Vacunación antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

array:23 ["pii" => "S0213005X15002682" "issn" => "0213005X" "doi" => "10.1016/j.eimc.2015.06.011" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-08-01" "aid" => "1368" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica" "copyrightAnyo" => "2015" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:480-90" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 13147 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 26 "HTML" => 10352 "PDF" => 2769 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S0213005X14001244" "issn" => "0213005X" "doi" => "10.1016/j.eimc.2014.02.020" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-08-01" "aid" => "1113" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:e15-30" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 35131 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 18 "HTML" => 31375 "PDF" => 3738 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Interacciones graves o potencialmente letales entre antirretrovirales y otros medicamentos" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "e15" "paginaFinal" => "e30" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Severe or life-threatening interactions between antiretrovirals and non-HIV drugs" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2656 "Ancho" => 3337 "Tamanyo" => 620530 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4. *: inhibidores potentes del CYP3A4. **: A la dosis de 25mg/día es poco probable que rilpivirina actúe como inductor enzimático." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Christian Manzardo, Montserrat Tuset, Jose M. Miró, Jose M. Gatell" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Christian" "apellidos" => "Manzardo" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Montserrat" "apellidos" => "Tuset" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Jose M." "apellidos" => "Miró" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Jose M." "apellidos" => "Gatell" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X14001244?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X14001244/v1_201508120015/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0213005X14003218" "issn" => "0213005X" "doi" => "10.1016/j.eimc.2014.09.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-08-01" "aid" => "1206" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:476-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3831 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 12 "HTML" => 2442 "PDF" => 1377 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Incidencia y gravedad de la tosferina en lactantes coinfectados por el virus respiratorio sincitial" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "476" "paginaFinal" => "479" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Incidence and severity of pertussis in infants with a respiratory syncytial virus infection" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 838 "Ancho" => 1639 "Tamanyo" => 61111 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución de los casos de tosferina según época epidémica y coinfección por el virus respiratorio sincitial (VRS)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "María Moreno Samos, María Amores Torres, María Cristina Pradillo Martín, David Moreno-Pérez, Ana Cordón Martínez, Antonio Urda Cardona, José Miguel Ramos Fernández" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Moreno Samos" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Amores Torres" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María Cristina" "apellidos" => "Pradillo Martín" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Moreno-Pérez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "Cordón Martínez" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Urda Cardona" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "José Miguel" "apellidos" => "Ramos Fernández" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X14003218?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X14003218/v1_201508120015/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Formación médica continuada: Actualización en vacunas" "titulo" => "Vacunación antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "480" "paginaFinal" => "490" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Raúl Ortiz de Lejarazu, Sonia Tamames" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Raúl" "apellidos" => "Ortiz de Lejarazu" "email" => array:1 [ 0 => "rortizdelejarazu@saludcastillayleon.es" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Sonia" "apellidos" => "Tamames" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Microbiología e Inmunología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid y Centro Nacional de Gripe, Valladolid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Epidemiología, Dirección General de Salud Pública, Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León, Valladolid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Influenza vaccination. Effectiveness of current vaccines and future challenges" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1499 "Ancho" => 2510 "Tamanyo" => 286777 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Producción de cepas vacunales para la elaboración de vacunas antigripales atenuadas." ] ] ] "textoCompleto" => "Las epidemias estacionales de gripe ocurren cada año producidas por variantes menores de los tipos A y B, de forma que en la infancia casi nadie escapa a estas infecciones que dejan inmunidad protectora exclusivamente frente a la cepa de virus infectante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">1–3</a>. La norma es que los individuos sufran varios episodios gripales a lo largo de su vida. En cada uno de ellos se produce una respuesta inmune frente a las cepas que han infectado a un individuo, pero más acusada frente a la primera que le infectó, fenómeno descrito como pecado original antigénico gripal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">4</a>. Podría indicarse como regla general que la gripe es una infección vírica estacional de mayor morbilidad en niños y personas jóvenes y mayor mortalidad en pacientes con enfermedades crónicas o ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">5</a>. Se estima que en Europa la mortalidad por gripe podría oscilar entre 8 por 100.000 habitantes y, en casos de epidemia estacional grave, podría alcanzar los 44 por 100.000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">6</a>.Etiología y epidemiologíaLos virus de la gripe mantienen su virulencia en la población humana gracias a su poder de evolución y su variabilidad antigénica en forma de variantes mayores y menores. Pertenecen a la familia Ortomyxoviridae virus con ARN monocatenario segmentado y espículas de hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) que incluye géneros de virus de animales y humanos. El tipo A incluye distintos subtipos que responden a las combinaciones de los 17 tipos de HA y los 10 tipos de neuraminidasa NA descubiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">7,8</a> (H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N1, etc.). Desde el descubrimiento de los virus de la gripe solo 3 subtipos (H1N1, H2N2 y H3N2) han tenido una circulación sostenida y constante en población humana, ocasionando pandemias que coincidían con su emergencia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Las variantes mayores o «saltos antigénicos» solo ocurren en los virus de la gripe A y son responsables de la gripe pandémica. Estas variaciones se deben a la emergencia en la población de un subtipo nuevo de virus de la gripe A con un tipo nuevo y distinto de HA al difundido hasta entonces entre la población, frente al cual no hay inmunidad. Pueden producirse por reordenamiento genético entre 2 cepas de subtipos diferentes que infectan a un mismo huésped. Las cepas parentales pueden ser virus animales y humanos. Si el nuevo subtipo es capaz de infectar y transmitirse entre humanos de manera mantenida, eficaz y constante, tiene potencial pandémico. Otro mecanismo puede ser el salto de especie desde un huésped animal al hombre y continuar luego la transmisión interhumana. Los virus de la gripe tienen la facultad de franquear la barrera de especie desde los animales hasta el hombre, aunque la mayoría de las veces no se continúe la transmisión interhumana del virus.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Desde el descubrimiento del virus de la gripe A en 1933 se han descrito 3 subtipos pandémicos con distintos orígenes. Los virus H1N1 responsables de la pandemia de la gripe española de 1918 eran de origen fundamentalmente aviar. La pandemia de gripe asiática por el subtipo H2N2 se produjo en 1957 por un recombinante aviar y tuvo un periodo muy breve de estacionalización, ya que en 1968 fue sustituido por el subtipo H3N2, responsable de la llamada gripe de Hong Kong, originado también por reordenamiento genético con genes de la HA de origen aviar. Sus variantes menores continúan actualmente circulando y causando epidemias anuales. En 1977 apareció en la antigua Unión Soviética un subtipo H1N1 (A/USSR/90/77) no pandémico con genes distintos al de la pandemia de 1918. Este virus cocirculó en las epidemias estacionales con las variantes menores del subtipo H3N2 de 1968 y obligó al desarrollo de vacunas trivalentes de gripe (con 2 subtipos, H1 y H3, de virus A y una cepa B). La aparición en 2009 del virus pandémico de origen porcino H1N1pdm, responsable de la llamada pandemia de gripe A, eliminó por completo la circulación humana de aquel subtipo H1N1 ruso cuyo origen no está suficientemente aclarado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">9</a>.Los virus de la gripe producen epidemias estacionales en los meses fríos con una duración aproximada de entre 7 y 10 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">10</a>. Dichas epidemias están producidas tanto por virus de la gripe A como B o por ambos tipos que circulan simultáneamente. Los virus de la gripe A tras su aparición pandémica (subtipos nuevos) se estacionalizan y evolucionan de forma paulatina en las sucesivas ondas estacionales al infectar a huéspedes humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">11</a>. Una de las consecuencias biológicas de dicho proceso es la deriva antigénica, responsable de los cambios antigénicos de las variantes menores, que se seleccionan cuando confieren al virus una ventaja evolutiva en su circulación humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">12</a>, haciendo que la inmunidad frente a esa variante no sea extensible a las posteriores. Las variantes menores dentro de un mismo subtipo reciben nombres diferentes en los que se refleja su origen geográfico y año de aparición (p. ej. A/California/7/2009 H1N1pdm, A/St. Petesbourg/100/2013 H1N1pdm).Estas variaciones ocurren también en el virus de la gripe B, más antiguo desde el punto de vista filogenético y más adaptado a la especie humana. Los virus de la gripe B que hasta el inicio de los 70 solo experimentaban variaciones menores y cada varios años, iniciaron una divergencia antigénica que se hizo muy patente a partir de los 90 con la circulación de 2 linajes diferentes de virus de la gripe B (linaje Victoria y linaje Yamagata), cada uno con sus variantes menores diferenciadas. La inmunidad entre estos 2 linajes de gripe B no guarda una correlación protectora suficiente.El virus de la gripe C no experimenta variación antigénica similar y solo es responsable de casos esporádicos respiratorios de vías altas, sin potencial pandémico ni epidémico estacional.Vacunación de gripe y respuesta inmuneRecomendaciones de vacunaciónLa vacunación de gripe anual es la medida más utilizada y efectiva para prevenir la aparición de la enfermedad y limitar su difusión entre colectivos con riesgo de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">7</a>. La mayoría de los países desarrollados cuenta con programas de vacunación anual y recomendaciones parecidas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En las pasadas 4 décadas los esfuerzos de control sobre la enfermedad se centraron en aquellos grupos en los que la aparición de posibles complicaciones, como consecuencia de la infección gripal, podían ser graves o incluso mortales. Las personas de cualquier edad que padecían una enfermedad crónica subyacente fueron las primeras y más universales dianas poblacionales, seguidas de las personas >65 años, por la posibilidad de enfermedad encubierta y fragilidad biológica.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Paulatinamente la edad para la recomendación de la vacuna antigripal se ha reducido, aproximándose a los 50 años como una estrategia más conservadora para cubrir una mayor parte de la enfermedad crónica subyacente, no conocida ni sospechada, por encima de esa edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">13</a>. La vacunación está asociada con una reducción de las enfermedades respiratorias relacionadas con la gripe así como de consultas médicas en todos los grupos etarios. También reduce las hospitalizaciones y la muerte en personas de alto riesgo, la otitis media en niños y el absentismo laboral en adultos.En Estados Unidos existen recomendaciones oficiales de vacunación universal de gripe a partir de los 6 meses de edad y en Canadá son tan amplias que abarcan prácticamente a toda la población. En Europa los documentos de recomendaciones sobre vacunación gripal que se elaboran periódicamente utilizan 2 criterios principales para las poblaciones diana: la existencia de enfermedad crónica o de afecciones o estados que hagan más vulnerable al individuo ante una gripe y el criterio de edad, con recomendaciones específicas a partir de determinadas edades que son distintas para cada país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">14</a>.En España las indicaciones que usan los criterios de enfermedad crónica y otras condiciones de vulnerabilidad aumentada ante gripe son similares a las de otros países, e incluyen desde hace años a las gestantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">15</a>. El criterio de edad oscila entre comenzar a los 60 o a los 65 años, según las diferentes comunidades autónomas.A pesar de que existen variaciones importantes entre las diferentes comunidades autónomas españolas con políticas vacunales propias, España es uno de los países de Europa con coberturas de vacunación gripal más elevadas en los mayores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), solo por detrás de Holanda y Reino Unido y en niveles similares a Irlanda, Italia y Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">14</a>. La estimación de la cobertura en otros grupos poblacionales (enfermos crónicos, embarazadas, etc.) es más compleja y no siempre está disponible, pero en general se alcanzan peores coberturas que en los mayores.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Inmunidad natural e inmunidad conferida por la vacunaLa infección natural de la gripe confiere inmunidad de por vida frente a la variante menor responsable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">2</a>. Aunque no se conocen completamente todos los mecanismos que influyen en ella, la respuesta celular juega un papel importante al respecto. La protección conferida por la respuesta humoral anti-HA es de larga duración, sin embargo, las variaciones menores del virus limitan la duración de la protección conferida que, según la importancia de la deriva antigénica, se ha cifrado entre 1 y 5 años. Tras la infección natural aparecen anticuerpos protectores frente a la HA y la NA, así como otros frente a la nucleoproteína del virus y la proteína M, específicos de tipo y no estrictamente protectores. Las IgA secretoras son una defensa importante frente a la infección a nivel mucoso que impide la infección. Los Ac. anti-HA neutralizan la infectividad del virus, mientras los anti-NA limitan su difusión en el tracto respiratorio.En la gripe A, la respuesta humoral está influida durante toda la vida por la primera experiencia antigénica. Las infecciones por subtipos distintos ocasionan una nueva respuesta primaria y cada infección nueva por variantes menores de un mismo subtipo produce, además, una respuesta anamnésica frente a la primera cepa que infectó al individuo.En la vacunación frente a la gripe la respuesta inmune es distinta, ya que los Ac. que se producen están fundamentalmente dirigidos contra la HA, son neutralizantes con, en general, una menor respuesta de base celular o frente a otros elementos del virus distintos de la HA. Los Ac. dirigidos contra proteínas internas del virus (M2e, NA, M) pueden contribuir al aclaramiento viral vía opsonización o por respuesta celular mediada por Ac., que puede tener efecto en la difusión sistémica del virus.El porcentaje de población protegida tras la vacunación anual disminuye con el tiempo sin que se pueda precisar con exactitud qué personas continúan protegidas al cabo de un año, por lo que se recomienda la vacunación anual incluso en los supuestos en que la formulación de los virus que componen la vacuna sea igual a la del año anterior.Tipos de vacunas frente a la gripeLas vacunas de gripe se clasifican de manera general en 2 grandes grupos: vacunas de virus inactivados (VVI) y de virus vivos atenuados (VVA) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). En general en Europa, con la excepción de Rusia y recientemente algún otro país como Reino Unido y Alemania, tienen más aplicación clínica las vacunas de gripe inactivadas. La mayoría de vacunas que se emplean en los países europeos con programas específicos de vacunación, incluida España, utilizan vacunas inactivadas en cualquiera de sus formulaciones: virus enteros, fraccionados o vacunas de subunidades. En general todas ellas tienen un rango de edad de utilización desde los 6 meses en adelante con algunas excepciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Vacunas de gripe inactivadasLas VVI antigripales disponibles se pueden clasificar en distintas categorías en función de su composición antigénica y del sistema de preparación empleado. Las primeras desarrolladas fueron las vacunas con virus enteros compuestas por suspensiones purificadas de viriones completos inactivados. Posteriormente se desarrollaron las vacunas con virus fraccionados aprobadas por vez primera en 1968 en EE. UU. Son suspensiones purificadas de viriones fraccionados por la acción de detergentes que se han aplicado de forma diferente según los países productores: Tween80-éter y tri(n-butyl) fosfato en EE. UU.; Triton N101, CTAB (cetyl trimethyl ammonium bromide) y Tween80-éter en Europa y desoxicolato sódico en Australia. Estas vacunas contienen la HA, la NA y parte de la nucleoproteína y proteína M. Más tarde se obtuvieron las vacunas de subunidades o vacunas de antígenos superficiales. Son vacunas obtenidas por fraccionamiento y purificación diferencial zonal, que contienen solo los antígenos de superficie unidos por sus extremos lipófilos. Se acepta que estas últimas son menos reactógenas que las vacunas de virus fraccionados o las de virus enteros (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 5</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En todas las VVI la valoración farmacológica se hace indicando los microgramos de HA del virus que contienen. La mayoría de las vacunas de gripe inactivadas contienen 15μg de HA de cada cepa de virus de la vacuna. Por tanto, una vacuna trivalente contiene 45μg de HA. La excepción han sido las vacunas monovalentes pandémicas de 2009 y las prepandémicas animales, que solo contienen un virus en su formulación.Sobre este concepto básico del diseño primitivo de las vacunas, en los últimos 15 años se han ido añadiendo modificaciones para mejorar su antigenicidad (fidelidad y similitud con las cepas salvajes) y su inmunogenicidad (respuesta celular o frente a heterovariantes) mediante el uso de adyuvantes, la vehiculización virosomal o la vía de administración intradérmica.Vacuna de gripe adyuvadaLas vacunas adyuvadas surgen para incrementar la respuesta inmune tras la vacunación de gripe, los adyuvantes se usan desde hace tiempo también en otras vacunas además de las de gripe. A los antígenos gripales de la formulación vacunal se incorpora una sustancia que incrementa la respuesta inmunitaria. El más experimentado y de seguridad probada en vacunas de gripe es el MF59<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>, una emulsión con un bajo contenido oleoso, no viscosa y fácil de inyectar. El aceite es el escualeno, sustancia que se encuentra en las plantas y en el hígado de diversas especies animales, incluido el ser humano. El escualeno es un componente natural de las membranas celulares, un producto intermedio en la vía de la biosíntesis para la producción de las hormonas esteroideas humanas y un precursor sintético directo del colesterol. El MF59 contiene también 2 surfactantes no iónicos, Tween 80 y Span 85, que sirven para estabilizar de manera óptima las gotas de la emulsión del MF59. Este adyuvante induce la secreción de citocinas, aumentando el reclutamiento de células inmunitarias en el lugar de inyección, lo cual permite una mayor captación del antígeno por los monocitos en el sitio de inyección y finalmente su diferenciación hacia células dendríticas, que constituyen el tipo celular de referencia para el cebado de los linfocitos T sin activación previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">16,17</a>.La vacuna adyuvada induce una respuesta inmune de larga duración de las células de memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">17</a>, niveles elevados de anticuerpos protectores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">17–19</a> y un mayor grado de inmunización cruzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">20</a> y se ha ensayado su efectividad en niños<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">21,22</a>. Otro probado inmunodayuvante en gripe es el AS03, recientemente ensayado en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">23</a>. A pesar de ello, no hay publicaciones que demuestren la posibilidad de obviar la vacunación anual, ni siquiera aunque la formulación de virus de la vacuna sea idéntica a la del año precedente.Vacuna de gripe virosomalLas vacunas virosomales están elaboradas utilizando compuestos fosfolípidicos (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) para formar vesículas bilaminares de 150nm de diámetro en las que se disponen la HA y la NA del virus vacunal. Esta formulación permite tener vacunas que imitan la estructura y disposición de las de virus enteros (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 5</a>) sin el componente reactógeno de las proteínas internas del virus, pero simulando viriones completos que modifican la vía de procesamiento del antígeno, lo cual se traduce en una inmunogenicidad reforzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">24,25</a>.Vacuna de gripe intradérmicaUna barrera para la vacunación gripal en algunas personas estriba en el rechazo a agujas e inyecciones. Beckton Dickinson desarrolló un sistema de microinyección capaz de administrar un tipo de VVI de subunidades en la dermis mediante una microaguja de solo 1,5mm de longitud. Esta vía permite que el antígeno del virus entre en contacto directo con las células dendríticas de la piel y las de Langerhans, lo que se traduce en una inmunogenicidad reforzada ya que son responsables del procesamiento y presentación del Ag al sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">26</a>. Con la vacunación intradérmica se observa una reactogenicidad diferente a la de la administración clásica subcutánea o intramuscular, con mayor proporción de reacciones eritematosas mayores de 5cm de diámetro durante más de 3 días y fiebre mayor de 24 h (0,2 vs. 0% y 1,5 vs. 0%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">27</a>.Este tipo de vacuna intradérmica ha impulsado la investigación sobre su posible autoadministración. Existen 2 formulaciones diferentes en la cantidad de antígeno hemaglutinante, una de 15μg para personas mayores de 60 años y otra con 9μg indicada para personas de 18 a 59 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a>.Vacuna tetravalente de gripeDesde 2004 se hizo evidente la dificultad de predecir la dominancia de uno de los 2 linajes existentes de virus B (Yamagata y Victoria) que aparecieron a finales de los 80. La diferencia antigénica es tal, que la inmunización frente a una cepa de uno de los 2 linajes no produce suficiente respuesta cruzada frente al otro y su deriva antigénica es distinta. Además, la prevalencia de estos 2 linajes varía anualmente, de una región geográfica a otra y hay años que circulan los 2 linajes en la misma estación gripal. Estos factores hacen que algunos años la cepa estacional B dominante no coincida con la incluida en la vacuna. Dicho fenómeno se conoce como discordancia o mismatch antigénico y es el principal responsable de la disminución de eficacia de la vacuna. La inclusión en la vacuna estacional de 2 cepas de gripe B, una de cada linaje, incrementa la protección y resuelve el problema apuntado. Estos hechos han dado recientemente lugar a la producción y desarrollo de una vacuna tetravalente con 2 cepas B y 2 cepas A (una del subtipo H1 pospandémico y otra del subtipo H3) en lugar de la mayoría de las trivalentes actuales. Recientemente se han autorizado estas vacunas tetravalentes que, según algunos modelos, podrían aumentar la protección frente a la gripe B entre un 18 y un 19%, según el rango de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">29</a>.Vacunas de gripe atenuadasEl otro grupo conceptualmente diferente de vacunas lo constituyen las vacunas fabricadas con virus vivos atenuados. Los mecanismos de atenuación responden a 3 características fenotípicas de los virus utilizados en su fabricación: virus gripales capaces de multiplicarse a 25°C temperatura restrictiva para el crecimiento de los virus salvajes (marcador fenotípico cold adapted [ca+]). La segunda característica es la capacidad restringida (>2log10) de crecer a 38-39°C (marcador fenotípico temperature sensible [ts+]) y la tercera característica fenotípica es su atenuación (marcador fenotípico attenuation [att]), definido como la replicación restringida en el tracto respiratorio inferior de animales de experimentación. Los virus así obtenidos, administrados por instilación nasal, se multiplican activamente en el tracto respiratorio superior, induciendo una buena respuesta inmunitaria secretoria sin posibilidad de difundir al resto del organismo. En España y Europa se encuentran autorizadas estas vacunas; las ventajas que aporta su uso son la inducción de una respuesta inmunitaria a nivel de mucosas próxima al modelo de infección natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">30</a>, una administración intranasal «no agresiva», junto al potencial beneficio de reducción de la diseminación de virus en el contexto epidémico, al impedir la multiplicación mucosa del virus (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">31,32</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Los primeros ensayos clínicos se publicaron en la década de los 70<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">33,34</a> y se llevaron a cabo en casi 54.000 niños en los que las reacciones adversas significativas fueron poco prevalentes, con una aceptable eficacia vacunal. A través de estos estudios quedó probado que era posible obtener, de forma estable y protocolizada, cepas recombinantes que incorporasen, por una parte, varios genes de una cepa donante con atenuación por restricción del rango de temperatura de crecimiento y, por otra, los genes codificantes de la HA y NA de las cepas salvajes causantes de cada epidemia estacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">35,36</a>. Las cepas que proporcionan los genes de crecimiento restringido a baja temperatura son la A/Leningrad/134/17/57 (H2N2) y la B/USSR/60/69 y las americanas A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) y B/Ann Arbor/1/66 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Todas ellas poseen los marcadores fenotípicos de atenuación en los que participan distintas mutaciones de segmentos de RNA que no codifican ni la HA ni la NA del virus.Elaboración de las vacunas de gripeEn el mes de febrero de cada año la OMS toma la decisión sobre las cepas que deben componer la vacuna que se administrará el invierno siguiente (8 meses después de dicha decisión). Los productores de vacuna reciben las cepas de virus gripal que han sido aisladas en embriones de pollo y las hacen crecer como mínimo 3 veces a una baja multiplicidad de infección para asegurarse de que el efecto de dilución elimine trazas de microorganismos o agentes que puedan haber pasado con la semilla vacunal. Desde 1971 se obtienen recombinantes de nuevas cepas a partir de cepas parentales de alta eficacia de crecimiento y de cepas que tienen los antígenos seleccionados para la vacuna. El resultado de estos procesos se traduce en la obtención por reordenamiento genético de virus gripales de alta eficacia de replicación con los antígenos adecuados para la vacunación. Estos son utilizados como semilla para elaborar vacunas. Tras la incubación para obtener virus, se enfrían hasta 4°C y se extrae el líquido alantoideo; esta operación se lleva a cabo eliminando todos los embriones muertos o contaminados mediante el examen luminoso de las características vitales de cada embrión. Los pooles obtenidos procedentes de la extracción de todos los líquidos alantoideos de una cepa vacunal necesitan ser clarificados primero e inactivados después mediante formaldehído o beta-propiolactona. La mayoría de las vacunas se produce utilizando como sustrato de crecimiento del virus el embrión de pollo. Aproximadamente cada huevo inoculado es capaz de producir 45μg de virus vacunal.En años recientes se han producido vacunas que utilizan distintos sustratos celulares de distintos orígenes (células de mamíferos MDCK, Vero, insectos SPf, etc.). El virus así crecido no presenta trazas de albúmina aviar y, dado que no tiene que adaptarse al crecimiento en huevo, no sufre cambios en la glicosilación de la HA. Las poblaciones víricas que se producen son más parecidas a la cepa salvaje. La OMS hizo recomendaciones al respecto en la temporada 2013-2014, ya que la cepa del subtipo H3 que recomendó como semilla para la elaboración de vacuna debía ser similar a la obtenida en cultivo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">37</a>.Otro aspecto destacable es la mayor flexibilidad y capacidad de producción de vacuna celular en caso de necesidades incrementadas (pandemia, desabastecimientos por imposibilidad de crecimiento en huevo, etc.). El uso de biorreactores en los que se hace un cultivo celular continuo del virus evita la previsión y compra anticipada de huevos embrionados que limitan el proceso de fabricación. Por otra parte, las líneas celulares empleadas han sido objeto de numerosos tests para comprobar su restricción al crecimiento de otros virus. Además, el uso de células que pueden crecer en ausencia de suero bovino o fetal hace que no alberguen sustancias derivadas de origen animal o humano.Efectividad de las vacunas actualesDebido a la deriva antigénica, la vacuna antigripal es de facto una nueva vacuna cada temporada con las incertidumbres consiguientes en términos de eficacia y efectividad. Las pruebas de eficacia de la vacunación antigripal se realizan mediante ensayos clínicos que deben realizarse cada año en alrededor de 200 sujetos sanos. En estos ensayos se mide la respuesta inmune humoral frente a las cepas vacunales, con el fin de comprobar que las vacunas cumplen los requerimientos de la Agencia Europea del Medicamento (European Medicines Agency [EMA])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">38</a>. En adultos entre 18 y 59 años se exige que las vacunas confieran títulos de Ac. anti-HA superiores a 1:40 en al menos el 70% de los vacunados, tasas de seroconversión de al menos el 40% de los vacunados y un incremento en el título de Ac. anti-HA de al menos 2,5. En mayores de 65 años los requerimientos en seroprotección son de al menos el 60%, los de seroconversión son del 30% y el incremento del título de al menos 2. Los criterios de la EMA están en revisión ya que no se han definido criterios, por ejemplo, para niños ni para vacunas atenuadas.La efectividad vacunal (EV) de la vacuna antigripal tiene una alta variabilidad en función de aspectos relacionados con la vacuna, como la similitud entre las cepas vacunales y las circulantes salvajes, el tipo de vacuna (atenuada o inactivada), la presencia de adyuvantes o la vía de administración. Además, existen también 3 aspectos fundamentales no directamente relacionados con la vacuna en sí: el virus (su transmisibilidad, su virulencia, su comportamiento epidemiológico), el individuo (edad, comorbilidad, riesgo de exposición) y el objetivo de prevención perseguido (diagnóstico confirmado, enfermedad clínica, complicaciones o fallecimientos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">39</a>.En los últimos años han proliferado los metaanálisis y revisiones sistemáticas sobre la EV frente a la gripe. La EV global, con independencia de los factores expuestos anteriormente, se estima en el 65%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">40</a>. Esto significa que en epidemias estacionales, en las que la tasa de ataque en no vacunados se estima alrededor del 10%, de cada 30 personas, 3 podrían padecer la gripe; vacunando a esas 30 personas se prevendrán 2 episodios de gripe (número necesario de pacientes a tratar [NNT]=15), pero una de cada 30 padecerá la gripe a pesar de estar vacunada.Por grupos de edad, en los niños la EV de las vacunas inactivadas es del 48-49%, con escasa variación en función de la existencia o no de un mismatch entre cepas vacunales y circulantes durante la temporada gripal. Las vacunas vivas atenuadas tienen una EV en niños que es globalmente del 80%. Este porcentaje oscila entre el 60% para proteger frente a cepas diferentes de las vacunales y el 88% para prevenir de la gripe en temporadas con buena concordancia entre cepas vacunales y circulantes. En particular, en los niños en los que se recomienda el uso de vacunas atenuadas, entre los 24 y 59 meses, se ha observado que la EV de las vacunas atenuadas dobla la de las vacunas inactivadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">41</a>. Como consecuencia, también se encuentra una mejor relación de coste-efectividad para el uso de vacunas atenuadas que para las inactivadas en esta edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a>.La EV de las vacunas inactivadas en adultos sanos, con edades entre 16-18 y 59-65 años, según los estudios, oscila en función de la existencia de mismatch en la temporada. La EV para prevenir gripe confirmada por laboratorio fue del 62-75% en temporadas con buena concordancia entre cepas vacunales y circulantes, si bien fue inferior, del 50-51%, en temporadas con discrepancias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">43,44</a>. Cuando se evalúa la EV para prevenir síndrome gripal, la inespecificidad de esta medida hace caer la EV hasta el 16% en algunos estudios.En el tercer grupo de edad, los mayores de 65 años, la EV es inferior que en edades más jóvenes, lo que ha generado cierta controversia respecto a la protección que confieren las vacunas en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">45</a>. Esta controversia es fruto de que el rango de valores de la EV en diferentes estudios presenta gran variabilidad, con algunos valores muy bajos. Dicha variabilidad se explica en gran medida por el objetivo de prevención que se persiga medir en el estudio. Se estima que la EV real es superior al 60%. Para facilitar la medición del resultado (padecer la gripe) que se persigue prevenir se utilizan aproximaciones que introducen, en mayor o menor medida, un sesgo de información. El sesgo de información disminuye la estimación de la EV y aumenta el error tipo β del estudio, es decir, aumenta la probabilidad de no encontrar un efecto beneficioso de la vacunación aun cuando este sí existe. Así, la EV frente a la gripe confirmada por laboratorio es del 49% (IC 95%: 33-62), disminuye al 39% (IC 95%: 35-43) para prevenir síndrome gripal y cae hasta el 28% (IC 95%: 26-30) para prevenir complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">46</a>.A pesar de esta dilución del efecto que dificulta encontrar beneficios de la vacunación para prevenir complicaciones, cuando se analizan casos hospitalizados de gripe, el hecho de estar vacunado es un signo independiente de buen pronóstico, con una EV del 58% para prevenir la gravedad en los hospitalizados (ingreso en UCI o muerte). En el grupo de mayores de 65 años la EV para prevenir la gravedad es aún mayor, del 85%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">47</a>.Otro resultado que se mide en diversos estudios de la EV es la muerte por todas las causas. La gran inespecificidad que conlleva haría esperar valores de EV por debajo del 20%, sin embargo muchos estudios encuentran una EV del 50-70% frente a la muerte por todas las causas. Se ha propuesto que estos resultados también son fruto de un sesgo introducido por una mayor cobertura vacunal en sujetos con mayor esperanza de vida, ya que aquellos sujetos más enfermos tienen menos probabilidad de ser vacunados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">48</a>. Algunos autores han realizado correcciones metodológicas que les han permitido estimar una EV frente a la muerte por todas las causas de en torno al 5%, lo cual es un valor mucho más plausible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>.Una mención especial merecen los estudios de «test negativo». Estos estudios son una variante de los estudios de casos y controles, en los que se reclutan pacientes con síndrome gripal y se les realiza diagnóstico microbiológico de gripe. Se compara la cobertura vacunal entre los que tienen resultado positivo y negativo; de esta comparación se obtiene una OR de la que se calcula la EV como (1-OR) × 100. Los diseños de «test negativo» son muy eficientes en consumo de recursos, incluso en muchas ocasiones emplean redes de vigilancia preexistentes, lo que ha hecho aumentar exponencialmente el número de publicaciones desde el año 2007. Como contrapartida, están sujetos a numerosos sesgos. La población de referencia o la vacuna utilizada afectan a la generalización de los resultados. El uso de métodos estadísticos inadecuados afecta a la validez. Los criterios de diagnóstico clínico y, especialmente, los aspectos que afecten a la sensibilidad y especificidad del diagnóstico microbiológico (toma de muestra, técnica empleada, etc.) pueden introducir un sesgo de clasificación no diferencial, cuyo efecto es acercar la OR a 1, es decir, al 0% de EV. Cuando algún aspecto relacionado con el diagnóstico microbiológico es heterogéneo, puede introducir incluso sesgos de clasificación diferencial, invalidando los resultados. La consecuencia es una gran heterogeneidad de valores de EV: durante la temporada 2011-2012 la EV osciló entre el −31 y el 71% en 12 estudios diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">50</a>, lo que es difícilmente explicable por motivos exclusivamente relacionados con la vacuna. En conclusión, estos diseños son la herramienta más eficiente para el estudio de la EV actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">51</a>, pero deben interpretarse con cautela.Además de las diferentes EV por edad, resulta de interés conocer la EV en los grupos a los que se recomienda la vacuna de forma prioritaria y que pueden presentar peculiaridades. Uno de estos grupos prioritarios son las embarazadas. En síntesis, los estudios disponibles indican que la EV para prevenir síndrome gripal en embarazadas es modesta pero significativa, del 24% (IC 95%: 11-34)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">43</a>. La EV para prevenir gripe confirmada en los recién nacidos de madres vacunadas es del 41% (IC 95%: 7-63) y su riesgo de hospitalización por síndrome gripal se redujo en un 39% (IC 95%: 16-55)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">52</a>. Lejos de suponer un riesgo para la gestación, los abortos y las muertes fetales se observaron con menor frecuencia en mujeres vacunadas, con una EV de 40 y 45%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">43</a>.El otro grupo prioritario y con peculiaridades evidentes respecto a EV es el de inmunodeprimidos. En adultos VIH positivos, mientras la EV para prevenir gripe confirmada por laboratorio fue del 85%, para prevenir síndrome gripal es del 60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">53</a>, comparable a la de adultos sanos y sin diferencias en la aparición de efectos adversos. En niños VIH positivos la evidencia sobre el uso de vacunas inactivadas es escasa, con EV bajas: del 11% para prevenir gripe confirmada por laboratorio. Ocurre algo similar con respecto a pacientes oncológicos inmunodeprimidos: mientras en adultos se observa protección frente a síndrome gripal y frente a mortalidad (de hasta el 58% según estudios)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">54</a>, en niños se carece de estudios de EV clínica, aunque se ha visto que sí son capaces de desarrollar marcadores analíticos de respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">55</a>. Si bien la evidencia aún es escasa, los programas de vacunación en estos grupos se fundamentan en la seguridad, que sí se ha demostrado, y en las graves consecuencias de la infección gripal, por lo que la evaluación del riesgo beneficio es favorable a la vacuna.Retos de futuroLas circunstancias clínico-epidemiológicas asociadas a la gripe son únicas y confieren peculiaridades irrepetibles tanto en la formulación de la vacuna como en el hecho de la vacunación. La gripe es una enfermedad de difícil, si no imposible, erradicación. Distintos factores y circunstancias que se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 3</a> lo impiden. Cualquier vacuna con semejantes condicionantes y complejidad en su fabricación y aplicabilidad, probablemente, no tendría la difusión que tienen actualmente las vacunas contra la gripe. Sin embargo, la enorme morbilidad de la gripe, el potencial tremendo de alteración social que suponen las epidemias anuales de gripe y su impacto sobre la mortalidad general, justifican por sí solos la existencia de una vacuna con las limitaciones anteriormente expuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">6,7</a>. Aunque la vacuna de la gripe es la medida sanitaria más eficaz para prevenir la gripe epidémica o pandémica, su concepción básica tiene más de 70 años y son necesarias mejoras que en los últimos años se han ido produciendo, pero que no han dado lugar a una vacuna ideal o universal de gripe (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>La respuesta inmune del individuo frente a la gripe no se conoce en sus aspectos más finos: la equiparación entre Ac. neutralizantes e inhibidores de la HA, el papel de otros Ac. en la respuesta adaptativa, el alcance de la inmunidad celular, las respuestas cruzadas o heterólogas entre e intrasubtipos o entre variantes menores de un mismo subtipo. Son aspectos que deben entenderse completamente para lograr vacunas de gripe mejores. La demostración de que las células plasmáticas de algunos individuos pueden generar Ac. frente a todos los subtipos de HA conocidos abre serias posibilidades de lograr respuestas más amplias con vacunas distintas frente a la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">56,57</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 7</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>Hace algo más de una década se iniciaron experimentos con otras dianas para fabricar una vacuna gripal que se aproximara lo más posible a una vacuna universal que no quedara desfasada por las variaciones anuales y polianuales del virus. Una de dichas dianas ha sido la proteína M2. Esta proteína constituye un canal iónico que determina la acidificación interior del virus en la célula infectada, paso previo para la decapsidación del virus y la síntesis de nuevos viriones. La proteína M2 posee una región externa de 23 aminoácidos (M2e) muy conservada en los diferentes subtipos y variantes menores desde el descubrimiento de los virus gripales en 1933. Sin embargo, existen pocas moléculas de la proteína M2 en la estructura del virus de la gripe: solo 12 o 14 moléculas por virión. Por ello, se ha tratado de obtener mediante procedimientos que produzcan más cantidad de esta proteína. En células epiteliales se observa mayor expresión de esta proteína, lo que podría constituir una aproximación mejor. Así mismo, se ha combinado con proteínas del core del virus de la hepatitis B con objeto de dotarla de mayor poder inmunógeno. Otras aproximaciones han supuesto la combinación de M2e con HA. Uno de los problemas para la aplicación universal de las vacunas basadas en la M2e es que su composición es distinta para los virus A y los B, por lo que una vacuna basada en esta diana tendría que llevar ambos componentes.Otras dianas inmunizantes exploradas en los últimos años han sido las proteínas internas del virus de la gripe: nucleoproteína y la proteína matriz M1. Ambas estructuras, específicas para cada virus A o B, están muy conservadas en los linajes A y B, su deriva antigénica es mucho menor que la de la HA y estimulan mejor que la HA la respuesta inmunitaria celular, base de una respuesta celular sólida y amplia. Además de estas dianas se han ensayado otras combinaciones antigénicas elaboradas a partir de virus quimera que incorporan epítopos conservados del tallo de la HA de distintos subtipos, solo o combinados con otras proteínas internas PB1 y otras del complejo polimerasa del virus no específicas de subtipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">58</a>.Antes de conseguir una vacuna universal de gripe existen otros retos de futuro en la vacunación gripal. Uno de ellos es alcanzar los objetivos de cobertura vacunal de gripe fijados por la OMS que inciden de manera concreta sobre el aumento de las coberturas vacunales en distintos colectivos. Es importante que se amplíe especialmente en embarazadas y personas jóvenes con enfermedades crónicas. La vacunación en la embarazada extiende su protección al recién nacido durante un periodo (<6 meses) en el que la vacunación de gripe no está indicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">59</a>. También se debe insistir en la necesidad del aumento de coberturas en sanitarios por su posible papel como difusores de la infección en el contexto hospitalario y por el ejemplo que ello supone para los usuarios.Otro gran reto lo constituye el debate sobre la vacunación de gripe en niños, recomendación ya adoptada en EE. UU., Canadá y Reino Unido, Estonia, Polonia, Letonia, Eslovenia, Finlandia, Austria, Malta y Eslovaquia en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">13</a>. Los argumentos a favor han sido ya apuntados en publicaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">60,61</a> y recomendaciones de organismos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">30</a>. Sin embargo, la no disponibilidad en España de una vacuna atenuada y las posiciones en la comunidad científica pediátrica respecto a la complejidad de los calendarios infantiles vigentes hacen que esa recomendación no se haya formulado todavía. A pesar de ello, se debe extremar la necesidad de vacunar anualmente con vacuna inactivada a niños con enfermedades crónicas que los hagan propensos a complicaciones graves y hospitalización.Las estimaciones que se mencionaban al principio de esta revisión, asumiendo una población de 500 millones, darían para Europa un rango entre 44.000 y 220.000 muertes dependiendo de la gravedad de cada epidemia. A pesar de la enorme oferta descrita en vacunas y vacunación gripal, el mayor desafío es su administración efectiva: solo la vacunación anual y constante de gripe puede limitar esas cifras.Conflicto de interesesROL ha participado en consultoría científica para A. Zeneca, Esteve, GSK, Novartis, Roche y Sanofi Pasteur y honorarios por ponencias científicas de Abbott, BioMerieux, Baxter, Esteve, GSK, Roche y Sanofi Pasteur. ST ha recibido honorarios por ponencias científicas de GlaxoSmithKline y Sanofi Pasteur MSD." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres540671" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec560142" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres540672" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec560143" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Etiología y epidemiología" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Vacunación de gripe y respuesta inmune" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Recomendaciones de vacunación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Inmunidad natural e inmunidad conferida por la vacuna" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tipos de vacunas frente a la gripe" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Vacunas de gripe inactivadas" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Vacuna de gripe adyuvada" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Vacuna de gripe virosomal" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Vacuna de gripe intradérmica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Vacuna tetravalente de gripe" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Vacunas de gripe atenuadas" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Elaboración de las vacunas de gripe" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Efectividad de las vacunas actuales" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Retos de futuro" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-06-22" "fechaAceptado" => "2015-06-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec560142" "palabras" => array:3 [ 0 => "Vacunas contra la gripe" 1 => "Efectividad" 2 => "Retos de futuro" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec560143" "palabras" => array:3 [ 0 => "Influenza vaccines" 1 => "Effectiveness" 2 => "Future challenges" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La gripe estacional supone un desafío anual para los sistemas sanitarios debido a factores como la cocirculación de 2 subtipos de gripe A junto con otros 2 linajes de gripe B, la variación antigénica de estos virus, que escapan a la inmunidad natural y a la conferida por las vacunas, sumados al impacto que produce la gripe en la morbimortalidad. Las vacunas frente a la gripe están disponibles desde hace más de 70 años y han ido evolucionando en su formulación, fabricación y administración. Las recomendaciones de vacunación se centran en las personas con mayor probabilidad de enfermedad grave y son recomendaciones progresivamente más amplias, clásicamente basadas en las vacunas inactivadas, pero con una importancia creciente de vacunas vivas atenuadas. Entre las vacunas inactivadas van estando disponibles mejoras desde las vacunas adyuvadas y virosomales a las de administración intradérmica, de cultivo celular o las tetravalentes. La efectividad vacunal globalmente es del 65%, pero varía en función de las características de la vacuna, del virus, de la población y del objetivo que se persigue prevenir, yendo desde menos del 10% hasta casi el 90%. Los retos futuros son formulaciones que confieran una protección más extensa y duradera, así como el incremento de coberturas vacunales, especialmente en grupos como embarazadas y sanitarios o la población pediátrica." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Seasonal influenza is an annual challenge for health-care systems, due to factors such as co-circulation of 2 influenza A subtypes jointly with 2 influenza B lineages; the antigenic drift of these virus, which eludes natural immunity, as well as immunity conferred by vaccination; together with influenza impact in terms of morbidity and mortality. Influenza vaccines have been available for more than 70 years and they have progressed in formulation, production and delivery route. Recommendations on vaccination are focused on those with a higher probability of severe disease, and have a progressively wider coverage, and classically based on inactivated vaccines, but with an increasing importance of attenuated live vaccines. More inactivated vaccines are becoming available, from adyuvanted and virosomal vaccines to intradermal delivery, cell-culture or quadrivalent. Overall vaccine effectiveness is about 65%, but varies depending on characteristics of vaccines, virus, population and the outcomes to be prevented, and ranges from less than 10% to almost 90%. Future challenges are formulations that confer more extensive and lasting protection, as well as increased vaccination coverage, especially in groups such as pregnant women and health-care professionals, as well as being extended to paediatrics." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Nota: sección acreditada por el Consell Català de Formació Continuada de les Professions Sanitàries. Consultar preguntas de cada artículo en: http://www.eslevier.es/eimc/formacion." ] ] "multimedia" => array:11 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1813 "Ancho" => 2607 "Tamanyo" => 627268 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura del virus de la gripe A." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1713 "Ancho" => 2481 "Tamanyo" => 193962 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución zoonótica del virus de la gripe A." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 919 "Ancho" => 1605 "Tamanyo" => 160741 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cobertura de vacunación antigripal en ≥65 años en España. Fuente: MSSSI." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2604 "Ancho" => 3583 "Tamanyo" => 495165 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacunas antigripales comercializadas en España i.m.: intramuscular; s.c.: subcutánea Fuente: Centro de Información online de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (CIMA-AEMPS)." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1660 "Ancho" => 2372 "Tamanyo" => 480600 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inmunogenicidad y composición de las vacunas inactivadas." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1499 "Ancho" => 2510 "Tamanyo" => 286777 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Producción de cepas vacunales para la elaboración de vacunas antigripales atenuadas." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 1359 "Ancho" => 2503 "Tamanyo" => 212314 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Objetivos de los nuevos diseños de vacunas gripales." ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Embarazadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Susceptibles de gripe grave (inmunodeprimidos y enfermos crónicos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Personas en contacto con susceptibles de gripe grave (incluye profesionales sanitarios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Menciones especiales (características del país o especialmente enfatizadas en sus recomendaciones) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 meses-5 años≥65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Viajeros internacionales con riesgo de gripe gravePoblaciones indígenas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niños entre 6 meses y 18 años en tratamiento crónico con ácido acetil-salicílicoServicios esenciales para la comunidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Obesidad (IMC ≥ 40)Tripulaciones de cruceros y aviones, así como guías turísticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alemania<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥60 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Profesionales con trato cercano con el públicoProfesionales en contacto con aves de granja o salvajes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 meses-6 años≥65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Obesidad (IMC ≥ 40)Cuidadores informales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Australia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">f</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥65años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niños<10 años en tratamiento crónico con ácido acetil-salicílicoAborígenes australianos e isleños del estrecho de Torres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Canadá<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">g</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 meses-5 años≥65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Colectivos con convivencia estrecha y prolongada (p. ej. tripulaciones embarcadas)Servicios esenciales para la comunidadProfesionales que puedan entrar en contacto con aves infectadas por gripe aviar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="6" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">h</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Universal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab868204.png" ] ] ] "notaPie" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization. Vaccines against influenza - WHO position paper. Noviembre 2012." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Recomendaciones de vacunación antigripal, temporada 2014-2015. Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Grippe Saisonnière 2014-2015. Direction Générale de la Santé. Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "Recommendations of the Standing Committee on Vaccination (Ständige Impfkommission, STIKO) en el Robert Koch Institute. Agosto 2014." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "e" "nota" => "Annual Flu Program. Public Health England. United Kingdom Government. Última actualización: 27 de marzo de 2015." ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "f" "nota" => "2015 Seasonal Influenza Vaccination Program. The Immunise Australia Program." ] 6 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "g" "nota" => "Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2014-2015. National Advisory Committee on Immunization (NACI). Public Health Agency of Canada." ] 7 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0040" "etiqueta" => "h" "nota" => "Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the ACIP - U.S., 2014-2015 Influenza Season. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). CDC. EE. UU." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones oficiales de vacunación antigripal de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de diversos países" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Composición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Propiedades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Inactivadas</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.a generación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Virus completos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Más reactógenas, algunas reacciones adversas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.a generación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Virus fragmentados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menos reactógenas, escasas reacciones adversas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.a generación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Subunidades virales: hemaglutinina y neuraminidasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy purificadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">4.a generación</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adyuvadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inmunogenicidad o espectro de protección aumentados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Virosomales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intradérmicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tetravalentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Atenuadas</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adaptadas al frío \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mayor respuesta IgA secretora y celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reordenamiento con Ann Arbor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reordenamiento con Leningrado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab868203.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tipos de vacunas antigripales" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Zoonosis con amplio reservorio animal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Salto de barrera de especie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Existencia de distintos virus A y B sin relación antigénica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Inmunidad natural específica de cepa y, mucho menor, de subtipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Elevada contagiosidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Necesidad de vacunación annual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Senescencia inmune en el huésped humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab868205.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características, factores y circunstancias que impiden la erradicación de la gripe" ] ] 10 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Producción y disponibilidad flexible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Segura y bien tolerada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Inmunogénica con dosis bajas de Ag \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Respuesta inmune amplia con protección cruzada frente a la deriva antigénica (variantes menores) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Respuesta heterosubtípica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Protectora frente a enfermedad grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Persistencia de la respuesta inmune \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Aplicable en diferentes rangos de edad y condición clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab868206.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacuna de gripe quasi-ideal" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:61 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccines for the future" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L.C. Lambert" 1 => "A.S. Fauci" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra1002842" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "2036" "paginaFinal" => "2044" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21083388" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunity to influenza in man" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.B. Couch" 1 => "J.A. Kasel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.mi.37.100183.002525" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Microbiol." "fecha" => "1983" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "529" "paginaFinal" => "549" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6357060" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccines: Present and future" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "K. Subbarao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Adv Virus Res." "fecha" => "1999" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "349" "paginaFinal" => "373" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10547679" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "On the doctrine of original antigenic sin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T.J. Francis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Proc Am Philosoph Soc." "fecha" => "1960" "paginaInicial" => "572" "paginaFinal" => "578" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gripe" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R. Ortiz de Lejarazu" 1 => "T. Pumarola" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:5 [ "titulo" => "Farreras, Rozman - Medicina Interna" "paginaInicial" => "2267" "paginaFinal" => "2272" "edicion" => "17.a ed." "serieFecha" => "2012" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "COM (2009) 353 final/2. Proposal for a council recommendation on seasonal influenza vaccination Brussels: Commission of the European Communities; 2009. [consultado 16 Jun 2015]. Disponible en: <a href="http://ec.europa.eu/health/ph_threats/com/Influenza/docs/seasonflu_rec2009_en.pdf">http://ec.europa.eu/health/ph_threats/com/Influenza/docs/seasonflu_rec2009_en.pdf</a>" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "titulo" => "Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012" "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec." "fecha" => "2012" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "461" "paginaFinal" => "476" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23210147" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A distinct lineage of influenza A virus from bats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Tong" 1 => "Y. Li" 2 => "P. Rivailler" 3 => "C. Conrardy" 4 => "D.A. Castillo" 5 => "L.M. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.1116200109" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "2012" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "4269" "paginaFinal" => "4274" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371588" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Emergence and evolution of the 1918, 1957, 1968, and 2009 pandemic virus strains" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "T.T. Wang" 1 => "P. Palese" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:4 [ "titulo" => "Textbook of influenza:" "paginaInicial" => "218" "paginaFinal" => "228" "serieFecha" => "2013" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza seasonality: Underlying causes and modeling theories" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "E. Lofgren" 1 => "N.H. Fefferman" 2 => "Y.N. Naumov" 3 => "J. Gorski" 4 => "E.N. Naumova" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01680-06" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "2007" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "5429" "paginaFinal" => "5436" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17182688" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Seasonality, timing, and climate drivers of influenza activity worldwide" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Azziz Baumgartner" 1 => "C.N. Dao" 2 => "S. Nasreen" 3 => "M.U. Bhuiyan" 4 => "E.M.S. Mah" 5 => "A. Al Mamun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/infdis/jis467" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis." "fecha" => "2012" "volumen" => "206" "paginaInicial" => "838" "paginaFinal" => "846" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829641" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Variation of influenza A, B, and C viruses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P. Palese" 1 => "J.F. Young" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "1982" "volumen" => "215" "paginaInicial" => "1468" "paginaFinal" => "1474" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7038875" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Mereckiene J. Seasonal influenza vaccination in Europe - Overview of vaccination recommendations and coverage rates in the EU member states for the 2012–2013 influenza season Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2015 [consultado 16 Jun 2015]. Disponible en: <a href="http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Seasonal-influenza-vaccination-Europe-2012-13.pdf">http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Seasonal-influenza-vaccination-Europe-2012-13.pdf</a>" ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Seasonal influenza immunisation in Europe. Overview of recommendations and vaccination coverage for 3 seasons: Pre-pandemic (2008/09), pandemic (2009/10) and post-pandemic (2010/11)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Mereckiene" 1 => "S. Cotter" 2 => "A. Nicoll" 3 => "P. Lopalco" 4 => "T. Noori" 5 => "J. Weber" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Euro Surveill." "fecha" => "2014" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "20780" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24786262" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Recomendaciones de vacunación antigripal temporada 2014-2015 Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; 2014 [consultado 16 Jun 2015]. Disponible en: <a href="http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/Recomendaciones_vacunacion_gripe2014_2015.pdf">http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/Recomendaciones_vacunacion_gripe2014_2015.pdf</a>" ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety of MF59 adjuvant" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "V. Schultze" 1 => "V. D’Agosto" 2 => "A. Wack" 3 => "D. Novicki" 4 => "J. Zorn" 5 => "R. Hennig" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.03.093" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2008" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "3209" "paginaFinal" => "3222" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462843" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "MF59 is a safe and potent vaccine adjuvant that enhances protection against influenza virus infection" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D.T. O’Hagan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/14760584.6.5.699" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines." "fecha" => "2007" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "699" "paginaFinal" => "710" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931151" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "MF59-adjuvanted vaccines: Increased immunogenicity with an optimal safety profile" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Podda" 1 => "G. Del Giudice" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/14760584.2.2.197" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines." "fecha" => "2003" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "197" "paginaFinal" => "203" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12899571" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: Experience with the MF59-adjuvanted vaccine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Podda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2001" "volumen" => "19" "numero" => "17-19" "paginaInicial" => "2673" "paginaFinal" => "2680" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257408" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased immunogenicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional subunit vaccine in elderly subjects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Gasparini" 1 => "T. Pozzi" 2 => "E. Montomoli" 3 => "E. Fragapane" 4 => "F. Senatore" 5 => "M. Minutello" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol." "fecha" => "2001" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "135" "paginaFinal" => "140" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11599686" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Vesikari" 1 => "M. Knuf" 2 => "P. Wutzler" 3 => "A. Karvonen" 4 => "D. Kieninger-Baum" 5 => "H.J. Schmitt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1010331" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2011" "volumen" => "365" "paginaInicial" => "1406" "paginaFinal" => "1416" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21995388" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Vesikari T, Forsten A, Arora A, Tsai T, Clemens R. Influenza vaccination in children primed with MF59®-adjuvanted or non-adjuvanted seasonal influenza vaccine. Hum Vaccin Immunother. En prensa 2015." ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunogenicity and safety of a trivalent inactivated influenza vaccine in children 6 months to 17 years of age, previously vaccinated with an AS03-adjuvanted A(H1N1)Pdm09 vaccine: Two open-label, randomized trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Vesikari" 1 => "J.H. Richardus" 2 => "J. Berglund" 3 => "T. Korhonen" 4 => "C.E. Flodmark" 5 => "A. Lindstrand" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/INF.0000000000000709" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J." "fecha" => "2015" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "774" "paginaFinal" => "782" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26069949" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel liposomal influenza vaccine (INFLUSOME-VAC) containing hemagglutinin-neuraminidase and IL-2 or GM-CSF induces protective anti-neuraminidase antibodies cross-reacting with a wide spectrum of influenza A viral strains" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "I. Babai" 1 => "Y. Barenholz" 2 => "Z. Zakay-Rones" 3 => "E. Greenbaum" 4 => "S. Samira" 5 => "I. Hayon" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "numero" => "3-4" "paginaInicial" => "505" "paginaFinal" => "515" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11672916" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T. Watanabe" 1 => "S. Watanabe" 2 => "G. Neumann" 3 => "H. Kida" 4 => "Y. Kawaoka" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "2002" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "767" "paginaFinal" => "773" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11752166" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: A randomized controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Holland" 1 => "R. Booy" 2 => "F. de Looze" 3 => "P. Eizenberg" 4 => "J. McDonald" 5 => "J. Karrasch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/590434" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis." "fecha" => "2008" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "650" "paginaFinal" => "658" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18652550" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Seasonal influenza vaccine delivered by intradermal microinjection: A randomised controlled safety and immunogenicity trial in adults" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "I. Leroux-Roels" 1 => "E. Vets" 2 => "R. Freese" 3 => "M. Seiberling" 4 => "F. Weber" 5 => "C. Salamand" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.09.078" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2008" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "6614" "paginaFinal" => "6619" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18930093" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunogenicity, large scale safety and lot consistency of an intradermal influenza vaccine in adults aged 18-60 years: Randomized, controlled, phase iii trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R. Arnou" 1 => "P. Eavis" 2 => "J.R. Pardo" 3 => "A. Ambrozaitis" 4 => "M.P. Kazek" 5 => "F. Weber" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Vaccin." "fecha" => "2010" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "346" "paginaFinal" => "354" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20372053" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The potential cost-effectiveness of quadrivalent versus trivalent influenza vaccine in elderly people and clinical risk groups in the UK: A lifetime multi-cohort model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "L.A. Van Bellinghen" 1 => "G. Meier" 2 => "I. van Vlaenderen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0098437" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2014" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "e98437" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905235" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunity to influenza A virus infection in young children: A comparison of natural infection, live cold-adapted vaccine, and inactivated vaccine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P.R. Johnson" 1 => "S. Feldman" 2 => "J.M. Thompson" 3 => "J.D. Mahoney" 4 => "P.F. Wright" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis." "fecha" => "1986" "volumen" => "154" "paginaInicial" => "121" "paginaFinal" => "127" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3711685" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cold-adapted live influenza vaccine versus inactivated vaccine: Systemic vaccine reactions, local and systemic antibody response, and vaccine efficacy. A meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "W.E. Beyer" 1 => "A.M. Palache" 2 => "J.C. de Jong" 3 => "A.D. Osterhaus" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "numero" => "9–10" "paginaInicial" => "1340" "paginaFinal" => "1353" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11818152" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.B. Belshe" 1 => "P.M. Mendelman" 2 => "J. Treanor" 3 => "J. King" 4 => "W.C. Gruber" 5 => "P. Piedra" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199805143382002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "1998" "volumen" => "338" "paginaInicial" => "1405" "paginaFinal" => "1412" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9580647" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Experience in selecting safe heat-sensitive influenza virus A recombinants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "G.I. Aleksandrova" 1 => "L.M. Garmashova" 2 => "D.B. Golubev" 3 => "L.I. Koliak" 4 => "T.E. Medvedeva" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Vopr Virusol." "fecha" => "1979" "paginaInicial" => "342" "paginaFinal" => "346" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cold-adapted strain of A/leningrad/134/47/57 (H2N2)--a special attenuation donor of live influenza vaccine for children and the isolation of its recombinants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "L.M. Garmashova" 1 => "F.I. Polezhaev" 2 => "G.I. Aleksandrova" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vopr Virusol." "fecha" => "1984" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "28" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6710978" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Laboratory properties of cold-adapted influenza B live vaccine strains developed in the US and USSR, and their B/Ann Arbor/1/86 cold-adapted reassortant vaccine candidates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.I. Alexandrova" 1 => "H.F. Maassab" 2 => "A.P. Kendal" 3 => "T.E. Medvedeva" 4 => "A.Y. Egorov" 5 => "A.I. Klimov" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "1990" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "61" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2316285" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Attenuated influenza B virus recombinants obtained by crossing of B/England/2608/76 virus with a cold-adapted B/leningrad/14/17/55 strain" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T.E. Medvedeva" 1 => "M.A. Gordon" 2 => "Y.Z. Ghendon" 3 => "A.I. Klimov" 4 => "G.I. Alexandrova" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Virol." "fecha" => "1983" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "311" "paginaFinal" => "317" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6195900" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2013-2014 northern hemisphere influenza season" ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec." "fecha" => "2013" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "101" "paginaFinal" => "114" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23544236" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines. London: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; 1997 [consultado 16 Jun 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500003945." ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Challenges in evaluating influenza vaccine effectiveness and the mortality benefits controversy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "K.L. Nichol" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.07.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "6305" "paginaFinal" => "6311" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19840665" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Seasonal influenza vaccine efficacy and its determinants in children and non-elderly adults: A systematic review with meta-analyses of controlled trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C.A. Diaz Granados" 1 => "M. Denis" 2 => "S. Plotkin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2012.10.084" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2012" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "49" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23142300" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.B. Belshe" 1 => "K.M. Edwards" 2 => "T. Vesikari" 3 => "S.V. Black" 4 => "R.E. Walker" 5 => "M. Hultquist" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa065368" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2007" "volumen" => "356" "paginaInicial" => "685" "paginaFinal" => "696" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17301299" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cost-effectiveness of live attenuated influenza vaccine versus inactivated influenza vaccine among children aged 24-59 months in the United States" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.R. Luce" 1 => "K.L. Nichol" 2 => "R.B. Belshe" 3 => "K.D. Frick" 4 => "S.X. Li" 5 => "A. Boscoe" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.03.046" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2008" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "2841" "paginaFinal" => "2848" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462851" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vaccines for preventing influenza in healthy adults" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Jefferson" 1 => "C. Di Pietrantonj" 2 => "A. Rivetti" 3 => "G.A. Bawazeer" 4 => "L.A. Al-Ansary" 5 => "E. Ferroni" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/14651858.CD001269.pub5" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev." "fecha" => "2014" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "CD001269" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24623315" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.C. Tricco" 1 => "A. Chit" 2 => "C. Soobiah" 3 => "D. Hallett" 4 => "G. Meier" 5 => "M.H. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/1741-7015-11-153" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "BMC Med." "fecha" => "2013" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "153" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23800265" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vaccines for preventing influenza in the elderly" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Jefferson" 1 => "C. Di Pietrantonj" 2 => "L.A. Al-Ansary" 3 => "E. Ferroni" 4 => "S. Thorning" 5 => "R.E. Thomas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev." "fecha" => "2010" "paginaInicial" => "CD004876" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cochrane re-arranged: Support for policies to vaccinate elderly people against influenza" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "W.E. Beyer" 1 => "J. McElhaney" 2 => "D.J. Smith" 3 => "A.S. Monto" 4 => "J.S. Nguyen-van-Tam" 5 => "A.D. Osterhaus" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2013.09.063" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2013" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "6030" "paginaFinal" => "6033" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24095882" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccine effectiveness in preventing outpatient, inpatient, and severe cases of laboratory-confirmed influenza" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Castilla" 1 => "P. Godoy" 2 => "A. Dominguez" 3 => "I. Martinez-Baz" 4 => "J. Astray" 5 => "V. Martin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/cid/cit194" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Infect Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "167" "paginaFinal" => "175" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532475" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people: An ongoing controversy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L. Simonsen" 1 => "R.J. Taylor" 2 => "C. Viboud" 3 => "M.A. Miller" 4 => "L.A. Jackson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(07)70236-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis." "fecha" => "2007" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "658" "paginaFinal" => "666" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17897608" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccination and mortality: Differentiating vaccine effects from bias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "B. Fireman" 1 => "J. Lee" 2 => "N. Lewis" 3 => "O. Bembom" 4 => "M. van der Laan" 5 => "R. Baxter" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/aje/kwp173" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Epidemiol." "fecha" => "2009" "volumen" => "170" "paginaInicial" => "650" "paginaFinal" => "656" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19625341" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Potential of the test-negative design for measuring influenza vaccine effectiveness: A systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.G. Sullivan" 1 => "S. Feng" 2 => "B.J. Cowling" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/14760584.2014.966695" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines." "fecha" => "2014" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1571" "paginaFinal" => "1591" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25348015" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methodologic issues regarding the use of 3 observational study designs to assess influenza vaccine effectiveness" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.W. Orenstein" 1 => "G. de Serres" 2 => "M.J. Haber" 3 => "D.K. Shay" 4 => "C.B. Bridges" 5 => "P. Gargiullo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/ije/dym021" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Epidemiol." "fecha" => "2007" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "623" "paginaFinal" => "631" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17403908" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Maternal influenza vaccination and effect on influenza virus infection in young infants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.A. Eick" 1 => "T.M. Uyeki" 2 => "A. Klimov" 3 => "H. Hall" 4 => "R. Reid" 5 => "M. Santosham" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/archpediatrics.2010.192" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Pediatr Adolesc Med." "fecha" => "2011" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "111" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921345" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0570" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccination in HIV-infected individuals: Systematic review and assessment of quality of evidence related to vaccine efficacy, effectiveness and safety" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C. Remschmidt" 1 => "O. Wichmann" 2 => "T. Harder" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2014.07.101" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2014" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "5585" "paginaFinal" => "5592" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25131742" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0575" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccines in immunosuppressed adults with cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "N. Eliakim-Raz" 1 => "I. Vinograd" 2 => "A. Zalmanovici Trestioreanu" 3 => "L. Leibovici" 4 => "M. Paul" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/14651858.CD008983.pub2" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev." "fecha" => "2013" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "CD008983" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24166741" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0580" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G.M. Goossen" 1 => "L.C. Kremer" 2 => "M.D. van de Wetering" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/14651858.CD006484.pub3" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev." "fecha" => "2013" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "CD006484" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23904194" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0585" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vaccination with a synthetic peptide from the influenza virus hemagglutinin provides protection against distinct viral subtypes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.T. Wang" 1 => "G.S. Tan" 2 => "R. Hai" 3 => "N. Pica" 4 => "L. Ngai" 5 => "D.C. Ekiert" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.1013387107" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "2010" "volumen" => "107" "paginaInicial" => "18979" "paginaFinal" => "18984" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20956293" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0590" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Corti" 1 => "J. Voss" 2 => "S.J. Gamblin" 3 => "G. Codoni" 4 => "A. Macagno" 5 => "D. Jarrossay" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1205669" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "2011" "volumen" => "333" "paginaInicial" => "850" "paginaFinal" => "856" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21798894" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0595" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New approaches to vaccination" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C.J. Wei" 1 => "D.C. Ekiert" 2 => "G.J. Nabel" 3 => "I.A. Wilson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:4 [ "titulo" => "Textbook of influenza" "paginaInicial" => "327" "paginaFinal" => "336" "serieFecha" => "2013" ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0600" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Zaman" 1 => "E. Roy" 2 => "S.E. Arifeen" 3 => "M. Rahman" 4 => "R. Raqib" 5 => "E. Wilson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa0708630" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2008" "volumen" => "359" "paginaInicial" => "1555" "paginaFinal" => "1564" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18799552" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0605" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cost-effectiveness and socio-economic aspects of childhood influenza vaccination" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "K.L. Nichol" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2011.08.015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Vaccine." "fecha" => "2011" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "7554" "paginaFinal" => "7558" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21820477" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0610" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Universal vaccination of healthy children against influenza: A role for the cold-adapted intranasal influenza vaccine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.M. Jacobson" 1 => "G.A. Poland" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Paediatr Drugs." "fecha" => "2002" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "65" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11817987" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X15002682/v1_201508120015/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "42666" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Formación médica continuada. Actualización en vacunas" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X15002682/v1_201508120015/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X15002682?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Formación médica continuada: Actualización en vacunas

Vacunación antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro

Influenza vaccination. Effectiveness of current vaccines and future challenges

Raúl Ortiz de Lejarazua,

Autor para correspondencia

rortizdelejarazu@saludcastillayleon.es

Autor para correspondencia.

, Sonia Tamamesb

a Servicio de Microbiología e Inmunología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid y Centro Nacional de Gripe, Valladolid, España

b Servicio de Epidemiología, Dirección General de Salud Pública, Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León, Valladolid, España

Leído

58379

Veces
se ha leído el artículo

5510

Total PDF

52869

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:23 [
  "pii" => "S0213005X15002682"
  "issn" => "0213005X"
  "doi" => "10.1016/j.eimc.2015.06.011"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2015-08-01"
  "aid" => "1368"
  "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; y Sociedad Espa&#241;ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog&#237;a Cl&#237;nica"
  "copyrightAnyo" => "2015"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "sco"
  "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:480-90"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 13147
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 26
      "HTML" => 10352
      "PDF" => 2769
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0213005X14001244"
    "issn" => "0213005X"
    "doi" => "10.1016/j.eimc.2014.02.020"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-08-01"
    "aid" => "1113"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; y Sociedad Espa&#241;ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog&#237;a Cl&#237;nica"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "rev"
    "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:e15-30"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 35131
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 18
        "HTML" => 31375
        "PDF" => 3738
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Interacciones graves o potencialmente letales entre antirretrovirales y otros medicamentos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "e15"
          "paginaFinal" => "e30"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Severe or life-threatening interactions between antiretrovirals and non-HIV drugs"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 2656
              "Ancho" => 3337
              "Tamanyo" => 620530
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales f&#225;rmacos que son sustratos&#44; inhibidores o inductores del citocromo P450 &#40;CYP&#41; 3A4&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#42;&#58; inhibidores potentes del CYP3A4&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#42;&#42;&#58; A la dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a es poco probable que rilpivirina act&#250;e como inductor enzim&#225;tico&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Christian Manzardo, Montserrat Tuset, Jose M&#46; Mir&#243;, Jose M&#46; Gatell"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Christian"
              "apellidos" => "Manzardo"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Montserrat"
              "apellidos" => "Tuset"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Jose M&#46;"
              "apellidos" => "Mir&#243;"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Jose M&#46;"
              "apellidos" => "Gatell"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X14001244?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X14001244/v1_201508120015/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S0213005X14003218"
    "issn" => "0213005X"
    "doi" => "10.1016/j.eimc.2014.09.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-08-01"
    "aid" => "1206"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; y Sociedad Espa&#241;ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog&#237;a Cl&#237;nica"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:476-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3831
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 12
        "HTML" => 2442
        "PDF" => 1377
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Incidencia y gravedad de la tosferina en lactantes coinfectados por el virus respiratorio sincitial"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "476"
          "paginaFinal" => "479"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Incidence and severity of pertussis in infants with a respiratory syncytial virus infection"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 838
              "Ancho" => 1639
              "Tamanyo" => 61111
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribuci&#243;n de los casos de tosferina seg&#250;n &#233;poca epid&#233;mica y coinfecci&#243;n por el virus respiratorio sincitial &#40;VRS&#41;&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Mar&#237;a Moreno Samos, Mar&#237;a Amores Torres, Mar&#237;a Cristina Pradillo Mart&#237;n, David Moreno-P&#233;rez, Ana Cord&#243;n Mart&#237;nez, Antonio Urda Cardona, Jos&#233; Miguel Ramos Fern&#225;ndez"
          "autores" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a"
              "apellidos" => "Moreno Samos"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a"
              "apellidos" => "Amores Torres"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a Cristina"
              "apellidos" => "Pradillo Mart&#237;n"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "David"
              "apellidos" => "Moreno-P&#233;rez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Ana"
              "apellidos" => "Cord&#243;n Mart&#237;nez"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "Urda Cardona"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Miguel"
              "apellidos" => "Ramos Fern&#225;ndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X14003218?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X14003218/v1_201508120015/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Formaci&#243;n m&#233;dica continuada&#58; Actualizaci&#243;n en vacunas</span>"
    "titulo" => "Vacunaci&#243;n antigripal&#46; Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "480"
        "paginaFinal" => "490"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Ra&#250;l Ortiz de Lejarazu, Sonia Tamames"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Ra&#250;l"
            "apellidos" => "Ortiz de Lejarazu"
            "email" => array:1 [
              0 => "rortizdelejarazu&#64;saludcastillayleon&#46;es"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Sonia"
            "apellidos" => "Tamames"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Microbiolog&#237;a e Inmunolog&#237;a&#44; Hospital Cl&#237;nico Universitario de Valladolid y Centro Nacional de Gripe&#44; Valladolid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Epidemiolog&#237;a&#44; Direcci&#243;n General de Salud P&#250;blica&#44; Consejer&#237;a de Sanidad de la Junta de Castilla y Le&#243;n&#44; Valladolid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Influenza vaccination&#46; Effectiveness of current vaccines and future challenges"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr6.jpeg"
            "Alto" => 1499
            "Ancho" => 2510
            "Tamanyo" => 286777
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Producci&#243;n de cepas vacunales para la elaboraci&#243;n de vacunas antigripales atenuadas&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las epidemias estacionales de gripe ocurren cada a&#241;o producidas por variantes menores de los tipos A y B&#44; de forma que en la infancia casi nadie escapa a estas infecciones que dejan inmunidad protectora exclusivamente frente a la cepa de virus infectante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; La norma es que los individuos sufran varios episodios gripales a lo largo de su vida&#46; En cada uno de ellos se produce una respuesta inmune frente a las cepas que han infectado a un individuo&#44; pero m&#225;s acusada frente a la primera que le infect&#243;&#44; fen&#243;meno descrito como <span class="elsevierStyleItalic">pecado original antig&#233;nico gripal</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Podr&#237;a indicarse como regla general que la gripe es una infecci&#243;n v&#237;rica estacional de mayor morbilidad en ni&#241;os y personas j&#243;venes y mayor mortalidad en pacientes con enfermedades cr&#243;nicas o ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se estima que en Europa la mortalidad por gripe podr&#237;a oscilar entre 8 por 100&#46;000 habitantes y&#44; en casos de epidemia estacional grave&#44; podr&#237;a alcanzar los 44 por 100&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Etiolog&#237;a y epidemiolog&#237;a</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus de la gripe mantienen su virulencia en la poblaci&#243;n humana gracias a su poder de evoluci&#243;n y su variabilidad antig&#233;nica en forma de variantes mayores y menores&#46; Pertenecen a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Ortomyxoviridae virus</span> con ARN monocatenario segmentado y esp&#237;culas de hemaglutinina &#40;HA&#41; y neuraminidasa &#40;NA&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; que incluye g&#233;neros de virus de animales y humanos&#46; El tipo A incluye distintos subtipos que responden a las combinaciones de los 17 tipos de HA y los 10 tipos de neuraminidasa NA descubiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> &#40;H1N1&#44; H2N2&#44; H3N2&#44; H5N1&#44; H7N1&#44; etc&#46;&#41;&#46; Desde el descubrimiento de los virus de la gripe solo 3 subtipos &#40;H1N1&#44; H2N2 y H3N2&#41; han tenido una circulaci&#243;n sostenida y constante en poblaci&#243;n humana&#44; ocasionando pandemias que coincid&#237;an con su emergencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las variantes mayores o &#171;saltos antig&#233;nicos&#187; solo ocurren en los virus de la gripe A y son responsables de la gripe pand&#233;mica&#46; Estas variaciones se deben a la emergencia en la poblaci&#243;n de un subtipo nuevo de virus de la gripe A con un tipo nuevo y distinto de HA al difundido hasta entonces entre la poblaci&#243;n&#44; frente al cual no hay inmunidad&#46; Pueden producirse por reordenamiento gen&#233;tico entre 2 cepas de subtipos diferentes que infectan a un mismo hu&#233;sped&#46; Las cepas parentales pueden ser virus animales y humanos&#46; Si el nuevo subtipo es capaz de infectar y transmitirse entre humanos de manera mantenida&#44; eficaz y constante&#44; tiene potencial pand&#233;mico&#46; Otro mecanismo puede ser el salto de especie desde un hu&#233;sped animal al hombre y continuar luego la transmisi&#243;n interhumana&#46; Los virus de la gripe tienen la facultad de franquear la barrera de especie desde los animales hasta el hombre&#44; aunque la mayor&#237;a de las veces no se contin&#250;e la transmisi&#243;n interhumana del virus&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el descubrimiento del virus de la gripe A en 1933 se han descrito 3 subtipos pand&#233;micos con distintos or&#237;genes&#46; Los virus H1N1 responsables de la pandemia de la gripe espa&#241;ola de 1918 eran de origen fundamentalmente aviar&#46; La pandemia de gripe asi&#225;tica por el subtipo H2N2 se produjo en 1957 por un recombinante aviar y tuvo un periodo muy breve de estacionalizaci&#243;n&#44; ya que en 1968 fue sustituido por el subtipo H3N2&#44; responsable de la llamada gripe de Hong Kong&#44; originado tambi&#233;n por reordenamiento gen&#233;tico con genes de la HA de origen aviar&#46; Sus variantes menores contin&#250;an actualmente circulando y causando epidemias anuales&#46; En 1977 apareci&#243; en la antigua Uni&#243;n Sovi&#233;tica un subtipo H1N1 &#40;A&#47;USSR&#47;90&#47;77&#41; no pand&#233;mico con genes distintos al de la pandemia de 1918&#46; Este virus cocircul&#243; en las epidemias estacionales con las variantes menores del subtipo H3N2 de 1968 y oblig&#243; al desarrollo de vacunas trivalentes de gripe &#40;con 2 subtipos&#44; H1 y H3&#44; de virus A y una cepa B&#41;&#46; La aparici&#243;n en 2009 del virus pand&#233;mico de origen porcino H1N1pdm&#44; responsable de la llamada pandemia de gripe A&#44; elimin&#243; por completo la circulaci&#243;n humana de aquel subtipo H1N1 ruso cuyo origen no est&#225; suficientemente aclarado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus de la gripe producen epidemias estacionales en los meses fr&#237;os con una duraci&#243;n aproximada de entre 7 y 10 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Dichas epidemias est&#225;n producidas tanto por virus de la gripe A como B o por ambos tipos que circulan simult&#225;neamente&#46; Los virus de la gripe A tras su aparici&#243;n pand&#233;mica &#40;subtipos nuevos&#41; se estacionalizan y evolucionan de forma paulatina en las sucesivas ondas estacionales al infectar a hu&#233;spedes humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Una de las consecuencias biol&#243;gicas de dicho proceso es la deriva antig&#233;nica&#44; responsable de los cambios antig&#233;nicos de las variantes menores&#44; que se seleccionan cuando confieren al virus una ventaja evolutiva en su circulaci&#243;n humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; haciendo que la inmunidad frente a esa variante no sea extensible a las posteriores&#46; Las variantes menores dentro de un mismo subtipo reciben nombres diferentes en los que se refleja su origen geogr&#225;fico y a&#241;o de aparici&#243;n &#40;p&#46; ej&#46; A&#47;California&#47;7&#47;2009 H1N1pdm&#44; A&#47;St&#46; Petesbourg&#47;100&#47;2013 H1N1pdm&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas variaciones ocurren tambi&#233;n en el virus de la gripe B&#44; m&#225;s antiguo desde el punto de vista filogen&#233;tico y m&#225;s adaptado a la especie humana&#46; Los virus de la gripe B que hasta el inicio de los 70 solo experimentaban variaciones menores y cada varios a&#241;os&#44; iniciaron una divergencia antig&#233;nica que se hizo muy patente a partir de los 90 con la circulaci&#243;n de 2 linajes diferentes de virus de la gripe B &#40;linaje Victoria y linaje Yamagata&#41;&#44; cada uno con sus variantes menores diferenciadas&#46; La inmunidad entre estos 2 linajes de gripe B no guarda una correlaci&#243;n protectora suficiente&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El virus de la gripe C no experimenta variaci&#243;n antig&#233;nica similar y solo es responsable de casos espor&#225;dicos respiratorios de v&#237;as altas&#44; sin potencial pand&#233;mico ni epid&#233;mico estacional&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Vacunaci&#243;n de gripe y respuesta inmune</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Recomendaciones de vacunaci&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunaci&#243;n de gripe anual es la medida m&#225;s utilizada y efectiva para prevenir la aparici&#243;n de la enfermedad y limitar su difusi&#243;n entre colectivos con riesgo de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pa&#237;ses desarrollados cuenta con programas de vacunaci&#243;n anual y recomendaciones parecidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En las pasadas 4 d&#233;cadas los esfuerzos de control sobre la enfermedad se centraron en aquellos grupos en los que la aparici&#243;n de posibles complicaciones&#44; como consecuencia de la infecci&#243;n gripal&#44; pod&#237;an ser graves o incluso mortales&#46; Las personas de cualquier edad que padec&#237;an una enfermedad cr&#243;nica subyacente fueron las primeras y m&#225;s universales dianas poblacionales&#44; seguidas de las personas &#62;65 a&#241;os&#44; por la posibilidad de enfermedad encubierta y fragilidad biol&#243;gica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paulatinamente la edad para la recomendaci&#243;n de la vacuna antigripal se ha reducido&#44; aproxim&#225;ndose a los 50 a&#241;os como una estrategia m&#225;s conservadora para cubrir una mayor parte de la enfermedad cr&#243;nica subyacente&#44; no conocida ni sospechada&#44; por encima de esa edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La vacunaci&#243;n est&#225; asociada con una reducci&#243;n de las enfermedades respiratorias relacionadas con la gripe as&#237; como de consultas m&#233;dicas en todos los grupos etarios&#46; Tambi&#233;n reduce las hospitalizaciones y la muerte en personas de alto riesgo&#44; la otitis media en ni&#241;os y el absentismo laboral en adultos&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Estados Unidos existen recomendaciones oficiales de vacunaci&#243;n universal de gripe a partir de los 6 meses de edad y en Canad&#225; son tan amplias que abarcan pr&#225;cticamente a toda la poblaci&#243;n&#46; En Europa los documentos de recomendaciones sobre vacunaci&#243;n gripal que se elaboran peri&#243;dicamente utilizan 2 criterios principales para las poblaciones diana&#58; la existencia de enfermedad cr&#243;nica o de afecciones o estados que hagan m&#225;s vulnerable al individuo ante una gripe y el criterio de edad&#44; con recomendaciones espec&#237;ficas a partir de determinadas edades que son distintas para cada pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a las indicaciones que usan los criterios de enfermedad cr&#243;nica y otras condiciones de vulnerabilidad aumentada ante gripe son similares a las de otros pa&#237;ses&#44; e incluyen desde hace a&#241;os a las gestantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El criterio de edad oscila entre comenzar a los 60 o a los 65 a&#241;os&#44; seg&#250;n las diferentes comunidades aut&#243;nomas&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que existen variaciones importantes entre las diferentes comunidades aut&#243;nomas espa&#241;olas con pol&#237;ticas vacunales propias&#44; Espa&#241;a es uno de los pa&#237;ses de Europa con coberturas de vacunaci&#243;n gripal m&#225;s elevadas en los mayores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; solo por detr&#225;s de Holanda y Reino Unido y en niveles similares a Irlanda&#44; Italia y Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La estimaci&#243;n de la cobertura en otros grupos poblacionales &#40;enfermos cr&#243;nicos&#44; embarazadas&#44; etc&#46;&#41; es m&#225;s compleja y no siempre est&#225; disponible&#44; pero en general se alcanzan peores coberturas que en los mayores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inmunidad natural e inmunidad conferida por la vacuna</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n natural de la gripe confiere inmunidad de por vida frente a la variante menor responsable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque no se conocen completamente todos los mecanismos que influyen en ella&#44; la respuesta celular juega un papel importante al respecto&#46; La protecci&#243;n conferida por la respuesta humoral anti-HA es de larga duraci&#243;n&#44; sin embargo&#44; las variaciones menores del virus limitan la duraci&#243;n de la protecci&#243;n conferida que&#44; seg&#250;n la importancia de la deriva antig&#233;nica&#44; se ha cifrado entre 1 y 5 a&#241;os&#46; Tras la infecci&#243;n natural aparecen anticuerpos protectores frente a la HA y la NA&#44; as&#237; como otros frente a la nucleoprote&#237;na del virus y la prote&#237;na M&#44; espec&#237;ficos de tipo y no estrictamente protectores&#46; Las IgA secretoras son una defensa importante frente a la infecci&#243;n a nivel mucoso que impide la infecci&#243;n&#46; Los Ac&#46; anti-HA neutralizan la infectividad del virus&#44; mientras los anti-NA limitan su difusi&#243;n en el tracto respiratorio&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la gripe A&#44; la respuesta humoral est&#225; influida durante toda la vida por la primera experiencia antig&#233;nica&#46; Las infecciones por subtipos distintos ocasionan una nueva respuesta primaria y cada infecci&#243;n nueva por variantes menores de un mismo subtipo produce&#44; adem&#225;s&#44; una respuesta anamn&#233;sica frente a la primera cepa que infect&#243; al individuo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la vacunaci&#243;n frente a la gripe la respuesta inmune es distinta&#44; ya que los Ac&#46; que se producen est&#225;n fundamentalmente dirigidos contra la HA&#44; son neutralizantes con&#44; en general&#44; una menor respuesta de base celular o frente a otros elementos del virus distintos de la HA&#46; Los Ac&#46; dirigidos contra prote&#237;nas internas del virus &#40;M2e&#44; NA&#44; M&#41; pueden contribuir al aclaramiento viral v&#237;a opsonizaci&#243;n o por respuesta celular mediada por Ac&#46;&#44; que puede tener efecto en la difusi&#243;n sist&#233;mica del virus&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de poblaci&#243;n protegida tras la vacunaci&#243;n anual disminuye con el tiempo sin que se pueda precisar con exactitud qu&#233; personas contin&#250;an protegidas al cabo de un a&#241;o&#44; por lo que se recomienda la vacunaci&#243;n anual incluso en los supuestos en que la formulaci&#243;n de los virus que componen la vacuna sea igual a la del a&#241;o anterior&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tipos de vacunas frente a la gripe</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas de gripe se clasifican de manera general en 2 grandes grupos&#58; vacunas de virus inactivados &#40;VVI&#41; y de virus vivos atenuados &#40;VVA&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; En general en Europa&#44; con la excepci&#243;n de Rusia y recientemente alg&#250;n otro pa&#237;s como Reino Unido y Alemania&#44; tienen m&#225;s aplicaci&#243;n cl&#237;nica las vacunas de gripe inactivadas&#46; La mayor&#237;a de vacunas que se emplean en los pa&#237;ses europeos con programas espec&#237;ficos de vacunaci&#243;n&#44; incluida Espa&#241;a&#44; utilizan vacunas inactivadas en cualquiera de sus formulaciones&#58; virus enteros&#44; fraccionados o vacunas de subunidades&#46; En general todas ellas tienen un rango de edad de utilizaci&#243;n desde los 6 meses en adelante con algunas excepciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Vacunas de gripe inactivadas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las VVI antigripales disponibles se pueden clasificar en distintas categor&#237;as en funci&#243;n de su composici&#243;n antig&#233;nica y del sistema de preparaci&#243;n empleado&#46; Las primeras desarrolladas fueron las vacunas con virus enteros compuestas por suspensiones purificadas de viriones completos inactivados&#46; Posteriormente se desarrollaron las vacunas con virus fraccionados aprobadas por vez primera en 1968 en EE&#46;&#160;UU&#46; Son suspensiones purificadas de viriones fraccionados por la acci&#243;n de detergentes que se han aplicado de forma diferente seg&#250;n los pa&#237;ses productores&#58; Tween80-&#233;ter y tri&#40;n-butyl&#41; fosfato en EE&#46;&#160;UU&#46;&#59; Triton N101&#44; CTAB <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cetyl trimethyl ammonium bromide&#41;</span> y Tween80-&#233;ter en Europa y desoxicolato s&#243;dico en Australia&#46; Estas vacunas contienen la HA&#44; la NA y parte de la nucleoprote&#237;na y prote&#237;na M&#46; M&#225;s tarde se obtuvieron las vacunas de subunidades o vacunas de ant&#237;genos superficiales&#46; Son vacunas obtenidas por fraccionamiento y purificaci&#243;n diferencial zonal&#44; que contienen solo los ant&#237;genos de superficie unidos por sus extremos lip&#243;filos&#46; Se acepta que estas &#250;ltimas son menos react&#243;genas que las vacunas de virus fraccionados o las de virus enteros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todas las VVI la valoraci&#243;n farmacol&#243;gica se hace indicando los microgramos de HA del virus que contienen&#46; La mayor&#237;a de las vacunas de gripe inactivadas contienen 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de HA de cada cepa de virus de la vacuna&#46; Por tanto&#44; una vacuna trivalente contiene 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de HA&#46; La excepci&#243;n han sido las vacunas monovalentes pand&#233;micas de 2009 y las prepand&#233;micas animales&#44; que solo contienen un virus en su formulaci&#243;n&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre este concepto b&#225;sico del dise&#241;o primitivo de las vacunas&#44; en los &#250;ltimos 15 a&#241;os se han ido a&#241;adiendo modificaciones para mejorar su antigenicidad &#40;fidelidad y similitud con las cepas salvajes&#41; y su inmunogenicidad &#40;respuesta celular o frente a heterovariantes&#41; mediante el uso de adyuvantes&#44; la vehiculizaci&#243;n virosomal o la v&#237;a de administraci&#243;n intrad&#233;rmica&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Vacuna de gripe adyuvada</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas adyuvadas surgen para incrementar la respuesta inmune tras la vacunaci&#243;n de gripe&#44; los adyuvantes se usan desde hace tiempo tambi&#233;n en otras vacunas adem&#225;s de las de gripe&#46; A los ant&#237;genos gripales de la formulaci&#243;n vacunal se incorpora una sustancia que incrementa la respuesta inmunitaria&#46; El m&#225;s experimentado y de seguridad probada en vacunas de gripe es el MF59<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; una emulsi&#243;n con un bajo contenido oleoso&#44; no viscosa y f&#225;cil de inyectar&#46; El aceite es el escualeno&#44; sustancia que se encuentra en las plantas y en el h&#237;gado de diversas especies animales&#44; incluido el ser humano&#46; El escualeno es un componente natural de las membranas celulares&#44; un producto intermedio en la v&#237;a de la bios&#237;ntesis para la producci&#243;n de las hormonas esteroideas humanas y un precursor sint&#233;tico directo del colesterol&#46; El MF59 contiene tambi&#233;n 2 surfactantes no i&#243;nicos&#44; Tween&#160;80 y Span&#160;85&#44; que sirven para estabilizar de manera &#243;ptima las gotas de la emulsi&#243;n del MF59&#46; Este adyuvante induce la secreci&#243;n de citocinas&#44; aumentando el reclutamiento de c&#233;lulas inmunitarias en el lugar de inyecci&#243;n&#44; lo cual permite una mayor captaci&#243;n del ant&#237;geno por los monocitos en el sitio de inyecci&#243;n y finalmente su diferenciaci&#243;n hacia c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; que constituyen el tipo celular de referencia para el cebado de los linfocitos T sin activaci&#243;n previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna adyuvada induce una respuesta inmune de larga duraci&#243;n de las c&#233;lulas de memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; niveles elevados de anticuerpos protectores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a> y un mayor grado de inmunizaci&#243;n cruzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y se ha ensayado su efectividad en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Otro probado inmunodayuvante en gripe es el AS03&#44; recientemente ensayado en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; no hay publicaciones que demuestren la posibilidad de obviar la vacunaci&#243;n anual&#44; ni siquiera aunque la formulaci&#243;n de virus de la vacuna sea id&#233;ntica a la del a&#241;o precedente&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vacuna de gripe virosomal</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas virosomales est&#225;n elaboradas utilizando compuestos fosfol&#237;pidicos &#40;fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina&#41; para formar ves&#237;culas bilaminares de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro en las que se disponen la HA y la NA del virus vacunal&#46; Esta formulaci&#243;n permite tener vacunas que imitan la estructura y disposici&#243;n de las de virus enteros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 5</a>&#41; sin el componente react&#243;geno de las prote&#237;nas internas del virus&#44; pero simulando viriones completos que modifican la v&#237;a de procesamiento del ant&#237;geno&#44; lo cual se traduce en una inmunogenicidad reforzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vacuna de gripe intrad&#233;rmica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una barrera para la vacunaci&#243;n gripal en algunas personas estriba en el rechazo a agujas e inyecciones&#46; Beckton Dickinson desarroll&#243; un sistema de microinyecci&#243;n capaz de administrar un tipo de VVI de subunidades en la dermis mediante una microaguja de solo 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de longitud&#46; Esta v&#237;a permite que el ant&#237;geno del virus entre en contacto directo con las c&#233;lulas dendr&#237;ticas de la piel y las de Langerhans&#44; lo que se traduce en una inmunogenicidad reforzada ya que son responsables del procesamiento y presentaci&#243;n del Ag al sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Con la vacunaci&#243;n intrad&#233;rmica se observa una reactogenicidad diferente a la de la administraci&#243;n cl&#225;sica subcut&#225;nea o intramuscular&#44; con mayor proporci&#243;n de reacciones eritematosas mayores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro durante m&#225;s de 3 d&#237;as y fiebre mayor de 24&#160;h &#40;0&#44;2 vs&#46; 0&#37; y 1&#44;5 vs&#46; 0&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de vacuna intrad&#233;rmica ha impulsado la investigaci&#243;n sobre su posible autoadministraci&#243;n&#46; Existen 2 formulaciones diferentes en la cantidad de ant&#237;geno hemaglutinante&#44; una de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g para personas mayores de 60 a&#241;os y otra con 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g indicada para personas de 18 a 59 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Vacuna tetravalente de gripe</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 2004 se hizo evidente la dificultad de predecir la dominancia de uno de los 2 linajes existentes de virus B &#40;Yamagata y Victoria&#41; que aparecieron a finales de los 80&#46; La diferencia antig&#233;nica es tal&#44; que la inmunizaci&#243;n frente a una cepa de uno de los 2 linajes no produce suficiente respuesta cruzada frente al otro y su deriva antig&#233;nica es distinta&#46; Adem&#225;s&#44; la prevalencia de estos 2 linajes var&#237;a anualmente&#44; de una regi&#243;n geogr&#225;fica a otra y hay a&#241;os que circulan los 2 linajes en la misma estaci&#243;n gripal&#46; Estos factores hacen que algunos a&#241;os la cepa estacional B dominante no coincida con la incluida en la vacuna&#46; Dicho fen&#243;meno se conoce como discordancia o <span class="elsevierStyleItalic">mismatch</span> antig&#233;nico y es el principal responsable de la disminuci&#243;n de eficacia de la vacuna&#46; La inclusi&#243;n en la vacuna estacional de 2 cepas de gripe B&#44; una de cada linaje&#44; incrementa la protecci&#243;n y resuelve el problema apuntado&#46; Estos hechos han dado recientemente lugar a la producci&#243;n y desarrollo de una vacuna tetravalente con 2 cepas B y 2 cepas A &#40;una del subtipo H1 pospand&#233;mico y otra del subtipo H3&#41; en lugar de la mayor&#237;a de las trivalentes actuales&#46; Recientemente se han autorizado estas vacunas tetravalentes que&#44; seg&#250;n algunos modelos&#44; podr&#237;an aumentar la protecci&#243;n frente a la gripe B entre un 18 y un 19&#37;&#44; seg&#250;n el rango de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vacunas de gripe atenuadas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro grupo conceptualmente diferente de vacunas lo constituyen las vacunas fabricadas con virus vivos atenuados&#46; Los mecanismos de atenuaci&#243;n responden a 3 caracter&#237;sticas fenot&#237;picas de los virus utilizados en su fabricaci&#243;n&#58; virus gripales capaces de multiplicarse a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C temperatura restrictiva para el crecimiento de los virus salvajes &#40;marcador fenot&#237;pico <span class="elsevierStyleItalic">cold adapted</span> &#91;ca&#43;&#93;&#41;&#46; La segunda caracter&#237;stica es la capacidad restringida &#40;&#62;2log<span class="elsevierStyleInf">10</span>&#41; de crecer a 38-39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;marcador fenot&#237;pico <span class="elsevierStyleItalic">temperature sensible</span> &#91;ts&#43;&#93;&#41; y la tercera caracter&#237;stica fenot&#237;pica es su atenuaci&#243;n &#40;marcador fenot&#237;pico <span class="elsevierStyleItalic">attenuation</span> &#91;att&#93;&#41;&#44; definido como la replicaci&#243;n restringida en el tracto respiratorio inferior de animales de experimentaci&#243;n&#46; Los virus as&#237; obtenidos&#44; administrados por instilaci&#243;n nasal&#44; se multiplican activamente en el tracto respiratorio superior&#44; induciendo una buena respuesta inmunitaria secretoria sin posibilidad de difundir al resto del organismo&#46; En Espa&#241;a y Europa se encuentran autorizadas estas vacunas&#59; las ventajas que aporta su uso son la inducci&#243;n de una respuesta inmunitaria a nivel de mucosas pr&#243;xima al modelo de infecci&#243;n natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; una administraci&#243;n intranasal &#171;no agresiva&#187;&#44; junto al potencial beneficio de reducci&#243;n de la diseminaci&#243;n de virus en el contexto epid&#233;mico&#44; al impedir la multiplicaci&#243;n mucosa del virus &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros ensayos cl&#237;nicos se publicaron en la d&#233;cada de los 70<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a> y se llevaron a cabo en casi 54&#46;000 ni&#241;os en los que las reacciones adversas significativas fueron poco prevalentes&#44; con una aceptable eficacia vacunal&#46; A trav&#233;s de estos estudios qued&#243; probado que era posible obtener&#44; de forma estable y protocolizada&#44; cepas recombinantes que incorporasen&#44; por una parte&#44; varios genes de una cepa donante con atenuaci&#243;n por restricci&#243;n del rango de temperatura de crecimiento y&#44; por otra&#44; los genes codificantes de la HA y NA de las cepas salvajes causantes de cada epidemia estacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Las cepas que proporcionan los genes de crecimiento restringido a baja temperatura son la A&#47;Leningrad&#47;134&#47;17&#47;57 &#40;H2N2&#41; y la B&#47;USSR&#47;60&#47;69 y las americanas A&#47;Ann Arbor&#47;6&#47;60 &#40;H2N2&#41; y B&#47;Ann Arbor&#47;1&#47;66 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Todas ellas poseen los marcadores fenot&#237;picos de atenuaci&#243;n en los que participan distintas mutaciones de segmentos de RNA que no codifican ni la HA ni la NA del virus&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Elaboraci&#243;n de las vacunas de gripe</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mes de febrero de cada a&#241;o la OMS toma la decisi&#243;n sobre las cepas que deben componer la vacuna que se administrar&#225; el invierno siguiente &#40;8 meses despu&#233;s de dicha decisi&#243;n&#41;&#46; Los productores de vacuna reciben las cepas de virus gripal que han sido aisladas en embriones de pollo y las hacen crecer como m&#237;nimo 3 veces a una baja multiplicidad de infecci&#243;n para asegurarse de que el efecto de diluci&#243;n elimine trazas de microorganismos o agentes que puedan haber pasado con la semilla vacunal&#46; Desde 1971 se obtienen recombinantes de nuevas cepas a partir de cepas parentales de alta eficacia de crecimiento y de cepas que tienen los ant&#237;genos seleccionados para la vacuna&#46; El resultado de estos procesos se traduce en la obtenci&#243;n por reordenamiento gen&#233;tico de virus gripales de alta eficacia de replicaci&#243;n con los ant&#237;genos adecuados para la vacunaci&#243;n&#46; Estos son utilizados como semilla para elaborar vacunas&#46; Tras la incubaci&#243;n para obtener virus&#44; se enfr&#237;an hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y se extrae el l&#237;quido alantoideo&#59; esta operaci&#243;n se lleva a cabo eliminando todos los embriones muertos o contaminados mediante el examen luminoso de las caracter&#237;sticas vitales de cada embri&#243;n&#46; Los pooles obtenidos procedentes de la extracci&#243;n de todos los l&#237;quidos alantoideos de una cepa vacunal necesitan ser clarificados primero e inactivados despu&#233;s mediante formaldeh&#237;do o beta-propiolactona&#46; La mayor&#237;a de las vacunas se produce utilizando como sustrato de crecimiento del virus el embri&#243;n de pollo&#46; Aproximadamente cada huevo inoculado es capaz de producir 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de virus vacunal&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En a&#241;os recientes se han producido vacunas que utilizan distintos sustratos celulares de distintos or&#237;genes &#40;c&#233;lulas de mam&#237;feros MDCK&#44; Vero&#44; insectos SPf&#44; etc&#46;&#41;&#46; El virus as&#237; crecido no presenta trazas de alb&#250;mina aviar y&#44; dado que no tiene que adaptarse al crecimiento en huevo&#44; no sufre cambios en la glicosilaci&#243;n de la HA&#46; Las poblaciones v&#237;ricas que se producen son m&#225;s parecidas a la cepa salvaje&#46; La OMS hizo recomendaciones al respecto en la temporada 2013-2014&#44; ya que la cepa del subtipo H3 que recomend&#243; como semilla para la elaboraci&#243;n de vacuna deb&#237;a ser similar a la obtenida en cultivo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto destacable es la mayor flexibilidad y capacidad de producci&#243;n de vacuna celular en caso de necesidades incrementadas &#40;pandemia&#44; desabastecimientos por imposibilidad de crecimiento en huevo&#44; etc&#46;&#41;&#46; El uso de biorreactores en los que se hace un cultivo celular continuo del virus evita la previsi&#243;n y compra anticipada de huevos embrionados que limitan el proceso de fabricaci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; las l&#237;neas celulares empleadas han sido objeto de numerosos tests para comprobar su restricci&#243;n al crecimiento de otros virus&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de c&#233;lulas que pueden crecer en ausencia de suero bovino o fetal hace que no alberguen sustancias derivadas de origen animal o humano&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Efectividad de las vacunas actuales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la deriva antig&#233;nica&#44; la vacuna antigripal es de <span class="elsevierStyleItalic">facto</span> una nueva vacuna cada temporada con las incertidumbres consiguientes en t&#233;rminos de eficacia y efectividad&#46; Las pruebas de eficacia de la vacunaci&#243;n antigripal se realizan mediante ensayos cl&#237;nicos que deben realizarse cada a&#241;o en alrededor de 200 sujetos sanos&#46; En estos ensayos se mide la respuesta inmune humoral frente a las cepas vacunales&#44; con el fin de comprobar que las vacunas cumplen los requerimientos de la Agencia Europea del Medicamento &#40;European Medicines Agency &#91;EMA&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En adultos entre 18 y 59 a&#241;os se exige que las vacunas confieran t&#237;tulos de Ac&#46; anti-HA superiores a 1&#58;40 en al menos el 70&#37; de los vacunados&#44; tasas de seroconversi&#243;n de al menos el 40&#37; de los vacunados y un incremento en el t&#237;tulo de Ac&#46; anti-HA de al menos 2&#44;5&#46; En mayores de 65 a&#241;os los requerimientos en seroprotecci&#243;n son de al menos el 60&#37;&#44; los de seroconversi&#243;n son del 30&#37; y el incremento del t&#237;tulo de al menos 2&#46; Los criterios de la EMA est&#225;n en revisi&#243;n ya que no se han definido criterios&#44; por ejemplo&#44; para ni&#241;os ni para vacunas atenuadas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad vacunal &#40;EV&#41; de la vacuna antigripal tiene una alta variabilidad en funci&#243;n de aspectos relacionados con la vacuna&#44; como la similitud entre las cepas vacunales y las circulantes salvajes&#44; el tipo de vacuna &#40;atenuada o inactivada&#41;&#44; la presencia de adyuvantes o la v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; existen tambi&#233;n 3 aspectos fundamentales no directamente relacionados con la vacuna en s&#237;&#58; el virus &#40;su transmisibilidad&#44; su virulencia&#44; su comportamiento epidemiol&#243;gico&#41;&#44; el individuo &#40;edad&#44; comorbilidad&#44; riesgo de exposici&#243;n&#41; y el objetivo de prevenci&#243;n perseguido &#40;diagn&#243;stico confirmado&#44; enfermedad cl&#237;nica&#44; complicaciones o fallecimientos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os han proliferado los metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas sobre la EV frente a la gripe&#46; La EV global&#44; con independencia de los factores expuestos anteriormente&#44; se estima en el 65&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Esto significa que en epidemias estacionales&#44; en las que la tasa de ataque en no vacunados se estima alrededor del 10&#37;&#44; de cada 30 personas&#44; 3 podr&#237;an padecer la gripe&#59; vacunando a esas 30 personas se prevendr&#225;n 2 episodios de gripe &#40;n&#250;mero necesario de pacientes a tratar &#91;NNT&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&#44; pero una de cada 30 padecer&#225; la gripe a pesar de estar vacunada&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por grupos de edad&#44; en los ni&#241;os la EV de las vacunas inactivadas es del 48-49&#37;&#44; con escasa variaci&#243;n en funci&#243;n de la existencia o no de un <span class="elsevierStyleItalic">mismatch</span> entre cepas vacunales y circulantes durante la temporada gripal&#46; Las vacunas vivas atenuadas tienen una EV en ni&#241;os que es globalmente del 80&#37;&#46; Este porcentaje oscila entre el 60&#37; para proteger frente a cepas diferentes de las vacunales y el 88&#37; para prevenir de la gripe en temporadas con buena concordancia entre cepas vacunales y circulantes&#46; En particular&#44; en los ni&#241;os en los que se recomienda el uso de vacunas atenuadas&#44; entre los 24 y 59 meses&#44; se ha observado que la EV de las vacunas atenuadas dobla la de las vacunas inactivadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Como consecuencia&#44; tambi&#233;n se encuentra una mejor relaci&#243;n de coste-efectividad para el uso de vacunas atenuadas que para las inactivadas en esta edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EV de las vacunas inactivadas en adultos sanos&#44; con edades entre 16-18 y 59-65 a&#241;os&#44; seg&#250;n los estudios&#44; oscila en funci&#243;n de la existencia de <span class="elsevierStyleItalic">mismatch</span> en la temporada&#46; La EV para prevenir gripe confirmada por laboratorio fue del 62-75&#37; en temporadas con buena concordancia entre cepas vacunales y circulantes&#44; si bien fue inferior&#44; del 50-51&#37;&#44; en temporadas con discrepancias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Cuando se eval&#250;a la EV para prevenir s&#237;ndrome gripal&#44; la inespecificidad de esta medida hace caer la EV hasta el 16&#37; en algunos estudios&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tercer grupo de edad&#44; los mayores de 65 a&#241;os&#44; la EV es inferior que en edades m&#225;s j&#243;venes&#44; lo que ha generado cierta controversia respecto a la protecci&#243;n que confieren las vacunas en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Esta controversia es fruto de que el rango de valores de la EV en diferentes estudios presenta gran variabilidad&#44; con algunos valores muy bajos&#46; Dicha variabilidad se explica en gran medida por el objetivo de prevenci&#243;n que se persiga medir en el estudio&#46; Se estima que la EV real es superior al 60&#37;&#46; Para facilitar la medici&#243;n del resultado &#40;padecer la gripe&#41; que se persigue prevenir se utilizan aproximaciones que introducen&#44; en mayor o menor medida&#44; un sesgo de informaci&#243;n&#46; El sesgo de informaci&#243;n disminuye la estimaci&#243;n de la EV y aumenta el error tipo &#946; del estudio&#44; es decir&#44; aumenta la probabilidad de no encontrar un efecto beneficioso de la vacunaci&#243;n aun cuando este s&#237; existe&#46; As&#237;&#44; la EV frente a la gripe confirmada por laboratorio es del 49&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 33-62&#41;&#44; disminuye al 39&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 35-43&#41; para prevenir s&#237;ndrome gripal y cae hasta el 28&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 26-30&#41; para prevenir complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de esta diluci&#243;n del efecto que dificulta encontrar beneficios de la vacunaci&#243;n para prevenir complicaciones&#44; cuando se analizan casos hospitalizados de gripe&#44; el hecho de estar vacunado es un signo independiente de buen pron&#243;stico&#44; con una EV del 58&#37; para prevenir la gravedad en los hospitalizados &#40;ingreso en UCI o muerte&#41;&#46; En el grupo de mayores de 65 a&#241;os la EV para prevenir la gravedad es a&#250;n mayor&#44; del 85&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro resultado que se mide en diversos estudios de la EV es la muerte por todas las causas&#46; La gran inespecificidad que conlleva har&#237;a esperar valores de EV por debajo del 20&#37;&#44; sin embargo muchos estudios encuentran una EV del 50-70&#37; frente a la muerte por todas las causas&#46; Se ha propuesto que estos resultados tambi&#233;n son fruto de un sesgo introducido por una mayor cobertura vacunal en sujetos con mayor esperanza de vida&#44; ya que aquellos sujetos m&#225;s enfermos tienen menos probabilidad de ser vacunados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Algunos autores han realizado correcciones metodol&#243;gicas que les han permitido estimar una EV frente a la muerte por todas las causas de en torno al 5&#37;&#44; lo cual es un valor mucho m&#225;s plausible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una menci&#243;n especial merecen los estudios de &#171;test negativo&#187;&#46; Estos estudios son una variante de los estudios de casos y controles&#44; en los que se reclutan pacientes con s&#237;ndrome gripal y se les realiza diagn&#243;stico microbiol&#243;gico de gripe&#46; Se compara la cobertura vacunal entre los que tienen resultado positivo y negativo&#59; de esta comparaci&#243;n se obtiene una OR de la que se calcula la EV como &#40;1-OR&#41; &#215; 100&#46; Los dise&#241;os de &#171;test negativo&#187; son muy eficientes en consumo de recursos&#44; incluso en muchas ocasiones emplean redes de vigilancia preexistentes&#44; lo que ha hecho aumentar exponencialmente el n&#250;mero de publicaciones desde el a&#241;o 2007&#46; Como contrapartida&#44; est&#225;n sujetos a numerosos sesgos&#46; La poblaci&#243;n de referencia o la vacuna utilizada afectan a la generalizaci&#243;n de los resultados&#46; El uso de m&#233;todos estad&#237;sticos inadecuados afecta a la validez&#46; Los criterios de diagn&#243;stico cl&#237;nico y&#44; especialmente&#44; los aspectos que afecten a la sensibilidad y especificidad del diagn&#243;stico microbiol&#243;gico &#40;toma de muestra&#44; t&#233;cnica empleada&#44; etc&#46;&#41; pueden introducir un sesgo de clasificaci&#243;n no diferencial&#44; cuyo efecto es acercar la OR a 1&#44; es decir&#44; al 0&#37; de EV&#46; Cuando alg&#250;n aspecto relacionado con el diagn&#243;stico microbiol&#243;gico es heterog&#233;neo&#44; puede introducir incluso sesgos de clasificaci&#243;n diferencial&#44; invalidando los resultados&#46; La consecuencia es una gran heterogeneidad de valores de EV&#58; durante la temporada 2011-2012 la EV oscil&#243; entre el &#8722;31 y el 71&#37; en 12 estudios diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; lo que es dif&#237;cilmente explicable por motivos exclusivamente relacionados con la vacuna&#46; En conclusi&#243;n&#44; estos dise&#241;os son la herramienta m&#225;s eficiente para el estudio de la EV actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; pero deben interpretarse con cautela&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las diferentes EV por edad&#44; resulta de inter&#233;s conocer la EV en los grupos a los que se recomienda la vacuna de forma prioritaria y que pueden presentar peculiaridades&#46; Uno de estos grupos prioritarios son las embarazadas&#46; En s&#237;ntesis&#44; los estudios disponibles indican que la EV para prevenir s&#237;ndrome gripal en embarazadas es modesta pero significativa&#44; del 24&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 11-34&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La EV para prevenir gripe confirmada en los reci&#233;n nacidos de madres vacunadas es del 41&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 7-63&#41; y su riesgo de hospitalizaci&#243;n por s&#237;ndrome gripal se redujo en un 39&#37; &#40;IC&#160;95&#37;&#58; 16-55&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Lejos de suponer un riesgo para la gestaci&#243;n&#44; los abortos y las muertes fetales se observaron con menor frecuencia en mujeres vacunadas&#44; con una EV de 40 y 45&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro grupo prioritario y con peculiaridades evidentes respecto a EV es el de inmunodeprimidos&#46; En adultos VIH positivos&#44; mientras la EV para prevenir gripe confirmada por laboratorio fue del 85&#37;&#44; para prevenir s&#237;ndrome gripal es del 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; comparable a la de adultos sanos y sin diferencias en la aparici&#243;n de efectos adversos&#46; En ni&#241;os VIH positivos la evidencia sobre el uso de vacunas inactivadas es escasa&#44; con EV bajas&#58; del 11&#37; para prevenir gripe confirmada por laboratorio&#46; Ocurre algo similar con respecto a pacientes oncol&#243;gicos inmunodeprimidos&#58; mientras en adultos se observa protecci&#243;n frente a s&#237;ndrome gripal y frente a mortalidad &#40;de hasta el 58&#37; seg&#250;n estudios&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; en ni&#241;os se carece de estudios de EV cl&#237;nica&#44; aunque se ha visto que s&#237; son capaces de desarrollar marcadores anal&#237;ticos de respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Si bien la evidencia a&#250;n es escasa&#44; los programas de vacunaci&#243;n en estos grupos se fundamentan en la seguridad&#44; que s&#237; se ha demostrado&#44; y en las graves consecuencias de la infecci&#243;n gripal&#44; por lo que la evaluaci&#243;n del riesgo beneficio es favorable a la vacuna&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Retos de futuro</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las circunstancias cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicas asociadas a la gripe son &#250;nicas y confieren peculiaridades irrepetibles tanto en la formulaci&#243;n de la vacuna como en el hecho de la vacunaci&#243;n&#46; La gripe es una enfermedad de dif&#237;cil&#44; si no imposible&#44; erradicaci&#243;n&#46; Distintos factores y circunstancias que se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 3</a> lo impiden&#46; Cualquier vacuna con semejantes condicionantes y complejidad en su fabricaci&#243;n y aplicabilidad&#44; probablemente&#44; no tendr&#237;a la difusi&#243;n que tienen actualmente las vacunas contra la gripe&#46; Sin embargo&#44; la enorme morbilidad de la gripe&#44; el potencial tremendo de alteraci&#243;n social que suponen las epidemias anuales de gripe y su impacto sobre la mortalidad general&#44; justifican por s&#237; solos la existencia de una vacuna con las limitaciones anteriormente expuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Aunque la vacuna de la gripe es la medida sanitaria m&#225;s eficaz para prevenir la gripe epid&#233;mica o pand&#233;mica&#44; su concepci&#243;n b&#225;sica tiene m&#225;s de 70 a&#241;os y son necesarias mejoras que en los &#250;ltimos a&#241;os se han ido produciendo&#44; pero que no han dado lugar a una vacuna ideal o universal de gripe &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inmune del individuo frente a la gripe no se conoce en sus aspectos m&#225;s finos&#58; la equiparaci&#243;n entre Ac&#46; neutralizantes e inhibidores de la HA&#44; el papel de otros Ac&#46; en la respuesta adaptativa&#44; el alcance de la inmunidad celular&#44; las respuestas cruzadas o heter&#243;logas entre e intrasubtipos o entre variantes menores de un mismo subtipo&#46; Son aspectos que deben entenderse completamente para lograr vacunas de gripe mejores&#46; La demostraci&#243;n de que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas de algunos individuos pueden generar Ac&#46; frente a todos los subtipos de HA conocidos abre serias posibilidades de lograr respuestas m&#225;s amplias con vacunas distintas frente a la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace algo m&#225;s de una d&#233;cada se iniciaron experimentos con otras dianas para fabricar una vacuna gripal que se aproximara lo m&#225;s posible a una vacuna universal que no quedara desfasada por las variaciones anuales y polianuales del virus&#46; Una de dichas dianas ha sido la prote&#237;na M2&#46; Esta prote&#237;na constituye un canal i&#243;nico que determina la acidificaci&#243;n interior del virus en la c&#233;lula infectada&#44; paso previo para la decapsidaci&#243;n del virus y la s&#237;ntesis de nuevos viriones&#46; La prote&#237;na M2 posee una regi&#243;n externa de 23 amino&#225;cidos &#40;M2e&#41; muy conservada en los diferentes subtipos y variantes menores desde el descubrimiento de los virus gripales en 1933&#46; Sin embargo&#44; existen pocas mol&#233;culas de la prote&#237;na M2 en la estructura del virus de la gripe&#58; solo 12 o 14 mol&#233;culas por viri&#243;n&#46; Por ello&#44; se ha tratado de obtener mediante procedimientos que produzcan m&#225;s cantidad de esta prote&#237;na&#46; En c&#233;lulas epiteliales se observa mayor expresi&#243;n de esta prote&#237;na&#44; lo que podr&#237;a constituir una aproximaci&#243;n mejor&#46; As&#237; mismo&#44; se ha combinado con prote&#237;nas del core del virus de la hepatitis B con objeto de dotarla de mayor poder inmun&#243;geno&#46; Otras aproximaciones han supuesto la combinaci&#243;n de M2e con HA&#46; Uno de los problemas para la aplicaci&#243;n universal de las vacunas basadas en la M2e es que su composici&#243;n es distinta para los virus A y los B&#44; por lo que una vacuna basada en esta diana tendr&#237;a que llevar ambos componentes&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras dianas inmunizantes exploradas en los &#250;ltimos a&#241;os han sido las prote&#237;nas internas del virus de la gripe&#58; nucleoprote&#237;na y la prote&#237;na matriz M1&#46; Ambas estructuras&#44; espec&#237;ficas para cada virus A o B&#44; est&#225;n muy conservadas en los linajes A y B&#44; su deriva antig&#233;nica es mucho menor que la de la HA y estimulan mejor que la HA la respuesta inmunitaria celular&#44; base de una respuesta celular s&#243;lida y amplia&#46; Adem&#225;s de estas dianas se han ensayado otras combinaciones antig&#233;nicas elaboradas a partir de virus quimera que incorporan ep&#237;topos conservados del tallo de la HA de distintos subtipos&#44; solo o combinados con otras prote&#237;nas internas PB1 y otras del complejo polimerasa del virus no espec&#237;ficas de subtipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de conseguir una vacuna universal de gripe existen otros retos de futuro en la vacunaci&#243;n gripal&#46; Uno de ellos es alcanzar los objetivos de cobertura vacunal de gripe fijados por la OMS que inciden de manera concreta sobre el aumento de las coberturas vacunales en distintos colectivos&#46; Es importante que se ampl&#237;e especialmente en embarazadas y personas j&#243;venes con enfermedades cr&#243;nicas&#46; La vacunaci&#243;n en la embarazada extiende su protecci&#243;n al reci&#233;n nacido durante un periodo &#40;&#60;6&#160;meses&#41; en el que la vacunaci&#243;n de gripe no est&#225; indicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Tambi&#233;n se debe insistir en la necesidad del aumento de coberturas en sanitarios por su posible papel como difusores de la infecci&#243;n en el contexto hospitalario y por el ejemplo que ello supone para los usuarios&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro gran reto lo constituye el debate sobre la vacunaci&#243;n de gripe en ni&#241;os&#44; recomendaci&#243;n ya adoptada en EE&#46;&#160;UU&#46;&#44; Canad&#225; y Reino Unido&#44; Estonia&#44; Polonia&#44; Letonia&#44; Eslovenia&#44; Finlandia&#44; Austria&#44; Malta y Eslovaquia en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Los argumentos a favor han sido ya apuntados en publicaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a> y recomendaciones de organismos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la no disponibilidad en Espa&#241;a de una vacuna atenuada y las posiciones en la comunidad cient&#237;fica pedi&#225;trica respecto a la complejidad de los calendarios infantiles vigentes hacen que esa recomendaci&#243;n no se haya formulado todav&#237;a&#46; A pesar de ello&#44; se debe extremar la necesidad de vacunar anualmente con vacuna inactivada a ni&#241;os con enfermedades cr&#243;nicas que los hagan propensos a complicaciones graves y hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estimaciones que se mencionaban al principio de esta revisi&#243;n&#44; asumiendo una poblaci&#243;n de 500 millones&#44; dar&#237;an para Europa un rango entre 44&#46;000 y 220&#46;000 muertes dependiendo de la gravedad de cada epidemia&#46; A pesar de la enorme oferta descrita en vacunas y vacunaci&#243;n gripal&#44; el mayor desaf&#237;o es su administraci&#243;n efectiva&#58; solo la vacunaci&#243;n anual y constante de gripe puede limitar esas cifras&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROL ha participado en consultor&#237;a cient&#237;fica para A&#46; Zeneca&#44; Esteve&#44; GSK&#44; Novartis&#44; Roche y Sanofi Pasteur y honorarios por ponencias cient&#237;ficas de Abbott&#44; BioMerieux&#44; Baxter&#44; Esteve&#44; GSK&#44; Roche y Sanofi Pasteur&#46; ST ha recibido honorarios por ponencias cient&#237;ficas de GlaxoSmithKline y Sanofi Pasteur MSD&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres540671"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec560142"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres540672"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec560143"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Etiolog&#237;a y epidemiolog&#237;a"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Vacunaci&#243;n de gripe y respuesta inmune"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Recomendaciones de vacunaci&#243;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Inmunidad natural e inmunidad conferida por la vacuna"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Tipos de vacunas frente a la gripe"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Vacunas de gripe inactivadas"
              "secciones" => array:5 [
                0 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0035"
                  "titulo" => "Vacuna de gripe adyuvada"
                ]
                1 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0040"
                  "titulo" => "Vacuna de gripe virosomal"
                ]
                2 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0045"
                  "titulo" => "Vacuna de gripe intrad&#233;rmica"
                ]
                3 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0050"
                  "titulo" => "Vacuna tetravalente de gripe"
                ]
                4 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0055"
                  "titulo" => "Vacunas de gripe atenuadas"
                ]
              ]
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "Elaboraci&#243;n de las vacunas de gripe"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "Efectividad de las vacunas actuales"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0070"
          "titulo" => "Retos de futuro"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0075"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2015-06-22"
    "fechaAceptado" => "2015-06-22"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec560142"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Vacunas contra la gripe"
            1 => "Efectividad"
            2 => "Retos de futuro"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec560143"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Influenza vaccines"
            1 => "Effectiveness"
            2 => "Future challenges"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La gripe estacional supone un desaf&#237;o anual para los sistemas sanitarios debido a factores como la cocirculaci&#243;n de 2 subtipos de gripe A junto con otros 2 linajes de gripe B&#44; la variaci&#243;n antig&#233;nica de estos virus&#44; que escapan a la inmunidad natural y a la conferida por las vacunas&#44; sumados al impacto que produce la gripe en la morbimortalidad&#46; Las vacunas frente a la gripe est&#225;n disponibles desde hace m&#225;s de 70 a&#241;os y han ido evolucionando en su formulaci&#243;n&#44; fabricaci&#243;n y administraci&#243;n&#46; Las recomendaciones de vacunaci&#243;n se centran en las personas con mayor probabilidad de enfermedad grave y son recomendaciones progresivamente m&#225;s amplias&#44; cl&#225;sicamente basadas en las vacunas inactivadas&#44; pero con una importancia creciente de vacunas vivas atenuadas&#46; Entre las vacunas inactivadas van estando disponibles mejoras desde las vacunas adyuvadas y virosomales a las de administraci&#243;n intrad&#233;rmica&#44; de cultivo celular o las tetravalentes&#46; La efectividad vacunal globalmente es del 65&#37;&#44; pero var&#237;a en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de la vacuna&#44; del virus&#44; de la poblaci&#243;n y del objetivo que se persigue prevenir&#44; yendo desde menos del 10&#37; hasta casi el 90&#37;&#46; Los retos futuros son formulaciones que confieran una protecci&#243;n m&#225;s extensa y duradera&#44; as&#237; como el incremento de coberturas vacunales&#44; especialmente en grupos como embarazadas y sanitarios o la poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Seasonal influenza is an annual challenge for health-care systems&#44; due to factors such as co-circulation of 2 influenza A subtypes jointly with 2 influenza B lineages&#59; the antigenic drift of these virus&#44; which eludes natural immunity&#44; as well as immunity conferred by vaccination&#59; together with influenza impact in terms of morbidity and mortality&#46; Influenza vaccines have been available for more than 70 years and they have progressed in formulation&#44; production and delivery route&#46; Recommendations on vaccination are focused on those with a higher probability of severe disease&#44; and have a progressively wider coverage&#44; and classically based on inactivated vaccines&#44; but with an increasing importance of attenuated live vaccines&#46; More inactivated vaccines are becoming available&#44; from adyuvanted and virosomal vaccines to intradermal delivery&#44; cell-culture or quadrivalent&#46; Overall vaccine effectiveness is about 65&#37;&#44; but varies depending on characteristics of vaccines&#44; virus&#44; population and the outcomes to be prevented&#44; and ranges from less than 10&#37; to almost 90&#37;&#46; Future challenges are formulations that confer more extensive and lasting protection&#44; as well as increased vaccination coverage&#44; especially in groups such as pregnant women and health-care professionals&#44; as well as being extended to paediatrics&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#9734;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0045">Nota&#58; secci&#243;n acreditada por el Consell Catal&#224; de Formaci&#243; Continuada de les Professions Sanit&#224;ries&#46; Consultar preguntas de cada art&#237;culo en&#58; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://www.eslevier.es/eimc/formacion">http&#58;&#47;&#47;www&#46;eslevier&#46;es&#47;eimc&#47;formacion</span>&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:11 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1813
            "Ancho" => 2607
            "Tamanyo" => 627268
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estructura del virus de la gripe A&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 1713
            "Ancho" => 2481
            "Tamanyo" => 193962
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribuci&#243;n zoon&#243;tica del virus de la gripe A&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 919
            "Ancho" => 1605
            "Tamanyo" => 160741
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cobertura de vacunaci&#243;n antigripal en &#8805;65 a&#241;os en Espa&#241;a&#46; Fuente&#58; MSSSI&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0035"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 2604
            "Ancho" => 3583
            "Tamanyo" => 495165
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vacunas antigripales comercializadas en Espa&#241;a</p> <p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">i&#46;m&#46;&#58; intramuscular&#59; s&#46;c&#46;&#58; subcut&#225;nea</p> <p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente&#58; Centro de Informaci&#243;n online de Medicamentos de la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios &#40;CIMA-AEMPS&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr5.jpeg"
            "Alto" => 1660
            "Ancho" => 2372
            "Tamanyo" => 480600
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inmunogenicidad y composici&#243;n de las vacunas inactivadas&#46;</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr6.jpeg"
            "Alto" => 1499
            "Ancho" => 2510
            "Tamanyo" => 286777
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Producci&#243;n de cepas vacunales para la elaboraci&#243;n de vacunas antigripales atenuadas&#46;</p>"
        ]
      ]
      6 => array:7 [
        "identificador" => "fig0030"
        "etiqueta" => "Figura 7"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr7.jpeg"
            "Alto" => 1359
            "Ancho" => 2503
            "Tamanyo" => 212314
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Objetivos de los nuevos dise&#241;os de vacunas gripales&#46;</p>"
        ]
      ]
      7 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Embarazadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Susceptibles de gripe grave &#40;inmunodeprimidos y enfermos cr&#243;nicos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Personas en contacto con susceptibles de gripe grave &#40;incluye profesionales sanitarios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Menciones especiales &#40;caracter&#237;sticas del pa&#237;s o especialmente enfatizadas en sus recomendaciones&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 meses-5 a&#241;os&#8805;65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Viajeros internacionales con riesgo de gripe gravePoblaciones ind&#237;genas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ni&#241;os entre 6 meses y 18 a&#241;os en tratamiento cr&#243;nico con &#225;cido acetil-salic&#237;licoServicios esenciales para la comunidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Obesidad &#40;IMC&#160;&#8805;&#160;40&#41;Tripulaciones de cruceros y aviones&#44; as&#237; como gu&#237;as tur&#237;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alemania<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;60 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Profesionales con trato cercano con el p&#250;blicoProfesionales en contacto con aves de granja o salvajes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 meses-6 a&#241;os&#8805;65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Obesidad &#40;IMC&#160;&#8805;&#160;40&#41;Cuidadores informales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Australia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;65a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ni&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os en tratamiento cr&#243;nico con &#225;cido acetil-salic&#237;licoAbor&#237;genes australianos e isle&#241;os del estrecho de Torres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 meses-5 a&#241;os&#8805;65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Colectivos con convivencia estrecha y prolongada &#40;p&#46; ej&#46; tripulaciones embarcadas&#41;Servicios esenciales para la comunidadProfesionales que puedan entrar en contacto con aves infectadas por gripe aviar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="6" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EE&#46;&#160;UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">h</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Universal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab868204.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:8 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Strategic Advisory Group of Experts &#40;SAGE&#41; on Immunization&#46; Vaccines against influenza - WHO position paper&#46; Noviembre 2012&#46;</p>"
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0010"
              "etiqueta" => "b"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Recomendaciones de vacunaci&#243;n antigripal&#44; temporada 2014-2015&#46; Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones&#46; Ministerio de Sanidad&#44; Servicios Sociales e Igualdad&#46;</p>"
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0015"
              "etiqueta" => "c"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Grippe Saisonni&#232;re 2014-2015&#46; Direction G&#233;n&#233;rale de la Sant&#233;&#46; Minist&#232;re des Affaires Sociales&#44; de la Sant&#233; et des Droits des Femmes&#46;</p>"
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0020"
              "etiqueta" => "d"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Recommendations of the Standing Committee on Vaccination &#40;St&#228;ndige Impfkommission&#44; STIKO&#41; en el Robert Koch Institute&#46; Agosto 2014&#46;</p>"
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0025"
              "etiqueta" => "e"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Annual Flu Program&#46; Public Health England&#46; United Kingdom Government&#46; &#218;ltima actualizaci&#243;n&#58; 27 de marzo de 2015&#46;</p>"
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0030"
              "etiqueta" => "f"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">2015 Seasonal Influenza Vaccination Program&#46; The Immunise Australia Program&#46;</p>"
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0035"
              "etiqueta" => "g"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0035">Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2014-2015&#46; National Advisory Committee on Immunization &#40;NACI&#41;&#46; Public Health Agency of Canada&#46;</p>"
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0040"
              "etiqueta" => "h"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0040">Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines&#58; Recommendations of the ACIP - U&#46;S&#46;&#44; 2014-2015 Influenza Season&#46; Advisory Committee on Immunization Practices &#40;ACIP&#41;&#46; CDC&#46; EE&#46; UU&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones oficiales de vacunaci&#243;n antigripal de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; y de diversos pa&#237;ses</p>"
        ]
      ]
      8 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Composici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Propiedades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inactivadas</span></td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Virus completos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#225;s react&#243;genas&#44; algunas reacciones adversas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Virus fragmentados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Menos react&#243;genas&#44; escasas reacciones adversas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subunidades virales&#58; hemaglutinina y neuraminidasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy purificadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">4&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> generaci&#243;n</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adyuvadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunogenicidad o espectro de protecci&#243;n aumentados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Virosomales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intrad&#233;rmicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tetravalentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Atenuadas</span></td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adaptadas al fr&#237;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor respuesta IgA secretora y celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reordenamiento con Ann Arbor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reordenamiento con Leningrado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab868203.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tipos de vacunas antigripales</p>"
        ]
      ]
      9 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0020"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Zoonosis con amplio reservorio animal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Salto de barrera de especie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Existencia de distintos virus A y B sin relaci&#243;n antig&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Inmunidad natural espec&#237;fica de cepa y&#44; mucho menor&#44; de subtipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Elevada contagiosidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Necesidad de vacunaci&#243;n annual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Senescencia inmune en el hu&#233;sped humano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab868205.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caracter&#237;sticas&#44; factores y circunstancias que impiden la erradicaci&#243;n de la gripe</p>"
        ]
      ]
      10 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0025"
        "etiqueta" => "Tabla 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Producci&#243;n y disponibilidad flexible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Segura y bien tolerada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Inmunog&#233;nica con dosis bajas de Ag&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Respuesta inmune amplia con protecci&#243;n cruzada frente a la deriva antig&#233;nica &#40;variantes menores&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Respuesta heterosubt&#237;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Protectora frente a enfermedad grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Persistencia de la respuesta inmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Aplicable en diferentes rangos de edad y condici&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab868206.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vacuna de gripe <span class="elsevierStyleItalic">quasi-ideal</span></p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:61 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines for the future"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "L&#46;C&#46; Lambert"
                            1 => "A&#46;S&#46; Fauci"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra1002842"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "2036"
                        "paginaFinal" => "2044"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21083388"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunity to influenza in man"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;B&#46; Couch"
                            1 => "J&#46;A&#46; Kasel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.mi.37.100183.002525"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Microbiol&#46;"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "529"
                        "paginaFinal" => "549"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6357060"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines&#58; Present and future"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46; Subbarao"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Adv Virus Res&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "349"
                        "paginaFinal" => "373"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10547679"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "On the doctrine of original antigenic sin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "T&#46;J&#46; Francis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Proc Am Philosoph Soc&#46;"
                        "fecha" => "1960"
                        "paginaInicial" => "572"
                        "paginaFinal" => "578"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gripe"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46; Ortiz de Lejarazu"
                            1 => "T&#46; Pumarola"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:5 [
                        "titulo" => "Farreras&#44; Rozman - Medicina Interna"
                        "paginaInicial" => "2267"
                        "paginaFinal" => "2272"
                        "edicion" => "17&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> ed&#46;"
                        "serieFecha" => "2012"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "COM &#40;2009&#41; 353 final&#47;2&#46; Proposal for a council recommendation on seasonal influenza vaccination Brussels&#58; Commission of the European Communities&#59; 2009&#46; &#91;consultado 16 Jun 2015&#93;&#46; Disponible en&#58; <a href="http://ec.europa.eu/health/ph_threats/com/Influenza/docs/seasonflu_rec2009_en.pdf">http&#58;&#47;&#47;ec&#46;europa&#46;eu&#47;health&#47;ph&#95;threats&#47;com&#47;Influenza&#47;docs&#47;seasonflu&#95;rec2009&#95;en&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "titulo" => "Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012"
                        "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "461"
                        "paginaFinal" => "476"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23210147"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A distinct lineage of influenza A virus from bats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Tong"
                            1 => "Y&#46; Li"
                            2 => "P&#46; Rivailler"
                            3 => "C&#46; Conrardy"
                            4 => "D&#46;A&#46; Castillo"
                            5 => "L&#46;M&#46; Chen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.1116200109"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "4269"
                        "paginaFinal" => "4274"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371588"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Emergence and evolution of the 1918&#44; 1957&#44; 1968&#44; and 2009 pandemic virus strains"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "T&#46;T&#46; Wang"
                            1 => "P&#46; Palese"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:4 [
                        "titulo" => "Textbook of influenza&#58;"
                        "paginaInicial" => "218"
                        "paginaFinal" => "228"
                        "serieFecha" => "2013"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza seasonality&#58; Underlying causes and modeling theories"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "E&#46; Lofgren"
                            1 => "N&#46;H&#46; Fefferman"
                            2 => "Y&#46;N&#46; Naumov"
                            3 => "J&#46; Gorski"
                            4 => "E&#46;N&#46; Naumova"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01680-06"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "5429"
                        "paginaFinal" => "5436"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17182688"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Seasonality&#44; timing&#44; and climate drivers of influenza activity worldwide"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Azziz Baumgartner"
                            1 => "C&#46;N&#46; Dao"
                            2 => "S&#46; Nasreen"
                            3 => "M&#46;U&#46; Bhuiyan"
                            4 => "E&#46;M&#46;S&#46; Mah"
                            5 => "A&#46; Al Mamun"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/infdis/jis467"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "206"
                        "paginaInicial" => "838"
                        "paginaFinal" => "846"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829641"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Variation of influenza A&#44; B&#44; and C viruses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "P&#46; Palese"
                            1 => "J&#46;F&#46; Young"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "215"
                        "paginaInicial" => "1468"
                        "paginaFinal" => "1474"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7038875"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Mereckiene J&#46; Seasonal influenza vaccination in Europe - Overview of vaccination recommendations and coverage rates in the EU member states for the 2012&#8211;2013 influenza season Stockholm&#58; European Centre for Disease Prevention and Control&#59; 2015 &#91;consultado 16 Jun 2015&#93;&#46; Disponible en&#58; <a href="http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Seasonal-influenza-vaccination-Europe-2012-13.pdf">http&#58;&#47;&#47;ecdc&#46;europa&#46;eu&#47;en&#47;publications&#47;Publications&#47;Seasonal-influenza-vaccination-Europe-2012-13&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Seasonal influenza immunisation in Europe&#46; Overview of recommendations and vaccination coverage for 3 seasons&#58; Pre-pandemic &#40;2008&#47;09&#41;&#44; pandemic &#40;2009&#47;10&#41; and post-pandemic &#40;2010&#47;11&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Mereckiene"
                            1 => "S&#46; Cotter"
                            2 => "A&#46; Nicoll"
                            3 => "P&#46; Lopalco"
                            4 => "T&#46; Noori"
                            5 => "J&#46; Weber"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Euro Surveill&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "20780"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24786262"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones&#46; Recomendaciones de vacunaci&#243;n antigripal temporada 2014-2015 Madrid&#58; Ministerio de Sanidad&#44; Servicios Sociales e Igualdad&#59; 2014 &#91;consultado 16 Jun 2015&#93;&#46; Disponible en&#58; <a href="http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/Recomendaciones_vacunacion_gripe2014_2015.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;msssi&#46;gob&#46;es&#47;profesionales&#47;saludPublica&#47;prevPromocion&#47;vacunaciones&#47;docs&#47;Recomendaciones&#95;vacunacion&#95;gripe2014&#95;2015&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety of MF59 adjuvant"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "V&#46; Schultze"
                            1 => "V&#46; D&#8217;Agosto"
                            2 => "A&#46; Wack"
                            3 => "D&#46; Novicki"
                            4 => "J&#46; Zorn"
                            5 => "R&#46; Hennig"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.03.093"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "3209"
                        "paginaFinal" => "3222"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462843"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "MF59 is a safe and potent vaccine adjuvant that enhances protection against influenza virus infection"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "D&#46;T&#46; O&#8217;Hagan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/14760584.6.5.699"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "699"
                        "paginaFinal" => "710"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931151"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "MF59-adjuvanted vaccines&#58; Increased immunogenicity with an optimal safety profile"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46; Podda"
                            1 => "G&#46; Del Giudice"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/14760584.2.2.197"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "197"
                        "paginaFinal" => "203"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12899571"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants&#58; Experience with the MF59-adjuvanted vaccine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46; Podda"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "numero" => "17-19"
                        "paginaInicial" => "2673"
                        "paginaFinal" => "2680"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257408"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Increased immunogenicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional subunit vaccine in elderly subjects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Gasparini"
                            1 => "T&#46; Pozzi"
                            2 => "E&#46; Montomoli"
                            3 => "E&#46; Fragapane"
                            4 => "F&#46; Senatore"
                            5 => "M&#46; Minutello"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "135"
                        "paginaFinal" => "140"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11599686"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Vesikari"
                            1 => "M&#46; Knuf"
                            2 => "P&#46; Wutzler"
                            3 => "A&#46; Karvonen"
                            4 => "D&#46; Kieninger-Baum"
                            5 => "H&#46;J&#46; Schmitt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1010331"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "365"
                        "paginaInicial" => "1406"
                        "paginaFinal" => "1416"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21995388"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Vesikari T&#44; Forsten A&#44; Arora A&#44; Tsai T&#44; Clemens R&#46; Influenza vaccination in children primed with MF59&#174;-adjuvanted or non-adjuvanted seasonal influenza vaccine&#46; Hum Vaccin Immunother&#46; En prensa 2015&#46;"
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunogenicity and safety of a trivalent inactivated influenza vaccine in children 6 months to 17 years of age&#44; previously vaccinated with an AS03-adjuvanted A&#40;H1N1&#41;Pdm09 vaccine&#58; Two open-label&#44; randomized trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Vesikari"
                            1 => "J&#46;H&#46; Richardus"
                            2 => "J&#46; Berglund"
                            3 => "T&#46; Korhonen"
                            4 => "C&#46;E&#46; Flodmark"
                            5 => "A&#46; Lindstrand"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/INF.0000000000000709"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Infect Dis J&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "34"
                        "paginaInicial" => "774"
                        "paginaFinal" => "782"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26069949"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel liposomal influenza vaccine &#40;INFLUSOME-VAC&#41; containing hemagglutinin-neuraminidase and IL-2 or GM-CSF induces protective anti-neuraminidase antibodies cross-reacting with a wide spectrum of influenza A viral strains"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "I&#46; Babai"
                            1 => "Y&#46; Barenholz"
                            2 => "Z&#46; Zakay-Rones"
                            3 => "E&#46; Greenbaum"
                            4 => "S&#46; Samira"
                            5 => "I&#46; Hayon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "numero" => "3-4"
                        "paginaInicial" => "505"
                        "paginaFinal" => "515"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11672916"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "T&#46; Watanabe"
                            1 => "S&#46; Watanabe"
                            2 => "G&#46; Neumann"
                            3 => "H&#46; Kida"
                            4 => "Y&#46; Kawaoka"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "767"
                        "paginaFinal" => "773"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11752166"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults&#58; A randomized controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Holland"
                            1 => "R&#46; Booy"
                            2 => "F&#46; de Looze"
                            3 => "P&#46; Eizenberg"
                            4 => "J&#46; McDonald"
                            5 => "J&#46; Karrasch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/590434"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "650"
                        "paginaFinal" => "658"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18652550"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Seasonal influenza vaccine delivered by intradermal microinjection&#58; A randomised controlled safety and immunogenicity trial in adults"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "I&#46; Leroux-Roels"
                            1 => "E&#46; Vets"
                            2 => "R&#46; Freese"
                            3 => "M&#46; Seiberling"
                            4 => "F&#46; Weber"
                            5 => "C&#46; Salamand"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.09.078"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "6614"
                        "paginaFinal" => "6619"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18930093"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunogenicity&#44; large scale safety and lot consistency of an intradermal influenza vaccine in adults aged 18-60 years&#58; Randomized&#44; controlled&#44; phase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Arnou"
                            1 => "P&#46; Eavis"
                            2 => "J&#46;R&#46; Pardo"
                            3 => "A&#46; Ambrozaitis"
                            4 => "M&#46;P&#46; Kazek"
                            5 => "F&#46; Weber"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Vaccin&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "346"
                        "paginaFinal" => "354"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20372053"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The potential cost-effectiveness of quadrivalent versus trivalent influenza vaccine in elderly people and clinical risk groups in the UK&#58; A lifetime multi-cohort model"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#46;A&#46; Van Bellinghen"
                            1 => "G&#46; Meier"
                            2 => "I&#46; van Vlaenderen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0098437"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "e98437"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905235"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunity to influenza A virus infection in young children&#58; A comparison of natural infection&#44; live cold-adapted vaccine&#44; and inactivated vaccine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "P&#46;R&#46; Johnson"
                            1 => "S&#46; Feldman"
                            2 => "J&#46;M&#46; Thompson"
                            3 => "J&#46;D&#46; Mahoney"
                            4 => "P&#46;F&#46; Wright"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "121"
                        "paginaFinal" => "127"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3711685"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cold-adapted live influenza vaccine versus inactivated vaccine&#58; Systemic vaccine reactions&#44; local and systemic antibody response&#44; and vaccine efficacy&#46; A meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "W&#46;E&#46; Beyer"
                            1 => "A&#46;M&#46; Palache"
                            2 => "J&#46;C&#46; de Jong"
                            3 => "A&#46;D&#46; Osterhaus"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "numero" => "9&#8211;10"
                        "paginaInicial" => "1340"
                        "paginaFinal" => "1353"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11818152"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The efficacy of live attenuated&#44; cold-adapted&#44; trivalent&#44; intranasal influenzavirus vaccine in children"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;B&#46; Belshe"
                            1 => "P&#46;M&#46; Mendelman"
                            2 => "J&#46; Treanor"
                            3 => "J&#46; King"
                            4 => "W&#46;C&#46; Gruber"
                            5 => "P&#46; Piedra"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199805143382002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "338"
                        "paginaInicial" => "1405"
                        "paginaFinal" => "1412"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9580647"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Experience in selecting safe heat-sensitive influenza virus A recombinants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "G&#46;I&#46; Aleksandrova"
                            1 => "L&#46;M&#46; Garmashova"
                            2 => "D&#46;B&#46; Golubev"
                            3 => "L&#46;I&#46; Koliak"
                            4 => "T&#46;E&#46; Medvedeva"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Vopr Virusol&#46;"
                        "fecha" => "1979"
                        "paginaInicial" => "342"
                        "paginaFinal" => "346"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cold-adapted strain of A&#47;leningrad&#47;134&#47;47&#47;57 &#40;H2N2&#41;--a special attenuation donor of live influenza vaccine for children and the isolation of its recombinants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#46;M&#46; Garmashova"
                            1 => "F&#46;I&#46; Polezhaev"
                            2 => "G&#46;I&#46; Aleksandrova"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vopr Virusol&#46;"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "28"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6710978"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Laboratory properties of cold-adapted influenza B live vaccine strains developed in the US and USSR&#44; and their B&#47;Ann Arbor&#47;1&#47;86 cold-adapted reassortant vaccine candidates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46;I&#46; Alexandrova"
                            1 => "H&#46;F&#46; Maassab"
                            2 => "A&#46;P&#46; Kendal"
                            3 => "T&#46;E&#46; Medvedeva"
                            4 => "A&#46;Y&#46; Egorov"
                            5 => "A&#46;I&#46; Klimov"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "61"
                        "paginaFinal" => "64"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2316285"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Attenuated influenza B virus recombinants obtained by crossing of B&#47;England&#47;2608&#47;76 virus with a cold-adapted B&#47;leningrad&#47;14&#47;17&#47;55 strain"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "T&#46;E&#46; Medvedeva"
                            1 => "M&#46;A&#46; Gordon"
                            2 => "Y&#46;Z&#46; Ghendon"
                            3 => "A&#46;I&#46; Klimov"
                            4 => "G&#46;I&#46; Alexandrova"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Virol&#46;"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "311"
                        "paginaFinal" => "317"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6195900"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "titulo" => "Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2013-2014 northern hemisphere influenza season"
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Wkly Epidemiol Rec&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "101"
                        "paginaFinal" => "114"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23544236"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines&#46; London&#58; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products&#59; 1997 &#91;consultado 16 Jun 2015&#93;&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;ema&#47;pages&#47;includes&#47;document&#47;open&#95;document&#46;jsp&#63;webContentId&#61;WC500003945&#46;"
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Challenges in evaluating influenza vaccine effectiveness and the mortality benefits controversy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46;L&#46; Nichol"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2009.07.006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "6305"
                        "paginaFinal" => "6311"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19840665"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Seasonal influenza vaccine efficacy and its determinants in children and non-elderly adults&#58; A systematic review with meta-analyses of controlled trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;A&#46; Diaz Granados"
                            1 => "M&#46; Denis"
                            2 => "S&#46; Plotkin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2012.10.084"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "49"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23142300"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;B&#46; Belshe"
                            1 => "K&#46;M&#46; Edwards"
                            2 => "T&#46; Vesikari"
                            3 => "S&#46;V&#46; Black"
                            4 => "R&#46;E&#46; Walker"
                            5 => "M&#46; Hultquist"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa065368"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "356"
                        "paginaInicial" => "685"
                        "paginaFinal" => "696"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17301299"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0515"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cost-effectiveness of live attenuated influenza vaccine versus inactivated influenza vaccine among children aged 24-59 months in the United States"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46;R&#46; Luce"
                            1 => "K&#46;L&#46; Nichol"
                            2 => "R&#46;B&#46; Belshe"
                            3 => "K&#46;D&#46; Frick"
                            4 => "S&#46;X&#46; Li"
                            5 => "A&#46; Boscoe"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2008.03.046"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2841"
                        "paginaFinal" => "2848"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462851"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0520"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vaccines for preventing influenza in healthy adults"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Jefferson"
                            1 => "C&#46; Di Pietrantonj"
                            2 => "A&#46; Rivetti"
                            3 => "G&#46;A&#46; Bawazeer"
                            4 => "L&#46;A&#46; Al-Ansary"
                            5 => "E&#46; Ferroni"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/14651858.CD001269.pub5"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "CD001269"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24623315"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0525"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains&#58; A systematic review and meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;C&#46; Tricco"
                            1 => "A&#46; Chit"
                            2 => "C&#46; Soobiah"
                            3 => "D&#46; Hallett"
                            4 => "G&#46; Meier"
                            5 => "M&#46;H&#46; Chen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/1741-7015-11-153"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "BMC Med&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "153"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23800265"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0530"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vaccines for preventing influenza in the elderly"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Jefferson"
                            1 => "C&#46; Di Pietrantonj"
                            2 => "L&#46;A&#46; Al-Ansary"
                            3 => "E&#46; Ferroni"
                            4 => "S&#46; Thorning"
                            5 => "R&#46;E&#46; Thomas"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "paginaInicial" => "CD004876"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0535"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cochrane re-arranged&#58; Support for policies to vaccinate elderly people against influenza"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46;E&#46; Beyer"
                            1 => "J&#46; McElhaney"
                            2 => "D&#46;J&#46; Smith"
                            3 => "A&#46;S&#46; Monto"
                            4 => "J&#46;S&#46; Nguyen-van-Tam"
                            5 => "A&#46;D&#46; Osterhaus"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2013.09.063"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "6030"
                        "paginaFinal" => "6033"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24095882"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0540"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccine effectiveness in preventing outpatient&#44; inpatient&#44; and severe cases of laboratory-confirmed influenza"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Castilla"
                            1 => "P&#46; Godoy"
                            2 => "A&#46; Dominguez"
                            3 => "I&#46; Martinez-Baz"
                            4 => "J&#46; Astray"
                            5 => "V&#46; Martin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/cid/cit194"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "167"
                        "paginaFinal" => "175"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532475"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0545"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people&#58; An ongoing controversy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "L&#46; Simonsen"
                            1 => "R&#46;J&#46; Taylor"
                            2 => "C&#46; Viboud"
                            3 => "M&#46;A&#46; Miller"
                            4 => "L&#46;A&#46; Jackson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(07)70236-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "658"
                        "paginaFinal" => "666"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17897608"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0550"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination and mortality&#58; Differentiating vaccine effects from bias"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46; Fireman"
                            1 => "J&#46; Lee"
                            2 => "N&#46; Lewis"
                            3 => "O&#46; Bembom"
                            4 => "M&#46; van der Laan"
                            5 => "R&#46; Baxter"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/aje/kwp173"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Epidemiol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "170"
                        "paginaInicial" => "650"
                        "paginaFinal" => "656"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19625341"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0555"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Potential of the test-negative design for measuring influenza vaccine effectiveness&#58; A systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;G&#46; Sullivan"
                            1 => "S&#46; Feng"
                            2 => "B&#46;J&#46; Cowling"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/14760584.2014.966695"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Vaccines&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1571"
                        "paginaFinal" => "1591"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25348015"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0560"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methodologic issues regarding the use of 3 observational study designs to assess influenza vaccine effectiveness"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;W&#46; Orenstein"
                            1 => "G&#46; de Serres"
                            2 => "M&#46;J&#46; Haber"
                            3 => "D&#46;K&#46; Shay"
                            4 => "C&#46;B&#46; Bridges"
                            5 => "P&#46; Gargiullo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/ije/dym021"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Epidemiol&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "623"
                        "paginaFinal" => "631"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17403908"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0565"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Maternal influenza vaccination and effect on influenza virus infection in young infants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;A&#46; Eick"
                            1 => "T&#46;M&#46; Uyeki"
                            2 => "A&#46; Klimov"
                            3 => "H&#46; Hall"
                            4 => "R&#46; Reid"
                            5 => "M&#46; Santosham"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1001/archpediatrics.2010.192"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Pediatr Adolesc Med&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "165"
                        "paginaInicial" => "104"
                        "paginaFinal" => "111"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921345"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0570"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination in HIV-infected individuals&#58; Systematic review and assessment of quality of evidence related to vaccine efficacy&#44; effectiveness and safety"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46; Remschmidt"
                            1 => "O&#46; Wichmann"
                            2 => "T&#46; Harder"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2014.07.101"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "5585"
                        "paginaFinal" => "5592"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25131742"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0575"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccines in immunosuppressed adults with cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "N&#46; Eliakim-Raz"
                            1 => "I&#46; Vinograd"
                            2 => "A&#46; Zalmanovici Trestioreanu"
                            3 => "L&#46; Leibovici"
                            4 => "M&#46; Paul"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/14651858.CD008983.pub2"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "CD008983"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24166741"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0580"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "G&#46;M&#46; Goossen"
                            1 => "L&#46;C&#46; Kremer"
                            2 => "M&#46;D&#46; van de Wetering"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/14651858.CD006484.pub3"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cochrane Database Syst Rev&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "CD006484"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23904194"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0585"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vaccination with a synthetic peptide from the influenza virus hemagglutinin provides protection against distinct viral subtypes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46;T&#46; Wang"
                            1 => "G&#46;S&#46; Tan"
                            2 => "R&#46; Hai"
                            3 => "N&#46; Pica"
                            4 => "L&#46; Ngai"
                            5 => "D&#46;C&#46; Ekiert"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.1013387107"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "18979"
                        "paginaFinal" => "18984"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20956293"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0590"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Corti"
                            1 => "J&#46; Voss"
                            2 => "S&#46;J&#46; Gamblin"
                            3 => "G&#46; Codoni"
                            4 => "A&#46; Macagno"
                            5 => "D&#46; Jarrossay"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1205669"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "333"
                        "paginaInicial" => "850"
                        "paginaFinal" => "856"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21798894"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0595"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New approaches to vaccination"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "C&#46;J&#46; Wei"
                            1 => "D&#46;C&#46; Ekiert"
                            2 => "G&#46;J&#46; Nabel"
                            3 => "I&#46;A&#46; Wilson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:4 [
                        "titulo" => "Textbook of influenza"
                        "paginaInicial" => "327"
                        "paginaFinal" => "336"
                        "serieFecha" => "2013"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0600"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Zaman"
                            1 => "E&#46; Roy"
                            2 => "S&#46;E&#46; Arifeen"
                            3 => "M&#46; Rahman"
                            4 => "R&#46; Raqib"
                            5 => "E&#46; Wilson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa0708630"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "359"
                        "paginaInicial" => "1555"
                        "paginaFinal" => "1564"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18799552"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0605"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cost-effectiveness and socio-economic aspects of childhood influenza vaccination"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46;L&#46; Nichol"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.vaccine.2011.08.015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Vaccine&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "7554"
                        "paginaFinal" => "7558"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21820477"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0610"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Universal vaccination of healthy children against influenza&#58; A role for the cold-adapted intranasal influenza vaccine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;M&#46; Jacobson"
                            1 => "G&#46;A&#46; Poland"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Paediatr Drugs&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "65"
                        "paginaFinal" => "71"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11817987"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X15002682/v1_201508120015/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "42666"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "Formaci&#243;n m&#233;dica continuada&#46; Actualizaci&#243;n en vacunas"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/0213005X/0000003300000007/v1_201508120015/S0213005X15002682/v1_201508120015/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X15002682?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2015.06.011

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	48	4	52
2024 Octubre	738	32	770
2024 Septiembre	534	29	563
2024 Agosto	247	27	274
2024 Julio	274	15	289
2024 Junio	267	16	283
2024 Mayo	322	29	351
2024 Abril	306	33	339
2024 Marzo	346	12	358
2024 Febrero	382	23	405
2024 Enero	902	32	934
2023 Diciembre	589	39	628
2023 Noviembre	595	32	627
2023 Octubre	712	37	749
2023 Septiembre	359	29	388
2023 Agosto	228	9	237
2023 Julio	201	24	225
2023 Junio	313	50	363
2023 Mayo	459	19	478
2023 Abril	321	18	339
2023 Marzo	311	24	335
2023 Febrero	257	18	275
2023 Enero	270	20	290
2022 Diciembre	333	23	356
2022 Noviembre	597	48	645
2022 Octubre	623	39	662
2022 Septiembre	309	58	367
2022 Agosto	219	28	247
2022 Julio	236	21	257
2022 Junio	261	34	295
2022 Mayo	344	60	404
2022 Abril	428	68	496
2022 Marzo	505	46	551
2022 Febrero	423	25	448
2022 Enero	552	36	588
2021 Diciembre	593	56	649
2021 Noviembre	969	71	1040
2021 Octubre	669	73	742
2021 Septiembre	495	26	521
2021 Agosto	764	32	796
2021 Julio	799	36	835
2021 Junio	589	46	635
2021 Mayo	831	50	881
2021 Abril	7506	334	7840
2021 Marzo	2034	46	2080
2021 Febrero	1939	58	1997
2021 Enero	973	67	1040
2020 Diciembre	1584	91	1675
2020 Noviembre	3466	122	3588
2020 Octubre	1063	80	1143
2020 Septiembre	670	65	735
2020 Agosto	617	76	693
2020 Julio	468	43	511
2020 Junio	409	57	466
2020 Mayo	687	74	761
2020 Abril	807	72	879
2020 Marzo	656	77	733
2020 Febrero	277	62	339
2020 Enero	259	68	327
2019 Diciembre	233	59	292
2019 Noviembre	264	44	308
2019 Octubre	262	54	316
2019 Septiembre	196	55	251
2019 Agosto	94	29	123
2019 Julio	110	68	178
2019 Junio	272	74	346
2019 Mayo	462	129	591
2019 Abril	308	95	403
2019 Marzo	139	70	209
2019 Febrero	157	95	252
2019 Enero	108	50	158
2018 Diciembre	112	52	164
2018 Noviembre	170	101	271
2018 Octubre	282	61	343
2018 Septiembre	211	14	225
2018 Agosto	167	25	192
2018 Julio	151	17	168
2018 Junio	180	6	186
2018 Mayo	247	14	261
2018 Abril	212	17	229
2018 Marzo	176	13	189
2018 Febrero	139	12	151
2018 Enero	154	7	161
2017 Diciembre	114	14	128
2017 Noviembre	181	29	210
2017 Octubre	183	19	202
2017 Septiembre	105	14	119
2017 Agosto	117	14	131
2017 Julio	137	10	147
2017 Junio	254	18	272
2017 Mayo	219	15	234
2017 Abril	133	25	158
2017 Marzo	136	40	176
2017 Febrero	233	26	259
2017 Enero	169	12	181
2016 Diciembre	101	15	116
2016 Noviembre	197	25	222
2016 Octubre	199	31	230
2016 Septiembre	148	24	172
2016 Agosto	103	24	127
2016 Julio	93	5	98
2016 Junio	113	34	147
2016 Mayo	131	47	178
2016 Abril	111	61	172
2016 Marzo	114	37	151
2016 Febrero	171	93	264
2016 Enero	201	119	320
2015 Diciembre	120	69	189
2015 Noviembre	236	109	345
2015 Octubre	374	155	529
2015 Septiembre	482	237	719
2015 Agosto	253	189	442

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter