo en el que se inici&#243; TAR a pacientes con 4 AN &#40;Trizivir<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#43; TDF&#41; y seguido hasta la semana 96&#44; la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml era del 63&#37; &#40;ITT&#41; y 87&#37; &#40;an&#225;lisis en tratamiento &#91;OT&#93;&#41;&#46; Los resultados fueron mejores si la CVP era &#60; 5 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o los CD4 &#62; 250 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">247</span></a>&#46;</p><p id="par0905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio TIMS compar&#243; en 113 pacientes la combinaci&#243;n de 4 AN &#40;Trizivir<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF&#41; frente a ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46; Tras 48 semanas de seguimiento la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml era del 67&#37; &#40;ITT&#41; en el grupo de 4 AN y del 67&#37; en el grupo de ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">248</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0055"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0340" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucle&#243;sidos</span><p id="par0930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a hay 3 NN comercializados&#58; NVP&#44; EFV y etravirina &#40;ETR&#41;&#46; Sus principales caracter&#237;sticas se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">211&#44;212</span></a>&#46; Son inductores de algunas isoenzimas del citocromo P450&#44; pudiendo interaccionar con otros f&#225;rmacos&#46; EFV se administra en pauta QD &#40;1 comprimido de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; y NVP se puede administrar tanto en pauta BID &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 12 horas&#41; o QD &#40;400 md&#47; d&#41;&#59; durante los primeros 14 d&#237;as se administra un comprimido al d&#237;a&#46; ETR se administra en BID &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 12 horas&#41; o QD &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 24 horas&#41;&#46; ETR no est&#225; aprobada por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; para tratamiento de inicio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0345" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos cl&#237;nicos que avalan las recomendaciones de neviparina</span><span id="sec0350" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con neviparina frente a pautas con inhibidores de la proteasa</span><span id="sec0355" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Combine</span><p id="par0935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo Combine se compar&#243; la eficacia de NVP frente a NFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>&#46; Es de destacar que el ensayo no ten&#237;a suficiente poder estad&#237;stico para evaluar la equivalencia entre ambas pautas&#46; El n&#250;mero de pacientes incluidos con CVP elevada &#40;&#62; 100&#46;000 copias&#47; ml&#41; fue bajo&#44; y no se observaron diferencias entre NVP y NFV&#46; En una recopilaci&#243;n de diversos estudios con NVP en pacientes sin TAR previo el 83&#37; de los que ten&#237;an CVP &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml ten&#237;an CVP indetectable a los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0360" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ARTEN</span><p id="par0940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo ARTEN se compar&#243; la eficacia y seguridad de NVP administrada una o dos veces al d&#237;a frente a ATV&#47; r&#44; ambos combinados con TDF&#47; FTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">251</span></a>&#46; Se trata de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; abierto y multic&#233;ntrico que incluy&#243; 569 pacientes sin tratamiento previo&#46; El fracaso virol&#243;gico se defini&#243; por la presencia de CVP detectable &#40;&#62; 50 copias&#47; ml&#41; a las 24 semanas del estudio y el margen de no inferioridad se estableci&#243; en -12&#37;&#46; La proporci&#243;n de pacientes con carga viral basal &#62;100&#46;000 copias&#47; ml fue superior al 60&#37; en los tres grupos de tratamiento&#46; A la semana 48 la proporci&#243;n de pacientes con CVP indetectable fue del 65 y 67&#37; para NVP y ATV&#47; r respectivamente &#40;IC 95&#37;&#58; &#8722;5&#44;9 a 9&#44;8&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;63&#41; en al an&#225;lisis basado en el objetivo primario&#44; mientras que en el an&#225;lisis por TLVOR fue del 70 y 74&#37; respectivamente &#40;IC 95&#37;&#58; -10&#44;4&#37; a 4&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;44&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">251</span></a>&#46; En pacientes con &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml de CVP basal&#44; la proporci&#243;n de indetectabilidad para NVP y ATV&#47; r fueron del 60 y 52&#37;&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0365" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">OCTANE 1 y 2</span><p id="par0945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios OCTANE comparan el tratamiento con NVP frente a LPV&#47; r&#44; ambos con TDF&#47; FTC&#44; en mujeres con CD4 &#60; 200 c&#233;lulas&#47; &#956;l de varios pa&#237;ses africanos&#46; El objetivo era el tiempo desde la aleatorizaci&#243;n hasta la muerte o fracaso virol&#243;gico &#40;definido como descenso de CVP &#60;1 log en la semana 12 o CVP &#62; 400 copias&#47; ml en la semana 24&#41;&#46;</p><p id="par0950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el OCTANE 1 se aleatorizaron 234 mujeres que hab&#237;an recibido al menos una dosis de NVP en los 6 meses previos para prevenci&#243;n de la trasmisi&#243;n madre-hijo&#46; El estudio se interrumpi&#243; a las 66 semanas de seguimiento al documentarse que LPV&#47; r era m&#225;s eficaz que NVP y con menos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">252</span></a>&#46;</p><p id="par0955" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El OCTANE 2 se design&#243; para buscar equivalencia &#40;definida como IC 95&#37;&#59; HR&#58; 0&#44;5 a 2&#44;0&#41; entre las dos ramas&#46; Se aleatorizaron 500 mujeres &#40;249 a NVP y 251 a LPV&#47; r&#41; que no hab&#237;an tomado NVP&#46; Las caracter&#237;sticas basales eran similares&#46; El seguimiento medio fue de 118 semanas&#46; Se perdieron 14 mujeres de la rama de NVP y 6 de la de LPV&#47; r&#46; El objetivo del estudio lo consiguieron 42 &#40;17&#37;&#41; mujeres de la rama de NVP y 50 &#40;20&#37;&#41; del LPV&#47; r &#40;HR&#58; 0&#44;85&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;56 a 1&#44;29&#41; cumpliendo criterios de equivalencia &#40;an&#225;lisis por ITT&#41;&#46; Se analizaron por separado el fracaso virol&#243;gico y la mortalidad &#40;15 frente a 17&#37; y 2 frente a 3&#37;&#41; de las ramas con NVP y LPV&#47; r&#46; Globalmente 93 mujeres discontinuaron el tratamiento &#40;70 &#91;28&#37;&#93; en la rama de NVP y 23 &#91;9&#37;&#93; en la de LPV&#47; r&#41;&#46; Lo hicieron por efectos adversos relacionados con el f&#225;rmaco 35 &#40;14&#37;&#41; de las tratadas con NVP y ninguna de las de LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">253</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0370" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos cl&#237;nicos que avalan las recomendaciones de efavirenz</span><span id="sec0375" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con inhibidores de la proteasa</span><span id="sec0380" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG 5202</span><p id="par0960" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 5202 es un estudio aleatorizado&#44; ciego&#44; que se dise&#241;&#243; para comparar en el tratamiento inicial un NN &#40;EFV&#41; con un IP&#47; r &#40;ATV&#47; r&#41; junto a uno de los dos AN coformulados &#40;ABC&#47; 3TC o TDF&#47; FTC&#41;&#46; La hip&#243;tesis del estudio era&#44; por una parte&#44; comparar la equivalencia de ATV&#47; r a EFV cuando se combinan con ABC&#47; 3TC o FTC&#47; TDF y&#44; por otra&#44; comparar la equivalencia de ABC&#47; 3TC a FTC&#47; TDF cuando se combinan con EFV o ATV&#47; r&#46; El objetivo del estudio era triple&#46; Respecto a la eficacia&#44; tiempo hasta el fracaso virol&#243;gico&#59; respecto a la seguridad&#44; tiempo hasta la aparici&#243;n de un efecto adverso tipo 3 o4&#59; y respecto a la tolerancia&#44; tiempo hasta la modificaci&#243;n del tratamiento al que se fue aleatorizado&#46; Se aleatorizaron 1&#46;850 pacientes a cada una de las cuatro ramas estratificando los pacientes por CVP &#40;&#62; o &#60; 100&#46;000 copias&#47; ml&#41;&#46;</p><p id="par0965" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comit&#233; de seguimiento y seguridad del estudio en enero de 2008 modific&#243; el estudio ante el hallazgo de mayor fracaso virol&#243;gico en las ramas con ABC&#47; 3TC del estrato con CVP altas discontinuando estas ramas&#44; no el resto del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">226</span></a>&#46;</p><p id="par0970" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados finales&#44; presentados en un congreso&#44; mostraron que no hubo diferencia en cuanto a la eficacia entre ATV&#47; r y EFV&#44; independientemente de los AN que les acompa&#241;aran&#46; Entre los pacientes que fracasaron&#44; el n&#250;mero de mutaciones de resistencia para AN y NN fue mayor en las ramas con EFV &#40;no hubo mutaciones primarias a ATV&#41;&#46; El incremento de CD4 fue algo mayor en los tratados con TDF&#47; FTC&#46; En cuanto a los an&#225;lisis de seguridad y tolerancia&#44; no hubo diferencia en los tratados con TDF&#47; FTC&#44; pero en el caso de ABC&#47; 3TC el tiempo hasta la modificaci&#243;n del tratamiento fue menor con ATV&#47; r que con EFV&#46; El incremento de los l&#237;pidos fue menor en la rama de TDF&#47; FTC&#44; y en cuanto al aclaramiento de creatinina aument&#243; discretamente en todas las ramas&#44; excepto en ATV&#47; r &#43; TDF&#47; FTC en la que descendi&#243; discretamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">227</span></a>&#46; Se han comunicado resultados de un subestudio metab&#243;lico &#40;cambios en grasa y densidad mineral &#243;sea&#41; que se exponen en cap&#237;tulos posteriores&#46;</p></span><span id="sec0385" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG 5142</span><p id="par0975" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ACTG 5142 es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de tres reg&#237;menes de tratamiento&#58; LPV&#47; r &#43; 2 AN&#44; EFV &#43; 2 AN y LPV&#47; r &#43; EFV&#46; Se incluyeron 753 pacientes con una mediana de CD4 de 182 c&#233;lulas&#47; &#956;l y CVP de 100&#46;000 copias&#47; ml&#46; Los puntos finales de valoraci&#243;n fueron&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0330"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0980" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fracaso virol&#243;gico&#58; a&#41; fracaso temprano&#58; imposibilidad de reducir la CVP &#62; 1 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o rebrote antes de la semana 32&#59; y b&#41; fracaso tard&#237;o&#58; imposibilidad de suprimir la CVP por debajo de 200 copias&#47; ml o rebrote despu&#233;s de la semana 32&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0335"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0985" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalizaci&#243;n del r&#233;gimen&#58; fracaso virol&#243;gico o suspensi&#243;n relacionada con la toxicidad&#46; En la semana 96 la proporci&#243;n de pacientes sin fracaso virol&#243;gico fue de 67&#44; 76 y 73&#37; para los grupos de LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 AN&#44; EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 AN y LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV respectivamente&#46; En este corte la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 200 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue de 86&#44; 93&#44; 92&#37; para cada rama de tratamiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;041&#44; LPV frente a EFV&#41; y con CVP &#60;50 copias&#47; ml fue de 77&#44; 89 y 83&#37;&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#59; LPV frente a EFV&#41;&#46; El incremento de linfocitos CD4 fue mayor en los brazos que conten&#237;an LPV&#47; r frente al brazo de EFV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 frente EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 AN&#46; Los datos de resistencias indican que en caso de fracaso virol&#243;gico&#44; es m&#225;s probable que aparezcan resistencias a dos clases de f&#225;rmacos en el grupo de EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 AN que en los grupos de LPV&#47; r&#44; mientras que la hipertrigliceridemia fue m&#225;s frecuente en los pacientes con LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#46; En resumen&#44; el estudio ACTG 5142 demuestra que tanto la eficacia virol&#243;gica como el tiempo hasta el fracaso virol&#243;gico son mejores con la pauta de EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 AN&#44; y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los brazos con LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">254</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0390" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio DMP-006</span><p id="par0990" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio DMP-006 se ha demostrado que EFV&#44; combinado con ZDV y 3TC&#44; tiene una mayor eficacia virol&#243;gica &#40;48 y 144 semanas&#41; que IDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">255</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0395" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG 384</span><p id="par0995" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio ACTG 384 se demostr&#243; que la combinaci&#243;n de EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC es m&#225;s eficaz que un r&#233;gimen con NFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC o NFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d4T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">222</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0400" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">FOCUS</span><p id="par1000" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo FOCUS se compar&#243; una pauta con EFV frente a SQV&#47; r &#40;1&#46;600&#47; 100&#44; QD&#41; en 152 pacientes sin terapia previa&#46; La pauta con EFV fue m&#225;s eficaz en la semana 48 &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; 71 frente a 51&#37;&#41; y present&#243; menos toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">256</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0405" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CLASS</span><p id="par1005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo cl&#237;nico CLASS se compar&#243; una pauta con EFV frente a otra con APV&#47; r&#46; La proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47;ml fue del 94&#37; en el primer grupo y del 73&#37; en el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">244</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0410" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BMS-034</span><p id="par1010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BMS AI424-034 se demostr&#243; que ATV &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC fue tan eficaz como EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC en pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">257</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados de este estudio son dif&#237;ciles de interpretar por un error en la determinaci&#243;n de la CVP relacionado con el procesamiento y tipo de tubos empleados para el transporte de muestras&#46;</p></span></span><span id="sec0415" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 an&#225;logos de nucle&#243;sidos</span><span id="sec0420" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ACTG A5095</span><p id="par1015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado previamente&#44; el estudio ACTG-A5095 demostr&#243; que las combinaciones de f&#225;rmacos de 2 familias &#40;EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV&#47; 3TC o EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZDV&#47;3TC&#47;ABC&#41; son m&#225;s eficaces que la combinaci&#243;n de 3 AN &#40;ZDV&#47; 3TC&#47;ABC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">241</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0425" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con neviparina</span><span id="sec0430" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio 2NN</span><p id="par1020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 2 NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">258</span></a>&#44; ensayo cl&#237;nico aleatorizado y abierto&#44; compar&#243; la eficacia y tolerancia de 4 pautas con EFV&#44; NVP &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41;&#44; NVP &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41; y EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NVP&#44; combinados todos con d4T &#43; 3TC&#46; Se incluyeron 1&#46;216 pacientes con una mediana de CD4 de 190 c&#233;lulas&#47; &#956;l y CVP de 4&#44;7 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml&#46; Se consider&#243; fracaso de tratamiento el fracaso virol&#243;gico &#40;descenso de CVP &#60; 1 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en la semana 12 o dos determinaciones de CVP &#62; 50 copias&#47; ml a partir de la semana 24 o una CVP &#8805; 50 copias&#47; ml en la semana 48&#41;&#44; la progresi&#243;n cl&#237;nica a estadio C o muerte y el cambio de tratamiento&#46; En la semana 48 la proporci&#243;n de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 43&#44;6&#37; en el grupo de NVP QD&#59; del 43&#44;7&#37; en el de NVP BID&#44; del 37&#44;8&#37; en el de EFV y del 53&#44;1&#37; en el de NVP &#43; EFV&#46; La diferencia de 5&#44;9&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; - 0&#44;9 a 12&#44;8&#41; entre las ramas con NVP BID y EFV no fue significativa&#44; por lo que no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los l&#237;mites del 10&#37;&#46; No hubo diferencias entre los grupos con NVP &#40;QD o BID&#41;&#46; El fracaso de tratamiento fue m&#225;s frecuente en la rama NVP &#43; EFV que en la de EFV &#40;15&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0003&#41;&#44; pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP QD &#40;9&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con respecto a la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#58; 70&#37; con NVP QD&#44; 65&#37; con NVP BID&#44; 70&#37; con EFV y 62&#44;7&#37; con EFV&#43;NVP &#40;ITT&#41;&#46; En el subgrupo con CVP alta &#40;&#62;100&#46;000 copias&#47; ml&#41; el fracaso de tratamiento fue del 19&#44;9&#37; en la rama NVP QD&#44; del 15&#44;8&#37; en la de NVP BID&#44; del 8&#44;2&#37; en la de NVP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV y del 5&#44;9&#37; en la de EFV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;&#46; El incremento de linfocitos CD4 fue el mismo en las 4 ramas&#46; Los efectos adversos fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de NVP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV y la toxicidad hepatobiliar fue m&#225;s frecuente en el de NVP QD que en los otros&#46; Se registraron 25 muertes de las que dos se atribuyeron a NVP&#46; Como conclusi&#243;n de este estudio se puede decir que la eficacia fue similar en los tres brazos que conten&#237;an un NN&#46; La eficacia de la combinaci&#243;n NVP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV es inferior a la que contiene solamente EFV&#46;</p><p id="par1025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la hora de valorar los resultados de este estudio debe tenerse en cuenta que en el dise&#241;o se especific&#243; que ser&#237;a cl&#237;nicamente significativa una diferencia de fracaso terap&#233;utico inferior al 10&#37; entre las dos pautas &#40;semana 48&#41;&#46; Los resultados indicaron&#44; sin embargo&#44; que no pod&#237;a descartarse una diferencia mayor&#44; ya que seg&#250;n el intervalo de confianza del 95&#37; la eficacia de EFV sobre NVP puede superar el 10&#37;&#46; En un an&#225;lisis de sensibilidad en el que s&#243;lo se incluyeron los pacientes que tomaron la medicaci&#243;n&#44; la proporci&#243;n de pacientes con &#233;xito terap&#233;utico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVP BID&#46;</p></span></span></span><span id="sec0435" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen sobre ensayos de inhibidores de la transcriptasa inversa no an&#225;logos</span><p id="par1030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son m&#225;s eficaces que pautas con 3 AN&#46; Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es m&#225;s eficaz que con algunos IP &#40;IDV&#44; NFV&#44; SQV&#47; r&#44; APV&#47; r&#44; LPV&#47; r&#41;&#46; ATV&#47; r es no inferior a EFV&#46; Sin embargo&#44; no se ha demostrado en ning&#250;n ensayo cl&#237;nico que NVP sea m&#225;s eficaz que un IP&#44; pero s&#237; no inferior a ATV&#47; r&#46; Por &#250;ltimo&#44; la comparaci&#243;n entre los dos NN no ha permitido obtener conclusiones definitivas&#46;</p></span><span id="sec0440" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones sobre la elecci&#243;n de un r&#233;gimen con neviparina o efavirenz</span><p id="par1035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0340"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par1040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP &#62;100&#46;000 copias&#47; ml o muy inmunodeprimidos &#40;50-100 linfocitos CD4&#47; &#956;l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">259&#44;260</span></a> y es capaz de suprimir la carga viral en el tejido linf&#225;tico de forma similar a reg&#237;menes con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">261</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0345"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par1045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EFV est&#225; contraindicado en embarazadas &#40;riesgo de teratogenicidad&#41; y deber&#237;a evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen m&#233;todos anticonceptivos seguros&#46; EFV puede producir mareos&#44; trastornos de la concentraci&#243;n y somnolencia&#44; por lo que se deber&#225; informar a los pacientes y recomendarles que&#44; en presencia de estos s&#237;ntomas&#44; eviten tareas peligrosas como conducir o usar m&#225;quinas pesadas&#46; Asimismo&#44; deber&#237;a evitarse en pacientes con antecedentes psiqui&#225;tricos graves&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0350"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par1050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EFV est&#225; disponible para su uso en coformulaci&#243;n junto a TDF &#43; FTC en un &#250;nico comprimido de administraci&#243;n una vez al d&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0355"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par1055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP puede producir exantema cut&#225;neo&#44; con o sin fiebre y s&#237;ntomas pseudogripales&#46; Se han descrito eventos hep&#225;ticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento&#44; por lo que NVP debe administrarse con precauci&#243;n en pacientes con hepatopat&#237;a cr&#243;nica y transaminasas elevadas &#40;contraindicada si las transaminasas est&#225;n por encima de 5 veces el l&#237;mite superior de la normalidad&#41;&#46; Los eventos hep&#225;ticos son m&#225;s frecuentes en el primer tratamiento de mujeres con CD4 &#62; 250 c&#233;lulas&#47; &#956;l &#40;11 frente a 0&#44;9&#37;&#41; o de hombres con CD4 &#62; 400 c&#233;lulas&#47; &#956;l &#40;6&#44;3 frente a 1&#44;2&#37;&#41;&#46; En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial cuidado ya que&#44; tanto EFV como NVP&#44; suelen inducir su metabolismo y producir s&#237;ndrome de abstinencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0360"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par1060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV&#47; r&#44; incluso con pacientes con CVP &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0365"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par1065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinaci&#243;n ABC &#43; 3TC &#43; NVP&#46; Tanto ABC como NVP pueden presentar reacci&#243;n de hipersensibilidad&#46;</p></li></ul><elsevierMultimedia ident="tb0060"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0450" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la proteasa</span><p id="par1090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a se han comercializado 9 IP&#58; SQV&#44; IDV&#44; RTV&#44; NFV&#44; FPV&#44; LPV&#44; ATV&#44; tipranavir &#40;TPV&#41; y darunavir &#40;DRV&#41;&#46; TPV&#47; r est&#225; aprobado por la EMA solamente en pacientes pretratados&#46; Sus principales caracter&#237;sticas se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0035">tabla 7</a>&#46; Los IP son inductores e inhibidores del citocromo P450 y frecuentemente pueden originar interacciones farmacocin&#233;ticas&#46; La elecci&#243;n final del IP se basar&#225; en datos de eficacia&#44; tolerancia&#44; interacciones&#44; posolog&#237;a y farmacocin&#233;tica&#46; LPV&#47; r se administra en comprimidos coformulados que no precisan refrigeraci&#243;n&#46; Para el resto de IP&#47; r se recomienda mantener las c&#225;psulas de RTV refrigeradas &#40;la ficha t&#233;cnica informa de que pueden permanecer hasta 30 d&#237;as a temperatura no superior a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0455" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Combinaciones de tratamiento antirretroviral que incluyan inhibidores de la proteasa potenciados</span><p id="par1095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por IP potenciado la coadministraci&#243;n de un IP con dosis reducidas de RTV&#46; El RTV tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450 que inhibe el metabolismo del segundo IP&#44; mejorando su perfil farmacocin&#233;tico y el cociente C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span>&#47;CI<span class="elsevierStyleInf">50</span>&#44; reduciendo el riesgo de aparici&#243;n de resistencias&#46; Adem&#225;s al potenciar un IP se reduce el n&#250;mero de comprimidos&#44; la frecuencia de dosis y las restricciones diet&#233;ticas&#44; lo que favorece la adherencia&#46; La formulaci&#243;n de RTV disponible en Espa&#241;a requiere condiciones especiales de conservaci&#243;n &#40;nevera&#41;&#46; Se ha aprobado la comercializaci&#243;n de RTV en una nueva presentaci&#243;n &#40;comprimidos recubiertos con pel&#237;cula&#41; que no requiere las precauciones mencionadas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0035">tabla 7</a> est&#225;n las combinaciones m&#225;s importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocin&#233;ticos&#46;</p></span><span id="sec0460" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos que avalan las recomendaciones de inhibidores de la proteasa</span><span id="sec0465" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comparaciones entre inhibidores de la proteasa</span><span id="sec0470" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M98-863</span><p id="par1100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El M98-863 es un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego&#44; multic&#233;ntrico&#44; que compar&#243; LPV&#47; r &#40;400&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>326&#41; frente a NFV &#40;750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg TID&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>327&#41; junto a d4T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46; En la semana 60 se observ&#243; mejor respuesta virol&#243;gica &#40;ITT&#41; en los pacientes tratados con LPV&#47; r &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; 64 y 52&#37;&#44; respectivamente&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">262</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0475" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Abbott 418</span><p id="par1105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo cl&#237;nico Abbott 418 se evalu&#243; la eficacia y tolerancia de LPV&#47; r BID frente a LPV&#47; r QD combinados con TDF y FTC&#46; Se incluyeron 190 pacientes con una mediana de CD4 de 214-232 c&#233;lulas&#47; &#956;l y de CVP de 4&#44;6-4&#44;8 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en cada grupo&#46; A la semana 48 la proporci&#243;n de pacientes &#40;ITT&#41; con CVP &#60; 50 copias&#47; ml fue similar &#40;70 y 64&#37; seg&#250;n pauta&#44; LPV&#47; r QD o LPV&#47; r BID&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">263</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0480" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">KLEAN</span><p id="par1110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio KLEAN compar&#243; FPV&#47; r &#40;700&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41; con LPV&#47; r &#40;300&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#44; c&#225;psulas&#41; ambos con ABC &#43; 3TC coformulados en 887 pacientes&#46; En la semana 48 la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 66&#37; en el grupo de FPV&#47; r y del 65&#37; en el de LPV&#47; r&#44; demostrando la no inferioridad de FPV&#47; r frente a las c&#225;psulas de LPV&#47; r&#46; No hubo diferencia significativa en cuanto a tolerancia digestiva &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea&#41; ni alteraciones lip&#237;dicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">233</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0485" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">APV30001 - NEAT</span><p id="par1115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio NEAT se evalu&#243; la eficacia y tolerancia de FPV &#40;1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41; frente a NFV&#44; ambos en combinaci&#243;n con ABC y 3TC&#46; Se aleatorizaron 166 pacientes a FPV y 83 a NFV&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml fue mayor en el grupo de FPV que en el de NFV &#40;66 y 51&#37;&#59; ITT&#41;&#46; En el grupo de CVP elevada &#40;&#62; 100&#46;000 copias&#47; ml&#41; la proporci&#243;n fue del 67 y 35&#37; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">264</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0490" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">APV30002 - SOLO</span><p id="par1120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SOLO es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado en el que compararon 322 pacientes tratados con FPV&#47; r QD &#40;1&#46;400&#47; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; con 327 pacientes con NFV&#44; ambos asociados a ABC &#43; 3TC&#46; La mediana de CD4 fue 170 c&#233;lulas&#47; &#956;l y la CVP 4&#44;8 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#46; El 20&#37; de los pacientes ten&#237;an &#60; 50 CD4&#47; &#956;l&#46; A las 48 semanas no hubo diferencias &#40;ITT&#41; en la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml &#40;69&#37;&#44; FPV&#47; r frente 68&#37;&#44; NFV&#41; ni con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;55 frente a 53&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; la proporci&#243;n de pacientes que presentaron fallo virol&#243;gico fue superior en la rama de NFV &#40;17&#37;&#41; que en la de FPV&#47; r &#40;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325"><span class="elsevierStyleSup">265</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0495" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">COL100758</span><p id="par1125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio COL100758 compar&#243; FPV&#47; r &#40;1&#46;400&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y FPV&#47; r &#40;1&#46;400&#47; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; ambos QD junto con ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC coformulados&#46; Se incluyeron 115 pacientes&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 79&#37; &#40;FPV&#47; r 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y 63&#37; &#40;FPV&#47; r 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;061&#46; La adherencia fue mejor en el grupo de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">266</span></a>&#46; En voluntarios sanos se ha demostrado que los niveles plasm&#225;ticos de FPV &#40;1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41; no difieren si se potencia con 100 o 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">267</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0500" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ARTEMIS</span><p id="par1130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ARTEMIS compar&#243; DRV&#47; r &#40;800&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#41; frente a LPV&#47; r &#40;BID y QD&#41; en 689 pacientes que recibieron adem&#225;s TDF &#43; FTC coformulados&#46; La dosificaci&#243;n de LPV&#47; r fue variable&#58; 77&#37; recibieron el LPV&#47; r BID&#44; 15&#37; QD y&#44; adem&#225;s&#44; el 7&#37; cambi&#243; de BID a QD durante el estudio&#46; El 15&#37; recibi&#243; LPV&#47; r en c&#225;psulas&#44; el 2&#37; en comprimidos y el 83&#37; cambiaron de c&#225;psulas a comprimidos durante el estudio&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 84&#37; en el grupo de DRV&#47; r y del 78&#37; en el de LPV&#47; r &#40;IC 95&#37;&#58; &#8722;0&#44;3 a 11&#44;2&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;062&#41; demostrando la no inferioridad de DRV&#47; r frente a LPV&#47; r&#46; Los pacientes tratados con DRV&#47; r presentaron menos diarrea grado 2-4 que los tratados con LPV&#47; r &#40;4 frente a 10&#37;&#41; y las elevaciones lip&#237;dicas fueron menores &#40;triglic&#233;ridos y colesterol total&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46; A las 96 semanas un 79&#37; de los pacientes en la rama de DRV&#47; r y un 71&#37; en la LPV&#47; r ten&#237;an CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; confirmando no s&#243;lo la no inferioridad &#40;diferencia estimada&#58; 8&#44;4&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;9 a 14&#44;8&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; sino tambi&#233;n la superioridad de DRV&#47; r sobre LPV&#47; r &#40;ITT&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;012&#41;&#46; Dado que se trata de un objetivo secundario y de un estudio abierto&#44; estas diferencias deben ser interpretadas con precauci&#243;n&#46; Un 4&#37; de los pacientes de la rama de DRV&#47; r y un 9&#37; de los la rama de LPV&#47; r abandonaron el tratamiento asignado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">269</span></a>&#46; A las 192 semanas el 68&#44;8&#37; de los pacientes con DRV&#47; r y el 57&#44;2&#37; de los tratados con LPV&#47; r mostraron CVP &#60; 50 copias&#47; ml corroborando la no inferioridad y superioridad del DRV&#47; r&#46; Se confirma as&#237; el buen perfil de tolerabilidad del DRV tras 4 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">270</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0505" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">GEMINI</span><p id="par1135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GEMINI compar&#243; SQV&#47; r &#40;1&#46;000&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41; frente a LPV&#47; r &#40;300&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#44; c&#225;psulas&#41; en 337 pacientes&#46; Todos recibieron adem&#225;s TDF &#43; FTC coformulados&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue 64&#44;7&#37; en el grupo de SQV&#47; r y de 63&#44;5&#37; en el grupo de LPV&#47; r &#40;IC 95&#37;&#58; &#8722;9&#44;6 a &#8722;11&#44;9&#41;&#46; El estudio demostr&#243; no inferioridad de SQV&#47; r frente a LPV&#47; r&#46; Las elevaciones lip&#237;dicas fueron similares con un incremento mayor de triglic&#233;ridos en el grupo de LPV&#47; r y de c-LDL en el de SQV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0510" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BMS-089</span><p id="par1140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio BMS 089 compar&#243; ATV &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41; frente a ATV&#47; r &#40;300&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#41;&#46; Se incluyeron 200 pacientes que recibieron adem&#225;s d4T de liberaci&#243;n retardada &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41; y 3TC &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41;&#46; A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 75&#37; &#40;ATV&#47; r&#41; y del 70&#37; &#40;ATV&#41;&#46; En este estudio se demostr&#243; la no inferioridad de ATV&#47; r frente a ATV sin potenciar&#46; Las causas de fracaso terap&#233;utico fueron diferentes en los dos brazos&#46; Hubo m&#225;s fracasos virol&#243;gicos en la rama de ATV no potenciado &#40;10 frente a 3&#59; p&#58; ns&#41;&#46; Los que fracasaron en la rama de ATV&#47; r no tuvieron mutaciones en el gen de la proteasa&#44; mientras que se detectaron en 3 de los 10 que fracasaron con ATV sin potenciar&#46; Tambi&#233;n hubo m&#225;s mutaciones a 3TC en el grupo no potenciado &#40;7 de 10&#44; frente a 1 de 3&#41;&#46; Las suspensiones de tratamiento por hiperbilirrubinemia fueron m&#225;s frecuentes con ATV&#47; r&#46; El estudio pone de manifiesto la mayor eficacia virol&#243;gica y barrera gen&#233;tica de ATV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360"><span class="elsevierStyleSup">272</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0515" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio 1182&#46;33</span><p id="par1145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 1182&#46;33 intent&#243; comparar dos dosis de TPV&#47;r &#40;500&#47; 100 BID y 500&#47; 200 BID&#41; frente a LPV&#47; r &#40;400&#47; 100 BID&#41;&#46; El comit&#233; de vigilancia decidi&#243; parar el estudio por mayor tasa de elevaci&#243;n asintom&#225;tica de enzimas hep&#225;ticas en la rama de TPV&#47; r 500&#47; 200 BID y por no alcanzar el criterio de no inferioridad a la semana 60 en la rama de TPV&#47; r 500&#47; 100 BID&#46; Debido a estos resultados no se recomienda el uso de TPV&#47; r en terapias de inicio &#40;n&#250;mero de identificaci&#243;n en ClinicalTrials&#46;gov NCT00144105&#41;&#46;</p></span><span id="sec0520" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio 730</span><p id="par1150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LPV&#47; r &#40;comprimidos&#44; BID&#41; se ha comparado con la combinaci&#243;n TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LPV&#47; r &#40;comprimidos&#44; QD&#41; en 664 pacientes que recib&#237;an el primer tratamiento&#46; Este ensayo cl&#237;nico demuestra la no inferioridad de LPV&#47; r comprimidos administrado una vez al d&#237;a frente a LPV&#47; r comprimidos administrados dos veces al d&#237;a&#46; La proporci&#243;n de pacientes con cargas virales &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue del 77&#37; en el grupo QD y del 76&#37; en el grupo BID&#46; Durante las primeras 8 semanas del estudio los pacientes en cada grupo fueron aleatorizados adem&#225;s a recibir las c&#225;psulas o los comprimidos de LPV&#47; r sin encontrar diferencias entre ambas presentaciones respecto a la incidencia de efectos adversos o a discontinuaciones por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">263</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0525" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CASTLE</span><p id="par1155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este ensayo compara la combinaci&#243;n TDF &#43; FTC &#43; ATV&#47; r QD con la combinaci&#243;n TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LPV&#47; r &#40;c&#225;psulas&#41; BID en 883 pacientes sin tratamiento previo&#44; demostrando la no-inferioridad de ATV&#47; r frente a LPV&#47; r en su forma de c&#225;psulas&#46; La proporci&#243;n de pacientes con cargas virales &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue de 78&#37; en el grupo de ATV&#47; r y de 76&#37; en el grupo de LPV&#47; r&#46; ATV&#47; r mostr&#243; mejor perfil lip&#237;dico &#40;colesterol total&#44; triglic&#233;ridos y colesterol no-HDL&#41;&#46; La ictericia e hiperbilirrubinemia fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de ATV&#47; r mientras que la diarrea y las n&#225;useas lo fueron en el grupo de LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1365"><span class="elsevierStyleSup">273</span></a>&#46; A las 96 semanas el 74 frente al 68&#37; de los pacientes en las ramas de ATV&#47; r y de LPV&#47; r&#44; respectivamente&#44; ten&#237;an una CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; con lo que se confirmaba la no inferioridad de ATV&#47; r con respecto a LPV&#47; r&#46; Los abandonos en ambas ramas fueron del 7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">274</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0530" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen sobre ensayos de inhibidores de la proteasa en pacientes sin terapia previa</span><p id="par1160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios han demostrado que la administraci&#243;n de un IP &#40;LPV&#44; SQV&#44; FPV&#44; ATV&#44; DRV&#41; potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera gen&#233;tica respecto a los IP no potenciados&#44; y el principal inconveniente de la potenciaci&#243;n es el aumento de efectos adversos&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0065"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0540" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del correceptor CCR5</span><p id="par1195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores del correceptor CCR5 act&#250;an bloqueando la entrada de VIH en la c&#233;lula diana&#46; Estos f&#225;rmacos son activos solamente si el virus tiene tropismo R5&#46;</p><p id="par1200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MVC es el inhibidor del correceptor CCR5 que ha sido aprobado para tratamientos en pacientes pretratados con tropismo R5 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0545" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo que avala la recomendaci&#243;n de inhibidores de CCR5</span><span id="sec0550" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">MERIT</span><p id="par1205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio MERIT es un ensayo que compar&#243; MVC &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41;&#44; con MVC &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#41; con EFV &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#41; en pacientes infectados por VIH R5-tr&#243;pico y sin terapia previa&#46; Los pacientes recibieron adem&#225;s ZDV &#43; 3TC&#46; El grupo de MVC QD fue interrumpido a la semana 16 por no alcanzar el criterio virol&#243;gico definido en el protocolo&#46;</p><p id="par1210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 48 semanas la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT&#41; fue de 65&#44;3 y 69&#44;3&#37; en el grupo de MVC y de EFV &#40;l&#237;mite inferior del IC 97&#44;5&#37;&#44;-10&#44;9&#37;&#41;&#46; La proporci&#243;n con CVP &#60; 400 copias&#47; ml &#40;an&#225;lisis ITT&#41; fue 70&#44;6 y 73&#44;1&#37; en el grupo de MVC y de EFV &#40;l&#237;mite inferior del IC 97&#44;5&#37; &#8804; 9&#44;5&#37;&#41;&#46; El l&#237;mite inferior del IC al 97&#44;5&#37;&#44; de no inferioridad&#44; que se estableci&#243; para este ensayo cl&#237;nico fue de -10&#37;&#46; Por lo tanto el estudio demostr&#243; la no-inferioridad de MVC para el criterio de 400 copias&#47; ml&#44; pero no para el de 50 copias&#47; ml&#46; La discontinuaci&#243;n del TAR por falta de eficacia fue m&#225;s frecuente con MVC &#40;11&#44;9&#37;&#41; que con EFV &#40;4&#44;2&#37;&#41;&#44; pero por efectos adversos la discontinuaci&#243;n fue mayor con EFV &#40;13&#44;6&#37;&#41; que con MVC &#40;4&#44;2&#37;&#41;&#46; La recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica fue mayor con MVC &#40;170 frente 144 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">275&#44;276</span></a>&#46; En un rean&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> en el que se excluyeron 107 pacientes &#40;15&#37;&#41;&#44; con virus no-R5 con un ensayo de tropismo m&#225;s sensible&#44; el l&#237;mite inferior de no inferioridad al 97&#44;5&#37; para la diferencia entre tratamientos se situ&#243; por encima de -10&#37; para cada objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1380"><span class="elsevierStyleSup">276</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0070"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0560" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la integrasa</span><p id="par1225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la integrasa act&#250;an alterando la integrasa viral que no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0565" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo que avala la recomendaci&#243;n de inhibidores de la integrasa</span><span id="sec0570" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">STARTMRK</span><p id="par1230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio STARTMRK es un ensayo cl&#237;nico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; multic&#233;ntrico e internacional que compara EFV con RAL&#44; ambos combinados con TDF&#47; FTC en 566 pacientes sin TAR previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385"><span class="elsevierStyleSup">277</span></a>&#46; El objetivo primario de eficacia fue la consecuci&#243;n de una CVP &#60; 50 copias&#47; ml a la semana 48&#46; El margen de no inferioridad fue del 12&#37;&#46; El 53&#37; de los pacientes ten&#237;a carga viral basal &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml y un 47&#37; un recuento de CD4 &#60; 200 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; El objetivo primario del estudio se consigui&#243; en un 86&#44;1&#37; de los pacientes del grupo de RAL y en el 81&#44;9&#37; del grupo de EFV &#40;diferencia 4&#44;2&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; -1&#44;9 a 10&#44;3&#41;&#46; El grupo de RAL tard&#243; menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo de EFV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Los efectos adversos relacionados con los f&#225;rmacos fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de EFV que en el de RAL &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;0001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1385"><span class="elsevierStyleSup">277</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0075"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0580" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas libres de an&#225;logos de nucle&#243;sidos</span><p id="par1245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad inherente a los diversos AN ha llevado a la implementaci&#243;n de pautas que intenten ahorrar al paciente dicha toxicidad&#46; Aunque en &#233;pocas anteriores algunos ensayos como el DMP 006 incluyeron pautas de TAR que inclu&#237;an s&#243;lo un IP potenciado con un NN&#44; e incluso ensayos recientes como el ACTG 5142 han incluido una pauta de LPV&#47; r&#43;EFV&#46; Dichas pautas presentaban una eficacia aceptable&#44; pero en general se acompa&#241;aban de un exceso de toxicidad metab&#243;lica que las hac&#237;a desaconsejables&#46; La aparici&#243;n de los IInt&#44; f&#225;rmacos con una actividad metab&#243;lica pr&#225;cticamente neutra&#44; ha permitido retomar el dise&#241;o de pautas basadas en un IP&#47; r&#43;IInt&#46; Existen resultados preliminares de un estudio que ha evaluado la factibilidad de dicha combinaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0585" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo que avala la recomendaci&#243;n de pautas libres de an&#225;logos de nucle&#243;sidos</span><p id="par1250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio PROGRESS es un ensayo cl&#237;nico&#44; aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico e internacional que compara LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RAL con LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF&#47; FTC en 206 pacientes sin TAR previo&#46; El objetivo primario de eficacia fue la consecuci&#243;n de una CVP &#60; 50 copias&#47; ml a la semana 48 por ITT TLOVR&#46; El margen de no inferioridad se estableci&#243; en el -20&#37; y se estableci&#243; tambi&#233;n que si se demostraba a ese respecto&#44; se evaluar&#237;a la no inferioridad con respecto a un margen del -12&#37;&#46; El objetivo primario del estudio se consigui&#243; en un 83&#44;2&#37; de los pacientes del grupo de LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RAL y en el 84&#44;8&#37; del grupo de LPV&#47; r &#40;diferencia -1&#44;6&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; -12&#44;0 a -8&#44;8&#41;&#46; El grupo con RAL tard&#243; menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF&#47; FTC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Los efectos adversos relacionados con el TAR que obligaron a interrumpirlo fueron del 2&#44;0&#37; en la rama de LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RAL y del 1&#44;9&#37; en la de LPV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF&#47; FTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1390"><span class="elsevierStyleSup">278</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0080"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0595" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en pacientes sin tratamiento previo con eventos C</span><p id="par1265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios ensayos cl&#237;nicos han estudiado el momento id&#243;neo de iniciar del TAR en pacientes con infecciones oportunistas diagn&#243;sticas de sida&#46; El ACTG A5164<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">279</span></a> incluy&#243; a pacientes con infecciones oportunistas diferentes de la tuberculosis y demostr&#243; que el TAR precoz &#40;administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento del evento oportunista&#41; redujo de forma significativa &#40;49&#37;&#41; el riesgo de progresi&#243;n cl&#237;nica &#40;nueva infecci&#243;n oportunista o muerte&#41; con respecto a diferir el tratamiento antirretroviral &#40;entre 30 y 270 d&#237;as&#41;&#46; Con respecto a la tuberculosis se conocen los resultados de dos ensayos cl&#237;nicos efectuados en &#193;frica&#46; El ensayo cl&#237;nico SAPIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">280</span></a> demostr&#243; que el TAR debe iniciarse durante el tratamiento de la tuberculosis&#44; ya que los pacientes que lo iniciaron despu&#233;s de haberlo finalizado tuvieron una mayor mortalidad &#40;12&#44;1 frente a 5&#44;4 muertes por 100 pacientes-a&#241;o&#41;&#46; El ensayo cl&#237;nico CAMELIA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">281</span></a> demostr&#243; en pacientes con tuberculosis que estaban muy inmunodeprimidos &#40;mediana de linfocitos CD4 de 25 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41; que el TAR precoz &#40;administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento de la tuberculosis&#41; tambi&#233;n redujo de forma significativa la mortalidad &#40;8&#44;3&#37; frente a 13&#44;8&#37;&#41; con respecto al inicio del TAR a partir de las 8 semanas de iniciado el tratamiento antituberculoso&#46; En todos estos ensayos cl&#237;nicos el TAR precoz se acompa&#241;&#243; de una mayor incidencia del s&#237;ndrome inflamatorio de reconstituci&#243;n inmune &#40;SIRI&#41;&#44; pero sin mortalidad&#46; Estos excelentes resultados del TAR precoz en pacientes con infecciones oportunistas no se han podido confirmar en la meningitis tuberculosa y criptoc&#243;cica&#46; Dos ensayos cl&#237;nicos efectuados respectivamente en Vietnam y en Uganda demostraron que el TAR precoz no redujo la mortalidad de la meningitis tuberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410"><span class="elsevierStyleSup">282</span></a> y la aument&#243; en la meningitis criptoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>&#46; Se desconocen las causas&#44; pero probablemente el peor manejo cl&#237;nico de estas dos infecciones oportunistas en pa&#237;ses pobres y el SIRI en un compartimento cerrado como el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; podr&#237;an justificarlo&#46;</p><p id="par1270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a las neoplasias asociadas al sida &#40;SK&#44; linfoma y carcinoma de c&#233;rvix&#41; el TAR debe iniciarse de forma precoz evitando en lo posible en los pacientes que reciban quimioterapia la utilizaci&#243;n de pautas con IP debido a que aumentan su toxicidad&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0085"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0605" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modificaci&#243;n del tratamiento antirretroviral</span><span id="sec0610" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fracaso del tratamiento antirretroviral</span><p id="par1290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso del TAR se puede entender desde tres puntos de vista&#58; virol&#243;gico&#44; inmunol&#243;gico y cl&#237;nico&#46;</p><p id="par1295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de fracaso virol&#243;gico&#44; sus causas y el perfil de mutaciones de resistencia seleccionadas han cambiado desde el inicio de TAR paralelamente a los reg&#237;menes de TAR utilizados&#46; Tras la introducci&#243;n de los NN y los IP&#47; r&#44; y la sustituci&#243;n de los AN timid&#237;nicos se ha reducido sustancialmente no s&#243;lo la incidencia del fracaso al primer TAR&#44; sino tambi&#233;n el tipo de mutaciones emergentes con reducci&#243;n de las TAM y las mutaciones en el gen de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>&#46; La toxicidad fue inicialmente la causa m&#225;s frecuente de fracaso terap&#233;utico por retirada del tratamiento&#46; Con los reg&#237;menes usados actualmente se ha reducido dr&#225;sticamente la frecuencia de fracaso terap&#233;utico y las tasas de fracaso virol&#243;gico &#40;definido como &#62; 50 copias&#47; ml&#41; en primeras l&#237;neas de tratamiento est&#225;n entre el 20-40&#37;&#44; aunque al menos en una cuarta parte de ellos no se consigue amplificar el estudio de resistencias genot&#237;pico debido a la presencia de cargas virales bajas &#40;&#60; 500 copias&#47; ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">254&#44;284</span></a>&#46;</p><p id="par1300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#233;poca moderna se recomienda el uso de pautas de gran eficacia&#44; sencillas y con escasa toxicidad&#44; que combinan AN coformulados no timid&#237;nicos y NN&#44; IP&#47; r o RAL&#46;</p><p id="par1305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los sucesivos fracasos terap&#233;uticos con acumulaci&#243;n de mutaciones de resistencias frente a diferentes familias de f&#225;rmacos antirretrovirales limitan las posibilidades de &#233;xito del TAR&#44; obligan al uso de reg&#237;menes m&#225;s caros y complejos y se asocian con y mayor incidencia de sida y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1425"><span class="elsevierStyleSup">285</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0615" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores que influyen en el fracaso terap&#233;utico</span><p id="par1310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pueden clasificarse en 3 grupos seg&#250;n dependan del paciente&#44; de los f&#225;rmacos o del virus&#46;</p><p id="par1315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los primeros el m&#225;s importante es la adherencia al tratamiento&#44; que es el mejor predictor de respuesta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">286-288</span></a>&#46; Si se detecta un fracaso virol&#243;gico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa m&#225;s probable&#46; La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de detecci&#243;n de resistencia genot&#237;picas convencionales&#44; especialmente frente a f&#225;rmacos de baja barrera gen&#233;tica &#40;3TC&#47; FTC&#44; NN de primera generaci&#243;n e inhibidores de la integrasa&#41;&#46;</p><p id="par1320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores que dependen del f&#225;rmaco se considera en primer lugar la potencia del r&#233;gimen terap&#233;utico&#44; la falta de niveles en sangre por malabsorci&#243;n o interacciones medicamentosas y los errores de dosificaci&#243;n&#46;</p><p id="par1325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores que dependen del VIH el m&#225;s importante es la resistencia a los FAR&#44; que resulta de la interacci&#243;n de la capacidad replicativa y diversidad del virus y la presi&#243;n farmacol&#243;gica&#46; La resistencia a los FAR puede ser transmitida a otras personas&#44; es variable seg&#250;n el &#225;rea o colectivo de pacientes estudiados y m&#233;todo empleado&#46; Las cifras de infecci&#243;n reciente por virus resistentes var&#237;an entre en un 7&#44;7 y 19&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1445"><span class="elsevierStyleSup">289&#44;290</span></a>&#46; Se estima que en nuestro medio entre el 9-12&#37; de las infecciones recientes por VIH tienen mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;88&#44;291-293</span></a>&#46; Las mutaciones &#250;nicas que confieren con resistencia a NN&#44; algunas de las que confieren resistencia a los IInt o determinadas mutaciones frente a AN comprometen la eficacia de los tratamientos de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1465"><span class="elsevierStyleSup">293</span></a>&#46; El uso de t&#233;cnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las t&#233;cnicas convencionales &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41; podr&#237;a explicar algunos de los fracasos virol&#243;gicos en pacientes que inician un TAR potencialmente eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#46; Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP &#60; 50 copias&#47; ml en el primer TAR el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad&#44; y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia&#44; interacciones medicamentosas o problemas de absorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;294</span></a>&#46;</p><p id="par1330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fen&#243;meno de la inmigraci&#243;n obliga a valorar el origen de los pacientes con infecci&#243;n por el VIH en situaci&#243;n de fracaso virol&#243;gico&#46; El uso de NVP en dosis &#250;nica como profilaxis de transmisi&#243;n materno-infantil&#44; el TAR poco potente&#44; la escasa monitorizaci&#243;n o problemas de distribuci&#243;n y almacenaje de los f&#225;rmacos explican el aumento de incidencia de fracaso virol&#243;gico en determinados pa&#237;ses desfavorecidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1475"><span class="elsevierStyleSup">295&#8211;297</span></a>&#46; Una elevada proporci&#243;n de estos pacientes son portadores de VIH diferentes al subtipo B&#44; y por lo tanto con patrones de mutaciones de resistencia potencialmente distintos&#46; Existe una mayor predisposici&#243;n a seleccionar la mutaci&#243;n K65R en el subtipo C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1490"><span class="elsevierStyleSup">298</span></a>&#44; y en general hay menos experiencia con FAR en subtipos no B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">299&#44;300</span></a>&#46; Por otra parte&#44; algunos pacientes de origen subsahariano padecen infecci&#243;n por VIH-2 o infecci&#243;n dual por VIH-1 y VIH-2&#46; EL VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposici&#243;n a AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1505"><span class="elsevierStyleSup">301</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0620" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virol&#243;gico</span><p id="par1335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de fracaso virol&#243;gico se ha indicado previamente&#46; Ante un fracaso virol&#243;gico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TAR lo antes posible para evitar el c&#250;mulo de mutaciones y la elevaci&#243;n de la CVP&#44; facilitando de este modo la respuesta al nuevo tratamiento&#46;</p><p id="par1340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca del umbral de detecci&#243;n en pacientes en TAR y con CVP suprimida&#46; En la mayor&#237;a de estudios los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> aislados no se asocian a mayor riesgo de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;46&#44;47&#44;302&#44;303</span></a>&#44; aunque otros estudios s&#237; que han relacionado los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> con riesgo de fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;49</span></a>&#44; e incluso se ha observado evoluci&#243;n gen&#233;tica y selecci&#243;n de resistencias en los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;302</span></a>&#46; En un paciente con <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> frecuentes debe evaluarse la potencia del TAR y la adherencia al tratamiento&#46;</p><p id="par1345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso inmunol&#243;gico puede ir precedido de un fracaso virol&#243;gico&#46; Algunos pacientes con CVP indetectable presentan permanentemente un n&#250;mero bajo de CD&#44; con mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">304</span></a> y otros procesos&#46; Esta situaci&#243;n&#44; conocida como discordancia inmunol&#243;gica&#44; no est&#225; relacionada con insuficiente potencia del TAR&#46; En estos casos no existe ninguna prueba que demuestre que un cambio de tratamiento consiga una mayor recuperaci&#243;n de c&#233;lulas CD4&#44; por lo que no se recomienda cambiar el TAR&#44; salvo cuando incluya combinaciones que se asocian a descenso de CD4 &#40;por ejemplo ZDV o TDF &#43; ddI&#41;&#46;</p><p id="par1350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso cl&#237;nico en un paciente en TAR&#44; es decir&#44; la aparici&#243;n de eventos cl&#237;nicos B o C&#44; no siempre se asocia a fracaso virol&#243;gico&#46; Puede aparecer en los primeros meses de instauraci&#243;n del TAR en pacientes muy inmunodeprimidos&#44; o relacionarse con fen&#243;menos de restauraci&#243;n inmunol&#243;gica pudiendo obligar a modificar el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">305</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0625" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo del tratamiento tras un fracaso virol&#243;gico</span><p id="par1355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terap&#233;utico es conseguir de nuevo la supresi&#243;n viral mantenida &#40;&#60; 50 copias&#47; ml&#41;&#46; Para ello se debe instaurar un nuevo r&#233;gimen con tres f&#225;rmacos plenamente activos siempre que esto sea posible&#46; No hay ning&#250;n dato respecto a pautas con s&#243;lo dos f&#225;rmacos activos en TAR de rescate&#44; a pesar de que potencialmente podr&#237;an ser suficientes en algunos escenarios de rescate precoz con escasa resistencia y siempre que incluyan un IP&#47; r activo&#46; Cuando no pueda disponerse de tres f&#225;rmacos activos se contar&#225; con otros que conserven la mayor actividad residual &#40;estudio de resistencias&#41; y con la mejor tolerancia posible&#46;</p><p id="par1360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe retrasar el cambio de tratamiento&#46; A partir de datos de los estudios TORO se han establecido 4 factores asociados a eficacia virol&#243;gica del TAR de rescate&#58; recuento de linfocitos CD4 &#8805; 100 c&#233;lulas&#47; &#956;l &#40;OR&#58; 2&#44;1&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;5 a 3&#44;1&#41;&#44; CVP basal &#60; 5 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> &#40;OR&#58; 1&#44;8&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;2 a 2&#44;6&#41;&#44; haber recibido &#8804; 10 FAR &#40;OR&#58; 2&#44;4&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;6 a 3&#44;4&#41; y disponer &#8805; 2 f&#225;rmacos activos en el nuevo TAR &#40;OR&#58; 2&#44;3&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;6 a 3&#44;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">306</span></a>&#46; En todos los estudios de rescate se han identificado como factores de mala respuesta la CVP elevada &#40;habitualmente definida como &#62; 100&#46;000 copias&#47;ml&#41; y las cifras bajas de c&#233;lulas CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">307-316</span></a>&#46;</p><p id="par1365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser &#250;tiles algunas estrategias como&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0435"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par1370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Facilitar la adherencia al TAR&#46; La mala adherencia suele ser la causa de la mayor&#237;a de los fracasos virol&#243;gicos&#46; Antes de iniciar el TAR de rescate hay que identificar las causas de mala adherencia y se deben tomar medidas para corregirlas&#44; pues en caso contrario se reproducir&#225;n tras el nuevo TAR de rescate&#46; El nuevo tratamiento debe ser lo m&#225;s c&#243;modo y bien tolerado posible&#46; En algunos grupos de pacientes con mala adherencia al TAR se debe procurar que el tratamiento sea directamente observado y basado en pautas QD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">317&#44;318</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay datos que confirmen que la adherencia sea mejor con pautas de rescate QD que con pautas BID&#44; por lo que nunca debe escogerse una pauta QD&#44; si no es la &#243;ptima para esa situaci&#243;n de rescate&#44; s&#243;lo para facilitar la adherencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0440"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par1375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pruebas de resistencia&#46; La realizaci&#243;n de una prueba de resistencia genot&#237;pica o fenot&#237;pica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento&#44; aumenta su eficacia y mejora el pron&#243;stico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">284&#44;319&#44;320</span></a>&#46; Los resultados m&#225;s &#250;tiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente se encuentra con el tratamiento que ha fracasado&#46; En Espa&#241;a se usa habitualmente el genotipo&#46; En su interpretaci&#243;n debe tenerse en cuenta que las mutaciones detectadas est&#225;n presentes con seguridad&#46; Sin embargo&#44; las no detectadas pueden encontrarse en poblaciones minoritarias &#40;menores al 15&#37; de la poblaci&#243;n viral total&#41; y pueden no detectarse en el genotipo poblacional&#46; Cuanto m&#225;s tiempo transcurra desde la suspensi&#243;n del TAR y la realizaci&#243;n del genotipo m&#225;s f&#225;cil es que desaparezcan las mutaciones&#44; especialmente las que causan mayor deterioro en la <span class="elsevierStyleItalic">fitness</span> viral&#46; En aquellos casos en los que se disponga de estudios genot&#237;picos previos es muy importante valorar la suma de todos los genotipos &#40;genotipo acumulado&#41;&#44; que ha demostrado mejorar la eficacia en la elecci&#243;n del nuevo r&#233;gimen antirretroviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; En pacientes multitratados puede establecerse el &#237;ndice de susceptibilidad fenot&#237;pica&#47;genot&#237;pica &#40;ISF&#47;G&#41; &#40;n&#250;mero de f&#225;rmacos activos seg&#250;n la prueba de resistencias genot&#237;pica o fenot&#237;pica&#41; como predictor de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">321</span></a>&#46; Existen ciertas discordancias seg&#250;n el sistema en el que se realiza la interpretaci&#243;n de resistencias&#44; lo que puede suponer una limitaci&#243;n en el uso del ISG en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; La concordancia mayor se observa en los NN &#40;93&#37;&#41; y en los IP &#40;84&#37;&#41;&#44; en cambio para los AN s&#243;lo es del 76&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1610"><span class="elsevierStyleSup">322</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0445"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par1380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tropismo&#46; Debe determinarse sistem&#225;ticamente el tropismo del VIH-1 en cada fracaso virol&#243;gico&#44; exceptuando los casos en que previamente ya se haya documentado la existencia de tropismo no R5&#46; La determinaci&#243;n debe realizarse simult&#225;neamente al genotipo est&#225;ndar de la transcriptasa inversa&#44; proteasa &#40;e integrasa si procede&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0450"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par1385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#205;ndice ponderado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#41; de resistencia genot&#237;pica a IP&#46; La interpretaci&#243;n de las pruebas genot&#237;picas a IP depende del n&#250;mero&#44; tipo y patr&#243;n de mutaciones seleccionadas&#46; En la actualidad se han desarrollado &#237;ndices ponderados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">scores&#41;</span> que definen la sensibilidad a determinados IP &#40;ATV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615"><span class="elsevierStyleSup">323</span></a>&#44; SQV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1620"><span class="elsevierStyleSup">324</span></a>&#44; LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1625"><span class="elsevierStyleSup">325</span></a>&#44; DRV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1630"><span class="elsevierStyleSup">326</span></a> y TPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1635"><span class="elsevierStyleSup">327</span></a>&#41; y a la ETR &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41; basados en datos extra&#237;dos de estudios realizados en la vida real&#46; Algunos algoritmos de interpretaci&#243;n&#44; como el espa&#241;ol de la RIS &#40;v&#233;ase m&#225;s abajo&#41; o el de REGA&#40;<a href="http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_algorithm">http&#58;&#47;&#47;regaweb&#46;med&#46;kuleuven&#46;be&#47;software&#47;rega&#95;algorithm</a>&#41;&#44; ponderan el peso de las mutaciones para todos los antirretrovirales&#44; incluidos los inhibidores de la integrasa&#46; Estos <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> marcan el &#8220;peso&#8221; de cada una de las mutaciones seg&#250;n el grado de resistencia &#40;valores negativos&#41; o de susceptibilidad o hipersusceptibilidad &#40;valores positivos&#41;&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> punt&#250;an cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al f&#225;rmaco&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0455"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par1390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cociente inhibitorio genot&#237;pico&#46; El cociente inhibitorio genot&#237;pico &#40;CIG&#41; es la raz&#243;n entre las concentraciones plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco y el n&#250;mero de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa&#46; Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP a pesar de que todas las mutaciones cuentan por igual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">328-330</span></a>&#46; Otra aproximaci&#243;n es el coeficiente inhibitorio normalizado&#44; que calcula la relaci&#243;n entre las concentraciones m&#237;nimas plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco y el n&#250;mero de veces por encima de la IC<span class="elsevierStyleInf">50</span> obtenido en el fenotipo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1655"><span class="elsevierStyleSup">331</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0460"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par1395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pruebas de resistencia genot&#237;picas con mayor sensibilidad&#46; PCR alelo-espec&#237;fica&#44; ensayo de ligaci&#243;n de oligonucle&#243;tidos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ultradeep-sequencing</span> o secuenciaci&#243;n de genomas individuales &#40;SGI&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Single genome sequencing analysis&#41;</span>&#46; Son metodolog&#237;as actualmente en investigaci&#243;n que permiten conocer el papel que desempe&#241;an en el fracaso virol&#243;gico las variantes virales minoritarias con mutaciones de resistencia &#40;especialmente NN&#41; y que est&#225;n presentes antes del inicio del tratamiento&#44; pero que no son detectadas por los genotipos poblacionales convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#44;98</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas basadas en PCR tienen la mayor sensibilidad te&#243;rica para detectar variantes minoritarias puntuales&#44; pero presentan bastantes limitaciones&#46; Las t&#233;cnicas ultrasensibles basadas en la secuenciaci&#243;n aumentan la sensibilidad de detecci&#243;n de mutaciones minoritarias y&#44; al disponer de secuencias completas independientes&#44; permite establecer n&#237;tidamente su asociaci&#243;n&#44; realizar estudios filogen&#233;ticos m&#225;s completos y estudiar la evoluci&#243;n en el tiempo de las diferentes poblaciones&#46; Est&#225; bien establecido actualmente que las mutaciones minoritarias condicionan la respuesta a un TAR basado en NN de primera generaci&#243;n &#40;NVP o EFV&#41;&#46; Esto es debido a que la presencia de una sola mutaci&#243;n produce resistencia de alto nivel al f&#225;rmaco&#46; Es la &#250;nica situaci&#243;n en que hasta ahora se ha podido demostrar el impacto cl&#237;nico de las mutaciones minoritarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91-98&#44;332</span></a>&#46; Es de esperar que acabe confirm&#225;ndose asimismo el impacto de las mutaciones minoritarias frente a otros f&#225;rmacos de baja barrera gen&#233;tica&#44; especialmente los inhibidores de la integrasa y 3TC&#47; FTC&#46; Asimismo&#44; es posible que sean determinantes respecto a f&#225;rmacos con mayor barrera gen&#233;tica en aquellas situaciones en que&#44; existiendo ya alguna mutaci&#243;n que comporte una resistencia de nivel bajo&#47; intermedio&#44; la detecci&#243;n de otras mutaciones &#40;aunque por debajo del 15-20&#37;&#41; pueda comportar un incremento significativo de la resistencia&#44; por ejemplo frente a ETR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">333</span></a>&#46; Contrariamente&#44; la presencia de mutaciones minoritarias no tiene impacto en la respuesta a pautas basadas con IP&#47; r en pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1670"><span class="elsevierStyleSup">334</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0465"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par1400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica de f&#225;rmacos&#46; Poco &#250;til en la actualidad en la optimizaci&#243;n de un TAR de rescate debido a la existencia de datos cl&#237;nicos muy s&#243;lidos con las pautas actuales de rescate&#44; la variabilidad interindividual&#46; En casos seleccionados puede ayudar a optimizar el tratamiento&#44; mejorando as&#237; su eficacia &#40;v&#233;ase el apartado de farmacocin&#233;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">317&#44;335&#44;336</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0630" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cambio de tratamiento antirretroviral tras fracaso precoz</span><p id="par1405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda l&#237;nea son escasos&#46; El objetivo terap&#233;utico es la resupresi&#243;n de la CVP &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#41;&#46; Los cambios precoces evitan la acumulaci&#243;n de mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada familia&#46; Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo dise&#241;ar un TAR de rescate&#44; aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH&#46;</p><p id="par1410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de pacientes que iniciar&#225;n el tratamiento con tres AN&#44; la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">241</span></a> con TAM si el esquema inclu&#237;a AN timid&#237;nicos o la K65R &#40;TDF&#41; o L74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V y Y115F &#40;ABC&#41; si el TAR inclu&#237;a AN no timid&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1685"><span class="elsevierStyleSup">337&#8211;339</span></a>&#46;</p><p id="par1415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el fracaso es con una pauta con 2AN y 1NN una &#250;nica mutaci&#243;n &#40;por ejemplo K103N&#41; es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1700"><span class="elsevierStyleSup">340</span></a>&#46; El patr&#243;n de mutaciones es ligeramente distinto seg&#250;n la pauta incluyera NVP &#40;Y181C&#44; K103N&#44; G190A&#44; K101E&#44; A98G&#41; o EFV &#40;K103N&#44; L100I&#44; Y188L&#44; G190A&#44; K101E&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1705"><span class="elsevierStyleSup">341</span></a>&#46; El fracaso virol&#243;gico se acompa&#241;a de otras mutaciones a AN &#40;M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; L74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V o K65R&#41; con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer r&#233;gimen est&#225; compuesto por 2 AN y 1 IP&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1710"><span class="elsevierStyleSup">342</span></a>&#46; Un cambio precoz evitar&#237;a la acumulaci&#243;n de mutaciones de resistencia que comprometiera la eficacia de los NN de nueva generaci&#243;n&#46; En este escenario la utilizaci&#243;n de ETR puede estar comprometida seg&#250;n el patr&#243;n de mutaciones seleccionado&#44; especialmente si existen &#8805; 3 mutaciones frente a NN &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1715"><span class="elsevierStyleSup">343</span></a>&#46; Aunque ha existido debate sobre si los fracasos a NVP seleccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV&#44; en el an&#225;lisis con mayor poder estad&#237;stico realizado sobre un estudio aleatorizado &#40;estudios DUET&#44; con 599 pacientes tratados&#41; los fracasos previos a NVP no se asociaron con peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">307</span></a>&#46;</p><p id="par1420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de IP&#47; r en el primer TAR ha reducido significativamente el n&#250;mero de fracasos virol&#243;gicos y la selecci&#243;n de mutaciones frente a los IP y los f&#225;rmacos acompa&#241;antes&#46; Todos los IP&#47; r tienen una barrera gen&#233;tica elevada y&#44; de hecho&#44; s&#243;lo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias o secundarias frente al IP en un primer fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1720"><span class="elsevierStyleSup">344</span></a>&#46; El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere el c&#250;mulo de varias mutaciones en el gen de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Existen mutaciones seleccionadas espec&#237;ficamente por un IP &#40;no potenciado&#41; que no presentan resistencias cruzadas &#40;se consideran mutaciones espec&#237;ficas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">signature mutations</span>&#44; de cada IP&#41;&#58; D30N &#40;NFV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#44; I47A y L76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;LPV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1725"><span class="elsevierStyleSup">345&#44;346</span></a>&#44; G48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;SQV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1735"><span class="elsevierStyleSup">347</span></a>&#44; I50L &#40;ATV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1740"><span class="elsevierStyleSup">348</span></a> o I50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;FPV y DRV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">349</span></a>&#41; y alguna de ellas puede&#44; por el contrario&#44; producir hipersusceptibilidad a otros IP&#58; la 47A confiere elevada resistencia fenot&#237;pica a LPV &#40;&#62; 100 veces&#41;&#44; resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725"><span class="elsevierStyleSup">345</span></a>&#59; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP&#44; excepto ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750"><span class="elsevierStyleSup">350</span></a>&#44; o la 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V causa resistencia a LPV&#44; FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV&#46; La continua aparici&#243;n de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos espec&#237;ficas con informaci&#243;n actualizada sobre patrones de resistencia y su significado &#40;Los &#193;lamos &#91;http&#58;&#47;&#47;resdb&#46;lanl&#46;gov&#47;Resist&#95;DB&#47;default&#46;htm&#93;&#44; Universidad de Stanford &#91;http&#58;&#47;&#47;hivdb6&#46;stanford&#46;edu&#47;asi&#47;deployed&#47;hiv&#95;central&#46;pl&#63;program&#61;hivdb&#8766;tion&#61;showMutationForm&#93; o la Plataforma de Resistencias de la RIS &#91;http&#58;&#47;&#47;www&#46;retic-ris&#46;net&#47;default&#95;principal&#46;asp&#63;idx&#61;&#38;cidioma&#61;2&#93;&#41;&#46; El rescate de un tratamiento a dos AN m&#225;s un IP&#47; r debe realizarse con tres f&#225;rmacos activos que pueden incluir NN&#44; AN&#44; IP&#47; r y otros de las nuevas familias&#46; Si se pretende utilizar un IP&#44; DRV&#47; r ha demostrado ser m&#225;s eficaz que LPV&#47; r cuando existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen suficientes f&#225;rmacos activos &#40;ensayo TITAN&#44; v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p id="par1425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con frecuencia&#44; el fracaso virol&#243;gico del primer tratamiento antirretroviral selecciona mutaciones de resistencia &#40;M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; K65R&#44; L74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1685"><span class="elsevierStyleSup">337</span></a> que obliga utilizar otros AN &#40;AZT o d4T&#41; en los tratamientos de segunda l&#237;nea que inducen toxicidad cr&#243;nica y a menudo irreparable &#40;toxicidad mitocondrial&#44; lipoatrofia&#44; resistencia insul&#237;nica y otras alteraciones metab&#243;licas&#41;&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica lo usual es evitar el uso de estos an&#225;logos y utilizar f&#225;rmacos de las nuevas familias en su lugar&#46;</p></span><span id="sec0635" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cambio de tratamiento antirretroviral en el fracaso avanzado &#40;tratamiento antirretroviral de rescate&#41;</span><p id="par1430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento tras el fracaso de al menos dos l&#237;neas de TAR se ha denominado terapia de rescate avanzado&#46; En esta situaci&#243;n la mayor&#237;a de los enfermos han experimentado fracaso con las tres familias de FAR m&#225;s utilizados&#58; AN&#44; NN e IP&#46; Sin embargo&#44; en los estudios genot&#237;picos todav&#237;a existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH&#46;</p><p id="par1435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos ensayos cl&#237;nicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate&#46; En todos ellos se han utilizado IP&#47; r o f&#225;rmacos nuevos&#46; Son estudios dif&#237;cilmente comparables entre s&#237; por la heterogeneidad de la poblaci&#243;n&#44; tratamientos previos&#44; criterios de eficacia&#44; tiempo de seguimiento y tipo de terapia optimizada utilizada dependiendo de los f&#225;rmacos disponibles comercialmente en la &#233;poca de realizaci&#243;n del estudio&#46;</p><span id="sec0640" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la proteasa potenciados</span><span id="sec0645" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lopinavir&#47;r</span><p id="par1440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia de LPV&#47; r en terapia de rescate se ha obtenido de los ensayos cl&#237;nicos realizados por el resto de IP&#47; r&#44; que utilizan LPV&#47; r como IP comparador &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Tanto TPV&#47; r como DRV&#47; r han demostrado superioridad respecto a LPV&#47; r en este escenario&#46;</p></span><span id="sec0650" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fosamprenavir</span><p id="par1445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CONTEXT&#46; El CONTEXT es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado y abierto de fase III que compar&#243; la eficacia de FPV&#47; r frente a LPV&#47; r&#44; ambos con 2 AN en pacientes tratados previamente con uno o dos IP&#46; Se incluyeron 300 pacientes que se asignaron a recibir FPV&#47; r 1400&#47; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; QD&#44; FPV&#47; r 700&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID o LPV&#47; r BID &#40;400&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41;&#46; Los resultados mostraron que FPV&#47; r QD era inferior a LPV&#47; r y no se pudo demostrar la no-inferioridad de FPV&#47; r BID frente a LPV&#47; r&#46; La proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 y &#60; 50 copias&#47; ml a las 48 semanas fue del 50 y 37&#37; para FPV&#47; r QD&#44; 58 y 46&#37; para FPV&#47; r BID y 61 y 50&#37; para LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755"><span class="elsevierStyleSup">351</span></a>&#46; FPV&#47; r no es un f&#225;rmaco de elecci&#243;n en TAR de rescate&#46;</p></span><span id="sec0655" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Saquinavir</span><p id="par1450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MaxCmin2&#46; El estudio MaxCmin2 evalu&#243; la eficacia de SQV&#47; r &#40;1&#46;000&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41; frente a LPV&#47; r &#40;400&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41; en un estudio abierto y aleatorizado que incluy&#243; 339 pacientes&#46; A las 48 semanas &#40;ITT&#44; interrupci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fracaso&#41; el 25&#37; de los tratados con LPV&#47; r y el 39&#37; de los tratados con SQV&#47; r presentaron fracaso terap&#233;utico definido como CVP &#8805; 200 copias&#47; ml en cualquier momento del estudio &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;&#46; El tiempo hasta el fracaso fue similar con ambas pautas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;27&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">352</span></a>&#46; En este estudio se utilizaron c&#225;psulas duras con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de SQV y la adherencia&#44; los efectos adversos y el dise&#241;o abierto probablemente resultaron negativos para el brazo con SQV&#47; r&#46; SQV&#47; r no es un f&#225;rmaco de elecci&#243;n en TAR de rescate&#46;</p></span><span id="sec0660" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Atazanavir</span><p id="par1455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AI424 045&#46; El estudio AI424 045 compar&#243; ATV&#47; r frente a ATV m&#225;s SQV y frente a LPV&#47; r en pacientes en fracaso virol&#243;gico&#46; Se requer&#237;a CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; que hubieran llevado al menos dos reg&#237;menes previos y experiencia con alg&#250;n f&#225;rmaco de las tres clases &#40;AN&#44; NN e IP&#41;&#46; Todos los pacientes recibieron adem&#225;s TDF y otro AN&#46; A la semana 24 se demostr&#243; que la eficacia del brazo que combinaba ATV y SQV era inferior a LPV&#47; r&#44; por lo que se dio opci&#243;n de cambiar el tratamiento&#46; Tanto a las 24 como 48 semanas&#44; ATV&#47; r result&#243; no inferior a LPV&#47; r respecto al criterio de valoraci&#243;n primario &#40;reducci&#243;n de CVP&#41; y la consecuci&#243;n de CVP &#60; 50 o &#60;400 copias&#47; ml&#46; Sin embargo&#44; la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias fue del 38&#37; en el grupo de ATV&#47; r frente a 45&#37; en el de LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765"><span class="elsevierStyleSup">353</span></a>&#46; A las 96 semanas el criterio de valoraci&#243;n primario demostr&#243; una eficacia similar de ATV&#47; r &#40;-2&#44;29 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#41; frente a LPV&#47; r &#40;-2&#44;08 log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#41;&#46; En los pacientes en tratamiento la proporci&#243;n con CVP indetectable fue similar en ambos brazos&#44; pero el estudio carece de poder estad&#237;stico para demostrar diferencias para este objetivo secundario&#46; En un subestudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1770"><span class="elsevierStyleSup">354</span></a> que analiz&#243; la respuesta virol&#243;gica a las 48 semanas seg&#250;n la presencia de mutaciones en las posiciones D30&#44; V32&#44; M36&#44; M46&#44; I47&#44; G48&#44; I50&#44; F53&#44; I54&#44; A71&#44; G73&#44; V77&#44; V82&#44; I84&#44; N88 y L90&#44; la respuesta fue similar si hab&#237;a &#8804; 4 mutaciones&#46; Sin embargo&#44; cuando el n&#250;mero era &#8805; 5&#44; ning&#250;n paciente &#40;0&#47; 9&#41; del grupo de ATV&#47; r y 5&#47; 18 &#40;28&#37;&#41; de los de LPV&#47; r lograron indetectabilidad&#46; Por otra parte se identificaron mutaciones asociadas a resistencia a ambos f&#225;rmacos&#46; Las mutaciones en las posiciones M46&#44; I54&#44; I84&#44; o L90 reducen la eficacia de ATV&#47; r a menos de un 30&#37;&#44; al igual que las posiciones M46&#44; I54 o I84 en LPV&#47; r&#46;</p><p id="par1460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ATV&#47; r no parece ser un buen f&#225;rmaco en pacientes con experiencia en m&#250;ltiples f&#225;rmacos y mutaciones acumuladas a IP&#46;</p></span><span id="sec0665" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipranavir</span><p id="par1465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RESIST 1 y 2&#46; Los estudios RESIST son estudios fase III en los que se compar&#243; TPV&#47; r con otro IP&#47; r elegido por cada investigador &#40;IP&#47; rC&#41;&#46; Los criterios de inclusi&#243;n exig&#237;an llevar una pauta con IP&#44; estar en fracaso virol&#243;gico &#40;CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#41; y en el estudio genot&#237;pico deb&#237;a haber &#8805; 1 mutaciones primarias en los codones 30&#44; 46&#44; 48&#44; 50&#44; 82&#44; 84 o 90&#44; y &#8804; 2 en los codones 33&#44; 82&#44; 84 o 90&#46; Los pacientes fueron aleatorizados a TPV&#47; r o un IP&#47; r comparador &#40;IP&#47; rC&#41;&#46; A todos los pacientes se les administr&#243; un tratamiento optimizado que s&#243;lo pod&#237;a incluir enfuvirtida &#40;ENF&#41; en cuanto a nuevos f&#225;rmacos&#46; Los pacientes part&#237;an de CVP elevadas &#40;mediana de 4&#44;8 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml&#41; y CD4 bajos &#40;mediana &#60; 200 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41;&#46; En el RESIST-1 la mayor&#237;a de los pacientes del IP&#47; rC recibieron LPV&#47; r &#40;61&#37;&#41;&#44; mientras que en el RESIST-2 los m&#225;s usados fueron APV&#47; r &#40;40&#37;&#41; y LPV&#47; r &#40;38&#37;&#41;&#46; La ENF se indic&#243; en el 36&#37; del RESIST-1 y el 12&#37; del RESIST-2 &#40;hab&#237;a pacientes tratados previamente con este f&#225;rmaco&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1550"><span class="elsevierStyleSup">310</span></a>&#46;</p><p id="par1470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas mostraron una proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml del 22&#44;8 y 10&#44;2&#37; con TPV&#47; r y con IP&#47; rC respectivamente&#46; El uso de ENF mejor&#243; los resultados en ambos brazos&#44; alcanzando el 52&#37; &#40;&#60; 400 copias&#47; ml&#41; y 35&#44;8&#37; &#40;50 copias&#47; ml&#41; en el brazo del TPV&#47; r <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1550"><span class="elsevierStyleSup">310</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0670" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a tripanavir</span><p id="par1475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado 19 mutaciones en 14 posiciones de amino&#225;cidos &#40;L10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; L24I&#44; M36I&#44; K43T&#44; M46L&#44; I47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; I50L&#47;V&#44; I54A&#47;L&#47;M&#47;V&#44; I54L&#44; Q58E&#44; T74P&#44; L76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; V82L&#47;T&#44; N83D&#44; y I84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#41; asociadas a resistencia a TPV&#46; Seg&#250;n el peso en la respuesta al tratamiento con TPV &#40;favorezcan la respuesta&#44; tengan impacto reducido o gran impacto en la resistencia&#41; se les ha dado un valor en el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> actualizado &#40;L10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; 1&#59; L24I&#44; -2&#59; M36I&#44; 2&#59; K43T&#44; 2&#59; M46L&#44; 1&#59; I47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; 6&#59; I50L&#47;V&#44; -4&#59; I54A&#47;M&#47;V&#44; 3&#59; I54L&#44; -7&#59; Q58E&#44; 5&#59; T74P&#44; 6&#59; L76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; -2&#59; V82L&#47;T&#44; 5&#59; N83D&#44; 4&#59; y I84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; 2&#41;&#46; En la elaboraci&#243;n de este <span class="elsevierStyleItalic">score</span> se ha tenido en cuenta la eficacia de la medicaci&#243;n que acompa&#241;aba al TPV&#46; Cuando el score era &#8804; 3 la respuesta en las semanas 8 y 48 es m&#225;xima&#44; y m&#237;nima si el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> es &#62; 10&#46; La proporci&#243;n de pacientes que respond&#237;an aumentaba cuanto mayor era la eficacia del r&#233;gimen acompa&#241;ante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1775"><span class="elsevierStyleSup">355</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0675" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Darunavir</span><p id="par1480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este IP presenta una alta afinidad por la proteasa y es muy potente <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> frente a la cepa salvaje y mutantes con resistencias a m&#250;ltiples FAR&#44; incluyendo IP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">356&#44;357</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0680" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">POWER 1 y 2</span><p id="par1485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos POWER compararon la eficacia y tolerancia de diferentes dosis de DRV&#47; r &#40;fase II&#41; frente a un IP&#47; r comparador &#40;IP&#47; rC&#41; asociados ambos a una selecci&#243;n optimizada de f&#225;rmacos&#46; Los pacientes incluidos ten&#237;an CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; hab&#237;an sido tratados previamente con f&#225;rmacos de las tres familias y ten&#237;an &#8805; 1 mutaciones primarias a IP&#46; La aleatorizaci&#243;n se estratific&#243; por el n&#250;mero de mutaciones&#44; la CVP y el uso de ENF&#46; A las 24 semanas la dosis de DRV&#47; r se unific&#243; a 600&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#46; En el an&#225;lisis combinado de ambos estudios&#44; a las 48 semanas se incluyeron solamente los pacientes que recibieron la dosis de DRV&#47; r de 600&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID desde el principio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>131&#41; frente al grupo control &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120&#41;&#46; La variable principal de eficacia fue la respuesta virol&#243;gica confirmada &#40;reducci&#243;n de la CVP &#8805; 1 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml y tiempo hasta la p&#233;rdida de respuesta virol&#243;gica&#44; TLOVR&#41;&#46; En cuanto a eficacia&#44; la reducci&#243;n de la CVP se alcanz&#243; en el 61&#37; de los pacientes del grupo de DRV&#47; r y en el 15&#37; del grupo comparador &#40;diferencia 46&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 35 a 57&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; La proporci&#243;n con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT-TLOVR&#41; fue del 45&#37; en los tratados con DRV&#47; r y del 10&#37; en el grupo control&#46; La eficacia superior de DRV&#47; r frente al IP&#47; r comparador se mantuvo independientemente del uso de ENF&#44; de la CVP basal&#44; mutaciones primarias frente a IP o n&#250;mero de FAR activos en la terapia optimizada&#46; Tambi&#233;n la proporci&#243;n de discontinuaciones &#40;fracaso o abandono por cualquier motivo&#41; fue menor en el grupo de DRV&#47; r &#40;21 frente a 81&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">308</span></a>&#46; En la semana 96 el 39&#37; de los tratados con DRV&#47; r y el 9&#37; del grupo comparador persist&#237;an con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#44; ITT-TLOVR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">315</span></a>&#46;</p><p id="par1490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio POWER 3 se dise&#241;&#243; para incrementar los datos de eficacia&#44; seguridad y tolerancia de DRV&#47; r &#40;dosis de 600&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; BID&#41; ratificando los resultados obtenidos en los estudios POWER 1 y 2 y no dispone de rama control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1790"><span class="elsevierStyleSup">358</span></a>&#46; En la semana 144 el 37 y el 9&#37; de los pacientes respectivamente persist&#237;an con CVP &#60; 50 copias&#47; ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795"><span class="elsevierStyleSup">359</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0685" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">TITAN</span><p id="par1495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TITAN es un ensayo fase III&#44; aleatorizado&#44; que compar&#243; la eficacia de DRV&#47; r frente a LPV&#47; r&#44; ambos con un tratamiento optimizado&#44; en pacientes en fracaso virol&#243;gico pero con menor experiencia en tratamientos que en los estudios POWER&#46; Los criterios de inclusi&#243;n fueron CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; duraci&#243;n de TAR &#8805; 12 semanas y que nunca hubieran recibido LPV&#47; r&#46; Los datos deber&#237;an analizarse con criterios de no-inferioridad&#46; No obstante&#44; con la finalidad de realizar una comparaci&#243;n entre ambas opciones terap&#233;uticas&#44; el dise&#241;o del estudio recog&#237;a&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> que se realizar&#237;a un estudio de superioridad por ITT en caso de cumplirse la no-inferioridad&#46; Se incluyeron 595 pacientes&#46; A las 48 semanas se observ&#243; &#40;ITT&#41; que el 77&#37; de los tratados con DRV&#47; r y el 67&#37; del grupo LPV&#47; r alcanzaron la variable principal del estudio&#58; CVP &#60; 400 copias&#47; ml &#40;diferencia media estimada&#58; 10&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 2 a 17&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; DRV&#47; r cumpl&#237;a por tanto criterios de superioridad frente a LPV&#47; r&#46; Tambi&#233;n se observaron diferencias con criterios de superioridad de DRV&#47; r cuando se analiz&#243; la proporci&#243;n con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;71 frente a 60&#37;&#44; diferencia media estimada 11&#37;&#59; IC 95&#37;&#44; 3 a 19&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;&#46; En el an&#225;lisis de subgrupos respecto a CVP &#60;5 0 copias&#47; ml&#44; DRV&#47; r result&#243; tambi&#233;n superior a LPV&#47; r si los CD4 basales eran bajos&#44; CVP &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml&#44; presencia de &#8805; 1 mutaciones primarias a IP&#44; <span class="elsevierStyleItalic">fold-change</span> de LPV&#47; r &#62;10 o <span class="elsevierStyleItalic">fold-change</span> a DRV &#60; 10&#46; El fracaso virol&#243;gico fue del 10&#37; en el grupo de DRV&#47; r y del 22&#37; con LPV&#47; r&#46; En el an&#225;lisis de las mutaciones de resistencia s&#243;lo el 21&#37; &#40;6&#47; 28&#41; de los pacientes que fracasaron con DRV&#47; r desarrollaron mutaciones adicionales en el gen de la proteasa&#44; mientras que s&#237; lo hizo el 36&#37; &#40;20&#47; 56&#41; del grupo LPV&#47; r&#46; Las mutaciones frente a AN fueron menos frecuentes en el grupo con DRV&#47; r &#40;14 frente a 27&#37;&#41;&#46; La seguridad y tolerancia de DRV&#47; r fue comparable a LPV&#47; r&#44; con menos diarrea de grado 2-4 y mejor perfil lip&#237;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1800"><span class="elsevierStyleSup">360</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0690" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">GRACE</span><p id="par1500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GRACE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Gender&#44; Race and Clinical Experience</span>&#41; es un estudio en fase IIIb&#44; multic&#233;ntrico y abierto que incluy&#243; pacientes con experiencia previa a f&#225;rmacos antirretrovirales y con CVP &#8805; 1&#46;000 copias&#47; ml&#46; Todos los pacientes recibieron DRV&#47; r 600&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID con un tratamiento optimizado que inclu&#237;a AN y NN&#44; incluida ETR&#46; El objetivo principal fue evaluar si hab&#237;a diferencias seg&#250;n el g&#233;nero o la raza de los pacientes respecto a la eficacia &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#41; del tratamiento a las 48 semanas&#46; Se incluyeron 429 pacientes&#44; de los cuales un 67&#37; eran mujeres y un 84&#37; eran de raza negra&#46; Un 32&#44;8&#37; de las mujeres suspendieron el TAR frente a un 23&#44;2&#37; de los hombres &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; En la semana 48&#44; en el an&#225;lisis en ITT-TLOVR&#44; un 50&#44;9&#37; de las mujeres y un 58&#44;5&#37; de los hombres alcanzaron una CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#46; Las diferencias en la respuesta virol&#243;gica ajustada por la CVP y recuento de linfocitos CD4 basales fue&#58; -9&#44;6 &#40;IC 95&#37;&#44; -19&#44;85 a 0&#44;68&#41;&#46; En el an&#225;lisis en ITT-TLOVR&#44; en el que se censuraron los pacientes que fracasaron por causas diferentes al fracaso virol&#243;gico&#44; un 73 y un 73&#44;5&#37; de las mujeres y hombres alcanzaron una CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; diferencia -3&#44;9 &#40;IC 95&#37;&#44; -13&#44;89 a 6&#44;02&#41;&#46; Los autores resaltan la eficacia y seguridad de DRV&#47; r en los tratamientos de rescate&#44; tanto en hombres como en mujeres&#44; aunque una elevada proporci&#243;n de mujeres abandonan el TAR por razones distintas al fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1805"><span class="elsevierStyleSup">361&#44;362</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0695" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ODIN</span><p id="par1505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un estudio fase IIIb que ha comparado las dosis de DRV&#47; r 800&#47; 100 QD frente a 600&#47; 100 BID junto a un r&#233;gimen de rescate que s&#243;lo inclu&#237;a AN en pacientes con fracaso a un TAR y que no presentaran ninguna mutaci&#243;n frente a DRV &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> de la IAS-USA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1815"><span class="elsevierStyleSup">363</span></a>&#46; Ha incluido 590 pacientes con CVP 1000 copias&#47; ml y un recuento de CD4 &#62; 50 c&#233;lulas&#46; El objetivo primario fue la demostraci&#243;n de la no-inferioridad de la dosis QD de DRV&#47; r en el porcentaje de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;ITT-TLOVR&#44; delta predefinido del 12&#37;&#41;&#46; A las 48 semanas el porcentaje fue del 72&#44;1&#37; para la dosis QD y del 70&#44;9&#37; para la dosis BID &#40;diferencia 1&#44;2&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;1&#37; a 8&#44;5&#37;&#41;&#44; cumpliendo la no-inferioridad&#46; La evoluci&#243;n del recuento de c&#233;lulas CD4 fue similar entre ambas ramas&#46; Solo 1&#47; 294 pacientes desarroll&#243; una mutaci&#243;n de resistencia a DRV en el fracaso &#40;ninguno en la rama BID&#41;&#46; La tasa de efectos adversos de grados 3&#47; 4 se redujo a la mitad en el grupo QD &#40;7&#44;8 frente a 15&#44;2&#37;&#41; y los niveles de colesterol total&#44; LDL y triglic&#233;ridos fueron significativamente menores en la rama QD&#46; Debe destacarse que en realidad el 46&#37; de los pacientes incluidos no hab&#237;a recibido ning&#250;n IP y que la mediana de mutaciones primarias para IP fue de 0&#44; por lo que la aplicaci&#243;n de los resultados de este estudio en pacientes con varias mutaciones primarias en la proteasa puede ser limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">364</span></a>&#46; En funci&#243;n de los resultados los autores sugieren que DRV&#47; r QD podr&#237;a ser una opci&#243;n terap&#233;utica en pacientes que han fracasado a un tratamiento previo y que no tengan mutaciones espec&#237;ficas a DRV&#46;</p></span><span id="sec0700" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a darunavir</span><p id="par1510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado 11 mutaciones en el gen de la proteasa &#40;V11I&#44; V32I&#44; L33F&#44; I47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; I50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; I54L o M&#44; T74P&#44; L76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; I84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; L89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#41; relacionadas con p&#233;rdida de sensibilidad a DRV&#46; La respuesta virol&#243;gica a DRV&#47; r en TAR de rescate se va reduciendo paralelamente al n&#250;mero de estas mutaciones&#44; al igual que sucede con todos los IP&#47; r&#46; Los porcentajes de respuesta con 0&#44; 1&#44; 2 y 3 mutaciones fue del 72&#44; 53&#44; 37 y 29&#37; respectivamente en los estudios POWER &#40;7&#37; con &#8805; 4 mutaciones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1825"><span class="elsevierStyleSup">365</span></a>&#46;</p><p id="par1515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este dato debe ser muy tenido en cuenta para valorar el n&#250;mero de f&#225;rmacos acompa&#241;antes en el r&#233;gimen de rescate seg&#250;n la actividad residual de DRV cuando esta est&#233; comprometida&#46;</p></span><span id="sec0705" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucle&#243;sidos</span><span id="sec0710" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etravirina</span><p id="par1520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etravirina es un NN de segunda generaci&#243;n activo en determinados casos con infecci&#243;n VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP&#46;</p></span><span id="sec0715" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio TMC125-C227</span><p id="par1525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue un estudio aleatorizado abierto en fase II en donde se intent&#243; evaluar la utilidad de ETR en fases tempranas de tratamiento&#46; Se incluyeron 116 pacientes que nunca hab&#237;an estado expuestos a IP&#44; pero que ten&#237;an mutaciones de resistencia a NN por fracaso de un tratamiento previo con NN&#44; interrupci&#243;n de un NN o profilaxis de transmisi&#243;n vertical con NN&#46; Se utiliz&#243; una dosis de ETR de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID de una formulaci&#243;n anterior a la actual&#44; que ofrec&#237;a una farmacocin&#233;tica similar a la obtenida con los 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID actuales&#46; Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ETR o el IP &#40;potenciado o no&#41; seleccionado por el investigador&#44; siempre junto a dos AN&#46; Si bien hubo una respuesta inicial en ambas ramas&#44; se observ&#243; un repunte de la CVP en la rama de ETR y el estudio fue suspendido prematuramente&#46; Los pacientes ten&#237;an hasta 7 mutaciones de AN y 4 de NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1715"><span class="elsevierStyleSup">343</span></a>&#46; Este estudio es un ejemplo de la necesidad de utilizar m&#225;s de dos f&#225;rmacos activos y evitar la monoterapia funcional en pacientes pretratados&#46;</p></span><span id="sec0720" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">DUET 1 y 2</span><p id="par1530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos en fase III DUET se dise&#241;aron para analizar la eficacia y seguridad de ETR en pacientes con experiencia previa a FAR&#46; Con un dise&#241;o similar&#44; DUET 1 y 2 son ensayos multinacionales&#44; paralelos&#44; aleatorizados y doble ciego de ETR frente a placebo&#46; Los criterios de inclusi&#243;n eran&#58; CVP &#62; 5&#46;000 copias&#47; ml&#44; TAR estable durante &#8805; 8 semanas&#44; presencia de &#8805; 1 mutaci&#243;n frente a NN y &#8805; 3 mutaciones frente a IP&#46; Todos los pacientes recibieron DRV&#47; r y AN seg&#250;n terapia optimizada&#46; El uso de ENF fue opcional&#46; La variable principal del estudio era una CVP &#60; 50 copias&#47; ml en la semana 24 &#40;an&#225;lisis por ITT y TLOVR&#41;&#46; Se incluyeron 612 pacientes en el DUET-1 y 591 en el DUET-2&#46; Los resultados fueron&#58; CVP &#60; 50 copias&#47; ml en tratados con ETR&#44; 56 y 62&#37; &#40;DUET-1 y DUET-2&#41; frente a 39 y 44&#37; &#40;en grupos placebo&#41; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La CVP se redujo en 2&#44;4 y 2&#44;3 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en los grupos con ETR y 2&#44;3 y 1&#44;7 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en los de placebo &#40;diferencia no significativa&#41;&#46; Entre los pacientes que recibieron ETR y ENF en el tratamiento optimizado&#44; el 60 y 73&#37; alcanzaron CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; frente a 56 y 68&#37; en los del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">313&#44;314</span></a>&#46; Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas confirman los datos previos con el 61&#37; de los pacientes con ETR que alcanzaron CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; frente al 40&#37; de los pacientes asignados al grupo placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#59; el descenso de la CVP era de -2&#44;25 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> y &#8211;1&#44;49 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">307</span></a>&#46; En la semana 96 el an&#225;lisis combinado de ambos estudios se&#241;ala que la eficacia de ETR m&#225;s terapia optimizada fue superior al grupo comparador&#58; 57 frente al 36&#37; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; El 91&#37; de los pacientes asignados a ETR que alcanzaron una CVP &#60; 50 copias en la semana 48 persist&#237;an con la misma eficacia virol&#243;gica en la semana 96<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1830"><span class="elsevierStyleSup">366</span></a>&#46; Por otra parte el n&#250;mero de eventos cl&#237;nicos asociados a sida o muerte fue menor en el grupo que recibi&#243; ETR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&#41; y alcanz&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas cuando se compararon los pacientes de ambos grupos que adem&#225;s utilizaban ENF&#44; habi&#233;ndola utilizado previamente &#40;5&#44;9 en el grupo ETR frente a 10&#44;1&#37; en el grupo placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835"><span class="elsevierStyleSup">367</span></a>&#46;</p><p id="par1535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerancia a la ETR fue buena&#44; el efecto secundario m&#225;s frecuente fue un exantema leve o moderado&#46; Lo manifestaron el 19&#37; de los tratados con ETR frente al 12&#37; del grupo control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#59; apareci&#243; en las primeras semanas&#44; la mayor&#237;a de grado leve-moderado &#40;el 1&#37; se consider&#243; grado 3&#41; y s&#243;lo en el 2&#37; se retir&#243; el tratamiento&#46;</p><p id="par1540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ETR tiene pocas interacciones medicamentosas &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0725" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a etravirina</span><p id="par1545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fabricante ha identificado 17 mutaciones en su <span class="elsevierStyleItalic">score</span> ponderado que pueden disminuir la respuesta a ETR&#58; V90I&#44; A98G&#44; L100I&#44; K101E&#47;H&#47;P&#44; V106I&#44; E138A&#44; V179D&#47;F&#47;T&#44; Y181C&#47;I&#47;V&#44; G190A&#47;S y M230L&#46; Entre estas mutaciones la presencia de la Y181I o la Y181<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V seguidas de la L100I&#44; K101P&#44; Y181C y M230L son las que generan una mayor resistencia a ETR&#46; Estas mutaciones tienen&#44; en general&#44; una baja prevalencia en la poblaci&#243;n VIH con fracaso virol&#243;gico a NN de primera generaci&#243;n&#44; aunque siempre que vaya a usarse ETR debe evaluarse su actividad si existen mutaciones para NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840"><span class="elsevierStyleSup">368</span></a>&#46; La puntuaci&#243;n obtenida con la suma de cada mutaci&#243;n se ha correlacionado con la respuesta virol&#243;gica observada en los estudios DUET&#46;</p><p id="par1550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte Monogram ha desarrollado un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> que asigna a cada mutaci&#243;n un valor en funci&#243;n de su peso &#40;valor 4&#58; L100I&#44; K101P&#44; Y181C&#47;I&#47;V&#59; valor 3&#58; E138A&#47;G&#44; V179E&#44; G190Q&#44; M230L&#44; K238N&#44; valor 2&#58; K101E&#44; V106A&#47;I&#44; E138K&#44; V179L&#44; Y188L&#44; G190S&#59; y valor 1&#58; V90I&#44; A98G&#44; K101H&#44; K103R&#44; V106<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; E138Q&#44; V179D&#47;F&#47;I&#47;M&#47;T&#44; Y181F&#44; Y189I&#44; G190A&#47;E&#47;T&#44; H221Y&#44; P225H&#44; K238T&#41;&#46; En este <span class="elsevierStyleItalic">score</span> la puntuaci&#243;n obtenida con la suma de los puntos de cada mutaci&#243;n se correlaciona con el fenotipo&#46; Si el resultado es inferior a 4&#44; la ETR tiene un 90&#37; de probabilidades de ser eficaz <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fold change</span> &#60; 2&#44;9&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1845"><span class="elsevierStyleSup">369&#44;370</span></a>&#46; La Plataforma de resistencias de la Red de Investigaci&#243;n en sida &#40;RIS&#41; adjudica 2 puntos a las mutaciones Y181C&#47;I&#47;V&#44; L100I&#44; K101P&#44; V179F&#44; G190E&#44; M230L y un punto al resto&#44; considerando resistencia un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#8805; 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840"><span class="elsevierStyleSup">368</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0730" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la uni&#243;n</span><span id="sec0735" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfuvirtida</span><p id="par1555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ENF inhibe la fusi&#243;n del VIH evitando su penetraci&#243;n y replicaci&#243;n&#46; Se administra por v&#237;a subcut&#225;nea dos veces al d&#237;a y su principal efecto adverso es la reacci&#243;n en el punto de inyecci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0050">tabla 9</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0050"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0740" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">TORO I y II</span><p id="par1560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios TORO son dos ensayos fase III en los que se compar&#243; la actividad antiviral de la ENF en combinaci&#243;n con una pauta optimizada frente a una pauta optimizada en pacientes en fracaso viral con m&#250;ltiples tratamientos previos&#46; Se incluyeron alrededor de 1&#46;000 pacientes con una mediana de CVP basal &#62; 100&#46;000 copias&#47; ml y de CD4 &#60; 100 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; A las 24 semanas el descenso de la CVP fue mayor en los tratados con ENF que en los tratados con la pauta optimizada&#46; ENF produjo un descenso de CVP de -0&#44;93 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> &#40;TORO I&#41; y -0&#44;78 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> &#40;TORO II&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">311&#44;312</span></a>&#46; A la semana 48&#44; en el an&#225;lisis combinado de los dos estudios&#44; el descenso de la CVP fue de -1&#44;48 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml &#40;ENF&#41; y -0&#44;63 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml en el tratamiento optimizado &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; La probabilidad de alcanzar una respuesta virol&#243;gica fue m&#225;s del doble en el grupo de ENF &#40;descenso CVP &#62;1 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> 37 frente 17&#37;&#59; CVP &#60; 400 copias&#47; ml&#44; 30 frente 12&#37; y CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; 18 frente a 8&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; El tiempo hasta el fracaso del grupo con ENF triplic&#243; al grupo control &#40;32 y 11 semanas&#59; p&#60;0&#44;0001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">371</span></a>&#46; Es decir&#44; tanto el an&#225;lisis primario de eficacia como el resto de an&#225;lisis secundarios predefinidos demostraron que el tratamiento de rescate era m&#225;s eficaz cuando se utilizaba ENF&#46;</p><p id="par1565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado mutaciones en la regi&#243;n HR1 de la gp41 del virus que reducen la sensibilidad al ENF &#40;G36D&#47;S&#44; I37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; V38A&#47;M&#47;E&#44; Q39R&#44; Q40H&#44; N42T&#44; N43D&#46; Otras mutaciones o polimorfismos en otras regiones de la envoltura&#44; como por ejemplo la regi&#243;n HR2&#41; podr&#237;an disminuir la sensibilidad a ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">349</span></a>&#46; Por ello&#44; secuenciar s&#243;lo las mutaciones de la regi&#243;n HR1 podr&#237;a ser inadecuado cuando se sospecha resistencia a ENF&#46; La barrera gen&#233;tica de ENF es t&#237;picamente baja&#44; desarrollando resistencia al f&#225;rmaco con solo una mutaci&#243;n&#46;</p><p id="par1570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un consenso espa&#241;ol recomienda su uso en pacientes en los que no se pueda confeccionar un tratamiento &#243;ptimo con 3 f&#225;rmacos activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">372</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0745" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del correceptor CCR5</span><span id="sec0750" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Maraviroc</span><p id="par1575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MVC es un antagonista del correceptor CCR5 e impide la entrada del virus con tropismo R5&#46; Presenta una actividad potente frente a cepas con tropismo R5 tanto silvestres como con mutaciones para AN&#44; NN o IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865"><span class="elsevierStyleSup">373</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0755" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">MOTIVATE 1 y 2</span><p id="par1580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios MOTIVATE &#40;1 y 2&#41; son dos ensayos cl&#237;nicos en fase III&#44; paralelos y doble ciego&#44; donde se aleatoriz&#243; a los pacientes incluidos a recibir MVC &#40;QD o BID&#41; frente a placebo y a&#241;adiendo a cada uno de los brazos un tratamiento optimizado&#46; Los criterios de inclusi&#243;n fueron CVP &#62; 5&#46;000 copias&#47;ml&#44; tropismo R5 y resistencia a &#8805; 1 FAR o &#8805; 2 IP&#46; Los pacientes se estratificaron seg&#250;n uso de ENF y CVP&#46; Se incluy&#243; a m&#225;s de 1&#46;000 pacientes&#44; de los que 209 recibieron placebo&#44; 414 MVC&#44; QD &#40;150 o300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y 426 MVC BID &#40;150 o300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#46; La variable principal del estudio fue la reducci&#243;n de la CVP en la semana 48 y la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 o 50 copias&#47; ml fue una variable secundaria&#46;</p><p id="par1585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de ambos estudios a las 48 semanas muestran que el descenso de CVP fue&#58; MVC QD&#58; -1&#44;68 log&#44; MVC BID&#58; -1&#44;84 log y grupo placebo&#58; -0&#44;78 log&#59; la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml&#58; 51&#44;7&#44; 56&#44;1 y 22&#44;5&#37; respectivamente &#40;valor p frente a placebo &#60; 0&#44;0001&#41;&#59; y CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#58; 43&#44;2&#44; 45&#44;5 y 16&#44;7&#37; &#40;valor p frente a placebo &#60; 0&#44;001&#41;&#46; El incremento de linfocitos CD4 fue tambi&#233;n significativamente mayor y m&#225;s precoz en los grupos que recibieron MVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">374</span></a>&#46; Esta ventaja en la recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica ha sido tambi&#233;n demostrada con independencia de la eficacia virol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">375</span></a>&#46; La eficacia &#40;CVP &#60;50 copias&#47; ml&#41; fue tambi&#233;n superior cuando los pacientes recibieron ENF por primera vez&#58; 64 y 61&#37; en los grupos que recibieron MVC y 27&#37; en los grupos que recibieron placebo con ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880"><span class="elsevierStyleSup">376</span></a>&#46; En la semana 96 el 41&#44;3&#37; de los pacientes que recibieron MVC en pauta BID persist&#237;an con una CVP &#60; 50 copias frente al 7&#44;2&#37; de los pacientes del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1885"><span class="elsevierStyleSup">377</span></a>&#46; En cuanto a las variables de desenlace cl&#237;nicas&#44; el tratamiento con MVC se asoci&#243; de manera significativa con mayor tiempo hasta la aparici&#243;n de eventos de categor&#237;a C en comparaci&#243;n con el placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;042&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">375</span></a>&#44; siendo hasta la fecha el &#250;nico estudio en rescate que ha podido demostrar este beneficio cl&#237;nico incluyendo solo uno de los nuevos f&#225;rmacos activos&#46;</p><p id="par1590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos producidos por MVC no fueron superiores a los del grupo placebo&#46; Los temores iniciales acerca de un posible mayor riesgo de hepatotoxicidad o de una mayor incidencia de tumores&#44; asociada al bloqueo del correceptor humano CCR5&#44; no solo no se han confirmado&#44; sino que la incidencia de determinados eventos cl&#237;nicos es menor en la rama tratada con MVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1880"><span class="elsevierStyleSup">376&#44;378&#44;379</span></a>&#46;</p><p id="par1595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; retrospectivamente la relaci&#243;n del fracaso virol&#243;gico en los pacientes de los MOTIVATE con el tropismo viral&#46; Dos tercios de los pacientes con MVC que fracasaron ten&#237;an un tropismo dual &#40;R5&#47;X4&#41; o bien el tropismo vari&#243; entre la selecci&#243;n y el inicio del tratamiento&#46; El cambio de tropismo del R5 a dual o X4 se observ&#243; en el 7&#44;5&#37; de los pacientes que fracasaban con MVC y s&#243;lo en el 1&#44;9&#37; del grupo placebo&#46; No se observ&#243; cambio de tropismo en el 4&#37; de los fracasos a MVC&#46; En los pacientes que fracasaron en los estudios MOTIVATE&#44; los sujetos que recibieron MVC asociado a &#8805; 2 f&#225;rmacos activos presentaron una tasa de cambio de tropismo R5 a D&#47;M o X4 similar a los tratados con placebo&#46; Tras la retirada del MVC las cepas revert&#237;an r&#225;pidamente a R5&#46; Todos los pacientes que recib&#237;an MVC presentaron un incremento significativo de los linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900"><span class="elsevierStyleSup">380</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0760" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia a maraviroc</span><p id="par1600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de MVC exige la presencia de tropismo viral R5 y no es activo cuando las poblaciones virales presentan tropismo viral X4 o dual &#40;R5&#47;X4&#41;&#46; Algunos casos de FV durante el tratamiento con MVC corresponden a un sobrecrecimiento de poblaciones virales con tropismo X4 preexistentes y no detectadas por la baja sensibilidad de la prueba basal &#40;Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span> detectaba virus X4 con una certeza del 100&#37; s&#243;lo cuando la proporci&#243;n era &#8805; 10&#37; de la poblaci&#243;n viral y la CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#41;&#46; La t&#233;cnica de Trofile<span class="elsevierStyleSup">TM</span> ES que se realiza actualmente detecta poblaciones minoritarias con tropismo X4 hasta en una proporci&#243;n del 0&#44;1&#37;&#46; Asimismo el tropismo puede detectarse por m&#233;todos genot&#237;picos&#46; Recientemente se ha comunicado una predicci&#243;n del tropismo y de respuesta a MVC similar con el genotipo poblacional&#44; tanto en pacientes sin tratamiento previo como en rescate<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123&#44;124</span></a>&#46; Se han redactado unas gu&#237;as espa&#241;olas para la determinaci&#243;n del tropismo que favorecen la realizaci&#243;n de pruebas genot&#237;picas para su determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46;</p><p id="par1605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se han identificado mutaciones en la mol&#233;cula gp120 que permite al virus unirse al receptor R5 en presencia de MVC sin cambiar de tropismo durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">349</span></a>&#46; El perfil de mutaciones seleccionadas por MVC es complejo y todav&#237;a no se conoce su importancia y frecuencia de aparici&#243;n&#46;</p><p id="par1610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MVC es un sustrato de la glucoprote&#237;na-P y su metabolismo se realiza a trav&#233;s del CYP3A4&#44; por lo que presenta un potencial importante de interacciones con f&#225;rmacos que utilizan la misma v&#237;a metab&#243;lica &#40;v&#233;ase el cap&#237;tulo de interacciones&#41;&#46;</p></span><span id="sec0765" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la integrasa</span><span id="sec0770" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Raltegravir</span><p id="par1615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La integrasa es una de las tres enzimas fundamentales del ciclo de replicaci&#243;n del VIH&#46; Su funci&#243;n es catalizar la inserci&#243;n del ADN proviral en el genoma de la c&#233;lula hu&#233;sped&#46; El RAL es un f&#225;rmaco capaz de inhibir la integrasa&#44; es activo frente a cepas de VIH con mutaciones de resistencia a las tres familias cl&#225;sicas y frente a la cepa silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905"><span class="elsevierStyleSup">381</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0775" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">BENCHMRK 1 y 2</span><p id="par1620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos en fase III BENCHMRK &#40;1 y 2&#41; son estudios paralelos&#44; aleatorizados y doble ciego dise&#241;ados para analizar la eficacia de RAL en rescate de pacientes expuestos a m&#250;ltiples FAR y en fracaso virol&#243;gico&#46; Los criterios de inclusi&#243;n fueron CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; resistencia genot&#237;pica o fenot&#237;pica al menos a un f&#225;rmaco de cada una de las tres clases &#40;AN&#44; NN e IP&#41;&#46; Se incluyeron 350 pacientes &#40;BENCHMRK-1&#41; y 349 &#40;BENCHMRK-2&#41; en situaci&#243;n cl&#237;nica muy avanzada &#40;82&#37; con criterios de sida&#41; y que hab&#237;an recibido una mediana de 12 FAR durante 9&#44;9 a&#241;os&#46; Los pacientes fueron aleatorizados &#40;2&#58;1&#41; a recibir RAL o placebo ambos con terapia optimizada&#46; En los resultados combinados de ambos estudios a las 48 semanas la proporci&#243;n de CVP &#60; 400 copias&#47; ml fue del 72&#44;1&#37; en el grupo RAL y del 37&#44;1&#37; en el placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La CVP &#60; 50 copias&#47; ml fue del 62&#44;1&#37; en el grupo RAL y del 32&#44;9&#37; en el placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580"><span class="elsevierStyleSup">316</span></a>&#46; La eficacia de RAL fue superior a placebo independiente de la CVP&#44; de los CD4&#43; o del &#237;ndice GSS&#47;PSS &#8805; 2&#46;</p><p id="par1625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando en la terapia optimizada se asoci&#243; DRV&#47; r y ENF la proporci&#243;n de CVP &#60; 400 copias&#47; ml fue del 98&#37; &#40;RAL&#41; y del 87&#37; &#40;placebo&#41;&#59; si solamente recib&#237;an ENF el 90 &#40;rama RAL&#41; y 63&#37; &#40;rama placebo&#41; ten&#237;an &#60;4 00 copias&#47; ml&#44; mientras que si s&#243;lo recib&#237;an DRV&#47; r las proporciones fueron del 90 y 55&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">309</span></a>&#46; La seguridad y tolerabilidad de RAL result&#243; comparable al placebo&#46; Se observ&#243; una mayor incidencia de neoplasias en el grupo asignado a RAL &#40;3&#44;5 frente a 1&#44;7&#37;&#41;&#44; aunque no fue estad&#237;sticamente significativa ni se ha comunicado ninguna relaci&#243;n directa con el f&#225;rmaco&#46; En estudios posteriores que analizan la incidencia de neoplasias en ensayos cl&#237;nicos y programas de acceso expandido no se observa una mayor incidencia de c&#225;ncer en los pacientes que reciben RAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1910"><span class="elsevierStyleSup">382</span></a>&#46;</p><p id="par1630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis combinado en la semana 96 de los estudios BENCHMRK demostr&#243; la eficacia duradera de RAL&#46; El 58&#37; de los pacientes que recibieron RAL persist&#237;an con CVP &#60; 50 copias&#47; ml frente al 26&#37; de los pacientes del grupo placebo&#46; Este porcentaje se increment&#243; al 79&#37; cuando los pacientes recib&#237;an adem&#225;s otros f&#225;rmacos activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1915"><span class="elsevierStyleSup">383</span></a>&#46;</p><p id="par1635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RAL se metaboliza por glucuronizaci&#243;n hep&#225;tica&#59; no es inductor o inhibidor de las isoenzimas del citocromo P450&#44; por lo que su potencial de interacciones farmacol&#243;gicas es bajo &#40;v&#233;ase el cap&#237;tulo de interacciones&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0780" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio TRIO</span><p id="par1640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio abierto no comparativo que tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento antirretroviral de rescate que conten&#237;a RAL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DRV&#47; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ETR&#46; Incluy&#243; 103 pacientes con edad &#8805; 18 a&#241;os&#44; CVP &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; sin tratamiento previo con f&#225;rmacos en investigaci&#243;n&#44; con historia de fracaso virol&#243;gico a NN e infecci&#243;n por VIH multirresistente definida como &#8805; 3 mutaciones primarias de resistencia a IP&#44; &#8805; 3 mutaciones a AN&#44; &#8804; 3 mutaciones a DRV y &#8804; 3 mutaciones a NN&#46; En la semana 24&#44; 93 pacientes &#40;90&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 85 a 96&#37;&#41; y en la semana 48&#44; 89 pacientes &#40;86&#37;&#59; IC 95&#37;&#44; 80 a 93&#37;&#41; lograron una CVP &#60; 50 copias&#47;ml&#46; La mediana de descenso de la CVP en la semana 48 respecto al valor basal fue de &#8722;2&#44;4 log &#40;IQR&#44; -2&#44;9 a -1&#44;9&#41;&#46; La mediana de ascenso de los linfocitos CD4 respecto al valor basal fue de 108&#47; &#956;l &#40;IQR&#58; 58-169&#41;&#46; Durante el periodo del estudio s&#243;lo un paciente tuvo que suspender el tratamiento por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920"><span class="elsevierStyleSup">384</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0785" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a RAL</span><p id="par1645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se han identificado hasta 41 mutaciones del gen de la integrasa asociadas a resistencia&#46; Un total de 105 pacientes de 462 que recibieron RAL en los estudios BENCHMRK desarrollaron fracaso virol&#243;gico en la semana 48&#44; aunque s&#243;lo en 94 se pudo realizar estudio de resistencias&#46; En 64&#47; 94 &#40;68&#37;&#41; se detectaron mutaciones de resistencia RAL con tres patrones de resistencia&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0470"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par1650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N155H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; E92Q&#44; T97A&#44; V151I&#44; G163R&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0475"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par1655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Q148K&#47;R&#47;H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G140S&#47;A&#44; E138K&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0480"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par1660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y143R&#47;C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L74A&#47;I&#44; T97A&#44; I203<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; S230R&#46;</p></li></ul></p><p id="par1665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RAL es un f&#225;rmaco de barrera gen&#233;tica baja o intermedia&#44; siendo necesarias dos mutaciones para la resistencia completa&#46;</p></span></span><span id="sec0790" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Opciones de tratamiento en pacientes con m&#250;ltiples fracasos virol&#243;gicos y sin opciones terap&#233;uticas&#46; Tratamientos con pautas de tratamiento antirretroviral no supresoras</span><p id="par1670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los f&#225;rmacos disponibles actualmente debe perseguirse siempre la supresi&#243;n virol&#243;gica completa y duradera &#40;&#60; 50 copias&#47; ml&#41; en todos los pacientes con fracaso virol&#243;gico&#44; por avanzado que sea&#46; El fracaso virol&#243;gico en el paciente multitratado no siempre conduce de forma r&#225;pida al fracaso inmunol&#243;gico y progresi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;385&#44;386</span></a>&#46; De hecho&#44; muchos pacientes contin&#250;an con recuentos de CD4 relativamente estables&#44; y aproximadamente s&#243;lo un tercio experimenta un descenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">387</span></a>&#46; Este &#250;ltimo hecho se observa m&#225;s frecuentemente cuando la CVP es elevada&#44; habitualmente &#62; 10&#46;000-20&#46;000 copias&#47; ml&#46;</p><p id="par1675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un paciente en el que resulte imposible construir un TAR potencialmente eficaz con al menos dos f&#225;rmacos activos m&#225;s otros f&#225;rmacos activos por problemas de resistencia&#44; toxicidad&#44; comorbilidad grave o problemas de adherencia o tolerancia&#44; pueden plantearse otras opciones diferentes al tratamiento de rescate si la situaci&#243;n inmunitaria del paciente lo permite&#46;</p><p id="par1680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un tratamiento no supresor en caso infecci&#243;n avanzada multirresistente sin opciones de iniciar una pauta supresora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940"><span class="elsevierStyleSup">388</span></a>&#46; En pacientes con un recuento de linfocitos CD4 &#60; 50&#47; &#956;l&#44; el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista tipo sida era un 22&#37; inferior si el paciente continuaba con el TAR&#44; a pesar de presentar fracaso virol&#243;gico respecto a los que lo suspendieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">389</span></a>&#46; Esto se relaciona con la persistencia de una poblaci&#243;n viral VIH-1 con baja capacidad replicativa y probablemente menos lesiva&#46;</p><p id="par1685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de un paciente con escasas opciones terap&#233;uticas puede ser un tratamiento no supresor&#46; Deben ser tratamientos c&#243;modos&#44; poco t&#243;xicos y que disminuyan la capacidad replicativa viral&#46; No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP&#44; NN o IInt&#44; ya que la acumulaci&#243;n de resistencias frente a estos f&#225;rmacos dificultar&#237;a la eficacia de futuros f&#225;rmacos de estas familias&#46; Pautas con 2 o 3 AN&#44; que incluyan 3TC o FTC&#44; podr&#237;an resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes&#44; aunque obligar&#237;a a una monitorizaci&#243;n frecuente del recuento de linfocitos CD4&#44; y deben reemplazarse por un r&#233;gimen de rescate supresor con tres f&#225;rmacos activos en cuanto sea posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1950"><span class="elsevierStyleSup">390</span></a>&#46;</p><p id="par1690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V compromete la capacidad replicativa del VIH&#46; Un ensayo que inclu&#237;a pacientes multirresistentes con esta mutaci&#243;n&#44; aleatorizados a continuar s&#243;lo con 3TC o a suspender el tratamiento&#44; mostr&#243; en la semana 48 que el 69&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 51 a 83&#37;&#41; del grupo que interrumpi&#243; frente al 41&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 26 a 59&#37;&#41; de los que continuaron con 3TC presentaron un evento cl&#237;nico o fracaso inmunol&#243;gico&#46; En los que recib&#237;an 3TC el fracaso fue m&#225;s tard&#237;o &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; y el descenso de CD4&#44; rebrote de CVP y aumento de capacidad replicativa fueron menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1955"><span class="elsevierStyleSup">391</span></a>&#46; En funci&#243;n de estos estudios se propone que el tratamiento de pacientes con m&#250;ltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la poblaci&#243;n viral la mutaci&#243;n M184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V y reducir su capacidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1960"><span class="elsevierStyleSup">392</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este dato no se ha confirmado cuando se usan pautas de rescate supresoras que consiguen CVP indetectables&#46;</p></span><span id="sec0795" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Replicaci&#243;n viral baja en pacientes multitratados</span><p id="par1695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las recomendaciones actuales sobre tratamiento antirretroviral&#44; dos determinaciones sucesivas de CVP &#62; 50 copias&#47; ml tras 6 meses de iniciado el TAR&#44; o tras haber conseguido previamente una CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; se considera fracaso virol&#243;gico&#46; En los ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes sin tratamiento previo&#44; como en los realizados en pacientes con fracasos virol&#243;gicos&#44; un n&#250;mero no desde&#241;able de pacientes consiguen un descenso significativo importante de la CVP &#40;&#60; 400 copias&#47; ml&#41;&#44; pero no alcanzan la m&#225;xima supresi&#243;n viral&#46; Esta proporci&#243;n se incrementa en pacientes con fracasos previos y acumulaci&#243;n de mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR&#46; Con frecuencia&#44; los pacientes con replicaci&#243;n viral baja &#40;RVB&#41; y persistente del VIH&#44; y que podemos definir como una CVP entre 50-500&#47; 1&#46;000 copias&#47; ml&#44; mantienen el n&#250;mero de linfocitos CD4&#46; A pesar de que el tratamiento de elecci&#243;n es un r&#233;gimen que consiga nuevamente la supresi&#243;n mantenida por debajo de 50 copias&#47; ml&#44; la ausencia o complejidad de otras alternativas terap&#233;uticas&#44; la conservaci&#243;n de la inmunidad y la dificultad de obtener resultados v&#225;lidos con pruebas de resistencia genot&#237;picas o determinaci&#243;n del tropismo viral por la baja viremia plasm&#225;tica dificultan el manejo de estos pacientes&#46; Si la pauta presenta una barrera gen&#233;tica elevada y el riesgo de selecci&#243;n de resistencias es muy bajo&#44; puede en determinados casos mantenerse al paciente con el mismo tratamiento&#46; En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terap&#233;uticas&#44; aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos&#46; Algunos autores han demostrado que la intensificaci&#243;n de la terapia podr&#237;a conseguir de nuevo valores de CVP &#60; 50 copias &#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">393</span></a>&#44; aunque podr&#237;a constituir un tratamiento sub&#243;ptimo al a&#241;adir un solo f&#225;rmaco activo nuevo&#44; especialmente si se utilizan f&#225;rmacos con barrera gen&#233;tica baja&#46; Otra posibilidad consistir&#237;a en realizar pruebas m&#225;s sensibles de resistencias genot&#237;picas&#44; que permiten detectar mutaciones a pesar de la CVP baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">394&#44;395</span></a>&#46; Si la pauta de tratamiento antirretroviral presenta una baja barrera gen&#233;tica es m&#225;s prudente sustituirla&#44; bajo criterio cl&#237;nico&#44; por otra con barrera gen&#233;tica elevada basada en un IP&#47; r&#44; independientemente de que no se consiga demostrar la presencia de mutaciones&#46; No est&#225; bien establecida cu&#225;l es la mejor actitud en pacientes con RVB&#44; aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia&#44; fracasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">394&#44;395</span></a> y contribuir a la diseminaci&#243;n de la infecci&#243;n a otras personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1980"><span class="elsevierStyleSup">396</span></a>&#46; La tolerancia al tratamiento&#44; la posibilidad de realizar pruebas de resistencia o tropismo viral&#44; las alternativas disponibles y&#44; sobre todo&#44; la posibilidad de cambiar el TAR a un r&#233;gimen que incluya al menos dos f&#225;rmacos antirretrovirales plenamente activos&#44; condicionan la actitud del cl&#237;nico en este escenario cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0800" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Suspensi&#243;n del tratamiento antirretroviral</span><p id="par1700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interrupci&#243;n del tratamiento en pacientes multirresistentes se plante&#243; ante la hip&#243;tesis de que la reaparici&#243;n de la cepa silvestre permitir&#237;a una mejor respuesta tras la reintroducci&#243;n del tratamiento&#46; Los ensayos cl&#237;nicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del n&#250;mero de CD4 durante la interrupci&#243;n frente a los que contin&#250;an con TAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1985"><span class="elsevierStyleSup">397&#44;398</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0090"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0810" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificacion del tratamiento antirretroviral</span><p id="par1765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por simplificaci&#243;n del TAR el cambio de un esquema terap&#233;utico que ha conseguido la supresi&#243;n de la replicaci&#243;n viral por otro m&#225;s sencillo que sigue manteniendo dicha supresi&#243;n&#46; Sus objetivos son mejorar la calidad de vida&#44; facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos&#46;</p><p id="par1770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la simplificaci&#243;n se consigue reducir el n&#250;mero de comprimidos o la frecuencia de tomas&#44; aprovechar la comodidad de las coformulaciones&#44; eliminar las restricciones alimentarias&#44; mejorar los efectos secundarios y reducir o eliminar las interacciones&#46;</p><p id="par1775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia empez&#243; a utilizarse con la aparici&#243;n de los NN&#46; La mayor&#237;a de los estudios de simplificaci&#243;n iniciales se efectuaron a partir de pautas con IP no potenciados&#46; La potenciaci&#243;n con RTV de los IP fue el primer paso para elaborar reg&#237;menes terap&#233;uticos que no presentan los problemas de complejidad y tolerancia de los IP iniciales&#46; Los IP de segunda generaci&#243;n y las nuevas formulaciones de los antiguos&#44; as&#237; como las coformulaciones y los f&#225;rmacos de nuevas clases&#44; han contribuido tambi&#233;n a construir tratamientos sencillos&#46;</p><p id="par1780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad la mayor&#237;a de pacientes inician tratamiento con combinaciones sencillas y con posterioridad&#44; cuando estas fracasan&#44; pasan a tratamientos m&#225;s complejos&#46; La simplificaci&#243;n ha sido una estrategia muy utilizada durante un periodo largo de tiempo&#44; pero en la actualidad las pautas con tratamientos sencillos desde el principio son la pr&#225;ctica habitual&#44; quedando pocos para simplificar&#46;</p><p id="par1785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede simplificar el TAR reduciendo el n&#250;mero de f&#225;rmacos&#44; el n&#250;mero de comprimidos o el n&#250;mero de tomas&#46;</p></span><span id="sec0815" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reducci&#243;n del n&#250;mero de f&#225;rmacos</span><p id="par1790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios de simplificaci&#243;n del TAR tuvieron como objetivo la reducci&#243;n del n&#250;mero de f&#225;rmacos en lo que se denomin&#243; estrategia de inducci&#243;n-mantenimiento&#44; consistente en una primera fase de inducci&#243;n con tres o cuatro antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de tres f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par1795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se cuestion&#243; por el fracaso de algunos ensayos iniciales&#46; Alg&#250;n estudio posterior no encontr&#243; diferencias en la proporci&#243;n de pacientes con &#60; 50 copias&#47; ml &#40;79 frente a 77&#37;&#41; a las 48 semanas entre la rama de simplificaci&#243;n y la de mantenimiento del TAR inicial&#44; las reacciones adversas fueron menos frecuentes en el grupo de simplificaci&#243;n &#40;15 frente a 6&#37;&#41; y mejor&#243; el perfil lip&#237;dico y la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">399</span></a>&#46;</p><p id="par1800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV&#47; r tras un tiempo de inducci&#243;n con triple terapia que incluye a este f&#225;rmaco&#46; El estudio OK04 incluy&#243; a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses &#40;mediana de 28&#41; que estaban tomando un TAR que inclu&#237;a LPV&#47; r asociado a dos AN&#46; Es un estudio aleatorizado&#44; abierto&#44; de no inferioridad que comparaba la estrategia de continuaci&#243;n del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV&#47; r&#44; considerando v&#225;lida la reinducci&#243;n con 2 AN si aparec&#237;a rebrote viral&#46; A las 48 semanas el porcentaje de pacientes sin fracaso virol&#243;gico fue del 90 y 94&#37; respectivamente &#40;diferencia&#58; -4&#37;&#59; l&#237;mite superior del IC 95&#37; para la diferencia&#58; 3&#44;4&#37;&#44; cumpliendo el criterio de no inferioridad de la monoterapia con o sin reintroducci&#243;n de los AN frente al tratamiento triple&#41;&#46; El porcentaje de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml a las 48 semanas &#40;ITT&#41;&#44; considerando las reinducciones como fallos&#44; fue del 85&#37; en el grupo de monoterapia y del 90&#37; en el de continuaci&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;31&#41;&#46; Los episodios de viremia de bajo nivel&#44; entre 50 y 500 copias&#47; ml&#44; fueron m&#225;s frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia &#40;4 frente a ninguno&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2000"><span class="elsevierStyleSup">400</span></a>&#46;</p><p id="par1805" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los pacientes de estos dos estudios se efectu&#243; un an&#225;lisis multivariante de los factores predictores de p&#233;rdida de respuesta virol&#243;gica del grupo tratado con LPV&#47; r en monoterapia&#46; El fracaso virol&#243;gico se relacion&#243; con falta de adherencia&#44; niveles bajos de hemoglobina y nadir de CD4 &#60; 100 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2005"><span class="elsevierStyleSup">401</span></a>&#46;</p><p id="par1810" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio de simplificaci&#243;n a monoterapia con LPV&#47; r la estrategia fue algo distinta&#46; Se incluyeron 155 pacientes sin tratamiento previo a los que se aleatoriz&#243; 2&#58;1 a iniciar tratamiento con ZDV&#47; 3TC junto con LPV&#47; r &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>104&#41; o con EFV &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&#46; Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento&#44; y tras al menos 3 controles con CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; los pacientes que tomaban LPV&#47; r pasaron a mantenimiento con LPV&#47; r en monoterapia&#46; Considerando fracaso a cualquier viremia positiva&#44; a las 96 semanas de seguimiento un 48&#37; de los pacientes en tratamiento con LPV&#47; r y un 61&#37; con EFV presentaban CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;IC 95&#37; de la diferencia&#58; -29&#37; a 4&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;17&#41;&#46; En un nuevo an&#225;lisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos AN consiguieron de nuevo CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; el 60&#37; de pacientes en tratamiento con LPV&#47; r y el 63&#37; con EFV respondieron al tratamiento &#40;IC 95&#37;&#58; -19&#37; a 13&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;73&#41;&#46; Se objetivaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia&#46; En cuanto a la seguridad se observ&#243; lipoatrofia en el 5&#37; del brazo de monoterapia&#44; frente a un 34&#37; del grupo de EFV&#46; No se observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia&#46; Las alteraciones lip&#237;dicas grado 3-4 fueron m&#225;s frecuentes en el grupo del LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2010"><span class="elsevierStyleSup">402</span></a>&#46;</p><p id="par1815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos dos estudios se pone de manifiesto la importancia del periodo durante el cual la CVP permanece indetectable previo al paso a monoterapia&#46; Otros estudios como el KalMo confirman estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2015"><span class="elsevierStyleSup">403</span></a>&#44; pero en el caso del MOST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2020"><span class="elsevierStyleSup">404</span></a> tuvo que detenerse precozmente&#46; Se trataba de un ensayo cl&#237;nico en el que se inclu&#237;a a pacientes con carga viral indetectable que se aleatorizaban a continuar con el mismo tratamiento o a pasar a monoterapia con LPV&#47; r&#46; El objetivo primario era el fallo virol&#243;gico en el SNC y&#47; o tracto genital&#46; El fallo virol&#243;gico a nivel sangu&#237;neo se defini&#243; como la presencia de dos cargas virales consecutivas superiores a 400 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#46; Se incluyeron 60 pacientes&#59; 6 pacientes de la rama de monoterapia presentaron fallo virol&#243;gico&#44; todos ellos con nadir de CD4 &#60; 200 c&#233;lulas&#47; &#956;l y en las primeras 24 semanas de tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; 5 de ellos ten&#237;an CV elevada en el LCR y 4 sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica&#46; Los autores concluyeron que esta es una estrategia que no se puede recomendar de forma general&#44; y que hay que seleccionar a los pacientes de forma adecuada&#46;</p><p id="par1820" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta misma estrategia se est&#225; explorando con ATV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">405</span></a> y DRV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2030"><span class="elsevierStyleSup">406&#8211;412</span></a>&#46;</p><p id="par1825" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados a 48 semanas de un estudio piloto&#44; abierto de un solo brazo de simplificaci&#243;n a ATV&#47; r&#44; el ACTG 5201<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">405</span></a>&#46; Se incluyeron en el mismo a 34 pacientes que hab&#237;an iniciado tratamiento con 2 AN e IP&#44; que estaban con carga viral indetectable &#40;&#60; 50 copias&#47;ml&#41; durante al menos 48 semanas&#44; no hab&#237;an sido tratados con NN ni presentaban fallo virol&#243;gico previo&#44; y eran HBsAg negativos&#46; En el momento de entrar en el estudio se sustitu&#237;a el IP que estaban tomando por ATV&#47; r y 6 semanas despu&#233;s se suspend&#237;an los AN&#46; El objetivo primario del estudio era el tiempo hasta el fallo virol&#243;gico&#46; A las 48 semanas 30 pacientes &#40;88&#37;&#41; segu&#237;an con carga viral indetectable&#46; En los que presentaron fallo virol&#243;gico no se detectaron mutaciones de resistencia&#46; Adem&#225;s&#44; en el an&#225;lisis de la viremia residual se observ&#243; que no se modificaba en los pacientes en los que no hubo fallo virol&#243;gico&#44; pero aumentaba progresivamente en los que lo tuvieron&#44; detect&#225;ndose desde 4-12 semanas antes de que se confirmara el fracaso&#46; M&#225;s recientemente se han comunicado datos del estudio OREY&#46; Se trata de un estudio piloto&#44; abierto&#44; multic&#233;ntrico de brazo &#250;nico y de 96 semanas de seguimiento que eval&#250;a la monoterapia con ATV&#47; r&#46; Se incluyeron 61 pacientes que estaban recibiendo TAR&#44; que no hab&#237;an tenido ning&#250;n fracaso previo &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml al menos 24 semanas&#41; y en tratamiento con ATV&#47; r y 2 AN al menos las 8 semanas antes de su inclusi&#243;n&#46; En el an&#225;lisis a las 48 semanas la mayor&#237;a de los pacientes mantuvieron la supresi&#243;n virol&#243;gica &#40;79&#37; &#60; 400 copias&#47; ml&#41; tras cambiar a monoterapia&#59; la reintroducci&#243;n de la triple terapia fue generalmente satisfactoria &#40;7 de 9 pacientes&#41;&#46; El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">413</span></a>&#46;</p><p id="par1830" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al DRV&#47; r se han comunicado dos ensayos cl&#237;nicos que exploran dos escenarios distintos en los que se eval&#250;a la eficacia y la seguridad de la administraci&#243;n de DRV&#47; r en monoterapia&#46; El estudio MONET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2030"><span class="elsevierStyleSup">406</span></a> tiene un dise&#241;o similar al OK&#46; En &#233;l se incluyeron 256 pacientes en tratamiento antirretroviral con 2 AN y un NN o un IP&#47; r sin experiencia previa a DRV&#47; r ni historia de fallo virol&#243;gico&#44; con carga viral indetectable &#40;&#60; 50 copias&#47;ml&#41; durante al menos 6 meses&#46; Se les aleatoriz&#243; a tomar bien DRV&#47; r &#40;800&#47;100 QD&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>129&#41; en monoterapia&#44; bien junto a 2 AN optimizados &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>127&#41;&#46; Se trata de un estudio de no inferioridad en el que el objetivo primario es el tiempo hasta la p&#233;rdida de la respuesta virol&#243;gica &#40;TLOVR&#41;&#46; Se defini&#243; fracaso terap&#233;utico a la presencia de dos determinaciones consecutivas de cargas virales superiores a 50 copias&#47; ml antes de la semana 48&#44; o por la suspensi&#243;n del tratamiento en estudio&#46; En el an&#225;lisis a la semana 48 se confirmaba la no inferioridad de la rama de DRV&#47; r en monoterapia&#46; En el an&#225;lisis por ITT&#44; considerando cambio de tratamiento como un fracaso&#44; el 85&#44;3&#37; de los pacientes que tomaban DRV&#47; r&#44; frente al 84&#44;3&#37; de los que tomaban adem&#225;s 2 AN&#44; presentaban CVP indetectable &#40;-1&#59; l&#237;mite del IC 95&#37;&#58; -9&#44;9&#41;&#46; En cuanto a la aparici&#243;n de resistencias se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia genot&#237;pica&#44; pero no fenot&#237;pica a DRV&#46; Recientemente se han comunicado los resultados a la semana 96&#46; No se ha podido demostrar la no inferioridad de la rama de monoterapia&#46; En el an&#225;lisis primario de eficacia se ha observado una tasa de <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> y discontinuaciones ligeramente superior en la rama de monoterapia&#44; si bien en la mayor&#237;a de los casos se observ&#243; una resupresi&#243;n posterior con el mismo tratamiento o tras intensificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">407</span></a>&#46; En un an&#225;lisis multivariante de los factores relacionados con la p&#233;rdida de respuesta al tratamiento&#44; el &#250;nico factor encontrado ha sido la coinfecci&#243;n VIH-VHC&#46;</p><p id="par1835" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio MONOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050"><span class="elsevierStyleSup">410</span></a> el dise&#241;o es distinto&#46; Se trata de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado abierto en el que se incluy&#243; a pacientes que hab&#237;an recibido tratamiento antirretroviral durante al menos 18 meses&#44; que presentaban CVP &#60; 400 copias&#47; ml durante los 18 meses previos y CVP &#60; 50 copias&#47; ml en el momento de la inclusi&#243;n&#44; que no hab&#237;an presentado fallo virol&#243;gico a IP y no hab&#237;an recibido nunca DRV&#47; r&#46; Consta de dos fases&#44; en la primera se introduce en el tratamiento DRV&#47; r en la semana -8 y en la segunda en la que se aleatoriza 1&#58;1 a DRV&#47; r &#40;600&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#41; o a DRV&#47; r &#40;600&#47; 100 BID&#41; &#43; 2 AN&#46; Es un estudio de no inferioridad de la pauta de monoterapia frente a la triterapia&#44; y el objetivo primario es el porcentaje de pacientes que mantienen respuesta virol&#243;gica en la semana 48&#44; aunque el seguimiento programado es m&#225;s prolongado&#46; En la fase inicial se incluyeron 242 pacientes y se aleatorizaron 226&#46; Se han comunicado los datos a la semana 48 &#40;110 pacientes en triple terapia y 109 con DRV&#47; r&#41;&#46; En los resultados por protocolo DRV&#47; r en monoterapia muestra no inferioridad frente a la triple terapia &#40;94&#44;1 frente a 99&#44;0&#37; de CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#41;&#59; en el an&#225;lisis por ITT se obtienen resultados similares &#40;87&#44;5 frente a 92&#37;&#41;&#58; se objetivaron tres fracasos virol&#243;gicos &#40;&#62; 400 copias&#47; ml&#41; en pacientes con DRV&#47; r en monoterapia&#44; sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV&#44; y con posterior resupresi&#243;n viral tras la reintroducci&#243;n de los AN&#46; Si bien 2 pacientes con CVP indetectable presentaron s&#237;ntomas neurol&#243;gicos &#40;cefalea y crisis convulsiva en un paciente con epilepsia no tratada&#41;&#44; el an&#225;lisis citobioqu&#237;mico del LCR era normal&#44; pero la carga viral era detectable en el LCR&#46; Este hallazgo cuestiona la capacidad de la monoterapia para mantener la supresi&#243;n del VIH en el SNC&#46; Recientemente se han presentado los datos de redistribuci&#243;n de la grasa corporal&#44; observ&#225;ndose un menor &#237;ndice de la misma en la rama que no llevaba AN&#44; al igual que en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050"><span class="elsevierStyleSup">410</span></a>&#46;</p><p id="par1840" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducci&#243;n-mantenimiento&#44; que consiste en iniciar un tratamiento con ATV&#47; r y posteriormente suspender el RTV&#46; Esta estrategia se ha planteado para evitar los efectos secundarios que produce el RTV incluso a dosis bajas&#46; Los estudios m&#225;s significativos son el INDUMA y el ARIES&#46; El INDUMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2070"><span class="elsevierStyleSup">414</span></a> es un estudio aleatorizado&#44; abierto&#44; multic&#233;ntrico de no inferioridad&#44; en el que se incluyeron 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducci&#243;n con 2AN &#43; ATV&#47; r y que en la semana 26-30 los que ten&#237;an CVP &#60;50 copias&#47; ml y segu&#237;an con el tratamiento &#40;172&#41; se aleatorizan 1&#58;1 a continuar con el mismo tratamiento o a tomar 2 AN &#43; ATV 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#44; con un seguimiento de 48 semanas&#46; El objetivo primario era la proporci&#243;n de pacientes que manten&#237;an CVP &#60; 50 copias&#47; ml a las 48 semanas&#46; Objetivos secundarios eran el porcentaje de pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml&#44; la cifra de CD4 y los datos de seguridad&#46; La mitad de los pacientes llevaban como pareja de AN&#44; ABC&#47;3TC&#46; En la semana 48 la rama de ATV demostr&#243; no inferioridad con respecto a la de ATV&#47; r &#40;la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml es del 75&#37; en la rama de ATV&#47; r &#91;n&#61; 85&#93; y del 78&#37; en la rama de ATV &#91;n &#61; 87&#93;&#59; con una diferencia de 2&#44;9 y un IC 95&#37;&#58; -9&#44;8 a 15&#44;5&#41;&#46; En cuanto al perfil de seguridad se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV&#46; Los autores concluyen que esta es una opci&#243;n en pacientes que no toman tenofovir&#46; No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los brazos entre los pacientes que presentaron fracaso virol&#243;gico&#46; El estudio ARIES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">415&#44;416</span></a> es un estudio similar&#46; Se trata de un ensayo cl&#237;nico abierto&#44; multic&#233;ntrico&#44; de no inferioridad en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC&#47; 3TC &#43; ATV&#47; r y&#44; posteriormente&#44; en la semana 36&#44; se aleatorizan &#40;1&#58;1&#41; a seguir con el mismo tratamiento o a suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es &#60; 50 copias&#47; ml y no han presentado fallo virol&#243;gico previo&#46; Se aleatorizaron 419 pacientes&#44; incluy&#233;ndose en el an&#225;lisis a los 379 &#40;90&#37;&#41; que completaron las 84 semanas de seguimiento&#46; El objetivo primario era la proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47;ml en la semana 84 &#40;TLOVR&#41;&#46; Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y sostenida&#44; independientemente de la CVP basal&#44; siendo infrecuente el fallo virol&#243;gico &#40;2&#37;&#41; que se mantiene a las 120 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2085"><span class="elsevierStyleSup">417</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0820" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reducci&#243;n del n&#250;mero de comprimidos y&#47;o de dosis</span><p id="par1845" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n del n&#250;mero de comprimidos y&#47;o de dosis se consigue sustituyendo el IP por un f&#225;rmaco de otro grupo&#44; o incluso utilizando f&#225;rmacos que se presentan coformulados en un n&#250;mero &#250;nico o reducido de comprimidos&#46; La primera estrategia&#44; ampliamente estudiada&#44; se ha evaluado sustituyendo el IP&#47; r por EFV&#44; NVP o ABC y tambi&#233;n por otro IP&#47; r que se pueda administrar en QD&#46;</p></span><span id="sec0825" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificaci&#243;n con efavirenz</span><p id="par1850" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado m&#250;ltiples estudios al respecto&#44; pero pocos de ellos son comparativos&#46;</p><p id="par1855" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios DMP-049 y -027 se aleatorizaron a pacientes que estaban tomando un TAR con IP a seguir con el mismo o sustituirlo por EFV&#46; En los dos el fracaso virol&#243;gico fue menor en el grupo de EFV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">418&#44;419</span></a>&#46;</p><p id="par1860" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio se compar&#243; el cambio de IP por EFV &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41;&#44; NVP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41; o continuar con el IP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41; en pacientes en TAR con IP con CD4 &#62; 300 c&#233;lulas&#47; &#956;l y CVP &#60; 80 copias&#47; ml mantenida m&#225;s de 9 meses&#46; A las 48 semanas &#40;ITT&#41; no hubo diferencia en la proporci&#243;n de pacientes con CVP indetectable con EFV &#40;80&#37;&#41; o IP &#40;77&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2100"><span class="elsevierStyleSup">420</span></a>&#46;</p><p id="par1865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio con dise&#241;o combinado &#40;caso-control y aleatorizado&#41; se compar&#243; la evoluci&#243;n de 167 pacientes &#40;a los que tras suspender el IP se aleatorizaron a EFV o ABC&#41;&#44; con otros 167 pacientes que continuaron con IP &#40;control&#41;&#46; A las 48 semanas &#40;ITT&#41; el 70&#37; de los tratados con EFV y el 54&#37; con IP presentaban CVP &#60; 500 copias&#47; ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2105"><span class="elsevierStyleSup">421</span></a>&#46;</p><p id="par1870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio que incluy&#243; 262 pacientes en TAR basado en IP&#47; r y con CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; se cambi&#243; el TAR a EFV en una pauta QD &#40;EFV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#41; o BID &#40;EFV con los AN de base&#41;&#46; El estudio era abierto&#44; aleatorizado y de no inferioridad y su objetivo primario era el mantenimiento de supresi&#243;n virol&#243;gica en la semana 48&#46; La pauta QD no era inferior a la BID&#46; En general&#44; ambas pautas se asociaban con baja tasa de fallo virol&#243;gico y con una mejora importante en la satisfacci&#243;n de los pacientes&#44; en la adherencia y la calidad de vida&#46; Los autores concluyen que el cambio de un IP&#47; r a EFV es seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110"><span class="elsevierStyleSup">422</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0830" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificaci&#243;n con neviparina</span><p id="par1875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varios estudios aleatorizados y un estudio con dise&#241;o caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar a NVP&#46;</p><p id="par1880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varios estudios aleatorizados a seguir con el mismo tratamiento o simplificar a IP&#44; la eficacia terap&#233;utica a las 24-48 semanas fue similar en las dos ramas y se observ&#243; una mejor&#237;a del perfil lip&#237;dico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">423&#8211;425</span></a>&#46; En uno de los estudios se observ&#243; una mayor eficacia virol&#243;gica en el grupo de simplificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2130"><span class="elsevierStyleSup">426</span></a>&#46;</p><p id="par1885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que recibieron un IP en su primer TAR&#44; y que sustituyeron por NVP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>125&#41; o por otro IP &#40;cambio a nueva formulaci&#243;n de SQV o IP&#47; r &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>321&#41;&#44; se encontr&#243; a las 48 semanas que el riesgo relativo de fracasar por cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con NVP&#44; sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2135"><span class="elsevierStyleSup">427</span></a>&#46;</p><p id="par1890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un dise&#241;o distinto&#44; en otro estudio espa&#241;ol &#40;MULTINEKA&#41; se aleatoriz&#243; a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP &#60; 50 copias durante al menos 6 meses a recibir LPV&#47; r con NVP o con dos AN&#46; A las 48 semanas de tratamiento no se detect&#243; fracaso virol&#243;gico en ninguno de los pacientes&#46; Se describi&#243; un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial&#44; en los pacientes con NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140"><span class="elsevierStyleSup">428</span></a>&#46;</p><p id="par1895" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP est&#225; contraindicada en mujeres con CD4 &#62; 250 c&#233;lulas&#47; &#956;l y en varones con &#62; 400 por riesgo de hepatotoxicidad grave&#46; Sin embargo&#44; varios estudios independientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">429&#8211;435</span></a> coinciden en se&#241;alar que no se ha objetivado un incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en los que se introduce NVP como estrategia de simplificaci&#243;n o sustituci&#243;n por toxicidad&#44; independientemente del n&#250;mero de CD4&#46; Estos resultados son muy consistentes por el n&#250;mero de pacientes&#44; por lo que se ha modificado la ficha t&#233;cnica en el sentido de que no importa el n&#250;mero de CD4 cuando se simplifica un TAR a NVP &#40;v&#233;ase ficha t&#233;cnica&#41;&#46;</p></span><span id="sec0835" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificaci&#243;n con abacavir</span><p id="par1900" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado m&#250;ltiples estudios aleatorizados y un estudio caso-control prospectivo que analizan esta estrategia&#46; Los resultados son dispares&#46;</p><p id="par1905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de ellos la eficacia terap&#233;utica fue superior en la rama del ABC&#46; En los otros&#44; incluido el estudio TRIZAL y el COLA30305&#44; la eficacia fue similar&#44; pero se observ&#243; una mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que hab&#237;an pasado a tomar ABC y previamente hab&#237;an tomado tratamientos sub&#243;ptimos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2105"><span class="elsevierStyleSup">421&#44;436&#8211;438</span></a>&#46;</p><p id="par1910" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de dise&#241;o combinado &#40;caso-control y aleatorizado&#41; que comparaba IP con EFV o ABC&#44; el 65&#37; de los pacientes tratados con ABC y el 54&#37; de los que continuaron con IP presentaron CVP &#60; 500 copias&#47; ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">439</span></a>&#46;</p><p id="par1915" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio 209 pacientes fueron aleatorizados a recibir ZDV&#47; 3TC&#47; ABC en combinaci&#243;n fija con EFV o LPV&#47; r durante 24-36 semanas&#46; Los pacientes que tuvieron CVP &#60; 50 copias ml en ambos brazos continuaron con ZDV&#47; 3TC&#47; ABC&#46; A las 72 semanas por ITT un 31 y un 43&#37; mantuvieron la CVP indetectable&#44; pero el 34 y 25&#37; de ellos cambiaron la pauta por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2200"><span class="elsevierStyleSup">440</span></a>&#46;</p><p id="par1920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terap&#233;utico y desarrollo de mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificaci&#243;n con 3TC&#47; ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2205"><span class="elsevierStyleSup">441</span></a> y 3TC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF&#44; por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificaci&#243;n pese a su sencillez&#46;</p></span><span id="sec0840" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comparaci&#243;n directa de efavirenz&#44; neviparina y abacavir en la simplificaci&#243;n del tratamiento antirretroviral</span><p id="par1925" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizaron 460 pacientes en tratamiento con dos AN m&#225;s un IP&#44; con CVP &#60; 200 copias&#47;ml durante &#8805; 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210"><span class="elsevierStyleSup">442</span></a>&#46; Se sustitu&#237;a el IP por NVP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>155&#41;&#44; EFV &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>156&#41; o ABC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>149&#41;&#46; El 50&#44; 58 y 46&#37; de pacientes respectivamente hab&#237;an recibido tratamientos previos sub&#243;ptimos con uno o dos AN&#46; La eficacia terap&#233;utica &#40;ITT&#41; a las 48 semanas &#40;CVP &#60; 200 copias&#47; ml&#41; fue similar en los tres grupos &#40;77&#44; 72 y 77&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; El fracaso virol&#243;gico fue superior en el grupo de ABC &#40;6&#44; 4 y 12&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y ocurr&#237;a en los pacientes que hab&#237;an recibido tratamiento sub&#243;ptimo&#46; Estos resultados se han confirmado a los tres a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2215"><span class="elsevierStyleSup">443</span></a>&#46; El an&#225;lisis genot&#237;pico de las cepas de los pacientes con fracaso virol&#243;gico evidenci&#243; un n&#250;mero mayor de mutaciones de resistencias a AN en los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2220"><span class="elsevierStyleSup">444</span></a>&#46; El n&#250;mero de pacientes que suspendi&#243; el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC &#40;17&#44; 17 y 6&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; La simplificaci&#243;n a cualquiera de los NN&#44; sobre todo a NVP&#44; produjo beneficios en el perfil lip&#237;dico&#44; con reducci&#243;n de colesterol-no-HDL con ABC&#46; Los niveles de triglic&#233;ridos se redujeron en los tres brazos&#46; Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejor&#237;a&#46; Sin embargo&#44; no mejoraron las alteraciones en la distribuci&#243;n de la grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">445&#44;446</span></a>&#46;</p><p id="par1930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio de cohortes con los datos de la <span class="elsevierStyleItalic">French Hospital Database on HIV</span> trata de reproducir los datos del estudio NEFA pero en la vida real&#46; Se incluyeron 2&#46;462 pacientes seguidos durante 12 meses y en los que el primer tratamiento incluyera un IP&#59; se cambi&#243; el IP por EFV&#44; NVP o ABC&#46; Los factores predictivos de rebrote de la CVP fueron&#58; sexo femenino&#44; menor edad&#44; exposici&#243;n sub&#243;ptima previa a antirretrovirales&#44; CPV elevada&#44; uso de ddI&#47; d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC &#40;si se hab&#237;an recibido tratamientos sub&#243;ptimos&#41;&#46; Las diferencias respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias metodol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2235"><span class="elsevierStyleSup">447</span></a>&#46;</p><p id="par1935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparando la simplificaci&#243;n a tres AN &#40;ZDV&#47; 3TC&#47; ABC coformulados&#41; frente a la combinaci&#243;n de dos AN &#40;ZDV&#47; 3TC coformulados&#41; m&#225;s NVP&#44; en el an&#225;lisis &#40;ITT&#41; a las 48 semanas no hubo diferencias significativas en cuanto CVP indetectable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240"><span class="elsevierStyleSup">448</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0845" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificaci&#243;n con atazanavir</span><p id="par1940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ATV es un IP de dosificaci&#243;n QD&#44; bien tolerado&#44; con buen perfil metab&#243;lico y pocos comprimidos que ha permitido una nueva estrategia de simplificaci&#243;n en la que un IP sustituye a otro&#46;</p><p id="par1945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb&#44; en el que 419 pacientes en tratamiento estable con IP &#40;potenciado o no&#41; y con CVP indetectable se aleatorizaron &#40;2&#58;1&#41; a ATV 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD &#40;en caso de tomar TDF se paut&#243; ATV&#47; r 300&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>278&#41; o continuar con el IP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>141&#41;&#46; A la semana 48 el fracaso virol&#243;gico fue menor en los que simplificaron &#40;7 frente a 16&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; La eficacia virol&#243;gica fue superior en los pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV &#40;22 frente a 5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; no hubo diferencias entre los que siguieron con IP&#47; r y los que pasaron de IP&#47; r a ATV &#40;11 frente a 8&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">449</span></a>&#46; En cuanto a la seguridad&#44; la suspensi&#243;n de tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control &#40;21 frente a 34&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; y el perfil lip&#237;dico fue mejor en el grupo que simplific&#243; a ATV&#46; Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y eficacia de esta estrategia de simplificaci&#243;n&#44; en este caso cambiando LPV&#47; r por ATV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2250"><span class="elsevierStyleSup">450&#44;451</span></a>&#46;</p><p id="par1950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio REAL&#44; del que se han presentado datos a las 48 semanas&#44; es un ensayo cl&#237;nico en el que se incluye a pacientes en TAR estable al menos durante 12 semanas que contiene un IP administrado BID&#44; con CVP indetectable y lipohipertrofia&#44; a los que se aleatoriza a continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV&#47; r 300&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; El control inmuno-virol&#243;gico se mantuvo&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a del perfil lip&#237;dico en la rama de ATV&#44; pero no se objetivaron diferencias en cuanto a la composici&#243;n corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2260"><span class="elsevierStyleSup">452</span></a>&#46;</p><p id="par1955" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo cl&#237;nico AI424-067 a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2265"><span class="elsevierStyleSup">453</span></a>&#46; Se trata de un estudio aleatorizado&#44; abierto&#44; prospectivo&#44; en el que se incluyeron 246 pacientes en tratamiento con IP&#47; r y con hiperlipidemia y CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#46; Se aleatorizaron los pacientes a cambiar a ATV &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; en el d&#237;a 1 &#40;cambio inmediato&#41; o mantener su tratamiento y cambiar a ATV &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; a las 24 semanas &#40;cambio retrasado&#41;&#46; A las 12 semanas ambos grupos manten&#237;an un control virol&#243;gico similar&#44; y aquellos pacientes que tomaban ATV mostraron una mejor&#237;a significativa de las cifras de LDL-colesterol &#40;-15 y &#43;1&#37;&#59; p&#60;0&#44;0001&#41;&#46; Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipemia se asocia con mejor&#237;a en los par&#225;metros lip&#237;dicos sin p&#233;rdida de supresi&#243;n virol&#243;gica&#46;</p></span><span id="sec0850" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificaci&#243;n a reg&#237;menes de administraci&#243;n en una vez al d&#237;a</span><p id="par1960" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio a un r&#233;gimen QD es otra forma de simplificaci&#243;n en pacientes que est&#233;n bien controlados&#46; Varios ensayos han comprobado la validez de esta estrategia&#46;</p><p id="par1965" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico se aleatorizaron 355 pacientes a seguir con su TAR o cambiar a una terapia QD &#40;ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV&#41;&#46; A la semana 48 segu&#237;an con CVP indetectable el 87&#37; de la rama QD y el 79&#37; de los que no hab&#237;an cambiado &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2270"><span class="elsevierStyleSup">454</span></a>&#46; En otro estudio no aleatorizado en el que se incluyeron 169 pacientes&#44; 84 siguieron su TAR y 85 se cambiaron a ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NVP QD&#59; la eficacia virol&#243;gica fue buena &#40;76 frente a 86&#37;&#44; ITT&#41; pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama QD con un decremento medio de 95 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275"><span class="elsevierStyleSup">455</span></a>&#46;</p><p id="par1970" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF ha demostrado eficacia virol&#243;gica&#44; pero pobre recuperaci&#243;n de linfocitos CD4 o incluso descenso de su n&#250;mero&#44; aunque la CVP est&#233; suprimida&#46; Este descenso era m&#225;s patente cuando se administraban las dosis est&#225;ndar &#40;plenas&#41; de ddI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280"><span class="elsevierStyleSup">456</span></a>&#46; Los reg&#237;menes de administraci&#243;n QD que contengan la combinaci&#243;n ddI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TDF deben evitarse&#46; De hacerlo se debe reducir la dosis de ddI a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a en pacientes con m&#225;s de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso y a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a en pacientes por debajo de dicho peso&#46;</p><p id="par1975" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la aparici&#243;n de las combinaciones a dosis fijas de AN administrados QD se ha simplificado a&#250;n m&#225;s la situaci&#243;n&#46; Est&#225; cada vez m&#225;s claro su papel en la terapia de inicio&#44; y ya se han puesto en marcha ensayos para valorar su uso en reg&#237;menes m&#225;s sencillos&#46; El SWEET es un ensayo cl&#237;nico en el que 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC &#40;coformulados&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV y con CVP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 copias&#47; ml se aleatorizaron a TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC &#40;coformulados&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EFV o a seguir con el mismo tratamiento&#46; A las 24 semanas se observ&#243; una mejor&#237;a en las cifras de hemoglobina y en el perfil lip&#237;dico en la rama TDF&#43;FTC&#44; manteni&#233;ndose la respuesta al tratamiento &#40;CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; 93 frente a 88&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26&#41;&#46; Recientemente se han publicado los resultados a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2285"><span class="elsevierStyleSup">457</span></a> a las que han llegado 206 pacientes&#46; Un 5&#37; de los pacientes que continuaron con el mismo tratamiento y un 3&#37; de los que lo cambiaron&#44; discontinuaron el estudio por efectos adversos&#46; No se objetivaron diferencias significativas entre las dos ramas &#40;85&#37; de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88&#37; de los que cambiaron ten&#237;an CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; ITT&#41;&#46; En el subestudio de 100 pacientes a los que se ha realizado DEXA del tejido graso&#44; se observa que la grasa se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el tratamiento&#44; pero disminuye en el grupo que contin&#250;a &#40;diferencia media de 448<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#59; IC 95&#37;&#58; 57 a 839<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;025&#41;&#46; Al igual que en otros estudios&#44; el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de grasa perif&#233;rica&#46; No se observaron diferencias entre grupos en cuanto a la toxicidad renal&#46; Los investigadores concluyen que el cambio de ZDV&#47; 3TC por TDF&#47; FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virol&#243;gica mantenida es seguro desde el punto de vista virol&#243;gico&#44; y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejor&#237;a de los par&#225;metros lip&#237;dicos y de la distribuci&#243;n de la grasa corporal&#46;</p><p id="par1980" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; abierto que incluye a 80 pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml y que est&#225;n en tratamiento con ZDV&#47; 3TC &#40;&#43; IP oNN&#41;&#44; a los que se aleatoriza a seguir con ZDV&#47; 3TC o cambiar a TDF&#47; FTC &#40;RECOMB&#41;&#44; en la semana 24 el 85&#37; de los pacientes en tratamiento con TDF-FTC presentaban CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; frente a un 80&#37; con ZDV&#47; 3TC &#40;p &#61; 0&#44;77&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2290"><span class="elsevierStyleSup">458</span></a>&#46; Se observ&#243; adem&#225;s un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era &#60; 7&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg basalmente&#46; Por &#250;ltimo&#44; mejoraron las cifras de colesterol-LDL en la rama de TDF&#47; FTC&#46; En los datos a 72 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295"><span class="elsevierStyleSup">459</span></a> no se ha observado ning&#250;n fallo virol&#243;gico&#59; el 90&#37; de la rama de TDF&#47; FTC frente a un 83&#37; de la rama de AZT&#47; 3TC presentan CVP &#60; 50 copias&#47; ml &#40;p &#61; 0&#44;52&#41;&#59; la mediana de incremento de la cifra de CD4 fue similar&#46; Adem&#225;s&#44; en estos pacientes se objetiva una mejor&#237;a significativa&#44; incremento progresivo de grasa en las extremidades&#44; sobre todo si el IMC basal es &#62; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y llevan m&#225;s de 5 a&#241;os con AZT&#47; 3TC&#46; El an&#225;lisis se realiza dependiendo de si el IMC basal es superior o no a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y el n&#250;mero de a&#241;os en tratamiento con AZT&#47;3TC&#44; y en todos los escenarios la mejor&#237;a de grasa perif&#233;rica es estad&#237;sticamente significativa en la rama de TDF&#47; FTC&#46; Los autores concluyen que esta es una estrategia segura desde el punto de vista inmuno-virol&#243;gico y de efectos adversos&#44; que mejora la lipoatrofia y distintos par&#225;metros bioqu&#237;micos &#40;hemoglobina&#44; hematocrito y colesterol-LDL&#41;&#46; Otro ensayo similar es el TOTEM&#44; en el que se incluye a 91 pacientes con CVP &#60; 400 copias&#47; ml y dislipemia&#44; a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o cambiar a TDF&#47; FTC&#46; En los pacientes que cambiaron se observ&#243; una mejor&#237;a significativa en el perfil lip&#237;dico a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300"><span class="elsevierStyleSup">460</span></a>&#46; Se conoce igualmente los resultados del BICOMBO&#44; estudio aleatorizado y abierto que incluy&#243; a 335 pacientes que recib&#237;an tratamiento con un r&#233;gimen que inclu&#237;a 3TC&#44; con supresi&#243;n virol&#243;gica durante &#8805; 6 meses y que fueron aleatorizados a sustituir los AN por las combinaciones coformuladas ABC &#43; 3TC &#40;n &#61; 167&#41; o TDF &#43; FTC &#40;n &#61; 168&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2305"><span class="elsevierStyleSup">461</span></a>&#46; El estudio se dise&#241;&#243; para evaluar la no inferioridad de ambas combinaciones respecto a fracaso terap&#233;utico o virol&#243;gico&#46; En el grupo de TDF &#43; FTC el fracaso terap&#233;utico fue del 13&#44;3 frente a 19&#44;2&#37; en el de ABC &#43; 3TC&#44; no demostr&#225;ndose la no inferioridad de ABC &#43; 3TC frente a TDF &#43; FTC &#40;IC 95&#37;&#58; -2 a 14&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; ABC &#43; 3TC demostr&#243; la no inferioridad frente a TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC en el objetivo de fracaso virol&#243;gico &#40;2&#44;4 frente a 0&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;05 a 6&#37;&#41;&#46; Las suspensiones por eventos adversos fueron del 10&#37; en el grupo de ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#44; frente al 5&#37; del grupo TDF &#43; FTC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;&#46; En cuanto al perfil lip&#237;dico las reducciones el colesterol total&#44; HDL&#44; LDL y triglic&#233;ridos fueron mayores en la rama TDF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FTC&#46; El incremento en la grasa perif&#233;rica y las alteraciones en la funci&#243;n renal o la densidad mineral &#243;sea fueron similares&#46; La toxicidad hep&#225;tica fue muy baja en ambos grupos&#46; Por el contrario&#44; la respuesta inmunol&#243;gica fue mejor en el grupo de ABC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3TC&#46; La determinaci&#243;n previa del HLA B&#42;5701 podr&#237;a haber modificado estos resultados&#46;</p><p id="par1985" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe otro estudio aleatorizado&#44; abierto&#44; programado para 96 semanas&#44; en el que se ha realizado el HLA B&#42;5701&#44; en el que se incluyeron pacientes HLAB5701 negativos con CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#44; a los que se aleatoriza a sustituir la base de an&#225;logos por los combos ABC&#47; 3TC o TDF&#47; FTC&#46; El objetivo primario es el fallo virol&#243;gico &#40;dos determinaciones consecutivas &#60; 400 copias&#47; ml en ITT&#41;&#46; Los objetivos secundarios inclu&#237;an sida&#44; muerte&#44; efectos adversos&#44; eventos serios no sida&#44; alteraciones metab&#243;licas y composici&#243;n corporal&#46; En este caso se incluye a 357 pacientes&#44; el fallo virol&#243;gico es poco frecuente &#40;5&#44;6&#37; en pacientes con ABC&#47; 3TC y 3&#44;9&#37; con TDF&#47; FTC&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#46; La combinaci&#243;n con ABC&#47; 3TC se asoci&#243; con eventos no sida m&#225;s serios&#44; sobre todo cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2310"><span class="elsevierStyleSup">462</span></a>&#46;</p><p id="par1990" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ensayo cl&#237;nico prospectivo&#44; aleatorizado&#44; controlado&#44; abierto&#44; multic&#233;ntrico&#44; se incluye pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o tomar TDF&#47; FTC&#47; EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2315"><span class="elsevierStyleSup">463</span></a>&#44; demostrando la misma eficacia en las dos ramas&#46; Se incluy&#243; a 300 pacientes que presentaban CVP &#60; 200 copias&#47; ml durante &#8805;3 meses y sin ning&#250;n cambio de tratamiento&#46; Se estatificaron seg&#250;n estuvieran tomando NN o IP y se aleatorizaron 2&#58;1 a simplificar el tratamiento &#40;tomar la tableta &#250;nica&#41; o seguir con su mismo tratamiento&#46; Se evalu&#243; la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las semanas 4&#44; 12&#44; 24&#44; 36 y 48&#46; Adem&#225;s a los pacientes se les realiz&#243; una valoraci&#243;n de la calidad de vida&#44; as&#237; como de sus preferencias en cuanto a los f&#225;rmacos&#46; De los 300 pacientes incluidos 97 continuaron con el mismo tratamiento&#46; A las 48 semanas el 89&#37; de los pacientes con TDF&#47; FTC&#47; EFV&#44; frente al 88&#37; con el mismo tratamiento&#44; presentaban CVP &#60; 200 copias&#47; ml &#40;TLOVR&#59; IC 95&#37;&#41; con una diferencia entre ramas de 1&#44;1&#37; &#40;-6&#44;7 a 8&#44;8&#37;&#41;&#44; indicando no inferioridad de la rama de TDF&#47; FTC&#47; EFV&#46; El 87&#37; de los pacientes que cambiaron a TDF&#47; FTC&#47; EFV frente al 85&#37; de los que no cambiaron el tratamiento presentaban CVP &#60; 50 copias&#47; ml analizados de la misma manera&#58; diferencia entre las dos ramas de 2&#44;6&#37; &#40;IC 95&#37;&#44; -5&#44;9 a 11&#44;1&#37;&#41;&#46; Las tasas de discontinuaci&#243;n fueron similares&#44; aunque la suspensi&#243;n por efectos adversos fue superior en la rama de TDF&#47; FTC&#47; EFV &#40;5 frente a 1&#37;&#41;&#44; sobre todo por sintomatolog&#237;a relacionada con el SNC&#46; No se objetivaron diferencias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni en la adherencia&#46; S&#237; se observ&#243; una mejor&#237;a en la cifra de triglic&#233;ridos en la rama de TDF&#47; FTC&#47; EFV &#40;-20 frente a -3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; dl&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;035&#41;&#46; En cuanto a los datos de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2320"><span class="elsevierStyleSup">464</span></a>&#44; los pacientes que simplificaron refer&#237;an mejor&#237;a en muchos de los s&#237;ntomas relacionados con el VIH&#44; encontraban el nuevo tratamiento m&#225;s f&#225;cil de tomar y seguir y lo prefer&#237;an frente a los tratamientos previos&#46; El estudio ADONE confirma estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2325"><span class="elsevierStyleSup">465</span></a>&#46;</p><p id="par1995" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la publicaci&#243;n del estudio NODY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2330"><span class="elsevierStyleSup">466</span></a> disponemos de una nueva opci&#243;n para simplificar a una terapia QD&#44; ya que ha demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificaci&#243;n de NVP administrada dos veces al d&#237;a a una vez al d&#237;a&#46; Se trata de un estudio con una duraci&#243;n de 48 semanas&#44; abierto&#44; aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico&#44; en el que se incluyeron 298 pacientes estables que estaban tomando NVP dos veces al d&#237;a durante al menos 12-18 semanas y presentaban CVP &#60; 50 copias&#47; ml&#46; Estos pacientes se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a tomar NVP QD&#46; El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad hep&#225;tica del tratamiento QD&#44; analizando la proporci&#243;n de pacientes con ALT&#47; AST grado 3-4&#59; y los objetivos secundarios eran el desarrollo de hepatitis cl&#237;nica y la eficacia inmuno-virol&#243;gica y cl&#237;nica&#46; El estudio demostr&#243; no inferioridad por protocolo frente a mantener la pauta inicial&#44; habi&#233;ndose predefinido la no inferioridad como un margen del 10&#37; para hepatotoxicidad&#44; que era el objetivo primario&#46;</p><p id="par2000" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto de no tomar una dosis de medicaci&#243;n por olvido o incumplimiento puede ser mayor en un r&#233;gimen QD que en un r&#233;gimen de varias dosis diarias en cuanto a la aparici&#243;n de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">467</span></a>&#46; En la actualidad disponemos de m&#250;ltiples f&#225;rmacos que se pueden administrar una vez al d&#237;a&#44; con una vida media suficientemente larga como para evitar este problema&#46;</p></span><span id="sec0855" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros tipos de simplificaci&#243;n</span><p id="par2005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos de nuevas familias se ha podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes multitratados&#46; Esta simplificaci&#243;n no radica en el n&#250;mero de comprimidos&#44; sino en la forma de administraci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; As&#237; se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF por RAL&#44; manteni&#233;ndose la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2340"><span class="elsevierStyleSup">468-473</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de trabajos son observacionales&#44; ya se ha realizado un ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">470</span></a> en el que se incluy&#243; a 170 pacientes con VIH resistente a los tres grupos de f&#225;rmacos y CVP &#60; 400 copias&#47; ml durante al menos tres meses en tratamiento con ENF&#46; Se les aleatoriz&#243; 1&#58;1 a seguir con ENF o cambiar a RAL&#46; El objetivo primario era la proporci&#243;n acumulada de pacientes con fallo virol&#243;gico definido como CVP &#8805; 400 copias&#47;ml hasta la semana 24&#46; Se observ&#243; fallo virol&#243;gico en un paciente por rama&#46; La conclusi&#243;n de los autores es que el cambio a raltegravir es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas del mismo&#44; que ofrece la ventaja de la simplicidad&#44; un mismo perfil de seguridad y que se necesita un seguimiento m&#225;s a largo plazo&#46; No se podr&#237;a utilizar MVC en el contexto de la simplificaci&#243;n en estudios similares a los ya realizados&#44; ya que en estas circunstancias no se puede realizar el test de tropismo&#46;</p><p id="par2010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha explorado con &#233;xito la sustituci&#243;n de ENF por otros f&#225;rmacos como la ETR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2370"><span class="elsevierStyleSup">474</span></a>&#46;</p><p id="par2015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero la simplificaci&#243;n a veces no es tan sencilla y no debe realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento&#46; Como ejemplo destacan dos ensayos cl&#237;nicos presentados recientemente&#44; SWITCHMRK 1 y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2375"><span class="elsevierStyleSup">475</span></a>&#46; Se trata de dos ensayos cl&#237;nicos paralelos&#44; multic&#233;ntricos&#44; doble ciego&#44; aleatorizados&#44; en los que se incluy&#243; a pacientes virol&#243;gicamente controlados en tratamiento del que formaba parte LPV&#47; r de forma estable&#59; no se excluy&#243; a pacientes que hab&#237;an fracasado a otros reg&#237;menes terap&#233;uticos&#44; siempre que en el momento de la inclusi&#243;n presentaran CVP &#60; 50 copias&#47; ml durante al menos tres meses&#46; Los pacientes se aleatorizaron 1&#58;1 a mantener LPV&#47; r o cambiar a RAL con la misma base de an&#225;logos&#46; Los objetivos primarios eran&#58; porcentaje de cambio en las cifras de l&#237;pidos en la semana 12&#44; proporci&#243;n de pacientes con CVP &#60; 50 copias&#47; ml en la semana 24&#44; as&#237; como eficacia y seguridad a las 24 semanas&#46; En el SWITCHMRK 2 se aleatorizaron 355 pacientes y se trat&#243; a 354 &#40;176 con RAL y 178 con LPV&#47; r&#41;&#46; Tras el cambio el RAL se confirm&#243; como bien tolerado y se produjo una mejor&#237;a significativa de los par&#225;metros lip&#237;dicos&#44; pero no demostr&#243; no inferioridad desde el punto de vista virol&#243;gico en la semana 24&#58; 154 de 175 pacientes &#40;88&#37;&#41; frente a 167 de 178 &#40;93&#44;8&#37;&#41; ten&#237;an CVP &#60; 50 copias&#47; ml en los grupos de RAL y LPV&#47; r respectivamente&#59; la diferencia observada entre los dos tratamientos es de -5&#44;8&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; -12&#44;2 a 0&#44;22&#59; ITT&#41;&#46; Probablemente estos resultados son debidos a los criterios de inclusi&#243;n de los pacientes&#44; y m&#225;s en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virol&#243;gico previo cuando se plantea sustituir el LPV&#47; r por RAL&#44; que tienen distinta barrera gen&#233;tica&#46; La ense&#241;anza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificaci&#243;n a seguir&#46;</p><p id="par2020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SPIRAL los resultados son muy distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2380"><span class="elsevierStyleSup">476</span></a>&#46; En este caso se trata de un ensayo cl&#237;nico abierto&#44; multic&#233;ntrico a 48 semanas&#44; en el que se incluye a 273 pacientes en tratamiento con un r&#233;gimen que contiene IP&#47; r con carga viral &#60; 50 copias&#47; ml durante al menos 6 meses&#44; a los que se aleatoriza 1&#58;1 a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP&#47; r a raltegravir&#46; El objetivo primario fue la proporci&#243;n de pacientes sin fallo virol&#243;gico a las 48 semanas&#46; Es un estudio de no inferioridad con un margen de -12&#44;5&#37;&#46; En este caso s&#237; que se cumpli&#243; el criterio de no inferioridad&#58; a las 48 semanas el 89&#44;2&#37; de pacientes con RAL y el 86&#44;6&#37; de pacientes con IP&#47; r no hab&#237;an fracasado &#40;diferencia 2&#44;6&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; -5&#44;2 a 10&#44;6&#41;&#46; Adem&#225;s el cambio a RAL supuso una mejor&#237;a significativa del perfil lip&#237;dico&#46; La diferencia entre los resultados de ambos estudios se relaciona con el dise&#241;o&#44; y sobre todo con la duraci&#243;n de la supresi&#243;n virol&#243;gica previa al cambio de tratamiento&#46;</p><p id="par2025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha explorado la posibilidad de utilizar el RAL s&#243;lo una vez al d&#237;a como simplificaci&#243;n&#46; Se ha presentado el estudio ODIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2385"><span class="elsevierStyleSup">477</span></a>&#44; en el que se incluye a 222 pacientes en tratamiento con IP&#47; r &#43; TDF&#47; FTC o ABC&#47; 3TC con CVP &#60; 50 copias&#47; ml al menos 24 semanas&#44; a los que se aleatoriza en proporci&#243;n 1&#58;2 a sustituir el IP&#47; r por RAL 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID &#40;n &#61; 73&#41; o RAL 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD &#40;n &#61; 149&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; a la semana 12&#44; si no exist&#237;an diferencias entre las dos ramas en cuanto a eficacia&#44; los pacientes incluidos en la rama BID pod&#237;an ser de nuevo aleatorizados a seguir BID &#40;n &#61; 35&#41; o pasar a QD &#40;n &#61; 38&#41;&#46; Los datos presentados corresponden a las 24 semanas&#46; Las conclusiones de los autores son que en pacientes estables en tratamiento con IP la sustituci&#243;n del IP por RAL se asocia con bajo riesgo de fallo virol&#243;gico en la semana 24 si no existe historia previa de resistencia a AN&#46; La eficacia y la seguridad de las dos ramas son similares&#46; Existe mayor riesgo de fallo virol&#243;gico en la rama QD&#44; aunque las diferencias no son estad&#237;sticamente significativas&#46; Estos resultados ponen de nuevo de manifiesto la importancia de elegir adecuadamente los pacientes a los que se va a simplificar&#46; Este mismo an&#225;lisis es discutido en un editorial que acompa&#241;a la publicaci&#243;n del estudio SWITCHMRK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2390"><span class="elsevierStyleSup">478</span></a>&#46;</p><p id="par2030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el estudio fase III que comparaba la eficacia y seguridad de la dosificaci&#243;n RAL 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD frente a RAL 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID &#40;ambos combinados con TDF&#47; FTC&#41; en pacientes sin tratamiento previo ha sido interrumpido&#44; ya que RAL QD no ha podido demostrar la no inferioridad frente a la dosificaci&#243;n BID &#40;identificador de ClinicalTrials&#46;gov NCT00745823&#59; nota de prensa de MERCK&#41;&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0095"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0865" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adherencia</span><p id="par2080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por adherencia al TAR la capacidad del paciente para implicarse correctamente en la elecci&#243;n&#44; inicio y cumplimiento del mismo&#44; a fin de conseguir una adecuada supresi&#243;n de la replicaci&#243;n viral&#46;</p><p id="par2085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control virol&#243;gico depende de m&#250;ltiples factores&#44; pero la adherencia incorrecta es la primera causa de fracaso terap&#233;utico&#44; relacion&#225;ndose con mala respuesta virol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2425"><span class="elsevierStyleSup">485</span></a>&#44; peor reconstituci&#243;n inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2430"><span class="elsevierStyleSup">486</span></a> y mayor riesgo de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2435"><span class="elsevierStyleSup">487&#44;488</span></a>&#46; Por tanto&#44; es muy importante que los pacientes sean conscientes de su enfermedad&#44; entiendan claramente el objetivo del TAR&#44; participen en la decisi&#243;n de iniciarlo&#44; se sientan capaces de cumplir dicho tratamiento y comprendan la enorme importancia que tiene una toma continuada y correcta de la medicaci&#243;n&#46;</p><p id="par2090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos a&#241;os se ha intentado conocer los factores asociados a mala adherencia&#46; Las diferencias entre los estudios&#44; muchos de ellos carentes del adecuado rigor metodol&#243;gico&#44; hacen dif&#237;cil realizar generalizaciones con alto grado de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">489</span></a>&#46; Se han identificado varios factores asociados con mala adherencia&#44; entre los que destacan la mala relaci&#243;n m&#233;dico-paciente&#44; el consumo activo de drogas&#44; la enfermedad mental&#44; la edad m&#225;s joven&#44; el nivel educativo del paciente&#44; el idioma&#44; la falta de apoyo social&#44; la complejidad del tratamiento&#44; los efectos secundarios y&#44; m&#225;s recientemente&#44; el temor acerca de la aparici&#243;n de alteraciones metab&#243;licas y morfol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;490&#44;491</span></a>&#46; Un tema controvertido es la relaci&#243;n de la adherencia con la edad&#59; su importancia va ser creciente dado el envejecimiento de la poblaci&#243;n infectada por el VIH&#59; se ha encontrado peor cumplimiento en pacientes muy j&#243;venes y mejor cumplimiento en pacientes mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">204</span></a>&#46; El uso concomitante de otros f&#225;rmacos&#44; la mayor prevalencia de efectos adversos&#44; de interacciones&#44; la depresi&#243;n y las alteraciones de memoria podr&#237;an causar menor adherencia en los mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2460"><span class="elsevierStyleSup">492</span></a>&#46; Lo que parece claro es que los trastornos neurocognitivos&#44; m&#225;s frecuentes en la poblaci&#243;n de m&#225;s edad&#44; suponen un factor negativo para la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2465"><span class="elsevierStyleSup">493</span></a>&#44; y que este aspecto deber&#225; ser estudiado y atendido en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; Por el contrario&#44; el apoyo emocional y vital&#44; la capacidad para incluir la medicaci&#243;n en las actividades de la vida diaria sin ocultarla y la comprensi&#243;n de la relaci&#243;n entre adherencia y desarrollo de resistencias son factores que predicen una adherencia correcta&#46; Corregir los primeros e incrementar los segundos forma parte de la optimizaci&#243;n del TAR y debe incorporarse a la rutina de seguimientos de los pacientes con infecci&#243;n por VIH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0055">tabla 10</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0055"></elsevierMultimedia><p id="par2095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio del TAR no es urgente en los pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica&#46; Antes de iniciar la terapia conviene preparar al paciente&#44; identificar las situaciones que puedan dificultar la adherencia correcta e intentar corregirlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2470"><span class="elsevierStyleSup">494</span></a>&#46; Es importante conocer los factores dependientes del paciente &#40;laborales&#44; restricciones diet&#233;ticas&#44; etc&#46;&#41; para dise&#241;ar un TAR a la medida&#46; Cuando se inicie el TAR es imprescindible que se ofrezca una informaci&#243;n detallada&#44; soporte y accesibilidad en los aspectos relacionados con el tratamiento&#46; En este sentido el uso de un tel&#233;fono directo puede facilitar el contacto entre el paciente y los profesionales&#46;</p><p id="par2100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el TAR es fundamental evaluar peri&#243;dicamente la adherencia&#44; que debe tenerse en cuenta en las decisiones terap&#233;uticas&#46; Dado que no existe un m&#233;todo fiable de evaluaci&#243;n&#44; se recomienda utilizar varias t&#233;cnicas como la entrevista&#44; pasar un cuestionario estructurado &#40;existen cuestionarios disponibles validados en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2475"><span class="elsevierStyleSup">495&#44;496</span></a>&#41;&#44; recuento de medicaci&#243;n sobrante y registro de recogida de la medicaci&#243;n en la farmacia&#44; as&#237; como la evoluci&#243;n cl&#237;nica y virol&#243;gica&#46; Para ello es indispensable que exista una buena coordinaci&#243;n entre todos los estamentos implicados y en particular entre cl&#237;nicos y farmac&#233;uticos&#46;</p><p id="par2105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La entrevista y los cuestionarios estructurados son de f&#225;cil acceso en cualquier &#225;mbito asistencial&#44; sin embargo no son muy precisos&#44; y en determinadas circunstancias pueden arrojar resultados no v&#225;lidos&#46; Los m&#233;todos m&#225;s sofisticados y caros para evaluar la adherencia como determinaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2485"><span class="elsevierStyleSup">497</span></a> o dispositivos electr&#243;nicos que registran la toma de medicaci&#243;n &#40;MEMS o <span class="elsevierStyleItalic">Medication Event Monitoring System</span>&#41; se circunscriben al campo de la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2490"><span class="elsevierStyleSup">498</span></a>&#46; Con ninguno de ellos hay informaci&#243;n suficiente como para recomendar su utilizaci&#243;n rutinaria en la cl&#237;nica&#46;</p><p id="par2110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas virol&#243;gicas del VIH determinan que cuando existen niveles subterap&#233;uticos de los FAR el virus pueda replicarse y desarrollar resistencias&#46; Los datos obtenidos durante los primeros tratamientos combinados&#44; basados en IP sin potenciar&#44; constataron que la m&#225;xima eficacia requer&#237;a una adherencia pr&#225;cticamente perfecta&#44; cl&#225;sicamente &#62; 95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">286</span></a>&#46; Estudios recientes sugieren que con niveles menores se pueden alcanzar los objetivos terap&#233;uticos en reg&#237;menes basados en NN o IP&#47; r&#44; especialmente en pacientes que consiguen viremias indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2495"><span class="elsevierStyleSup">499-501</span></a>&#46; Debe destacarse que no s&#243;lo es importante el porcentaje de dosis omitidas&#44; sino tambi&#233;n los patrones de adhesi&#243;n sub&#243;ptima&#46; Las interrupciones de tratamiento &#40;m&#225;s de dos d&#237;as sin tomar ning&#250;n f&#225;rmaco&#41; presentan mayor repercusi&#243;n en la respuesta virol&#243;gica que la omisi&#243;n ocasional de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2510"><span class="elsevierStyleSup">502</span></a>&#46; En terapia de inicio tambi&#233;n se ha demostrado una relaci&#243;n lineal entre el nivel de adherencia y la efectividad&#58; en tratamientos basados en NN por cada 10&#37; de incremento en el cumplimiento se observ&#243; un 10&#37; m&#225;s de pacientes que consiguen viremias indetectables sostenidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2515"><span class="elsevierStyleSup">503</span></a>&#46; Tambi&#233;n pudieron evidenciarse diferencias entre distintos IP&#47; r y su relaci&#243;n entre adherencia y efectividad&#59; la adherencia sub&#243;ptima a DRV&#47; r tuvo un impacto menor comparado con LPV&#47; r en pacientes sin tratamiento previo en el estudio aleatorizado ARTEMIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2520"><span class="elsevierStyleSup">504</span></a>&#46;</p><p id="par2115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre adherencia y desarrollo de resistencias es m&#225;s compleja que la idea establecida de que &#8220;la no adherencia aumenta el riesgo de resistencias&#8221;&#46; Se han encontrado diferencias en funci&#243;n de las familias de f&#225;rmacos&#59; as&#237;&#44; en pautas basadas en IP no potenciados se comprob&#243; la aparici&#243;n de resistencias con niveles altos de cumplimiento&#44; mientras que en pautas con NN las resistencias son inusuales en los pacientes muy cumplidores&#44; d&#225;ndose en los poco adherentes y especialmente en los pacientes con interrupciones prolongadas del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2525"><span class="elsevierStyleSup">505</span></a>&#59; por el contrario&#44; en el caso de los IP potenciados la aparici&#243;n de resistencias es mucho m&#225;s dif&#237;cil con cualquier nivel de adherencia debido a su elevada barrera gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2530"><span class="elsevierStyleSup">506&#44;507</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; ante un paciente con alta sospecha de presentar dificultades para el cumplimiento terap&#233;utico es mejor evitar las pautas basadas en NN e iniciar TAR con pautas basadas en IP&#47; r&#44; que evitan el riesgo de seleccionar resistencias relevantes en caso de incumplimiento y fracaso virol&#243;gico&#46;</p><p id="par2120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se detecta una falta de adherencia debe intervenirse de forma activa para corregirla&#46; La monitorizaci&#243;n de la adherencia no debe utilizarse para explicar un fracaso o el desarrollo de resistencias&#44; sino para prevenir que estos se produzcan mediante la detecci&#243;n precoz de los problemas e implementar r&#225;pidamente medidas correctoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2540"><span class="elsevierStyleSup">508</span></a>&#46; A modo de ejemplo&#44; cuando se analiz&#243; la adherencia f&#225;rmaco por f&#225;rmaco&#44; en lugar de hacerlo de forma global&#44; se detect&#243; que un 30&#37; de los pacientes ten&#237;a falta de adherencia diferencial&#44; es decir&#44; a alguno de los componentes del tratamiento&#44; y esta falta de adherencia se relacion&#243; con fracaso virol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2545"><span class="elsevierStyleSup">509</span></a>&#46; La coformulaci&#243;n de f&#225;rmacos simplifica el TAR y podr&#237;a prevenir y corregir este problema&#44; mejorando la adherencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2550"><span class="elsevierStyleSup">510</span></a> e impidiendo la adherencia selectiva en pacientes que reciben tratamiento triple&#46; De este modo se reducen las posibilidades de selecci&#243;n de resistencias por monoterapia encubierta&#46;</p><p id="par2125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias son m&#250;ltiples&#44; algunas basadas en teor&#237;as psicol&#243;gicas y la mayor&#237;a dirigidas a paliar los condicionantes sociales o individuales de los pacientes&#46; Desde esta perspectiva cabe analizar las intervenciones sobre adherencia mediante las denominadas &#8220;entrevistas motivacionales&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2555"><span class="elsevierStyleSup">511</span></a>&#44; las visitas domiciliarias y la intervenci&#243;n espec&#237;fica sobre la pareja del paciente&#44; todas ellas relativamente complejas&#44; sin resultados definitivos y sin grandes diferencias frente al grupo control asesorado acorde a una buena pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Las intervenciones dirigidas a ciertas poblaciones especiales &#8212;mujeres&#44; latinos en EE&#46;UU&#46; y pacientes con historia previa de alcoholismo&#8212; no han logrado mejorar la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">489</span></a>&#46;</p><p id="par2130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las intervenciones sencillas de educaci&#243;n y soporte en aspectos pr&#225;cticos del tratamiento han demostrado ser beneficiosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2560"><span class="elsevierStyleSup">512</span></a>&#46; Probablemente la intervenci&#243;n que ha demostrado mayor eficacia ha sido el soporte interpersonal estructurado&#44; en el que personal sanitario entrenado emplea estrategias individualizadas&#46;</p><p id="par2135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento directamente observado &#40;TDO&#41;&#44; en un metaan&#225;lisis de 17 estudios se ha demostrado que incrementa la probabilidad de conseguir CVP indetectable &#40;HR&#58; 1&#44;24&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;08 a 1&#44;41&#41;&#44; mayor incremento de CD4 y adherencia &#62; 95&#37;&#46; Este beneficio es incluso mayor cuando se aplica a determinadas poblaciones con grandes dificultades para un cumplimiento &#243;ptimo&#44; como usuarios de drogas o en prisiones&#44; pero no parece mantenerse a largo plazo tras cesar la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2565"><span class="elsevierStyleSup">513</span></a>&#46;</p><p id="par2140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adhesi&#243;n al tratamiento puede decaer con el tiempo y&#44; por tanto&#44; las estrategias dise&#241;adas para optimizarla deben dirigirse no s&#243;lo a incrementarla&#44; sino a mantenerla constante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2570"><span class="elsevierStyleSup">514</span></a>&#46;</p><p id="par2145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GESIDA y el PNS&#44; conjuntamente con la Sociedad Espa&#241;ola de Farmacia Hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; han revisado los factores que influyen en la adherencia&#44; los m&#233;todos de evaluaci&#243;n y las posibles estrategias de intervenci&#243;n y actuaci&#243;n de un equipo multidisciplinar que debe ser integrado por m&#233;dicos&#44; farmac&#233;uticos&#44; enfermeras&#44; psic&#243;logos y personal de soporte&#46; Remitimos al lector a ese documento para profundizar en el tema de la adherencia al TAR&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0100"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0875" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos del tratamiento antirretroviral</span><p id="par2185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAR pueden producir numerosos efectos secundarios que se presentan al inicio del tratamiento o a medio-largo plazo&#46; En este &#250;ltimo caso suelen asociarse a procesos fisiol&#243;gicos o comorbilidades relacionadas con el envejecimiento&#46; Algunos de ellos son espec&#237;ficos de f&#225;rmacos y otros de grupo&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0060">tablas 11&#8211;15</a> se muestra la toxicidad caracter&#237;stica de cada familia y se resume la toxicidad por &#243;rganos y aparatos&#44; la patogenia&#44; la relaci&#243;n individual con cada f&#225;rmaco&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento de los mismos&#46; A continuaci&#243;n se comentan los que&#44; por su frecuencia y&#47; o potencial gravedad tienen mayor relevancia cl&#237;nica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0060"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0065"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0070"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0075"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0080"></elsevierMultimedia><span id="sec0880" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad mitocondrial</span><p id="par2190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0060">tabla 11</a> se exponen los posibles efectos adversos debidos al da&#241;o mitocondrial producido por la inhibici&#243;n de la enzima ADN-polimerasa mitocondrial&#46; El m&#225;s grave de ellos&#44; una combinaci&#243;n de acidosis l&#225;ctica y esteatosis hep&#225;tica &#40;ALEH&#41;&#44; es inducido por d4T y&#44; en menor medida&#44; por ZDV y ddI&#46; Su incidencia es baja&#44; pero si no se diagnostica a tiempo puede ser mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2575"><span class="elsevierStyleSup">515</span></a>&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; subagudas e inespec&#237;ficas &#40;astenia&#44; disnea e insuficiencia hep&#225;tica&#41;&#44; o la acidosis aparecen cuando el lactato es &#62; 5-10 mmol&#47; l&#46; Debe tenerse un alto grado de sospecha y realizar el diagn&#243;stico antes de que aparezca acidosis&#44; pues en esta fase &#40;hiperlactatemia asintom&#225;tica&#41; la mortalidad es muy inferior a la de la ALEH&#46; Su tratamiento consiste en retirar los AN responsables y monitorizar los niveles plasm&#225;ticos de lactato&#46;</p><p id="par2195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lipoatrofia&#44; aunque tambi&#233;n es secundaria a toxicidad mitocondrial&#44; se comenta en el apartado de anomal&#237;as de la distribuci&#243;n de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2580"><span class="elsevierStyleSup">516</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0885" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones de hipersensibilidad</span><p id="par2200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todos los FAR pueden provocar RHS&#44; son mucho m&#225;s frecuentes con ABC y los NN &#40;la RHS a ABC se ha descrito m&#225;s arriba&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111&#44;517</span></a>&#46;</p><p id="par2205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las RHS frente a los NN suelen presentarse con un exantema cut&#225;neo y rara vez con un cuadro sist&#233;mico grave o con s&#237;ndrome de Stevens-Johnson o necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0890" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatotoxicidad</span><p id="par2210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es&#44; junto al exantema&#44; el efecto adverso espec&#237;fico de grupo m&#225;s importante de los NN&#44; si bien su intensidad suele ser leve o moderada&#44; y son raros los casos de hepatitis sintom&#225;tica&#46; NVP provoca elevaci&#243;n de transaminasas con mayor frecuencia y se desaconseja su uso en mujeres con &#62; 250 CD4&#47; &#956;l y varones con &#62; 400 CD4&#47; &#956;l debido a un mayor riesgo de hepatotoxicidad grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2165"><span class="elsevierStyleSup">433&#44;435</span></a>&#46; No obstante&#44; parece ser que los pacientes pre-tratados&#44; especialmente en el contexto de una simplificaci&#243;n del TAR&#44; tienen un riesgo similar al de los pacientes que nunca llevaron TAR con inmunodepresi&#243;n m&#225;s profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2160"><span class="elsevierStyleSup">432&#44;518</span></a>&#44; lo que ha llevado a un cambio en la ficha t&#233;cnica de NVP&#46; Los IP potenciados que se usan actualmente y los FAR de otras familias tienen unas tasas de hepatotoxicidad m&#225;s reducidas que los NN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2595"><span class="elsevierStyleSup">519&#8211;521</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0895" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos neuropsiqui&#225;tricos</span><p id="par2215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EFV produce diversos s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos &#40;mareo&#44; somnolencia&#44; insomnio&#44; sue&#241;os v&#237;vidos&#44; confusi&#243;n&#44; ansiedad&#44; despersonalizaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41; en m&#225;s del 50&#37; de los casos&#44; los cuales&#44; aunque suelen remitir en las primeras 2-4 semanas&#44; obligan a interrumpir el tratamiento en un peque&#241;o porcentaje de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2610"><span class="elsevierStyleSup">522&#44;523</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>&#41;&#46; Se aconseja evitar este f&#225;rmaco en pacientes con trastornos psiqui&#225;tricos mayores&#44; aunque en un estudio aleatorizado el riesgo de depresi&#243;n fue similar con EFV que con los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2620"><span class="elsevierStyleSup">524</span></a>&#46; Aunque otros FAR&#44; como ZDV&#44; pueden provocar s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#44; estos son mucho menos frecuentes y predecibles que los de EFV&#46;</p></span><span id="sec0900" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nefrotoxicidad</span><p id="par2220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TDF puede inducir toxicidad renal en una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes&#46; Su incidencia en estudios de cohorte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2625"><span class="elsevierStyleSup">525&#44;526</span></a> es mayor que la observada en ensayos cl&#237;nicos&#44; en los que solamente se ha encontrado una reducci&#243;n discreta &#40;&#8776; 10&#37;&#41; y no progresiva del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">216&#44;527</span></a>&#46; Esta complicaci&#243;n consiste en una disfunci&#243;n tubular y se manifiesta como un s&#237;ndrome de Fanconi acompa&#241;ado de una disminuci&#243;n del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2640"><span class="elsevierStyleSup">528</span></a>&#46; Es m&#225;s frecuente cuando coincide con otros factores de riesgo &#40;insuficiencia renal previa o concomitante&#44; diabetes&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos&#44; edad avanzada&#44; bajo peso corporal y cifras bajas de CD4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">214&#44;216&#44;219&#44;528&#44;529</span></a>&#46; La nefrotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el f&#225;rmaco&#44; aunque la reversi&#243;n puede no ser completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2650"><span class="elsevierStyleSup">530</span></a>&#46; IDV y ATV&#44; este &#250;ltimo con mucha menor frecuencia&#44; producen nefrolitiasis por dep&#243;sito tubular de cristales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0905" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos metab&#243;licos y riesgo cardiovascular</span><p id="par2225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de trastornos incluye dislipemia&#44; resistencia a la insulina y diabetes mellitus&#44; todos los cuales son m&#225;s frecuentes con los IP cl&#225;sicos que con los IP potenciados actualmente utilizados&#44; y con los an&#225;logos de timidina que con los dem&#225;s AN&#46; Asimismo&#44; todas estas anomal&#237;as son m&#225;s comunes en los pacientes con redistribuci&#243;n de la grasa corporal&#46;</p><p id="par2230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dislipemia caracterizada por aumento de los niveles plasm&#225;ticos de colesterol total&#44; colesterol-LDL y&#44; sobre todo&#44; triglic&#233;ridos&#44; es la anomal&#237;a metab&#243;lica que con mayor frecuencia se asocia al TAR&#46; Aunque tradicionalmente se ha relacionado esta dislipemia con los IP&#44; no todos ellos tienen el mismo impacto sobre los l&#237;pidos y otros FAR&#44; especialmente los an&#225;logos de timidina tambi&#233;n inducen dislipemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">257&#44;272&#44;531-533</span></a>&#46; ABC o la formulaci&#243;n a dosis fija ABC&#47; 3TC aumenta los l&#237;pidos plasm&#225;ticos&#44; mientras que TDF o la formulaci&#243;n a dosis fija TDF&#47; FTC los disminuye&#44; aunque el cociente colesterol total&#47; colesterol-HDL se mantiene por igual con ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">225&#44;461</span></a>&#46; Respecto a los IP&#44; diversos ensayos cl&#237;nicos han revelado que ATV y FPV&#44; sobre todo sin potenciar&#44; tienen un mejor perfil lip&#237;dico&#59; ATV&#47; r&#44; SQV&#47; r &#40;1&#46;500&#47; 100 BID o 1&#46;500&#47;100 QD&#41; y DRV&#47; r &#40;600&#47; 100 BID u 800&#47; 100 QD&#41; presentan perfiles intermedios&#59; mientras que FPV&#47; r &#40;1400&#47;100 QD o 700&#47;100 BID&#41;&#44; LPV&#47; r &#40;400&#47;100 BID&#41; y TPV&#47; r &#40;500&#47;200 BID&#41; tienen perfiles m&#225;s desfavorables&#44; sobre todo en lo que respecta a los triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">233&#44;269&#44;273&#44;308&#44;313&#44;314&#44;353&#44;449&#44;534&#8211;537</span></a>&#46; El manejo de la dislipemia se comenta en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0070">tablas 13&#8211;15</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2690"><span class="elsevierStyleSup">538&#8211;542</span></a>&#46;</p><p id="par2235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IP pueden disminuir la disponibilidad de la glucosa perif&#233;rica y la secreci&#243;n pancre&#225;tica de insulina de forma aguda&#44; y pueden descompensar o desencadenar una diabetes en pacientes ya diab&#233;ticos o en personas predispuestas a serlo&#46; En general&#44; estas alteraciones no se mantienen a medio-largo plazo&#44; por lo que deben existir mecanismos compensadores de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2715"><span class="elsevierStyleSup">543&#44;544</span></a>&#46; IDV y RTV a dosis plenas son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2725"><span class="elsevierStyleSup">545&#8211;547</span></a>&#44; mientras que los dem&#225;s IP parecen tener poco o ning&#250;n efecto cl&#237;nicamente significativo sobre la homeostasis de la glucosa&#46; La diabetes mellitus es menos com&#250;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0075">tabla 14</a>&#41; y su asociaci&#243;n con los IP no es constante en todos los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2715"><span class="elsevierStyleSup">543&#44;545&#44;547</span></a>&#46; El tratamiento con an&#225;logos de la timidina &#40;en particular d4T&#41; y ddI constituye un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2740"><span class="elsevierStyleSup">548</span></a>&#46; Los IInt y los antagonistas del CCR5 tienen un perfil metab&#243;lico favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1385"><span class="elsevierStyleSup">277&#44;549</span></a>&#46;</p><p id="par2240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en la poblaci&#243;n general&#44; los factores de riesgo tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH&#46; En estos&#44; no obstante&#44; la infecci&#243;n por VIH no controlada y ciertos reg&#237;menes de TAR incrementan tambi&#233;n dicho riesgo&#44; aunque es muy probable que la contribuci&#243;n de estos &#250;ltimos sea menor que la de los otros factores anteriormente mencionados&#46; Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duraci&#243;n del tratamiento con IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2750"><span class="elsevierStyleSup">550-552</span></a>&#44; otros&#44; en su mayor&#237;a retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento&#44; han obtenido resultados contrapuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2760"><span class="elsevierStyleSup">552-555</span></a>&#46; El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los IP como familia est&#225; mediado&#44; al menos en parte&#44; por la dislipemia asociada con el uso de estos f&#225;rmacos&#46; Adem&#225;s&#44; un an&#225;lisis de la cohorte D&#46;A&#46;D&#46; ha revelado que determinados IP &#40;IDV&#44; LPV&#47; r&#41; est&#225;n relacionados con un mayor riesgo de infarto de miocardio&#44; que no puede ser exclusivamente justificado por dicha anomal&#237;a metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2780"><span class="elsevierStyleSup">556</span></a>&#46; Este mismo estudio ha mostrado tambi&#233;n que el uso reciente &#40;&#250;ltimos 6 meses&#41; de ABC o ddI se asocia con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio&#44; especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular m&#225;s elevado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2780"><span class="elsevierStyleSup">556</span></a>&#46; No obstante&#44; la relaci&#243;n entre ABC e infarto de miocardio es un motivo de controversia&#44; pues aunque ha sido constatada tambi&#233;n en el estudio SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">231</span></a> y en sendos estudios de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2785"><span class="elsevierStyleSup">557&#44;558</span></a>&#44; ni un an&#225;lisis conjunto de 52 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que inclu&#237;an un brazo de tratamiento con ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">232</span></a> ni otros ensayos cl&#237;nicos y estudios de cohorte han observado tal asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2795"><span class="elsevierStyleSup">559-561</span></a>&#44; as&#237; como tampoco ninguna relaci&#243;n de ABC con potenciales mecanismos patog&#233;nicos que pudieran explicarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2810"><span class="elsevierStyleSup">562&#8211;564</span></a>&#46; La controversia existente pone de manifiesto que no es posible controlar de forma adecuada posibles sesgos en los estudios que han implicado a ABC o ddI&#44; y ponen en duda la contribuci&#243;n causal de los mencionados AN en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular&#46;</p></span><span id="sec0910" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anomal&#237;as de la distribuci&#243;n de la grasa corporal</span><p id="par2245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de lipodistrofia se caracteriza por la presencia&#44; combinada o no&#44; de p&#233;rdida de grasa perif&#233;rica &#40;lipoatrofia&#41; y de c&#250;mulo de grasa perivisceral y&#47; o en el abdomen&#44; las mamas y el cuello &#40;lipoacumulaci&#243;n&#41;&#46; La lipoatrofia&#44; el efecto adverso m&#225;s temido por los pacientes&#44; se relaciona particularmente con los an&#225;logos de la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">213&#44;214&#44;216&#44;219&#44;516&#44;531&#44;541&#44;542</span></a>&#46; Aunque en su aparici&#243;n pueden influir m&#250;ltiples factores&#44; las pautas con d4T y ZDV &#40;particularmente junto con IP cl&#225;sicos y EFV&#41; han evidenciado un mayor riesgo de lipoatrofia&#44; y su sustituci&#243;n por ABC o TDF o por pautas sin AN se asocia a una mejor&#237;a de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">216&#44;219&#44;527&#44;529&#44;531&#44;536&#44;539-542</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0065">tabla 12</a>&#41;&#46; Los resultados de dos estudios comparativos entre EFV y LPV&#47; r sugieren que el uso de EFV puede asociarse a una mayor p&#233;rdida de grasa subcut&#225;nea en comparaci&#243;n con LPV&#47; r cuando el r&#233;gimen incluye an&#225;logos de timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2010"><span class="elsevierStyleSup">402&#44;565</span></a>&#46; Esta diferencia no se observa en el estudio ACTG 5224s &#40;subestudio metab&#243;lico del ACTG 5202&#41; que compara EFV con ATV&#47; r asociado a dos AN &#40;ABC&#47;3TC o FTC&#47;TDF&#41;&#44; en el que hay una ganancia global de grasa&#44; pero hasta el 16&#44;3&#37; tiene una p&#233;rdida de grasa igual o superior al 10&#37;&#44; pero sin diferencias en funci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2830"><span class="elsevierStyleSup">566</span></a>&#46; El que no se haya observado lipoatrofia en otros ensayos en los que EFV tampoco se asociaba a an&#225;logos de timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">216&#44;219&#44;527&#44;536&#44;542</span></a> indica que EFV no parece estar directamente implicado en un mayor riesgo de lipoatrofia&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0080">tabla 15</a> se comentan la evaluaci&#243;n y opciones terap&#233;uticas para las anomal&#237;as de la distribuci&#243;n de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2835"><span class="elsevierStyleSup">567&#8211;570</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0915" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros efectos adversos</span><p id="par2250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteopenia y la osteoporosis son m&#225;s frecuentes en los pacientes infectados por el VIH&#44; pero se desconoce la importancia relativa de los distintos factores involucrados como favorecedores de la misma&#44; entre los que se incluyen el propio VIH y el TAR&#46; Aunque el TAR podr&#237;a desempe&#241;ar un papel patog&#233;nico en el desarrollo de estos trastornos los datos disponibles no son concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2855"><span class="elsevierStyleSup">571&#44;572</span></a>&#46; Al iniciar el TAR hay un aumento de la osteopenia que posteriormente se recupera en parte&#46; Se ha comparado el efecto de TDF y ABC sobre la densidad mineral &#243;sea y el TDF produce mayor osteopenia de cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2830"><span class="elsevierStyleSup">566&#44;573</span></a>&#46; La presunta relaci&#243;n entre el TAR y la osteonecrosis es a&#250;n m&#225;s ambigua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2870"><span class="elsevierStyleSup">574</span></a>&#46;</p><p id="par2255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; EFV es teratog&#233;nico&#44; por lo que est&#225; contraindicado su uso durante el primer trimestre de la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2875"><span class="elsevierStyleSup">575</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0105"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0925" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones farmacocin&#233;ticas y farmacodin&#225;micas</span><p id="par2290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interacciones de los FAR entre s&#237; o con otros medicamentos constituyen un problema de primera magnitud en el tratamiento de los pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#44; ya que sus consecuencias pueden tener una importante repercusi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2895"><span class="elsevierStyleSup">579-582</span></a>&#46; Las m&#225;s relevantes suelen ser las interacciones farmacocin&#233;ticas&#44; especialmente a nivel del metabolismo de los f&#225;rmacos&#46; Diferentes sistemas enzim&#225;ticos est&#225;n implicados en dicho metabolismo y en todos ellos pueden producirse interacciones&#46; Los FAR son sustratos de uno o varios de estos sistemas enzim&#225;ticos&#44; y a la vez pueden comportarse como inductores y&#47; o inhibidores de cualquiera de ellos&#46; La inducci&#243;n del metabolismo producir&#225; una disminuci&#243;n de las concentraciones del f&#225;rmaco en el lugar de acci&#243;n&#44; pudiendo disminuir la eficacia del tratamiento&#44; mientras que la inhibici&#243;n ocasionar&#225; un aumento de las concentraciones con un mayor riesgo de toxicidad&#46; En general&#44; la inducci&#243;n se produce por un aumento de la s&#237;ntesis proteica &#40;enzimas&#41;&#44; siendo un proceso lento que requiere d&#237;as o semanas&#44; mientras que la inhibici&#243;n suele ser competitiva y se produce de manera r&#225;pida&#44; dependiendo de la concentraci&#243;n del inhibidor&#44; pudiendo aparecer los efectos t&#243;xicos de los sustratos en pocas horas&#46; Dado que ambos mecanismos son diferentes e independientes&#44; algunos f&#225;rmacos pueden ser inhibidores e inductores al mismo tiempo&#44; predominando uno u otro efecto&#46;</p><p id="par2295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema metab&#243;lico m&#225;s importante es el citocromo P450 &#40;CYP&#41;&#44; y su principal isoenzima el CYP3A4&#46; Muchos FAR&#44; especialmente los IP y NN&#44; y muchos otros f&#225;rmacos que a menudo reciben los pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#44; son inhibidores o inductores de diferentes isoenzimas de CYP&#46; La potente inhibici&#243;n enzim&#225;tica que produce RTV se utiliza para potenciar la farmacocin&#233;tica de otros IP &#40;sustratos de CYP3A4&#41;&#44; logrando concentraciones plasm&#225;ticas m&#225;s eficaces y menos susceptibles al efecto inductor de otros f&#225;rmacos &#40;por ejemplo NN&#41; y al mismo tiempo pautas m&#225;s simples&#44; con menos restricciones diet&#233;ticas&#46; Se est&#225;n investigando nuevos potenciadores farmacocin&#233;ticos que carecen de eficacia antirretroviral&#44; de los cuales el que se encuentra en fases m&#225;s avanzadas de investigaci&#243;n es el cobicistat &#40;GS-9350&#41;&#46; La potenciaci&#243;n ejercida sobre ATV y DRV por 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de cobicistat fue similar a la obtenida con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de RTV&#46; Cobicistat se est&#225; desarrollando fundamentalmente como potenciador del nuevo inhibidor de la integrasa elvitegravir &#40;EVT&#41;&#46; La formulaci&#243;n QUAD contiene en un s&#243;lo comprimido EVT 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; GS-9350 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; FTC 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y TDF 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2915"><span class="elsevierStyleSup">583&#8211;587</span></a>&#46;</p><p id="par2300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra v&#237;a metab&#243;lica es la conjugaci&#243;n de los FAR o de sus metabolitos procedentes de la oxidaci&#243;n del f&#225;rmaco por el CYP&#46; Diversos FAR son inductores o inhibidores del complejo enzim&#225;tico de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas &#40;UDPGT&#41; &#40;glucuronizaci&#243;n&#41;&#46; A menudo los inductores del CYP son tambi&#233;n inductores de la UDPGT y los inhibidores del CYP son inhibidores de la UDPGT&#44; pero algunos inhibidores del CYP son inductores de la glucuronizaci&#243;n y viceversa&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; RTV y&#44; en menor medida&#44; NFV inhiben varias subfamilias del citocromo P450 y son inductores de las UDPGT&#46; La combinaci&#243;n TPV&#47;r muestra un efecto inductor de la glucuronizaci&#243;n&#46; ATV inhibe ambos sistemas enzim&#225;ticos&#46;</p><p id="par2305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez est&#225;n adquiriendo mayor protagonismo una serie de prote&#237;nas transportadoras transmembrana&#44; tales como la glucoprote&#237;na-P &#40;P-gp&#41;&#44; capaces de alterar la biodisponibilidad de diversos FAR y su distribuci&#243;n por el organismo&#46; Estas prote&#237;nas pueden ser inducidas o inhibidas por diversos f&#225;rmacos&#46; Habitualmente la inducci&#243;n o la inhibici&#243;n del CYP y de la P-gp van en el mismo sentido&#44; pero al igual que sucede con la glucuronizaci&#243;n ambos efectos pueden ser discordantes&#46;</p><p id="par2310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las tablas 5 a 9 se detallan las interacciones de los diferentes FAR&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0175"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0630"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par2315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AN tienen pocas interacciones metab&#243;licas&#46; ZDV y ABC se glucuronizan&#46; 3TC&#44; FTC&#44; d4T y TDF se eliminan principalmente por v&#237;a renal y son poco susceptibles de padecer interacciones metab&#243;licas relevantes&#46; Se ha descrito aumento del riesgo de toxicidad renal al asociar TDF a algunos IP&#47;r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2940"><span class="elsevierStyleSup">588-594</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0635"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par2320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los NN&#44; NVP se comporta como inductor del CYP3A y del CYP2B6&#59; EFV es fundamentalmente un inductor del CYP3A4 y de la UGT1A1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2975"><span class="elsevierStyleSup">595</span></a>&#44; aunque <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se comporta tambi&#233;n como inhibidor de esta y de otras isoenzimas del CYP &#40;CYP2C9&#44; 2C19&#41;&#46; ETR act&#250;a como sustrato e inductor de la CYP3A4 y como inhibidor de la CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2980"><span class="elsevierStyleSup">596&#44;597</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0640"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par2325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a los IP&#44; RTV es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4&#44; 2D6 y tambi&#233;n tiene un efecto inductor de varias isoenzimas del CYP &#40;1A2&#44; 3A4&#44; 2B6&#44; 2C9&#44; 2C19&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2990"><span class="elsevierStyleSup">598</span></a>&#44; as&#237; como de la glucuronizaci&#243;n&#59; adem&#225;s es capaz de autoinducir su propio metabolismo&#46; NFV es inhibidor del CYP3A4&#44; y de forma m&#225;s d&#233;bil de CYP2C19&#44; 2D6&#44; 1A2 y 2B6&#59; en cambio&#44; es inductor de la glucuronizaci&#243;n&#46; IDV es un inhibidor de la CYP3A4&#46; SQV es un inhibidor d&#233;bil del CYP3A4&#46; FPV puede ser inhibidor o inductor de la CYP3A4&#46; LPV&#47; r inhibe la CYP3A4 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; la CYP 2D6&#59; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> induce su propio metabolismo&#44; las CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2995"><span class="elsevierStyleSup">599</span></a> y la glucuronizaci&#243;n&#46; ATV es inhibidor de la CYP3A4 y de la UDPGT1A1 &#40;enzima encargada de la glucuronizaci&#243;n de la bilirrubina&#41;&#46; TPV&#47; r <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y en estado de equilibrio es un inductor de CYP2C9&#44; CYP1A2 y de la glucuronizaci&#243;n&#44; e inhibidor de ls CYP3A4 y 2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3000"><span class="elsevierStyleSup">600</span></a>&#46; Respecto a su efecto sobre la P-pg&#44; los datos sugieren que el efecto neto de la combinaci&#243;n TPV&#47; r en estado de equilibrio es de inducci&#243;n leve de la P-gp&#46; Debido al efecto antag&#243;nico de inhibici&#243;n de ls CYP3A4 e inducci&#243;n de la P-gp&#44; es dif&#237;cil predecir el efecto neto de TPV&#47; r sobre f&#225;rmacos que sean substratos de ambos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0645"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par2330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores del correceptor CCR5&#46; MVC es sustrato de CYP3A4&#44; pero no es inhibidor ni inductor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3005"><span class="elsevierStyleSup">601</span></a>&#46; Los inhibidores e inductores de CYP3A4 alteran los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de MVC&#44; recomend&#225;ndose cambios en su dosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>&#41;&#46; En general se ajustar&#225;n las dosis como sigue&#58; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID cuando se administra con inhibidores del CYP3A4 como por ejemplo IP&#47; r &#40;con excepci&#243;n de TPV&#47; r y FPV&#47; r&#41;&#59; 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID cuando se administra con f&#225;rmacos inductores como EFV o rifampicina &#40;con excepci&#243;n de NVP&#41;&#44; en ausencia de inhibidores potentes&#44; en cuya presencia predomina el efecto inhibidor y se administrar&#225;n 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#59; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID con otros f&#225;rmacos &#40;incluyendo TPV&#47; r y FPV&#47; r&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3005"><span class="elsevierStyleSup">601-604</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0650"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par2335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la integrasa&#46; RAL no es sustrato ni influye en la actividad de CYP&#46; Se metaboliza por glucuronizaci&#243;n&#44; sin inhibir ni inducir esta enzima&#46; Los inhibidores e inductores de UGT1A1 modifican los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de RAL&#44; pero en la mayor&#237;a de los casos no se recomienda cambio en su dosificaci&#243;n por su amplio margen terap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 8</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3025"><span class="elsevierStyleSup">605&#8211;608</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0655"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par2340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la fusi&#243;n&#46; ENF se metaboliza a trav&#233;s de las v&#237;as catab&#243;licas de las prote&#237;nas y amino&#225;cidos&#46; No es sustrato ni influye en la actividad de ninguno de los sistemas metab&#243;licos de los otros FAR&#46; No es susceptible de presentar interacciones metab&#243;licas relevantes&#46;</p></li></ul></p><p id="par2345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las tablas 6 a 8 se especifican las dosis de los FAR cuando se administran en combinaci&#243;n con otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2970"><span class="elsevierStyleSup">594&#44;384&#44;609&#8211;633</span></a>&#44; antituberculosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3170"><span class="elsevierStyleSup">634&#8211;651</span></a>&#44; metadona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3260"><span class="elsevierStyleSup">652&#8211;660</span></a>&#44; estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3305"><span class="elsevierStyleSup">661&#8211;670</span></a>&#44; f&#225;rmacos para el tratamiento de la hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3355"><span class="elsevierStyleSup">671&#8211;678</span></a>&#44; otros f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2910"><span class="elsevierStyleSup">582&#44;622&#44;679&#8211;721</span></a>&#44; productos naturales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3610"><span class="elsevierStyleSup">722&#8211;726</span></a> y asociaciones contraindicadas o no recomendadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> Debido a que la informaci&#243;n cient&#237;fica relacionada con los FAR se renueva constantemente&#44; se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica y la informaci&#243;n actualizada de las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y las autoridades sanitarias&#46;</p><p id="par2350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0085">tabla 16</a> se especifican los ajustes de dosis de los FAR en caso de insuficiencia renal&#44; hemodi&#225;lisis o di&#225;lisis peritoneal o insuficiencia hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3635"><span class="elsevierStyleSup">727&#8211;771</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0085"></elsevierMultimedia><p id="par2355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas interacciones farmacodin&#225;micas son de inter&#233;s&#44; como el antagonismo en la fosforilaci&#243;n intracelular que se produce entre ZDV y d4T&#46; Desde el punto de vista de la coinfecci&#243;n con el VHC tiene inter&#233;s conocer que RVB ha mostrado antagonismo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con ZDV y d4T&#46; Sin embargo&#44; en el subestudio farmacocin&#233;tico del APRICOT esta interacci&#243;n no se produjo <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46;</p><p id="par2360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RVB y ddI producen toxicidad mitocondrial&#46; Su incidencia se multiplic&#243; por 5 en comparaci&#243;n con el uso de RVB y otros AN&#46; Tres de los 23 casos comunicados a la FDA fueron mortales&#44; por lo que se recomienda evitar esta asociaci&#243;n&#46; En lo posible se evitar&#225; tambi&#233;n el uso simult&#225;neo de RVB con ZDV o d4T por toxicidad hematol&#243;gica o mitocondrial&#46;</p></span><span id="sec0930" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatopat&#237;a cr&#243;nica y tratamiento antirretroviral</span><p id="par2365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepatopat&#237;a cr&#243;nica por virus de la hepatitis es la comorbilidad m&#225;s relevante que presentan los sujetos infectados por el VIH en Espa&#241;a por su frecuencia&#44; por la progresi&#243;n a enfermedad hep&#225;tica terminal y por aumentar la hepatotoxicidad del TAR&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0110"></elsevierMultimedia></p><span id="sec0940" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; tratamiento antirretroviral e historia natural de la hepatitis cr&#243;nica por el virus de la hepatitis C y B</span><p id="par2390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por VIH y virus hepatotropos la buena situaci&#243;n inmunol&#243;gica&#44; el control de la replicaci&#243;n viral del VIH y el recibir TAR se asocian con un mejor pron&#243;stico global&#44; menor velocidad de progresi&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica y menor riesgo de complicaciones y muerte por causa hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3860"><span class="elsevierStyleSup">772&#8211;779</span></a>&#46; Se ha descrito la capacidad del VIH para infectar c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas y promover su activaci&#243;n con incremento de la s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; lo que sugiere que la replicaci&#243;n del VIH puede contribuir directamente al mayor desarrollo de la fibrosis hep&#225;tica en pacientes coinfectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3900"><span class="elsevierStyleSup">780</span></a>&#46; Por ello&#44; aun en ausencia de ensayos cl&#237;nicos o estudios de observaci&#243;n prospectiva que valoren el impacto del TAR en la evoluci&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica en cohortes de pacientes coinfectados&#44; las evidencias anteriormente descritas respaldan el control precoz de la replicaci&#243;n del VIH y el mantenimiento de una buena situaci&#243;n inmunol&#243;gica en estos pacientes&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0115"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0950" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad hep&#225;tica de los f&#225;rmacos antirretrovirales en pacientes con hepatopat&#237;a</span><p id="par2410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad hep&#225;tica se ha descrito con todas las familias de FAR&#44; aunque con incidencia y mecanismos patog&#233;nicos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3905"><span class="elsevierStyleSup">781&#8211;784</span></a>&#46; La incidencia real es dif&#237;cil de estimar por problemas metodol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3925"><span class="elsevierStyleSup">785</span></a>&#46; En primer lugar&#44; el diagn&#243;stico de toxicidad hep&#225;tica por un f&#225;rmaco implica una relaci&#243;n temporal y la exclusi&#243;n de otras causas de elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas &#40;EEH&#41;&#44; y estos criterios no se cumplen en la mayor&#237;a de pacientes coinfectados por VIH y VHC&#47; VHB con EEH&#46; En segundo lugar&#44; la definici&#243;n de los distintos grados de hepatotoxicidad no es uniforme&#46; En los ensayos cl&#237;nicos se suele definir como hepatotoxicidad grave una elevaci&#243;n mayor de 5 veces el l&#237;mite superior de la normalidad de ALT y&#47;o AST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3930"><span class="elsevierStyleSup">786</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta definici&#243;n est&#225; limitada al no considerar el fallo hep&#225;tico&#44; no tener en cuenta la hepatotoxicidad colest&#225;sica o mixta y ser m&#225;s sensible para detectar hepatotoxicidad en pacientes con valores basales de transaminasas elevados&#46; Para resolver este &#250;ltimo problema se acepta considerar EEH grave asintom&#225;tica a los incrementos de ALT y&#47; o AST superiores a 3&#44;5 veces la cifra basal para los pacientes con niveles elevados transaminasa basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3935"><span class="elsevierStyleSup">787</span></a>&#46;</p><p id="par2415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes infectados por el VIH la coinfecci&#243;n por VHC&#47; VHB aumenta de 2 a 10 veces las posibilidades de desarrollar EEH durante el TAR&#44; aunque el desarrollo de fallo hep&#225;tico debido a la hepatotoxicidad por TAR es raro&#44; y generalmente sucede en pacientes con hepatopat&#237;a avanzada subyacente&#46; La incidencia de hepatotoxicidad aumenta en pacientes con hepatopat&#237;a previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3935"><span class="elsevierStyleSup">787-789</span></a>&#46; De este modo&#44; en pacientes coinfectados por VIH&#47; VHC tratados con TAR&#44; la frecuencia de EEH grave asintom&#225;tica es superior en los que presentan una fibrosis avanzada &#40;estadios F3 y F4&#44; F &#8805; 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3950"><span class="elsevierStyleSup">790</span></a>&#46;</p><p id="par2420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por VIH y VHC el tratamiento de la hepatitis C reduce de modo notable el riesgo de toxicidad hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3955"><span class="elsevierStyleSup">791&#44;792</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0120"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0960" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Uso de antirretrovirales en pacientes con hepatopat&#237;a</span><p id="par2445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepatopat&#237;a cr&#243;nica puede alterar el metabolismo y la biodisponibilidad de los FAR con incremento de toxicidad o alteraci&#243;n de la actividad antiviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645"><span class="elsevierStyleSup">729&#44;753&#44;762&#44;793&#8211;797</span></a>&#46; Se sabe que la hepatitis cr&#243;nica sin insuficiencia hepatocelular es una situaci&#243;n muy frecuente&#44; y la experiencia acumulada sugiere que se pueden usar los FAR a las dosis habituales y que su eficacia no est&#225; comprometida&#46; Sin embargo&#44; en la insuficiencia hepatocelular se reduce el metabolismo de f&#225;rmacos v&#237;a P450 y la glucuronoconjugaci&#243;n&#46; No hay datos sobre el TAR en casos de hepatitis aguda&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0125"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0970" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en pacientes en tratamiento de la hepatitis por virus C</span><p id="par2475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento recomendado de la hepatitis cr&#243;nica por VHC en pacientes coinfectados por el VIH es la combinaci&#243;n de interfer&#243;n pegilado y RVB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3990"><span class="elsevierStyleSup">798&#8211;806</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se han descrito brotes de hepatitis aguda C en homosexuales infectados por VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4035"><span class="elsevierStyleSup">807&#8211;810</span></a>&#44; para cuyo tratamiento se recomienda interfer&#243;n pegilado&#44; en caso de que la viremia C persista detectable a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4055"><span class="elsevierStyleSup">811&#8211;814</span></a>&#46; La duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento en ambos casos est&#225; por definir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4065"><span class="elsevierStyleSup">813</span></a>&#46; Un aspecto importante cuando se inicia tratamiento con interfer&#243;n y RVB en pacientes coinfectados es la selecci&#243;n de los FAR&#46; Estos pueden contribuir al incremento del riesgo de los efectos adversos por la v&#237;a de toxicidades aditivas o sin&#233;rgicas&#44; como por ejemplo anemia y&#47; o neutropenia si se utiliza zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4075"><span class="elsevierStyleSup">815&#44;816</span></a>&#44; aumento de la toxicidad mitocondrial con la didanosina &#40;ddI&#41; y la estavudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4085"><span class="elsevierStyleSup">817&#8211;819</span></a> pancreatitis&#44; acidosis l&#225;ctica y descompensaci&#243;n de la cirrosis con didanosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4090"><span class="elsevierStyleSup">818&#8211;821</span></a>&#46; Un segundo mecanismo potencial por el que los AN pueden influir el tratamiento de la hepatitis C es por la v&#237;a de interferencia con la acci&#243;n de la RBV frente al VHC&#46; En este contexto&#44; el uso de ABC se ha visto asociado a una menor respuesta al tratamiento con interfer&#243;n pegilado y RBV en algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4110"><span class="elsevierStyleSup">822&#8211;824</span></a>&#44; pero no en otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3355"><span class="elsevierStyleSup">671&#44;825&#44;826</span></a>&#46;</p><p id="par2480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles plasm&#225;ticos de EFV aumentan en pacientes cirr&#243;ticos por encima del dintel de toxicidad del SNC en un alto porcentaje de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3645"><span class="elsevierStyleSup">729&#44;827</span></a>&#44; por lo que si se usa EFV en este escenario deber&#237;a hacerse con monitorizaci&#243;n de niveles de f&#225;rmaco&#44; para evitar la sobreexposici&#243;n al mismo&#46; Por &#250;ltimo se ha comunicado que una sustancial proporci&#243;n de pacientes en tratamiento estable con ATV experimentan hiperbilirrubinemia e ictericia tras el inicio de tratamiento para la hepatitis C con interfer&#243;n m&#225;s RBV&#46; Este hecho podr&#237;a ser debido al incremento de bilirrubina asociado a la hem&#243;lisis por RBV y al compromiso del normal aclaramiento de bilirrubina debido a la inhibici&#243;n competitiva de ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4140"><span class="elsevierStyleSup">828</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0130"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0980" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la hepatitis cr&#243;nica B en pacientes coinfectados</span><p id="par2510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAR activos frente al VIH y al VHB son 3TC&#44; FTC y TDF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3895"><span class="elsevierStyleSup">779&#44;831&#8211;839</span></a>&#46; Si alguno de ellos se retirara de un TAR que fracase puede originar en coinfectados por VHB un rebrote del virus con da&#241;o hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4200"><span class="elsevierStyleSup">840</span></a>&#46; El tratamiento de la hepatitis por VHB con 3TC o FTC en monoterapia facilita la aparici&#243;n de resistencias al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4170"><span class="elsevierStyleSup">834&#8211;839</span></a>&#46; Entecavir&#44; f&#225;rmaco activo frente al VHB&#44; ha demostrado actividad frente a VIH y capacidad para inducir igualmente mutaciones&#44; como la M184 V<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4170"><span class="elsevierStyleSup">834&#44;836</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0135"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0990" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en la mujer&#44; en el embarazo y como prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n materno-fetal</span><p id="par2540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s del 50&#37; de la poblaci&#243;n mundial infectada por el VIH son mujeres&#46; En Europa est&#225;n aumentando las nuevas infecciones en la poblaci&#243;n femenina&#44; sobre todo por v&#237;a sexual y en los estratos sociales m&#225;s desfavorecidos&#44; como en los inmigrantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4205"><span class="elsevierStyleSup">841</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; sin embargo&#44; datos recientes de la cohorte CoRis muestran una discreta disminuci&#243;n &#40;24&#44;3&#37;&#41; en los nuevos casos&#44; aunque confirman cambios en los patrones de infecci&#243;n&#44; afectando especialmente a la poblaci&#243;n inmigrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4210"><span class="elsevierStyleSup">842</span></a>&#46;</p><p id="par2545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inc&#243;gnitas por resolver son muchas&#44; dado que las mujeres no han sido incorporadas a los ensayos cl&#237;nicos hasta 1993&#44; y a&#250;n en los m&#225;s recientes su n&#250;mero no sobrepasa el 30&#37;&#46; Las diferencias biol&#243;gicas y de composici&#243;n corporal&#44; por citar algunas&#44; podr&#237;an suponer cambios tanto en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; como en la respuesta a la terapia o a las toxicidades farmacol&#243;gicas que no han sido suficientemente exploradas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4215"><span class="elsevierStyleSup">843&#44;844</span></a>&#46;</p><span id="sec0995" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones especiales del tratamiento antirretroviral en la mujer</span><p id="par2550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios de cohortes han descrito en las mujeres datos discordantes&#44; tanto en los par&#225;metros inmuno- virol&#243;gicos&#44; como en la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4225"><span class="elsevierStyleSup">845-847</span></a>&#46; No obstante&#44; no han sido observadas diferencias por g&#233;nero en la eficacia de los f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4240"><span class="elsevierStyleSup">848</span></a>&#46; El inicio y la elecci&#243;n del TAR en la mujer tienen las mismas indicaciones y objetivos que en el hombre&#44; con la &#250;nica salvedad del n&#250;mero de linfocitos CD4 &#40;menor de 250 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41;&#44; si la combinaci&#243;n antirretroviral incluye NVP&#46;</p><p id="par2555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen&#44; sin embargo&#44; aspectos espec&#237;ficos de g&#233;nero que obligan a modificaciones en el TAR y deben ser tenidos en cuenta&#46; Por un lado hay una mayor incidencia de ciertos efectos secundarios a los f&#225;rmacos en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4235"><span class="elsevierStyleSup">847</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> lo que conduce a un abandono m&#225;s frecuente del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1805"><span class="elsevierStyleSup">361</span></a>&#46; Y sobre todo&#44; el potencial reproductivo de la mujer&#44; en sus distintas etapas&#44; condiciona una cuidadosa aproximaci&#243;n multidisciplinar&#44; con el fin no s&#243;lo de evitar la transmisi&#243;n vertical&#44; sino adem&#225;s la prevenci&#243;n de otras ETS&#44; embarazos no deseados y comorbilidades espec&#237;ficas &#40;infecci&#243;n por HPV y carcinoma de c&#233;rvix&#41;&#44; y las alteraciones asociadas a la menopausia que se ven agravadas con frecuencia por la infecci&#243;n por el VIH y por su terapia&#46;</p></span><span id="sec1000" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diferencias en efectos adversos</span><p id="par2560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor incidencia de toxicidad farmacol&#243;gica en las mujeres&#44; descrita de forma casi un&#225;nime por los investigadores&#44; es&#44; sin duda&#44; un tema preocupante&#46; A las evidencias aportadas por el grupo ICONA y otras cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4215"><span class="elsevierStyleSup">843</span></a> se suman los resultados de ensayos cl&#237;nicos como el FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4230"><span class="elsevierStyleSup">846</span></a>&#46;</p><p id="par2565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De sobra conocido&#44; y con reflejo espec&#237;fico en las directrices&#44; es el incremento de la susceptibilidad femenina al exantema y la hepatotoxicidad grave con NVP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4235"><span class="elsevierStyleSup">847&#44;849</span></a>&#44; la mayor incidencia de acidosis l&#225;ctica&#44; sobre todo durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4250"><span class="elsevierStyleSup">850</span></a> y la m&#225;s intensa presencia de alteraciones metab&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4255"><span class="elsevierStyleSup">851&#44;852</span></a>&#44; incluida la resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4265"><span class="elsevierStyleSup">853</span></a> y la redistribuci&#243;n grasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4270"><span class="elsevierStyleSup">854&#44;855</span></a>&#44; con caracter&#237;sticas especiales en las mujeres y mayor repercusi&#243;n psicol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4280"><span class="elsevierStyleSup">856</span></a>&#46;</p><p id="par2570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n los efectos t&#243;xicos del EFV sobre el SNC son m&#225;s frecuentes en las mujeres y condicionan&#44; en ocasiones&#44; un abandono precoz de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4285"><span class="elsevierStyleSup">857&#44;858</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; no podemos olvidar que tanto la depresi&#243;n como otros trastornos psiqui&#225;tricos son ya m&#225;s comunes en las mujeres portadoras del VIH respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4295"><span class="elsevierStyleSup">859&#44;860</span></a>&#46;</p><p id="par2575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que la osteoporosis&#47; osteopenia se asocia&#44; entre otros factores&#44; al bajo IMC e hipertrigliceridemia&#44; m&#225;s comunes en las personas positivas para el VIH&#44; es comprensible el aumento de su prevalencia en esta poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4305"><span class="elsevierStyleSup">861&#44;862</span></a>&#46; En las mujeres positivas para el VIH la densidad &#243;sea es menor que en las no portadoras del virus&#44; pero es cl&#237;nicamente irrelevante en la premenopausia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4315"><span class="elsevierStyleSup">863-865</span></a>&#44; cobrando mayor importancia en la posmenopausia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4315"><span class="elsevierStyleSup">863</span></a>&#46; Este aspecto no es balad&#237; en una poblaci&#243;n que envejece con mayor velocidad y con mayor concomitancia de factores de riesgo que la de referencia&#44; y puede determinar cambios en el TAR&#46;</p></span><span id="sec1005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras diferencias de g&#233;nero que pueden afectar la eficacia del tratamiento antirretroviral</span><p id="par2580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han sido descritos peores resultados en cuanto a g&#233;nero en relaci&#243;n con los objetivos del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1805"><span class="elsevierStyleSup">361</span></a>&#46; Podemos identificar&#44; sin embargo&#44; factores de confusi&#243;n potenciales que explicar&#237;an parte de estas diferencias&#46; Aspectos socio-culturales &#40;la desigualdad de la mujer en algunos sectores como inmigrantes&#44; minor&#237;as &#233;tnicas&#44; etc&#46;&#41;&#44; una superior incidencia de problemas psicol&#243;gicos&#47; psiqui&#225;tricos&#44; un mayor temor a la estigmatizaci&#243;n&#44; una excesiva preocupaci&#243;n por la confidencialidad&#8230; Todo lo cual contribuye a dificultades en el acceso al sistema sanitario&#44; al retraso en el inicio del TAR y a una peor adherencia&#46;</p></span><span id="sec1010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mujer en periodo f&#233;rtil&#58; interacciones con anticonceptivos hormonales</span><p id="par2585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 70&#37; de las mujeres que participan en estudios sobre el VIH son sexualmente activas&#44; muchas de ellas en edad f&#233;rtil&#46; El uso del preservativo es el m&#233;todo de elecci&#243;n&#44; tanto por su eficacia &#40;con una tasa de fallos del 3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4330"><span class="elsevierStyleSup">866</span></a>&#44; como por prevenci&#243;n simult&#225;nea de otras ETS&#46; En la pr&#225;ctica real el uso de m&#233;todos anticonceptivos es variable y la anticoncepci&#243;n hormonal puede ser m&#225;s frecuente en muchas pacientes debido a influencias culturales u otros factores&#46; Adem&#225;s&#44; en ocasiones son prescritos sin conocimiento del experto en VIH por m&#233;dicos de familia o ginec&#243;logos desconocedores de los riesgos potenciales&#46; Los m&#233;todos anticonceptivos hormonales e intrauterinos en general se han mostrado seguros en mujeres con infecci&#243;n por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4335"><span class="elsevierStyleSup">867&#8211;870</span></a>&#46;</p><p id="par2590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la anticoncepci&#243;n hormonal no parece interferir en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; ni en la eficacia del TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4345"><span class="elsevierStyleSup">869</span></a>&#44; muchos de los FAR de uso com&#250;n interaccionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4355"><span class="elsevierStyleSup">871-877</span></a> con los anticonceptivos hormonales&#44; aumentando o disminuyendo los niveles en sangre del etinilestradiol y&#47; o de noretindrona&#44; conduciendo a la intensificaci&#243;n de su toxicidad &#40;como por ejemplo el tromboembolismo&#41;&#44; o a la disminuci&#243;n de su eficacia respectivamente &#40;para m&#225;s detalles v&#233;ase el cap&#237;tulo de interacciones y tablas 5 a 9&#41;&#46; Cuando se usan estos f&#225;rmacos se recomienda la utilizaci&#243;n de medios alternativos o adicionales de contracepci&#243;n&#46;</p><p id="par2595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deber&#237;a considerarse el efecto del acetato de medroxiprogesterona depot &#40;Depo-Progevera&#41; en pacientes con osteoporosis establecida o con factores de riesgo para sufrirla&#44; por su efecto negativo sobre la densidad mineral &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4390"><span class="elsevierStyleSup">878</span></a>&#46; Aunque&#44; por razones no aclaradas&#44; el uso de este f&#225;rmaco se asocia en estudios epidemiol&#243;gicos con un mayor riesgo de adquisici&#243;n del VIH en mujeres j&#243;venes &#40;18-24 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4395"><span class="elsevierStyleSup">879</span></a>&#46;</p><p id="par2600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay muy pocos datos respecto a otros tipos de anticoncepci&#243;n hormonal combinada &#40;parches de larga duraci&#243;n&#44; anillos vaginales con componente hormonal&#44; etc&#46;&#41;&#44; por ello se recomienda tambi&#233;n el uso de medios combinados de contracepci&#243;n&#46; Tambi&#233;n son pocos los estudios con el acetato de medroxiprogesterona de dep&#243;sito &#40;DMPA&#41;&#44; que no parece ver afectados sus niveles por el NFV&#44; la NVP o el EFV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4400"><span class="elsevierStyleSup">880&#44;881</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0140"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec1020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en el embarazo y prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n materno-fetal</span><p id="par2625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transmisi&#243;n materno-fetal es la causa de pr&#225;cticamente la totalidad de los casos de infecci&#243;n por VIH en ni&#241;os&#46; El periodo fetal m&#225;s vulnerable es durante la gestaci&#243;n temprana&#44; por lo que todas las mujeres deben recibir informaci&#243;n previa sobre la teratogenicidad de los f&#225;rmacos como parte de su control cl&#237;nico y adecuar el TAR ante el deseo de embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882</span></a>&#46;</p><p id="par2630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se resumen las evidencias sobre las que se basan las recomendaciones del TAR en el embarazo y prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n vertical&#46; Si se quiere m&#225;s informaci&#243;n se aconseja la lectura de los documentos m&#225;s amplios incluidos en la bibliograf&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882&#44;883</span></a>&#46;</p><p id="par2635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda realizar la serolog&#237;a frente al VIH a todas las embarazadas&#44; independientemente de sus antecedentes epidemiol&#243;gicos&#46; El riesgo de transmisi&#243;n vertical depende de varios factores &#40;maternos&#44; virales&#44; placentarios&#44; obst&#233;tricos&#44; lactancia&#44; fetales&#44; neonatales&#44; etc&#46;&#41;&#44; pero la CVP de la madre durante el embarazo y en el parto es el factor determinante&#44; sin que exista un dintel m&#237;nimo que evite la transmisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4420"><span class="elsevierStyleSup">884</span></a>&#46;</p><p id="par2640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una mujer infectada por el VIH&#44; la prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n vertical se basa en los siguientes principios&#58; el TAR&#44; por baja que sea la CVP&#44; el test de resistencias&#44; el tratamiento con AZT endovenoso durante el parto&#44; la ces&#225;rea programada &#40;cuando la CVP es &#62; 1&#46;000 copias&#47; ml&#41;&#44; el tratamiento con AZT del ni&#241;o durante 6 semanas y evitar la lactancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882&#44;885</span></a>&#46;</p><p id="par2645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del TAR en el embarazo es conseguir y mantener CVP indetectable&#46;</p><p id="par2650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de resistencia genot&#237;pico est&#225; recomendado para todas las embarazadas antes de comenzar el TAR&#44; as&#237; como para aquellas que&#44; estando en terapia&#44; tengan CVP detectable&#46; En ocasiones es necesario iniciar el TAR aun sin disponer del resultado del test&#44; sujeto a modificaci&#243;n posterior&#44; en el caso de que este refleje mutaciones de resistencias a los f&#225;rmacos elegidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882</span></a>&#46;</p></span><span id="sec1025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones a tener en cuenta respecto al tratamiento antirretroviral</span><p id="par2655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo en la mujer positiva para el VIH es una situaci&#243;n excepcional que no debe impedir la optimizaci&#243;n de la terapia&#44; pero que implica unas elecciones espec&#237;ficas que afectan tanto a los f&#225;rmacos y sus dosis &#40;los niveles de algunos f&#225;rmacos disminuyen en el segundo y tercer trimestre&#44; por lo que pueden tener que ser aumentados&#44; recomend&#225;ndose su monitorizaci&#243;n&#41;&#44; al momento del inicio del TAR&#44; a los efectos adversos por toxicidad durante el embarazo y a los potenciales riesgos para el neonato&#44; muchos de los cuales son desconocidos con la mayor&#237;a de los f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par2660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad de los FAR para el feto son limitados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0090">tabla 17</a>&#41;&#46; De los datos disponibles se puede destacar&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0215"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0775"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par2665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ZDV es segura al menos a corto y medio plazo&#44; aunque un estudio sugiri&#243; riesgo de toxicidad mitocondrial en ni&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0780"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par2670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EFV es un f&#225;rmaco potencialmente terat&#243;geno&#44; por lo que est&#225; contraindicado al menos durante el primer trimestre&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0785"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par2675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que los IP se asocien con bajo peso al nacer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4430"><span class="elsevierStyleSup">886</span></a> o prematuridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4435"><span class="elsevierStyleSup">887</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0790"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par2680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad de otros f&#225;rmacos es a&#250;n peor conocida&#44; y aunque se catalogan como categor&#237;a &#8220;B&#8221; o &#8220;C&#8221; de la FDA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0090">tabla 17</a>&#41;&#44; los datos disponibles de seguridad&#44; especialmente a largo plazo&#44; son limitados&#46; Se tiene escasa informaci&#243;n de TDF&#44; ATV&#44; FPV e IDV y muy escasa de TPV&#44; DRV&#44; RAL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4440"><span class="elsevierStyleSup">888-890</span></a>&#44; ETR y MVC&#46; Por ello se deben evitar estos f&#225;rmacos&#44; salvo en pacientes embarazadas en fracaso&#44; en cuyo caso deberemos orientarnos en funci&#243;n de la poca informaci&#243;n disponible&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0090"></elsevierMultimedia><p id="par2685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un registro establecido en 1989 que recoge de forma prospectiva la prevalencia en malformaciones entre los expuestos durante el primer trimestre&#44; que es del 2&#44;9&#37;&#44; similar al de la poblaci&#243;n no expuesta &#40;2&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4435"><span class="elsevierStyleSup">887</span></a>&#46;</p><p id="par2690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la madre&#44; cabe rese&#241;ar que se han descrito casos de toxicidad mitocondrial y acidosis l&#225;ctica en gestantes&#44; las cuales pueden estar m&#225;s predispuestas a esta complicaci&#243;n&#46; Estos efectos secundarios se asociaron inicialmente a ZDV&#44; pero posteriormente se han descrito casos relacionados con d4T&#46; La FDA ha comunicado tres muertes maternas por acidosis l&#225;ctica y tres muertes fetales en mujeres tratadas con d4T y ddI como AN&#44; por lo que desaconseja esta combinaci&#243;n&#46; La acidosis l&#225;ctica grave&#44; no letal&#44; se ha comunicado con otros AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4250"><span class="elsevierStyleSup">850</span></a>&#46; Adem&#225;s se ha descrito que la hepatotoxicidad por NVP ser&#237;a 12 veces m&#225;s frecuente en gestantes con CD4 &#62; 250 c&#233;lulas&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4455"><span class="elsevierStyleSup">891</span></a>&#46;</p><p id="par2695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n del TAR en la embarazada y sus particularidades se explica detalladamente en las directrices espec&#237;ficas nacionales o internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882&#44;883</span></a>&#46;</p><p id="par2700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles de la eficacia de la ces&#225;rea programada &#40;semana 38&#41;&#44; como instrumento potencial para reducir la transmisi&#243;n vertical&#44; sugieren que si en el momento del parto la CVP es &#60; 1&#46;000 copias&#47; ml la ces&#225;rea electiva no disminuye el riesgo de transmisi&#243;n del parto vaginal &#40;0&#44;8 frente a 0&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4410"><span class="elsevierStyleSup">882&#44;891&#44;892</span></a>&#46; La morbilidad relacionada con la ces&#225;rea en los pa&#237;ses desarrollados no parece ser importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4465"><span class="elsevierStyleSup">893</span></a>&#46; La lactancia est&#225; contraindicada&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0145"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec1035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prevencion de la transmisi&#243;n del virus de la insuficiencia humana</span><p id="par2750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epidemia de la infecci&#243;n por el VIH sigue en expansi&#243;n&#59; se calcula que en el a&#241;o 2009 hubo 2&#46;600&#46;000 nuevas infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4470"><span class="elsevierStyleSup">894</span></a>&#46; A lo largo de las &#250;ltimas d&#233;cadas se han realizado m&#250;ltiples intervenciones biom&#233;dicas para disminuir la transmisi&#243;n del VIH&#46; Se han conseguido algunos &#233;xitos con los programas de intercambio de jeringuillas y tratamiento sustitutivo con metadona en los UDVP&#44; as&#237; como la disminuci&#243;n de nuevas infecciones en un 50-60&#37; en varones mediante la circuncisi&#243;n masculina&#44; la difusi&#243;n del uso del preservativo&#44; el control de las ETS&#44; sobre todo del HSV&#44; la espectacular disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n vertical y la disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n en parejas serodiscordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4475"><span class="elsevierStyleSup">895-898</span></a>&#46;</p><p id="par2755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; las actuaciones destinadas a lograr modificaciones de conducta no han logrado sus frutos&#44; fundamentalmente por la diferente percepci&#243;n del riesgo&#44; sobre todo a nivel heterosexual en los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo y en los varones que realizan sexo con varones en los pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4495"><span class="elsevierStyleSup">899</span></a>&#46; Una de las principales dificultades en la disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n sexual del VIH se debe a la infecci&#243;n VIH aguda&#44; que se asocia con una capacidad de transmisi&#243;n hasta 26 veces superior&#44; relacionado con las elevadas CVP comparada con la infecci&#243;n en el per&#237;odo asintom&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4500"><span class="elsevierStyleSup">900</span></a>&#46; Sin embrago&#44; la detecci&#243;n precoz de la infecci&#243;n aguda es dif&#237;cil en la pr&#225;ctica m&#233;dica&#46; As&#237; mismo el diagn&#243;stico tard&#237;o de la infecci&#243;n por el VIH en los pa&#237;ses desarrollados contribuye a la transmisi&#243;n sexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4505"><span class="elsevierStyleSup">901</span></a>&#46;</p><span id="sec1040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel del tratamiento antirretroviral en prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n del virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par2760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por las mismas razones que el TAR disminuy&#243; la transmisi&#243;n vertical del VIH de forma espectacular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4510"><span class="elsevierStyleSup">902</span></a>&#44; puede disminuir la incidencia de la transmisi&#243;n heterosexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4490"><span class="elsevierStyleSup">898</span></a>&#46; As&#237; se ha visto como el TAR tambi&#233;n disminuye la CVP en las secreciones genitales&#44; y contribuir&#225; a la reducci&#243;n de la transmisi&#243;n sexual&#46; En un metaan&#225;lisis se observ&#243; un riesgo cero con una CVP &#60; 400 copias&#47; ml&#46; El riesgo de transmisi&#243;n de una persona en TAR es de 0&#44;5 por 100 personas&#47; a&#241;o y de un 5&#44;6 por 100 personas&#47; a&#241;o de los pacientes no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>&#46;</p><p id="par2765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios observacionales realizados en &#193;frica han demostrado una disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n en un 80-92&#37; en 6&#46;374 parejas serodiscordantes tras el inicio de TAR en las personas infectadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4515"><span class="elsevierStyleSup">903&#44;904</span></a>&#44; y que tiende a cero en una cohorte de Madrid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4525"><span class="elsevierStyleSup">905</span></a>&#46; En la actualidad se encuentra en marcha un estudio aleatorizado &#40;HPTN 052&#41; con 1&#46;750 parejas discordantes para recibir TAR o no en pacientes con CD4&#58; 350-500&#47; &#956;l&#46; Este estudio pretende responder a las preguntas sobre el efecto de TAR precoz y la prevenci&#243;n en las parejas serodiscordantes durante 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4530"><span class="elsevierStyleSup">906</span></a>&#46;</p><p id="par2770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos sugieren que una difusi&#243;n amplia de TAR podr&#237;a reducir la transmisi&#243;n por v&#237;a sexual&#46; Un modelo matem&#225;tico basado en la detecci&#243;n precoz de la infecci&#243;n&#44; mediante una prueba universal voluntaria&#44; y el inicio de TAR precoz en todas las personas reci&#233;n diagnosticadas&#44; mostr&#243; una disminuci&#243;n de la incidencia y de la mortalidad a &#60; 1 caso&#47; 1&#46;000 personas&#47; a&#241;o en 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4535"><span class="elsevierStyleSup">907</span></a>&#46; Otro modelo similar realizado en San Francisco en varones con pr&#225;cticas sexuales con varones&#44; mostr&#243; una disminuci&#243;n del 91&#37; en la incidencia en 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4540"><span class="elsevierStyleSup">908</span></a>&#46; Recientemente se han comunicado efectos beneficiosos indirectos de TAR en la comunidad&#46; Tanto en San Francisco como en Vancouver se observ&#243; una relaci&#243;n entre la generalizaci&#243;n del TAR y la disminuci&#243;n de nuevos casos de infecci&#243;n por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4545"><span class="elsevierStyleSup">909&#44;910</span></a>&#46; En el &#225;mbito de la salud p&#250;blica se deber&#225; determinar el beneficio del TAR en la prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n del VIH en la comunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4555"><span class="elsevierStyleSup">911&#44;912</span></a>&#46;</p></span><span id="sec1045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis preexposici&#243;n</span><p id="par2775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se est&#225; desarrollando una intensa investigaci&#243;n sobre la profilaxis primaria con FAR&#44; basada fundamentalmente en la evidencia de la eficacia de la profilaxis primaria en otras &#225;reas m&#233;dicas&#44; como la malaria&#44; la tuberculosis&#44; la profilaxis antibi&#243;tica quir&#250;rgica&#44; y en estudios animales realizados sobre todo con TDF&#46; Se ha dise&#241;ado una estrategia denominada profilaxis pre-exposici&#243;n &#40;PrEP&#41; con TDF o con TDF&#47; FTC&#44; por v&#237;a oral o t&#243;pica&#44; en grupos espec&#237;ficos con un elevado riesgo de transmisi&#243;n&#44; como trabajadores del sexo&#44; mujeres y varones en parejas discordantes&#44; varones que realizan sexo con varones y UDVP&#46; Han sido incluidos 20&#46;000 hombres y mujeres no infectados por el VIH en los diferentes estudios que finalizar&#225;n en los dos pr&#243;ximos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4565"><span class="elsevierStyleSup">913</span></a>&#46; Este a&#241;o ha tenido una importante repercusi&#243;n medi&#225;tica la comunicaci&#243;n de la eficacia de TDF al 1&#37; en gel&#44; utilizado antes y despu&#233;s del coito&#44; con una disminuci&#243;n de la incidencia de la transmisi&#243;n del VIH en un 39&#37; en mujeres de alto riesgo en Sud&#225;frica &#40;estudio CAPRISA 004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4570"><span class="elsevierStyleSup">914</span></a>&#46; Otro estudio interesante compara la eficacia de TDF al 1&#37; en gel usado diariamente frente a TDF&#47; FTC por v&#237;a oral &#40;estudio VOICE&#44; identificador en Clinicaltrials&#46;gov NCT00705679&#41;&#46; Un estudio de profilaxis preexposici&#243;n&#44; publicado recientemente&#44; demostr&#243; que la pauta de TDF&#47; FTC diaria por v&#237;a oral ten&#237;a una eficacia global del 44&#37; frente a placebo en varones con relaciones homosexuales&#44; aunque la adherencia al tratamiento era muy baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4575"><span class="elsevierStyleSup">915</span></a>&#46;</p><p id="par2780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PrEP puede ser una estrategia apropiada&#44; pero precisar&#225; una valoraci&#243;n final despu&#233;s de la finalizaci&#243;n de los estudios&#44; aunque se perfila una dificultad en su implementaci&#243;n a largo plazo&#44; sobre todo relacionado con los posibles cambios en las conductas sexuales&#44; la adherencia&#44; el desarrollo de resistencias y su coste-efectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4580"><span class="elsevierStyleSup">916&#44;917</span></a>&#46; Con el actual estado de los conocimientos no pueden emitirse recomendaciones concretas&#46;</p></span><span id="sec1050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis postexposici&#243;n ocupacional</span><p id="par2785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de TAR tras una exposici&#243;n profesional al VIH reduce el riesgo de transmisi&#243;n del mismo&#44; aunque se han documentado transmisiones a pesar de una PPE correcta con tres f&#225;rmacos&#46; El riesgo de transmisi&#243;n del VIH tras exposici&#243;n percut&#225;nea a sangre infectada oscila entre 0&#44;24 a 0&#44;65&#37;&#44; y es del 0&#44;09&#37; tras un contacto con mucosas o piel no intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4590"><span class="elsevierStyleSup">918</span></a>&#46; Los factores asociados a un mayor riesgo de transmisi&#243;n del VIH son&#58; pinchazo profundo &#40;OR&#58; 15&#59; IC 95&#37;&#58; 6&#44;0 a 41&#41;&#44; con sangre visible en el dispositivo &#40;OR&#58; 6&#44;2&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;2 a 21&#41;&#44; reci&#233;n extra&#237;do de vena o arteria &#40;OR&#58; 4&#44;3&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;7 a 12&#41; en paciente fuente con enfermedad avanzada &#40;OR&#58; 5&#44;6&#59; IC 95&#37;&#58; 2 a 16&#41;&#46; La PPE con monoterapia &#40;ZDV&#41; reduce la transmisi&#243;n un 81&#37; &#40;OR&#58; 0&#44;19&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;06 a 0&#44;52&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4595"><span class="elsevierStyleSup">919</span></a>&#46; No existen estudios comparados que permitan establecer recomendaciones firmes sobre el momento de inicio&#44; la duraci&#243;n o los f&#225;rmacos o combinaciones a emplear tras una exposici&#243;n accidental&#46;</p><p id="par2790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por modelos animales y estudios de caso-control sabemos que la PPE es tanto m&#225;s eficaz cuanto antes se inicie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4600"><span class="elsevierStyleSup">920</span></a>&#46; Su duraci&#243;n no est&#225; establecida&#44; pero en modelos animales los periodos de 3 o10 d&#237;as son menos eficaces que 28 d&#237;as&#44; por ello se ha consensuado recomendar 4 semanas&#46; No existen estudios que demuestren que la PPE con tres f&#225;rmacos sea mejor que con dos&#44; aunque prevalece la opci&#243;n de indicar triple terapia de modo similar al TAR de inicio&#46; La elecci&#243;n de los FAR depender&#225; de los efectos adversos potenciales y de las preferencias de los sanitarios&#44; teniendo en cuenta que la intolerancia a los FAR entre el personal sanitario es muy elevada &#40;50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605"><span class="elsevierStyleSup">921&#44;922</span></a>&#46;</p><p id="par2795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer la necesidad de profilaxis debemos conocer el tipo de exposici&#243;n y solicitar&#44; tras consentimiento informado&#44; serolog&#237;a r&#225;pida frente al VIH&#44; VHB y VHC del paciente-fuente y del trabajador&#46;</p><p id="par2800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las exposiciones que precisen profilaxis se recomienda un TAR que incluya dos AN&#44; con un IP potenciado&#46; En los casos que no pueda administrase un TAR basado en IP&#44; o que sea intolerante&#44; la sustituci&#243;n de este por EFV&#44; recordando que no puede administrarse en embarazadas&#44; o la combinaci&#243;n de ZDV &#43; 3TC &#43; TDF podr&#237;an ser buenas opciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">210&#44;214&#44;921&#44;922</span></a>&#46; La NVP no es aconsejable por la posible toxicidad cut&#225;nea o hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4615"><span class="elsevierStyleSup">923</span></a>&#46;</p><p id="par2805" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones para la PPE ocupacional est&#225;n bien implementadas en la mayor&#237;a de los pa&#237;ses occidentales&#59; sin embargo debemos recordar que el n&#250;mero de pacientes con infecci&#243;n por el VIH ha aumentado significativamente y probablemente tambi&#233;n se incrementar&#225;n las exposiciones de los sanitarios al VIH&#46; La transmisi&#243;n ocupacional del VIH es muy rara y la evidencia muestra que la PPE modifica los riesgos de transmisi&#243;n&#46; Aunque conviene recordar que ninguna pauta de PPE ser&#225; eficaz al 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4620"><span class="elsevierStyleSup">924</span></a>&#46; En el Reino Unido un estudio reciente de la <span class="elsevierStyleItalic">Health Protection Agency</span> &#40;HPA&#41; mostr&#243; que en un 20&#37; de casos con exposici&#243;n manifiesta a pacientes con infecci&#243;n VIH no se realiz&#243; la PPE&#46; El conocimiento de las recomendaciones por parte de los sanitarios era bueno&#44; pero exist&#237;an diferencias en la percepci&#243;n del riesgo de la transmisi&#243;n en los diversos estamentos sanitarios a la hora de iniciar una PPE tras una exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4625"><span class="elsevierStyleSup">925</span></a>&#46;</p><p id="par2810" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de conocer o sospechar que el paciente fuente tiene un virus resistente&#44; se deben seleccionar FAR sin resistencia cruzada&#46; Se ha demostrado que una elevada proporci&#243;n no desde&#241;able de virus de los casos fuente pueden presentar mutaciones de resistencia&#44; especialmente a AN y NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4630"><span class="elsevierStyleSup">926</span></a>&#46; MVC&#44; RAL o T20 no se recomiendan para PPE&#44; salvo en casos excepcionales de multirresistencia&#46; El PNS&#47; Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4635"><span class="elsevierStyleSup">927</span></a> la <span class="elsevierStyleItalic">European AIDS Clinical Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4640"><span class="elsevierStyleSup">928</span></a>&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">Centers for Disease Control and Prevention</span> &#40;CDC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4645"><span class="elsevierStyleSup">929</span></a> y otros organismos han actualizado las recomendaciones de tratamiento antirretroviral postexposici&#243;n ocupacional y no ocupacional&#44; cuyo texto est&#225; disponible en sus respectivas p&#225;ginas web&#46;</p><p id="par2815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de New York ha realizado recientemente unas recomendaciones m&#225;s estrictas&#44; haciendo &#233;nfasis en el inicio de la PPE antes de las dos horas tras la exposici&#243;n y no efectuarla m&#225;s all&#225; de las 36 horas&#46; Recomiendan una pauta de tres FAR&#44; tres AN para cualquier exposici&#243;n significativa&#46; En aras a mejorar la adherencia recomiendan utilizar las asociaciones coformuladas &#40;TDF &#47;FTC &#43; ZDV o AZT&#47; 3TC &#43; TDF&#41; y utilizan los IP&#47; r y NN en los usos alternativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4650"><span class="elsevierStyleSup">930</span></a>&#46;</p><p id="par2820" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A toda persona que se haya evaluado por PPE debe ofrec&#233;rsele un plan de seguimiento que incluir&#225; informaci&#243;n&#44; apoyo psicol&#243;gico y control de los posibles s&#237;ntomas de primoinfecci&#243;n&#46; Si se prescribi&#243; PPE se deben controlar dentro de las primeras 72 horas para revalorar la necesidad de profilaxis y conocer si el trabajador ha presentado reacciones adversas&#44; interacciones y problemas de adherencia&#46; Se programar&#225;n controles anal&#237;ticos y serol&#243;gicos a las 4 semanas y a los 3 y 6 meses&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0150"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec1060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis posexposici&#243;n no ocupacional</span><p id="par2865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n de la PPE no-ocupacional se basa en la patogenia de la infecci&#243;n por el VIH&#44; en estudios observacionales realizados principalmente en mujeres v&#237;ctimas de violaciones&#44; en hombres con pr&#225;cticas sexuales de alto riesgo con otros hombres&#44; la informaci&#243;n procedente de otras profilaxis frente al VIH &#40;exposici&#243;n ocupacional&#44; transmisi&#243;n vertical&#41; y de datos de experimentaci&#243;n animal&#46; No hay datos sobre la eficacia de esta estrategia&#44; pero los datos disponibles sobre la accesibilidad y seguridad han conducido a una amplia aceptaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4655"><span class="elsevierStyleSup">931</span></a>&#46;</p><p id="par2870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor riesgo de transmisi&#243;n es la relaci&#243;n anal receptiva no protegida &#40;0&#44;5-3&#37;&#41; con var&#243;n positivo para el VIH&#44; seguido del intercambio de jeringuillas &#40;0&#44;67&#37;&#41;&#44; de la punci&#243;n percut&#225;nea con positivos para el VIH &#40;0&#44;3&#37;&#41;&#44; la relaci&#243;n vaginal receptiva &#40;0&#44;05-0&#44;8&#41;&#44; o la vaginal o anal insertiva &#40;0&#44;05-0&#44;065&#41;&#46; La relaci&#243;n orogenital receptiva e insertiva tiene un riesgo menor &#40;0&#44;005-0&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4635"><span class="elsevierStyleSup">927&#44;932&#44;933</span></a>&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha estudiado el riesgo de transmisi&#243;n por acto sexual en 1&#46;381 varones homosexuales entre los a&#241;os 2001-2004&#46; La transmisi&#243;n en la relaci&#243;n anal receptiva fue del 1&#44;43&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;48 a 2&#44;85&#41; si exist&#237;a eyaculaci&#243;n y del 0&#44;65&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;15 a 1&#44;53&#41; en caso de retirada previa a la eyaculaci&#243;n&#46; La probabilidad de transmisi&#243;n por relaci&#243;n anal insertiva en varones circuncidados fue del 0&#44;11&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;02 a 0&#44;24&#41; y del 0&#44;62&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 0&#44;07 a 1&#44;68&#41; en pacientes no circuncidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4670"><span class="elsevierStyleSup">934</span></a>&#46; Es muy importante recordar que en la era TAR la probabilidad de transmisi&#243;n del VIH por una relaci&#243;n anal receptiva con eyaculaci&#243;n es el doble que sin eyaculaci&#243;n&#44; y 10 veces superior a la observada en la relaci&#243;n anal insertiva en un paciente circundidado&#44; en las relaciones heterosexuales o en la exposici&#243;n ocupacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4675"><span class="elsevierStyleSup">935</span></a>&#46; El riesgo de transmisi&#243;n est&#225; igualmente aumentado en caso de ETS o en las agresiones sexuales&#46;</p><p id="par2875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente existi&#243; cierta preocupaci&#243;n de que la extensi&#243;n de la PPE no ocupacional pudiera reducir las medidas de prevenci&#243;n primaria&#44; al existir una supuesta &#8220;profilaxis para el d&#237;a despu&#233;s&#8221;&#44; y relajar la seguridad en las pr&#225;cticas sexuales o de la inyecci&#243;n de drogas&#46; Sin embargo&#44; se ha demostrado que si la PPE no ocupacional se acompa&#241;a de la oportuna intervenci&#243;n educativa se pueden reducir las pr&#225;cticas de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4680"><span class="elsevierStyleSup">936</span></a>&#46; Es importante en este sentido realizar historia sexual en la primera visita y de forma peri&#243;dica&#44; junto con despistaje de ETS&#44; y discutir con el paciente los m&#233;todos para la prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n del VIH en las relaciones sexuales&#46; Los problemas de la PPE no-ocupacional son que a menudo no se conoce la situaci&#243;n serol&#243;gica de la fuente&#44; el inicio de la profilaxis suele ser m&#225;s tard&#237;o y el nivel de abandonos suele ser m&#225;s alto&#44; ya sea por efectos adversos de los FAR o por simples p&#233;rdidas del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605"><span class="elsevierStyleSup">921&#44;937&#44;938</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; al igual que otros pa&#237;ses&#44; la demanda de la PPE no ocupacional ha aumentado y en ocasiones se utiliza en escenarios no previstos en las recomendaciones existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4695"><span class="elsevierStyleSup">939</span></a>&#46; Estudios de coste-eficacia demuestran que &#250;nicamente las relaciones de alto riesgo con fuentes documentadas VIH positivas son coste-efectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4700"><span class="elsevierStyleSup">940</span></a>&#46;</p><p id="par2880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las recomendaciones de los CDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4660"><span class="elsevierStyleSup">932</span></a> y del PNS&#47;Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4635"><span class="elsevierStyleSup">927</span></a> se insiste en dos aspectos claves de la PPE no ocupacional&#58;a&#41; la actuaci&#243;n m&#233;dica no debe ce&#241;irse exclusivamente a valorar la indicaci&#243;n de PPE con FAR&#44; sino que debe contemplar la oferta de la prueba para el VIH&#44; educaci&#243;n sanitaria para la reducci&#243;n del riesgo de adquisici&#243;n del VIH&#44; valoraci&#243;n del riesgo de transmisi&#243;n de otras infecciones y seguimiento cl&#237;nico&#59; y b&#41; la decisi&#243;n de llevar a cabo PPE con FAR ha de ser tomada por el m&#233;dico y el paciente de forma individualizada&#44; valorando sus beneficios y riesgos y desaconsej&#225;ndola en personas con exposiciones repetidas&#46; La PPE debe considerase teniendo en cuenta el nivel de riesgo&#44; la v&#237;a de exposici&#243;n&#44; el estado serol&#243;gico y&#47;o pr&#225;cticas de riesgo de la persona fuente&#44; as&#237; como el TAR recibido por el paciente fuente en caso de estar infectado por el VIH y la existencia de factores de riesgo a&#241;adidos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0095">tabla 18</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0095"></elsevierMultimedia><p id="par2885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n de los FAR&#44; su inicio y duraci&#243;n&#44; es similar a la PPE ocupacional&#46; En la PPE no ocupacional se deber&#237;an valorar las concentraciones que alcanzan los FAR en las secreciones genitales respecto a las plasm&#225;ticas&#46; Las concentraciones de los AN son m&#225;s elevadas que las plasm&#225;ticas&#44; los IP alcanzan niveles inferiores a los AN&#44; sobre todo por su uni&#243;n a las prote&#237;nas&#44; y en los NN se han observado diferencias&#44; NVP alcanza niveles superiores a las plasm&#225;ticas y con la salvedad de que EFV no es aconsejable por su baja concentraci&#243;n en las secreciones genitales &#40;inferior al 10&#37; de las plasm&#225;ticas&#41; y su posible efecto teratog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4685"><span class="elsevierStyleSup">937&#44;941</span></a>&#46;</p><p id="par2890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente la tolerabilidad y la adherencia de la PPE no ocupacional eran muy bajas&#44; con abandonos del 22-76&#37;&#44; siendo la toxicidad la principal causa del abandono<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4605"><span class="elsevierStyleSup">921&#44;922&#44;938</span></a>&#46; Por ello&#44; las gu&#237;as americanas y de la OMS optan por dos FAR &#40;dos AN&#41; para mejorar la adherencia y recomiendan un tercer f&#225;rmaco en los casos de mayor riesgo&#46; En cambio&#44; las gu&#237;as europeas y las brit&#225;nicas recomiendan TDF&#47; FTC &#43; LPV&#47; r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4640"><span class="elsevierStyleSup">928&#44;942</span></a>&#46; La tolerabilidad ha mejorado con las nuevas pautas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4610"><span class="elsevierStyleSup">922</span></a>&#46; En el a&#241;o 2010 se ha publicado la experiencia francesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4715"><span class="elsevierStyleSup">943</span></a> con 249 pacientes tratados con TDF&#47; FTC &#43; LPV&#47; r&#44; con un 22&#37; de abandonos&#44; y la experiencia holandesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4720"><span class="elsevierStyleSup">944</span></a> con 139 pacientes con ZDV&#47; 3TC &#43; ATV&#47; r de los que completaron el tratamiento el 91&#37;&#44; aunque en las dos series la toxicidad fue elevada&#44; sobre todo la gastrointestinal&#46; Sin embargo&#44; la toxicidad no es el &#250;nico factor relacionado con la adherencia&#44; dado que en la experiencia holandesa observaron que los varones homosexuales que hab&#237;an tenido una exposici&#243;n con un paciente con infecci&#243;n por el VIH conocida finalizaron la pauta&#44; a pesar de que algunos presentaban efectos adversos m&#225;s importantes que otros que suspendieron&#46; Se ha comunicado una experiencia espa&#241;ola con 255 pacientes &#40;91&#37; tras una exposici&#243;n sexual&#41;&#46; Fueron aleatorizados a ZDV&#47; 3TC &#43; LPV&#47; r o ZDV&#47; 3TC &#43; ATV &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&#41;&#46; Las p&#233;rdidas de seguimiento fueron elevadas&#46; De los 178 pacientes evaluados&#44; el 7&#37; suspendi&#243; el tratamiento por toxicidad&#44; 7 pacientes con LPV&#47; r y 6 con ATV respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4725"><span class="elsevierStyleSup">945</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0155"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec1070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras estrategias y nuevos f&#225;rmacos</span><span id="sec1075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interrupciones supervisadas del tratamiento</span><p id="par2920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interrupciones supervisadas del TAR &#40;IST&#41; se plantearon inicialmente con algunos de los siguientes objetivos&#58;a&#41; estimulaci&#243;n de la respuesta inmune celular en pacientes con CVP indetectable &#40;auto-inmunizaci&#243;n&#41;&#59;b&#41; reversi&#243;n de mutaciones del VIH en pacientes en multifracaso antes del TAR de rescate&#59; yc&#41; reducci&#243;n de la exposici&#243;n al TAR&#44; principalmente en pacientes con CVP indetectable para prevenir o revertir efectos adversos&#44; mejorar la calidad de vida y&#44; en menor grado&#44; disminuir el gasto sanitario &#40;vacaciones terap&#233;uticas&#41;&#46;</p><p id="par2925" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pr&#225;cticamente se han abandonado los dos primeros planteamientos al no obtener resultados positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4730"><span class="elsevierStyleSup">946&#8211;949</span></a>&#46; El planteamiento te&#243;rico de la IST para la autoinmunizaci&#243;n era conseguir mediante brotes de replicaci&#243;n viral intermitente la estimulaci&#243;n de la respuesta inmune espec&#237;fica frente al VIH&#44; con el fin de conseguir una baja replicaci&#243;n viral que permitiera mantener a los pacientes libres de TAR durante periodos prolongados&#46; Algunos estudios demostraron que aunque era posible inducir una respuesta inmunoespec&#237;fica frente al VIH&#44; el porcentaje de pacientes que controlaron la replicaci&#243;n viral en ausencia de TAR fue muy bajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4735"><span class="elsevierStyleSup">947&#8211;949</span></a>&#46;</p><p id="par2930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IST previas a un TAR de rescate con el objetivo de revertir las resistencias a los FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4750"><span class="elsevierStyleSup">950&#44;951</span></a> y mejorar la respuesta al mismo no han demostrado beneficio virol&#243;gico o inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1985"><span class="elsevierStyleSup">397&#44;398&#44;952&#44;953</span></a>&#44; y durante la IST existe un mayor riesgo de progresi&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p id="par2935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un contexto similar&#44; en pacientes con CVP detectable y en multifracaso&#44; se han experimentado las llamadas interrupciones parciales de tratamiento &#40;IPT&#41;&#46; Estas consisten en interrumpir los IP manteniendo los AN a los que el virus es resistente&#46; Con esta estrategia se perpet&#250;an las mutaciones virales que condicionan baja capacidad replicativa&#44; conteniendo la replicaci&#243;n viral y preservando los CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">201&#44;953</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; esta estrategia de IPT podr&#237;a plantearse en pacientes seleccionados hasta disponer de nuevos f&#225;rmacos de rescate&#46;</p><p id="par2940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IST para reducir la exposici&#243;n al TAR &#40;vacaciones terap&#233;uticas&#41; tienen como objetivo evitar o revertir toxicidades&#44; mejorar la calidad de vida y reducir costes manteniendo la eficacia cl&#237;nica e inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4770"><span class="elsevierStyleSup">954-964</span></a>&#46; Los riesgos ser&#237;an la presentaci&#243;n de un s&#237;ndrome retroviral agudo con rebrote viral&#44; el deterioro inmunol&#243;gico y progresi&#243;n cl&#237;nica&#44; aparici&#243;n de nuevas mutaciones &#40;resistencia&#41;&#44; m&#225;s posibilidades de transmisi&#243;n del VIH y aumento de enfermedades cardiovasculares y hep&#225;ticas no diagn&#243;sticas de sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4780"><span class="elsevierStyleSup">956&#44;958</span></a>&#46;</p><p id="par2945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es f&#225;cil comparar los resultados de los estudios publicados o comunicados por diferencias en el dise&#241;o&#44; tipo de pacientes incluidos&#44; criterios para suspender o reiniciar el tratamiento&#44; etc&#46; Algunos estudios han mantenido interrupciones fijas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4780"><span class="elsevierStyleSup">956&#44;959&#44;965</span></a>&#44; mientras que en otros las IST se han basado en las cifras de CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4785"><span class="elsevierStyleSup">957&#44;960&#44;966</span></a>&#44; e incluso de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">201</span></a>&#46; En el mayor estudio aleatorizado realizado hasta la fecha&#44; el SMART&#44; los pacientes con IST progresaron m&#225;s a sida o muerte&#44; y adem&#225;s presentaron en mayor proporci&#243;n eventos cardiol&#243;gicos o hep&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">201</span></a>&#46; Es probable que la cifra de 250 CD4 como criterio de reinicio fuera demasiado baja y favoreciera un curso desfavorable&#46; As&#237;&#44; en otros estudios en los que el TAR se reiniciaba a las 350 CD4&#47; &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4800"><span class="elsevierStyleSup">960&#44;962&#8211;964&#44;966</span></a>&#44; la evoluci&#243;n fue favorable&#44; especialmente en pacientes cuyo nadir de CD4 era &#62; 200 c&#233;lulas&#47;&#956;l<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4810"><span class="elsevierStyleSup">962&#44;964</span></a>&#46; Esta estrategia podr&#237;a ser de utilidad en los que iniciaron TAR con cifras de CD4 &#62; 350-500 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#44; y que permanecen con CVP indetectable&#44; si no han presentado trombocitopenia&#46;</p><p id="par2950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de desarrollo de resistencias en las pautas que incluyen un NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4775"><span class="elsevierStyleSup">955</span></a> se puede reducir interrumpiendo la NVP o EFV una semana antes&#44; evitando as&#237; la &#8220;monoterapia&#8221; con f&#225;rmacos de vida media prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4800"><span class="elsevierStyleSup">960</span></a>&#46;</p><p id="par2955" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; la principal raz&#243;n para no recomendar en la actualidad las estrategias de &#8220;vacaciones terap&#233;uticas&#8221; es el hallazgo en el estudio SMART de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y hep&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">201&#44;967</span></a>&#46; En subestudios del SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4835"><span class="elsevierStyleSup">967</span></a> y otros estudios como el STACCATO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4840"><span class="elsevierStyleSup">968</span></a> y el estudio espa&#241;ol STOPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4845"><span class="elsevierStyleSup">969</span></a>&#44; se ha demostrado que la p&#233;rdida de control de la replicaci&#243;n viral dar&#237;a lugar al aumento de citoquinas pro-inflamatorias como MCP-1&#44; sVCAM-1&#44; o IL-6&#44; entre otras&#44; lo que contribuir&#237;a al aumento del riesgo cardiovascular tras la interrupci&#243;n del TAR&#46;</p><p id="par2960" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; hay que comentar que se est&#225;n llevando a cabo estudios de IST de corta duraci&#243;n &#40;3-4 meses&#41; en el contexto de utilizaci&#243;n de vacunas terap&#233;uticas&#44; con la hip&#243;tesis de promover con estas una respuesta inmunol&#243;gica &#8212;y virol&#243;gica&#8212; suficiente que permita suspender de forma transitoria o permanente el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4850"><span class="elsevierStyleSup">970</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0160"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec1085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos inmunomediados</span><p id="par2980" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TAR suprime de forma eficaz la replicaci&#243;n viral&#44; lo que se sigue de una reconstituci&#243;n importante del sistema inmune&#46; Sin embargo&#44; la respuesta inmunoespec&#237;fica frente al VIH no suele recuperarse&#44; y adem&#225;s en algunos casos la reconstituci&#243;n inmunol&#243;gica es parcial&#46; Para el primer caso se han ensayado las vacunas terap&#233;uticas&#44; y en el segundo caso el tratamiento con inmunomoduladores como la interleuquina-2 &#40;IL-2&#41;&#46;</p></span><span id="sec1090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citoquinas&#58; IL-2</span><p id="par2985" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En alg&#250;n ensayo cl&#237;nico y series prospectivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4855"><span class="elsevierStyleSup">971&#8211;973</span></a> se ha demostrado que la IL-2&#44; administrada de forma intermitente por v&#237;a subcut&#225;nea &#40;4&#44;5 a 7&#44;5 MU cada 12 horas durante 5 d&#237;as cada 8 semanas&#41; en combinaci&#243;n con TAR aumentaba de forma importante el n&#250;mero de linfocitos CD4 y se asociaba con una mejor respuesta virol&#243;gica en comparaci&#243;n con el TAR&#46; Para saber si estos cambios inmunol&#243;gicos se traduc&#237;an en mejor&#237;as cl&#237;nicas se llevaron a cabo dos grandes ensayos cl&#237;nicos denominados SILCAAT &#40;1&#46;695 sujetos con cifra de linfocitos CD4 entre 50 y 299 c&#233;lulas&#47; &#956;l y ESPRIT &#40;4&#46;111 pacientes con cifra de linfocitos CD4 superiores a 300 c&#233;lulas&#47; &#956;l&#41; cuyos resultados se han publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4870"><span class="elsevierStyleSup">974</span></a>&#46; El punto final de evaluaci&#243;n era el mismo en ambos estudios&#58; presencia de eventos oportunistas o muerte&#46; A pesar de que en ambos se evidenci&#243; un aumento significativo de CD4 &#40;una diferencia de 59 c&#233;lulas a favor del grupo de IL-2 en el SILCAAT y de 160 en el ESPRIT&#41;&#44; lamentablemente ambos estudios demostraron que el aumento de CD4 como consecuencia del uso de IL-2 no se asociaba a una reducci&#243;n de eventos oportunistas o un aumento en la supervivencia de estos pacientes&#46; El riesgo relativo de EO&#47; muerte fue de 0&#44;91 &#40;0&#44;70-1&#44;18&#41; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;47 y 0&#44;93 &#40;0&#44;75-1&#44;16&#41;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;52&#44; respectivamente&#46; En cambio&#44; los pacientes de las ramas de IL-2 presentaron mayor toxicidad&#44; sobre todo grado 4&#44; gastrointestinal y psiqui&#225;trica&#46; Los autores concluyeron que los linfocitos CD4 aumentados tras el uso de IL-2 no ser&#237;an funcionalmente equivalentes a los CD4 resultantes de la supresi&#243;n virol&#243;gica tras el uso de TAR&#46;</p><p id="par2990" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay actualmente en marcha un estudio fase I&#47;IIa con IL-7 en pacientes con CD4 100-400 y cargas virales &#60; 50 copias&#47; ml tras al menos 12 meses de TAR&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0165"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec1100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunizaciones terap&#233;uticas</span><p id="par3005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de las inmunizaciones terap&#233;uticas es potenciar la respuesta inmunoespec&#237;fica frente al VIH&#46; Se han realizado varios estudios con diferentes vacunas terap&#233;uticas en los que se ha observado una respuesta inmunoespec&#237;fica variable frente al VIH&#44; pero no se ha observado un claro beneficio inmunol&#243;gico&#44; virol&#243;gico o cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4875"><span class="elsevierStyleSup">975</span></a>&#46; En la actualidad las vacunaciones terap&#233;uticas est&#225;n en el &#225;mbito exclusivamente experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4880"><span class="elsevierStyleSup">976&#44;977</span></a>&#46;</p></span><span id="sec1105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevos antirretrovirales</span><p id="par3010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la larga lista de FAR disponibles la imposibilidad de erradicar el VIH&#44; los requerimientos de adherencia&#44; las toxicidades a largo plazo y el desarrollo de resistencias cruzadas entre clases o familias de FAR obligan a buscar nuevos f&#225;rmacos para el control duradero de la infecci&#243;n por el VIH&#46;</p><p id="par3015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen f&#225;rmacos no comercializados&#44; pero en fases avanzadas de investigaci&#243;n&#58; el NN rilpivirina &#40;TMC278&#41; y los inhibidores de la integrasa EVG y GSK1349572&#46;</p><p id="par3020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rilpivirina es un nuevo NN con una eficacia similar a EFV en pacientes sin tratamiento previo&#44; con menor toxicidad sobre el SNC y un perfil lip&#237;dico m&#225;s favorable&#44; seg&#250;n los datos a 96 semanas de un ensayo cl&#237;nico en fase IIb que inclu&#237;a 368 pacientes y donde se estudiaron 3 dosis de 25&#44; 75 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4890"><span class="elsevierStyleSup">978</span></a>&#46; Otras ventajas de este f&#225;rmaco es que tiene una vida media larga que permite su administraci&#243;n una vez al d&#237;a&#44; y presenta una barrera gen&#233;tica m&#225;s elevada que los NN de primera generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4895"><span class="elsevierStyleSup">979</span></a>&#46; Datos conjuntos a 48 semanas de dos estudios en fase III &#40;THRIVE y ECHO&#41;&#44; que inclu&#237;an m&#225;s de 1&#46;300 pacientes y que comparaban rilpivirina frente a efavirenz&#44; ambos asociados a dos AN&#44; demostraron la no inferioridad de rilpivirina &#40;ITT-TLOVR&#41;&#44; con tasas muy elevadas de carga viral &#60; 50 copias&#47; ml en ambas ramas &#40;84&#44;3 frente a 82&#44;3&#37;&#41;&#44; aunque se produjeron m&#225;s fallos virol&#243;gicos &#40;9 frente a 4&#44;8&#37;&#41; con rilpivirina&#44; lo que se compens&#243; con una menor toxicidad &#40;abandono por efectos adversos&#58; 2 frente a 6&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4900"><span class="elsevierStyleSup">980</span></a>&#46;</p><p id="par3025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EVG es un nuevo inhibidor de la integrasa que se administra en dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a potenciado con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4905"><span class="elsevierStyleSup">981</span></a>&#46; Tiene el inconveniente de presentar resistencia cruzada con RAL&#46; En un estudio de b&#250;squeda de dosis&#44; parcialmente ciego y con resultados a 48 semanas&#44; se est&#225; evaluando la no inferioridad de EVG frente a un IP&#47; r en pacientes con infecci&#243;n por VIH con experiencia previa a otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4910"><span class="elsevierStyleSup">982</span></a>&#46; A las 24 semanas el descenso de la CVP fue de -1&#44;4&#44; -1&#44;7&#44; -1&#44;2 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias&#47; ml en las ramas de EVG 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; EVG 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el IP&#47; r comparador respectivamente &#40;valor de p significativa 0&#44;02 dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente al IP&#47; r comparador&#41;&#46; EVG&#47; r fue bien tolerado y no se identificaron toxicidades relacionadas con la dosis del f&#225;rmaco&#46; Est&#225;n en marcha estudios con una formulaci&#243;n cu&#225;druple &#40;QUAD&#41; que incluye TDF&#44; FTC&#44; EVG y un nuevo potenciador llamado cobicistat &#40;GS-9350&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2915"><span class="elsevierStyleSup">583&#44;584</span></a>&#46;</p><p id="par3030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El S&#47;GSK 1349572 es un inhibidor de la integrasa de nueva generaci&#243;n con un perfil de resistencias diferente a RAL y que presenta actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> frente a cepas de VIH resistentes a RAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4915"><span class="elsevierStyleSup">983</span></a> &#40;aunque con menor respuesta en cepas con la mutaci&#243;n Q148H&#47;K&#47;R &#43; mutaciones secundarias que en las que presentan mutaciones de las v&#237;as N155H o Y143H<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4920"><span class="elsevierStyleSup">984</span></a>&#41;&#46; En un an&#225;lisis interino a 16 semanas de un ensayo cl&#237;nico fase II &#40;SPRING 1&#41;&#44; que compara 3 dosis del 572 &#40;10&#44; 25 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a&#41; frente a efavirenz&#44; el tiempo hasta una carga viral &#60; 50 copias&#47; ml fue menor con el IInt &#40;66 frente a 18&#37; de pacientes alcanzaron CVP indetectable&#44; p &#60; 0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4925"><span class="elsevierStyleSup">985</span></a>&#46; La toxicidad moderada&#47; severa fue mayor con efavirenz &#40;18 frente a 6&#37;&#41;&#46; Est&#225;n en marcha estudios en fase III con la dosis de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; d&#237;a del 572 &#40;SPRING 2 y SINGLE&#41;&#46;</p><p id="par3035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo del antagonista del correceptor CCR5 vicriviroc se ha suspendido por falta de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4930"><span class="elsevierStyleSup">986&#8211;988</span></a>&#46;</p><p id="par3040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n est&#225;n en fase relativamente avanzada de investigaci&#243;n los inhibidores de la maduraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4945"><span class="elsevierStyleSup">989</span></a> &#40;bevirimat&#44; en tableta de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y hay potenciales avances dentro de las familias existentes como inhibidores de la transcriptasa inversa&#44; con un nuevo mecanismo de acci&#243;n&#44; o inhibidores de la fusi&#243;n de vida media prolongada&#46; Aunque la descripci&#243;n de estos f&#225;rmacos escapa a los objetivos de estas gu&#237;as&#44; vale la pena comentar que es probable que en pocos a&#241;os aumente de forma considerable el arsenal terap&#233;utico frente a la infecci&#243;n por el VIH&#46;</p></span></span><span id="sec1110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coste comparativo de las diferentes combinaciones de f&#225;rmacos antirretrovirales</span><p id="par3045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; gracias al TAR&#44; se ha reducido la mortalidad relacionada con el sida y mejorado la calidad de vida de los pacientes&#46; Sin embargo&#44; la terapia antirretroviral tiene un elevado coste y&#44; en un entorno donde los recursos son limitados&#44; es necesario gestionar correctamente el gasto&#46; Por ello&#44; se considera conveniente introducir en estas gu&#237;as unas tablas comparativas de los costes de las diferentes combinaciones de TAR utilizadas como terapia de inicio&#44; ya que existen diferencias sustanciales entre ellas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#58; el gasto mensual con pautas de eficacia similar puede diferir en cantidades de hasta 600 euros&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0100">tabla 19</a> se indica el precio de venta del laboratorio &#40;PVL&#41; con IVA &#40;4&#37;&#41; de los antirretrovirales disponibles en Espa&#241;a en el 2010&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0100"></elsevierMultimedia><p id="par3050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que estas tablas solamente han tenido en cuenta el precio crudo de los FAR&#44; a la hora de utilizar la informaci&#243;n del coste hay que tener en cuenta que adem&#225;s de los costes directos&#44; cada alternativa posible presenta aspectos espec&#237;ficos&#44; como n&#250;mero de comprimidos&#44; diferente perfil de reacciones adversas&#44; distinta adherencia y otros aspectos relacionados con el seguimiento cl&#237;nico&#44; que podr&#237;an requerir distinto consumo de recursos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4950"><span class="elsevierStyleSup">990</span></a>&#46; Por ello&#44; y a pesar de sus limitaciones&#44; es deseable que se incorpore la evaluaci&#243;n farmacoecon&#243;mica con objeto de determinar la eficiencia de las nuevas estrategias o de los nuevos medicamentos&#46; Este aspecto es especialmente relevante en el momento actual&#44; ya que disponemos de m&#250;ltiples alternativas de elevada eficacia para el control cr&#243;nico de la infecci&#243;n por el VIH&#46; Aunque las decisiones de tratamiento en el caso de la terapia de rescate est&#225;n muy condicionadas por factores tales como resistencias&#44; adherencia o toxicidad&#44; es probable que&#44; en el caso del paciente sin fracaso previo o en situaci&#243;n de primer fracaso&#44; pudiera incluirse el concepto de eficiencia &#40;relaci&#243;n entre coste y resultados&#41; en la toma de decisiones para seleccionar la alternativa&#46; Esta idea se ha aplicado por algunos autores en an&#225;lisis farmacoecon&#243;mico aplicado al TAR&#46;</p></span><span id="sec1115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par9999" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p id="par3250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Jos&#233; R Arribas</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Janssen&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare y ha recibido pago por desarrollo de presentaciones educacionales para Janssen&#46;</p><p id="par3255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Koldo Aguirrebengoa</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories&#44; GlaxoSmith Kline y Merck&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Janssen&#44; Merck&#44; Roche y ViiV Healthcare&#59; y ha recibido pago por labor de redacci&#243;n de manuscritos para Abbott Laboratories&#44; Gilead Sciences y GlaxoSmith Kline&#46;</p><p id="par3260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Julio Arrizabalaga</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline y Merck&#46;</p><p id="par3265" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Juan Berenguer</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithKline&#44; Janssen-Cilag S&#46;A&#46;&#44; Merck Sharp &#38; Dohme&#44; Schering-Plough&#44; ViiV Healthcare&#59; ha recibido compensaciones econ&#243;micas por charlas o presentaciones educacionales de los laboratorios Abbott&#44; Biogen-Idec&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithKline&#44; Merck Sharp &#38; Dohme&#44; Schering-Plough y ViiV Healthcare</p><p id="par3270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Vicente Boix</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Janssen&#44; Merck&#44; Pfizer y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Janssen y Merck&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Janssen&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Merck&#44; Pfizer y ViiV Healthcare&#59; y ha recibido pago por desarrollo de presentaciones educacionales para Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Janssen y Merck&#46;</p><p id="par3275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Bonaventura Clotet</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck&#44; Shionogy&#44; Tibotec y ViiV Healthcare y ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck&#44; Shionogy&#44; Tibotec y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3280" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Pere Domingo</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen y ViiV Healthcare&#44; y ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Vicente Estrada</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Gilead Sciences y Janssen&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories y Janssen&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Merck y ViiV Healthcare&#44; as&#237; como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories&#46;</p><p id="par3290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Maria Jos&#233; Galindo</span> declara no tener conflicto de intereses&#46;</p><p id="par3295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Federico Garcia</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#44; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Merck y ViiV Healthcare&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Merck y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Jos&#233; M Gatell</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3305" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">F&#233;lix Guti&#233;rrez</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Merck&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith Kline&#44; Merck y ViiV Healthcare&#44; as&#237; como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Gilead Sciences&#46;</p><p id="par3310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Hernando Knobel</span> ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Josep Maria Llibre</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithKline&#44; Janssen&#44; Merck&#44; Pfizer&#44; Roche y ViiV Healthcare y ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmith-Kline&#44; Jansen-Cilag&#44; Merck Sharp &#38; Dohme&#44; Pfizer&#44; Roche y ViiV&#44; as&#237; como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Boehringer-Ingelheim&#44; Merck y ViiV&#46;</p><p id="par3320" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Jos&#233; L&#243;pez Aldeguer&#44;</span> ha recibido una gratificaci&#243;n econ&#243;mica de Gesida por su labor como redactor&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen y ViiV Healthcare&#44; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de ViiV Healthcare y Merck&#44; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#44;</p><p id="par3325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Fernando Lozano&#44;</span> ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithkline&#44; Jansen-Cilag and Roche Pharmaceuticals&#59; y ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithkline&#44; Jansen-Cilag&#44; Merck-Sharp &#38; Dome&#44; Pfizer&#44; and Roche Pharmaceuticals&#46;</p><p id="par3330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Esteban Mart&#237;nez</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithKline&#44; Merck Sharp &#38; Dohme&#44; Theratechnologies&#44; Tibotec&#44; and ViiV Healthcare&#59; ha recibido compensaciones econ&#243;micas por charlas de los laboratorios Abbott&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; GlaxoSmithKline&#44; Merck Sharp &#38; Dohme&#44; 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ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y Roche&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y Roche y ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y Roche&#46;</p><p id="par3350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Daniel Podzamczer</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Glaxo Smith Kline&#44; Pfizer y Roche&#44; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de Abbott Laboratories&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; 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ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha disfrutado de becas para investigaci&#243;n cl&#237;nica de laboratorios Abbott Laboratories&#44; Gilead Sciences&#44; Merck y ViiV Healthcare&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#44; as&#237; como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories&#44; Bristol-Myers Squibb&#44; Gilead Sciences&#44; Janssen&#44; Merck y ViiV Healthcare&#46;</p><p id="par3370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Jes&#250;s Santos</span>&#44; ha efectuado labores de consultor&#237;a en los laboratorios Boehringer Ingelheim y Janssen&#59; ha recibido compensaci&#243;n econ&#243;mica por charlas de Bristol-Myers Squibb y Gilead Siences&#44; 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Madrid</span></p> <p id="par3090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Redactores</span></p> <p id="par3095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Koldo Aguirrebengoa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital de Cruces&#44; Bilbao</span></p> <p id="par3100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juan Berenguer&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n&#44; Madrid</span></p> <p id="par3105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pere Domingo Pedrol&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital de la Santa Creu i Sant Pau&#46; Barcelona</span></p> <p id="par3110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M<span class="elsevierStyleSup">a</span> Jos&#233; Galindo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Cl&#237;nico Universitario&#44; Valencia</span></p> <p id="par3115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hernando Knobel&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital del Mar&#44; Barcelona</span></p> <p id="par3120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esteban Mart&#237;nez&#44; 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<span class="elsevierStyleItalic">Hospital Cl&#237;nic&#44; Barcelona</span></p> <p id="par3150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Consultores</span></p> <p id="par3155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose R&#46; Arribas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital La Paz&#44; Madrid</span></p> <p id="par3160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Julio Arrizabalaga&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Donostia&#44; San Sebasti&#225;n</span></p> <p id="par3165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vicente Boix&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital General&#44; Alicante</span></p> <p id="par3170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bonaventura Clotet&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Germans Trias i Pujol&#44; Badalona</span></p> <p id="par3175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vicente Estrada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Cl&#237;nico&#44; Madrid</span></p> <p id="par3180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Federico Garc&#237;a&#44; 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<span class="elsevierStyleItalic">Hospital Doce de Octubre&#44; Madrid</span></p> <p id="par3215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vicente Soriano&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital Carlos III&#44; Madrid</span></p> <p id="par3220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Redactor General&#58; Jos&#233; L&#243;pez Aldeguer&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hospital La Fe&#44; Valencia</span></p>"
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puede asociarse con NVP si se combina con ritonavir &#40;SQV&#47;RTV 1&#46;000&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; en cuyo caso datos preliminares han mostrado buenos resultados&#59; <span class="elsevierStyleSup">2</span>saquinavir puede asociarse con la dosis habitual de EFV si se combina con ritonavir &#40;1&#46;000&#47; 100-200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">3</span>en presencia de inhibidores enzim&#225;ticos potentes como los IP &#40;excepto TPV&#47;r y FPV&#47;r&#41;&#44; antif&#250;ngicos imidaz&#243;licos &#40;ketoconazol&#44; itraconazol&#41;&#44; macr&#243;lidos &#40;eritromicina&#44; claritromicina&#44; telitromicina&#41; o nefazodona el efecto inhibidor predomina sobre el efecto inductor enzim&#225;tico y por lo tanto&#44; se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Maraviroc no debe combinarse con dos inductores potentes&#44; por ejemplo&#46; rifampicina &#43; efavrienz&#59; <span class="elsevierStyleSup">4</span>principales f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP3A4&#58; alprazolam&#44; amiodarona&#44; amlodipino&#44; amprenavir&#44; ciclofosfamida&#44; ciclosporina&#44; clonacepam&#44; cloracepato&#44; dexametasona&#44; diazepam&#44; disopiramida&#44; estazolam&#44; etionamida&#44; fentanilo&#44; finasterida&#44; fluracepam&#44; glipizida&#44; itraconazol&#44; lacidipino&#44; lidoca&#237;na&#44; loratadina&#44; meperidina&#44; nicardipino&#44; nifedipino&#44; nimodipino&#44; nitrendipino&#44; prednisona&#44; quinidina&#44; sertralina&#44; sildenafilo&#44; vardenafilo&#44; tadalafilo&#44; tacrolimus&#44; vincristina y zolpidem&#46;</p><p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Catego&#237;as seguridad embarazo &#40;FDA&#41;&#58; A&#61; ausencia de riesgos para el feto&#59; B&#61; no teratogenicidad en animales&#44; falta de estudios en humanos&#59; C&#61; no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos f&#225;rmacos&#44; a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal&#46;</p><p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#969;</span>Informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica europea&#46; EPARS&#58; <span class="elsevierStyleItalic">European Public Assessment Reports</span>&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;ema&#47;index&#46;jsp&#63;curl&#61;pages&#47;includes&#47;medicines&#47;medicines&#95;landing&#95;page&#46;jsp&#956;rl&#61;menus&#47;medicines&#47;medicines&#46;jsp&#8739;&#61; &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">&#937;</span>informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica americana &#40;fuentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">FDA and First Data Bank&#44; Inc</span>&#41;&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;rxlist&#46;com&#47;drugs&#47;alpha&#95;a&#46;htm &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">&#38;</span>Guardiola JM&#44; Soriano V &#40;Eds&#41;&#46; Tratamiento de la infecci&#243;n por VIH-SIDA&#46; F&#225;rmacos y combinaciones&#46; 10<span class="elsevierStyleSup">a</span> ed&#46; Barcelona&#58; Publicaciones Permanyer&#59; 2007&#46;</p><p id="spar0110" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NOTA&#58; debido a que la informaci&#243;n cient&#237;fica relacionada con los f&#225;rmacos antirretrovirales se renueva constantemente&#44; se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica de los f&#225;rmacos y la informaci&#243;n actualizada ofrecida por las distintas compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y las autoridades sanitarias&#46;</p>"
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no sean suficientes&#46; Se han descrito fracasos de tratamiento antituberculoso con aparici&#243;n de resistencias en pacientes con imnunodepresi&#243;n avanzada tratados con IP&#47; r y rifabutina 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 48 horas o tres veces por semana&#46; En estos casos valorar dosis mayores&#58; rifabutina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg tres veces semana&#46; Dado que el ajuste de dosis no est&#225; claramente establecido y la determinaci&#243;n de niveles de rifabutina no est&#225; disponible en la mayor&#237;a de hospitales&#44; se recomienda&#44; si es posible&#44; valorar otras alternativas terap&#233;uticas&#59; <span class="elsevierStyleSup">1</span>ClCr 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47; min&#58; reducir un 50&#37;&#44; ClCr &#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#58; reducir un 75&#37; &#40;m&#225;ximo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47; d&#237;a&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">2</span>SQV junto con RTV &#40;400&#47; 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 1&#46;000&#47; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; pueden administrarse con dosis reducidas de rifabutina &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces &#47;semana&#41; &#40;experiencia limitada&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">3</span>principales f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP3A4&#58; alprazolam&#44; amiodarona&#44; amlodipino&#44; ciclofosfamida&#44; ciclosporina&#44; clonacepam&#44; cloracepato&#44; dextropropoxifeno&#44; diazepam&#44; diltiazem&#44; disopiramida&#44; estazolam&#44; etionamida&#44; etosuximida&#44; felodipino&#44; fentanilo&#44; finasterida&#44; flunaricina&#44; fluracepam&#44; lacidipino&#44; lidoca&#237;na&#44; loratadina&#44; meperidina&#44; nicardipino&#44; nifedipino&#44; nimodipino&#44; nitrendipino&#44; prednisona&#44; quinidina&#44; quinina&#44; sertralina&#44; sildenafilo &#40;Viagra&#174;&#41;&#44; vardenafilo&#44; tadalafilo&#44; tacrolimus&#44; verapamilo&#44; vincristina y zolpidem&#59; <span class="elsevierStyleSup">4</span>RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP3A&#58; alfentanilo&#44; antagonistas del calcio &#40;amlodipino&#44; diltiazem&#44; felodipino&#44; nicardipino&#44; nifedipino&#44; nisoldipino&#44; verapamilo&#41;&#44; carbamacepina&#44; ciclosporina&#44; citost&#225;ticos &#40;etop&#243;sido&#44; docetaxel&#44; paclitaxel&#44; tamoxifeno&#44; vinblastina y vincristina&#41;&#44; clonacepam&#44; dexametasona&#44; disopiramida&#44; eritromicina&#44; etosuximida&#44; fentanilo&#44; lidoca&#237;na&#44; loratadina&#44; nefazodona&#44; ondansetron&#44; prednisona&#44; quinina&#44; rifampicina&#44; sertralina&#44; tacrolimus&#44; taxol y trazodona&#44; entre otros&#59; <span class="elsevierStyleSup">5</span>aumento de 1&#44;5 a 3 veces en el AUC de los f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP2D6&#58; amitriptilina&#44; clomipramina&#44; clorpromacina&#44; desipramina&#44; fluoxetina&#44; haloperidol&#44; imipramina&#44; maprotilina&#44; metoprolol&#44; mexiletina&#44; nortriptilina&#44; paroxetina&#44; perfenazina&#44; pindolol&#44; propranolol&#44; risperidona&#44; timolol&#44; tioridacina&#44; tramadol y venlafaxina&#59; <span class="elsevierStyleSup">6</span>f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP2C9&#47;19&#58; diclofenac&#44; ibuprofeno&#44; indometacina&#44; fenito&#237;na&#44; gliburida&#44; glipizida&#44; lansoprazol&#44; losartan&#44; omeprazol&#44; proguanilo y tolbutamida&#59; <span class="elsevierStyleSup">7</span>teofilina&#44; tacrina&#44; clozapina&#44; tacrina&#59; <span class="elsevierStyleSup">8</span>atovaquona&#44; clofibrato&#44; code&#237;na&#44; difenoxilato&#44; ketoprofeno&#44; ketorolaco&#44; lamotrigina&#44; loracepam&#44; metoclopramida&#44; morfina&#44; naproxeno&#44; oxacepam&#44; propofol&#44; temacepam y valproico&#59; <span class="elsevierStyleSup">9</span>en un estudio en voluntarios sanos se observ&#243; una elevada incidencia de hepatotoxicidad con esta combinaci&#243;n &#40;rifampicina 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#43; SQV&#47; r 1&#46;000&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">10</span>seg&#250;n datos iniciales el midazolam intravenoso podr&#237;a administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorizaci&#243;n cl&#237;nica &#40;UCI o similar&#41;&#46; Sin embargo&#44; midazolam oral est&#225; contraindicado&#46;</p><p id="spar0135" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#969;</span>Informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica europea&#46; EPARS&#58; <span class="elsevierStyleItalic">European Public Assessment Reports</span>&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;ema&#47;index&#46;jsp&#63;curl&#61;pages&#47;includes&#47;medicines&#47;medicines&#95;landing&#95;page&#46;jsp&#956;rl&#61;menus&#47;medicines&#47;medicines&#46;jsp&#8739;&#61; &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">&#937;</span>informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica americana &#40;fuentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">FDA and First Data Bank&#44; Inc</span>&#41;&#46; Disponible en&#58; <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm">http&#58;&#47;&#47;www&#46;rxlist&#46;com&#47;drugs&#47;alpha&#95;a&#46;htm</span> &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">&#38;</span>Guardiola JM&#44; Soriano V&#44; editores&#46; Tratamiento de la infecci&#243;n por VIH-SIDA&#46; F&#225;rmacos y combinaciones&#46; 10<span class="elsevierStyleSup">a</span> ed&#46; Barcelona&#58; Publicaciones Permanyer&#59; 2007&#46;</p><p id="spar0140" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NOTA&#58; debido a que la informaci&#243;n cient&#237;fica relacionada con los f&#225;rmacos antirretrovirales se renueva constantemente&#44; se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica de los f&#225;rmacos y la informaci&#243;n actualizada ofrecida por las distintas compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y las autoridades sanitarias</p>"
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r &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg tres veces por semana&#41; no sean suficientes&#46; Se han descrito fracasos de tratamiento antituberculoso con aparici&#243;n de resistencias en pacientes con inmunodepresi&#243;n avanzada tratados con IP&#47; r y rifabutina 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 48 horas o tres veces por semana&#46; En estos casos valorar dosis mayores&#58; rifabutina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg tres veces semana&#46; Dado que el ajuste de dosis no est&#225; claramente establecido y la determinaci&#243;n de niveles de rifabutina no est&#225; disponible en la mayor&#237;a de hospitales&#44; se recomienda&#44; si es posible&#44; valorar otras alternativas terap&#233;uticas&#59; <span class="elsevierStyleSup">1</span>ClCr 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47; min&#58; reducir un 50&#37;&#44; ClCr &#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47; min&#58; reducir un 75&#37; &#40;m&#225;x&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47; d&#237;a&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">2</span>SQV &#40;I o F&#41; junto con RTV &#40;400&#47; 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 1&#46;000&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces &#47; semana&#41;&#40;experiencia limitada&#41;&#59; <span class="elsevierStyleSup">3</span>principales f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP3A4&#58; alprazolam&#44; amiodarona&#44; amlodipino&#44; ciclofosfamida&#44; ciclosporina&#44; clonacepam&#44; cloracepato&#44; dextropropoxifeno&#44; diazepam&#44; diltiazem&#44; disopiramida&#44; estazolam&#44; etionamida&#44; etosuximida&#44; felodipino&#44; fentanilo&#44; finasterida&#44; flunaricina&#44; fluracepam&#44; lacidipino&#44; lidoca&#237;na&#44; loratadina&#44; meperidina&#44; nicardipino&#44; nifedipino&#44; nimodipino&#44; nitrendipino&#44; prednisona&#44; quinidina&#44; quinina&#44; sertralina&#44; sildenafilo &#40;Viagra<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; vardenafilo&#44; tadalafilo&#44; tacrolimus&#44; verapamilo&#44; vincristina y zolpidem&#59; <span class="elsevierStyleSup">4</span>RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP3A&#58; alfentanilo&#44; antagonistas del calcio &#40;amlodipino&#44; diltiazem&#44; felodipino&#44; nicardipino&#44; nifedipino&#44; nisoldipino&#44; verapamilo&#41;&#44; carbamacepina&#44; ciclosporina&#44; citost&#225;ticos &#40;etop&#243;sido&#44; paclitaxel&#44; tamoxifeno&#44; vinblastina y vincristina&#41;&#44; clonacepam&#44; dexametasona&#44; disopiramida&#44; eritromicina&#44; etosuximida&#44; fentanilo&#44; lidoca&#237;na&#44; loratadina&#44; nefazodona&#44; ondansetron&#44; prednisona&#44; quinina&#44; rifampicina&#44; sertralina&#44; sildenafilo&#44; tacrolimus&#44; taxol y trazodona&#44; entre otros&#59; <span class="elsevierStyleSup">5</span>aumento de 1&#44;5 a 3 veces en el AUC de los f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP2D6&#58; amitriptilina&#44; clomipramina&#44; clorpromacina&#44; desipramina&#44; fluoxetina&#44; haloperidol&#44; imipramina&#44; maprotilina&#44; metoprolol&#44; mexiletina&#44; nortriptilina&#44; paroxetina&#44; perfenazina&#44; pindolol&#44; propranolol&#44; risperidona&#44; timolol&#44; tioridacina&#44; tramadol y venlafaxina&#59; <span class="elsevierStyleSup">6</span>f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s del CYP2C9&#47;19&#58; diclofenac&#44; ibuprofeno&#44; indometacina&#44; fenito&#237;na&#44; gliburida&#44; glipizida&#44; lansoprazol&#44; losartan&#44; omeprazol&#44; proguanilo y tolbutamida&#59;<span class="elsevierStyleSup">7</span>teofilina&#44; tacrina&#44; 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ATV&#47; r no debe asociarse a IBP en pacientes pretratados&#46; En pacientes sin tratamiento previo podr&#237;a emplearse un m&#225;ximo de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de omeprazol junto con ATV&#47; r&#44; espaci&#225;ndolos 12 horas&#46; En cualquier caso se evitar&#225; la administraci&#243;n de ATV en las primeras horas tras administrar un IBP&#59; <span class="elsevierStyleSup">12</span>con ATV&#47; r puede emplearse una dosis m&#225;xima de famotidina de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en pacientes sin tratamiento previo o de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en pacientes pretratados &#40;el ARV se administrar&#225; simult&#225;neamente a fin de que el ATV&#47; r se haya absorbido cuando act&#250;e el anti-H2&#44; o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s del anti-H2&#41;&#46; Cuando deba emplearse un anti-H2 junto con TDF y ATV&#47; r se aumentar&#225; la dosis de ATV&#47;r a 400&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En tratamiento inicial&#44; si s&#243;lo puede emplearse ATV no potenciado&#44; se utilizar&#225; una dosis m&#225;xima de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en una toma y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en total de famotidina &#40;ATV se administrar&#225; en este caso 2 horas antes&#44; para asegurar su absorci&#243;n en ausencia de RTV&#44; o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s del anti-H2&#41;&#46; En cualquier caso&#44; se evitar&#225; la administraci&#243;n del ATV dentro de las primeras horas tras la administraci&#243;n de un anti-H2&#46;</p><p id="spar0165" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#969;</span>Informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica europea&#46; EPARS&#58; <span class="elsevierStyleItalic">European Public Assessment Reports</span>&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;ema&#47;index&#46;jsp&#63;curl&#61;pages&#47;includes&#47;medicines&#47;medicines&#95;landing&#95;page&#46;jsp&#956;rl&#61;menus&#47;medicines&#47;medicines&#46;jsp&#8739;&#61; &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#46;</p><p id="spar0170" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#937;</span>Informaci&#243;n procedente de la ficha t&#233;cnica americana &#40;fuentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">FDA and First Data Bank&#44; Inc</span>&#41;&#46; Disponible en&#58; <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.rxlist.com/drugs/alpha_a.htm">http&#58;&#47;&#47;www&#46;rxlist&#46;com&#47;drugs&#47;alpha&#95;a&#46;htm</span> &#40;consultado el 5 de diciembre de 2010&#41;&#46;</p><p id="spar0175" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#38;</span>Guardiola JM&#44; Soriano V&#44; editores&#46; Tratamiento de la infecci&#243;n por VIH-SIDA&#46; F&#225;rmacos y combinaciones&#46; 10<span class="elsevierStyleSup">a</span> ed&#46; Barcelona&#58; Publicaciones Permanyer&#59; 2007&#46;</p><p id="spar0180" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NOTA&#58; debido a que la informaci&#243;n cient&#237;fica relacionada con los f&#225;rmacos antirretrovirales se renueva constantemente&#44; se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica de los f&#225;rmacos y la informaci&#243;n actualizada ofrecida por las distintas compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y las autoridades sanitarias</p>"
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La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente est&#225; recibiendo el tratamiento fallido o lo m&#225;s precoz tras la suspensi&#243;n&#46; Si se dispone de test genot&#237;picos previos se debe tener en cuenta el conjunto de mutaciones detectadas &#40;genotipo acumulado&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0500"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si es imposible dise&#241;ar un TAR de rescate con tres f&#225;rmacos activos&#44; la combinaci&#243;n de dos plenamente activos y otros que conserven cierta actividad puede resultar eficaz en una elevada proporci&#243;n de pacientes&#46;</p></li></ul></p><p id="par1730" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio del TAR por fracaso virol&#243;gico debe efectuarse de modo precoz para evitar el c&#250;mulo de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento &#40;nivel B&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0155"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0505"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1735" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la elecci&#243;n del nuevo TAR se deben analizar las causas que motivaron el fracaso &#40;adherencia o interacciones medicamentosas&#41;&#44; la historia farmacol&#243;gica&#44; las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas &#40;nivel C&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0510"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nuevo TAR debe ser c&#243;modo&#44; bien tolerado por el paciente y lo menos t&#243;xico posible&#46; Debe insistirse en la adherencia antes de iniciar un rescate y subsanar espec&#237;ficamente las causas que motivaron el fracaso de la pauta anterior de rescate &#40;nivel C&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0515"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe evitarse los an&#225;logos de timidina&#44; especialmente d4T&#44; si existen otras alternativas en cualquiera de las l&#237;neas del tratamiento de rescate &#40;nivel C&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0520"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se deben realizar interrupciones estructuradas del tratamiento antirretroviral en situaciones de fracaso virol&#243;gico&#44; con el objetivo de aumentar la eficacia del tratamiento de rescate &#40;nivel A&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0525"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold">-</span></span><p id="par1755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda suspender el TAR en pacientes en situaci&#243;n de fracaso virol&#243;gico y sin opciones terap&#233;uticas de rescate &#40;nivel B&#41;&#46; En esta situaci&#243;n debe buscarse un tratamiento basado en f&#225;rmacos que disminuyan la capacidad replicativa viral y no a&#241;adan m&#225;s resistencia a la ya existente &#40;por ejemplo 3TC o FTC o TDF&#41; y deben vigilarse estrechamente las cifras de linfocitos CD4 y la CVP &#40;nivel C&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0530"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par1760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable&#44; en determinas circunstancias&#44; consultar con un cl&#237;nico o vir&#243;logo con experiencia en resistencias y TAR de rescate o remitir al paciente a otro centro hospitalario que disponga de experiencia y f&#225;rmacos suficientes &#40;en ocasiones de uso restringido a trav&#233;s de programas de acceso expandido&#41; para conseguir un TAR con las m&#225;ximas posibilidades de &#233;xito &#40;nivel C&#41;&#46;</p></li></ul></p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2010.12.004

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