Asociación de BLEE con otros mecanismos de resistencia

Las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) no sólo son resistentes a los compuestos hidrolizados por estas enzimas, sino que con frecuencia presentan mecanismos adicionales que las hacen resistentes a cefamicinas, combinaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas e incluso carbapenemes. Las alteraciones de la permeabilidad y la producción de betalactamasas adicionales (incluidas las enzimas tipo AmpC y carbapenemasas) suelen ser las causas de esta resistencia incrementada a betalactámicos. La disminución de la permeabilidad como causa de resistencia se ha estudiado con mayor detalle en Klebsiella pneumoniae, organismo en el que la pérdida de las 2 porinas principales, OmpK35 y OmpK36, causa resistencia a cefoxitina e incremento en la resistencia a diversos betalactámicos y a otras familias de compuestos. Aunque no se conocen con detalle las causas de la pérdida de las porinas, se ha demostrado que para OmpK36 ello se relaciona con alteraciones estructurales del gen codificador, en especial su interrupción por una secuencia de inserción. Las tasas de resistencia a quinolonas, aminoglucósidos y cotrimoxazol también son mayores en las cepas que producen BLEE que en las que carecen de BLEE. La resistencia a quinolonas en cepas productoras de BLEE es multifactorial; intervienen en ella alteraciones en las topoisomerasas similares a las observadas en cepas sin BLEE, disminución de la permeabilidad, expresión de bombas de expulsión activa, y producción de proteínas mediadas por plásmidos de la familia Qnr (QnrA, QnrB, QnrS) o de la acetilasa AAC(6¿)-Ib-cr. La resistencia a aminoglucósidos suele estar relacionada con la producción de diferentes enzimas modificadoras de aminoglucósidos, codificadas por genes incluidos en integrones. También los integrones contienen genes causantes de resistencia a sulfamidas y a trimetoprim (implicados en la resistencia a cotrimoxazol) y en ocasiones a tetraciclinas.

Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL)-producing enterobacterias, in addition to being resistant to the compounds hydrolyzed by these enzymes, frequently present other mechanisms causing resistance to cephamycins, beta-lactam plus beta-lactamase inhibitor combinations and even carbapenems. The usual cause of this increased resistance to beta-lactams is altered permeability and production of additional beta-lactamases (including AmpC-type enzymes and carbapenemases). Decreased permeability as a cause of resistance has been studied in greatest detail in Klebsiella pneumoniae. In this species, simultaneous loss of the two major porins, namely OmpK35 and OmpK36, leads to cefoxitin resistance and increased resistance to several beta-lactams and other families of antimicrobial agents. Although the precise mechanisms involved in porin loss are poorly characterized, for OmpK36 this loss has been demonstrated to be related to structural alterations in the corresponding encoding gene, particularly interruption by insertion sequences. Resistance to quinolones, aminoglycosides and co-trimoxazole is also more common among ESBL-producing strains than in strains lacking these enzymes. Resistance to quinolones is multifactorial and is dependent on topoisomerase alterations similar to those found in organisms lacking ESBLs, decreased permeability, increased efflux, and production of plasmidmediated proteins of the Qnr family (QnrA, QnrB, QnrS), and AAC(6¿)-Ib-cr acetylase. Resistance to aminoglycosides is usually related to the production of distinct aminoglycoside-modifying enzymes encoded by integronborne genes. Integrons also contain genes coding for resistance to sulfamides and trimethoprim (involved in co-trimoxazole resistance) and sometimes tetracycline resistance genes.