Macrófagos asociados a tumores contribuyen a la progresión del cáncer de próstata

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Según el Instituto Nacional de Estadística Geografía e Historia (INEGI), en México fue el tumor más frecuente a partir de los 50años de edad en 2013, y ese mismo año fallecieron 5,889 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>.Los cambios celulares ocurren bajo diferentes circunstancias, lo cual contribuye a la heterogeneidad y variabilidad de la aparición y desarrollo de fenómenos que dan como resultado la enfermedad neoplásica. Este complejo proceso se genera en varias etapas, en las cuales las células normales adquieren ciertas ventajas de crecimiento por medio de un mecanismo análogo a la evolución darwiniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>.Aunque muchos esfuerzos son dirigidos hacia aspectos genéticos en la búsqueda de la causa del cáncer de próstata, cada vez se reconoce más la importancia del papel del microambiente en el desarrollo de este tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>.El microambiente tumoral está constituido no solo por células malignas, sino que en él también se encuentran otros tipos celulares residentes y células de linaje hematopoyético infiltradas, como los macrófagos, neutrófilos, linfocitos y mastocitos. Todas estas células producen un ambiente único de interacción entre los leucocitos del hospedero y las células tumorales, lo cual sugiere ciertas características inmunogénicas del tumor prostático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">5</a>. Estudios previos han confirmado una relación positiva entre la presencia de leucocitos intratumorales y la supervivencia del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">6</a>. Por otro lado, los macrófagos asociados a tumores (tumor-associated macrophages [TAM]) representan la población más abundante que infiltra estas neoplasias y participan tanto en el control como en la progresión maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">7</a>. La presente revisión se centra en los diversos papeles de los TAM en la próstata y el cáncer prostático.Macrófagos asociados a tumoresLos macrófagos son células del sistema fagocítico mononuclear (SFM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a> derivados de los monocitos circulantes en sangre, los cuales se extravasan a los tejidos y se diferencian en respuesta a diferentes estímulos, aunque este dogma debe ser revisado a la luz de nuevas evidencias que sugieren que los macrófagos están dotados de capacidades de autorrenovación y para poblar los tejidos incluso antes del nacimiento por la hematopoyesis temprana que ocurre en el saco vitelino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">9</a>.Los macrófagos comprenden un grupo heterogéneo de células de gran plasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">10</a> y son capaces de desempeñar una amplia gama de funciones, entre ellas la fagocitosis de células y microorganismos, eliminación de células senescentes, detritus y cuerpos extraños, regulación de la hematopoyesis, presentación de antígenos para montar una respuesta inmunitaria específica, secreción de más de 100 productos biológicamente activos, actividad antitumoral (citotóxica y citotáctica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">11,12</a>, reparación de tejidos, una interesante interacción bidireccional con los linfocitos y participación en la homeostasis del hospedero. Se diferencian en distintos tipos funcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>, entre los cuales destacan los macrófagos antagónicos: el macrófago M1 (clásicamente activado) y el M2 (alternativamente activado). En forma general, los TAM presentan un fenotipo M2 y muestran principalmente acciones oncogénicas, facilitando la supervivencia, la proliferación y la diseminación de las células malignas. La presencia de un elevado número de estos suele relacionarse con un mal pronóstico.Estos 2 tipos funcionales de macrófagos son activados de manera distinta conforme al estímulo recibido. Los M1 son estimulados por patrones moleculares asociados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns [PAMPS]), interleucina-12 (IL-12) e interferón gamma (IFN-γ), mientras que los M2 son estimulados por IL-4, IL-13, IL-21 e IL-33, complejos inmunitarios, activinaA y glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>. Estos estados son un espejo de los Th1 y Th2 en la polarización de los linfocitosT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>. Cada macrófago polarizado expresa un perfil diferente de citocinas, enzimas y marcadores de superficie. Los macrófagos M1 se caracterizan por la expresión de factores proinflamatorios como IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23 y factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha [TNF-α]), especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species [ROS]) y de nitrógeno (reactive nitrogen species [NOS]), además de niveles elevados del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompability complex [MHC]) clasei y ii, así como de la quimiocina CXCL10. De esta manera, los macrófagos M1 participan en respuestas microbicidas y en la inmunidad antitumoral. Por otro lado, los macrófagos M2 expresan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, arginasa1, antagonista del receptor de IL-1 (interleucin-1 receptor antagonist [IL-1Ra]), molécula CD-163 (receptor scavenger), CD-206 (macrophage mannose receptor C type 1) y están involucrados en la inmunidad humoral y en la cicatrización de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Por otra parte, cuando los monocitos se localizan en el sitio del tumor, son moldeados por diversas señales del microambiente tumoral y por las células presentes. Como se mencionó previamente, los TAM están polarizados hacia un fenotipo M2, en parte por la ausencia de señales M1, como IFN-γ (interferón gamma) o componentes bacterianos en el microambiente tumoral y por la presencia de señales M2, como TGF-β (transforming growth factor beta [factor de crecimiento transformante beta]), IL-4, IL-13 e IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Los macrófagos asociados a tumores en la inflamación de la glándula prostáticaCuando se considera de manera conjunta la información epidemiológica, genética y de la patogénesis molecular, todo converge en la hipótesis de que cualquier circunstancia que favorezca la inflamación crónica puede ser causa de cáncer prostático; de hecho, esta es un área de intensa investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a>.Las lesiones en la atrofia inflamatoria proliferativa (proliferative inflammatory atrophy [PIA]) están estrechamente relacionadas con inflamación crónica, y en estas se aprecia un marcado índice de replicación celular, con concentraciones elevadas de moléculas antiapoptósicas como Bcl-2, la cual se encontró en un tipo de leucemia de células B, y una disminución de p27, el cual produce un bloqueo en el proceso de replicación celular. Histológicamente, se ha observado una transición celular entre áreas de PIA y neoplasia intraepitelial prostática de alto grado, y además entre PIA y cáncer de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>.Evidencias recientes enfatizan un papel importante de la inflamación en la patogénesis del cáncer de próstata. Para poder estudiar mejor sus repercusiones en este tumor, la inflamación prostática por sí misma debe ser mejor comprendida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">19</a>.Se reconoce un origen multifactorial en la inflamación de la glándula prostática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>.Histológicamente, un tejido prostático inflamado se caracteriza por la presencia de abundantes linfocitos, mastocitos, macrófagos y, menos frecuentemente, eosinófilos y neutrófilos. La diferenciación, crecimiento y quimiotaxis de los monocitos circulantes y macrófagos residentes en el tejido inflamado son regulados por el microambiente a través de quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento (entre los que destaca el factor estimulante de colonias-1 [colony-stimulating factor 1 [CSF-1]), componentes de la matriz extracelular (extracellular matrix [ECM]) e hipoxia. Pero la migración de estos hacia el sitio tisular inflamado se logra primordialmente bajo la influencia de la quimiocina CCL2 (proteína quimiotáctica de monocitos 1 [monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1]) y por la supresión de la citocina inhibitoria de macrófagos-1 (macrophage inhibitory cytokine-1 [MIC-1]), la cual se encuentra disminuida en el tejido prostático inflamado, favoreciendo la infiltración de una mayor cantidad de macrófagos a la región. Existe una correlación entre la quimiocina CCL2 y la acumulación de macrófagos en el cáncer de próstata. La CCL2 es derivada de células del tumor prostático, y además actúa como un potente inductor de la polarización de los linfocitosT hacia el fenotipo Th2, favoreciendo así un perfil de M2 en los TAM. Otras quimiocinas consideradas actualmente de menor importancia son CCL3, CCL4, CCL5 (RANTES) y CCL22 (quimiocina derivada de macrófagos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>.En el tejido prostático inflamado, los macrófagos comienzan a producir y secretar grandes cantidades de potentes moléculas proinflamatorias, como TNF-α e IL-1β, las cuales actúan a través de mediadores moleculares. Estas inducen la expresión de moléculas de adhesión en leucocitos, células estromales y endoteliales, lo cual promueve la inflamación y la infiltración celular en el sitio afectado. Concomitantemente, y de manera importante, la presencia de IL-17 producida por una variedad de leucocitos de linajeT, como los linfocitos LTh17 (linfocitosT cooperadores subtipo17) y los TCD8(+) (linfocitosT citotóxicos), estimula a los macrófagos a sintetizar mayor cantidad de TNF-α e IL-1β en el tejido glandular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>.Las moléculas de mayor relevancia inducidas la por IL-1β son ciclooxigenasa 2/prostaglandina E2 (COX2/PGE2), óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) e IL-6. Esto explica la rápida respuesta de las células estromales e inmunitarias para producir grandes cantidades de IL-1, PGE2, óxido nítrico y otras citocinas. No toda la producción de COX2/PGE2 es dependiente de la IL-1β en el ambiente prostático inflamado, también la IL-17 participa de manera importante a través del factor de transcripción nuclear kappa B (nuclear factor-kappa B [NF-κB])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">23</a>. A su vez, se ha demostrado una capacidad autocrina de COX2/PGE2 inducida por la activación de IL-6, puesto que PGE2 estimula la liberación del receptor soluble de IL-6 (sIL-6R), la dimerización de gp130, la fosforilación del transductor de señal activador de la transcripción 3 (signal transducer and activator of transcription 3 [STAT3]) y la unión de este al ácido desoxirribonucleico (ADN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">24</a>.La respuesta inflamatoria de los macrófagos es amplificada por el factor de transcripción NF-κB, el cual es activado por IL-1β y TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">25</a>. Su actividad conduce a la síntesis de parte de los macrófagos, de IL-12, IL-6, IL-1, TNF-α e iNOS, lo cual provoca una retroalimentación positiva que hace que se incremente la expresión de mediadores inflamatorios, lo cual favorece la inflamación y la carcinogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>.En el tejido prostático inflamado, los macrófagos son las principales células productoras de ROS y NOS, moléculas que reaccionan con el ADN de las células proliferantes y estimulan la expresión de enzimas que inducen alteraciones en los nucleótidos, lo cual puede provocar mutaciones cancerosas que podrían ser un importante factor oncogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a>. Otras acciones de las NOS y ROS incluyen la modulación de la actividad de las ADN metiltransferasas y de manera peculiar la desregulación de la autorrenovación y diferenciación de las células troncales hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>.Por otra parte, la IL-17 es capaz de estimular a los macrófagos y a las células estromales para producir hasta 9 y 26 veces más IL-6 e IL-8, respectivamente, en la hiperplasia prostática benigna (HPB). En las lesiones características de la atrofia inflamatoria proliferativa, la producción de IL-17 depende exclusivamente de los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>.La IL-6 posee capacidad autocrina y paracrina además de ser capaz de activar genes proinflamatorios y oncogénicos. Además de estar involucrada en la respuesta inmunitaria de la misma manera que la IL-1β, puede influir en procesos malignos como la angiogénesis y la actividad antiapoptósica, siendo este un efecto que la IL-6 promueve por la vía de señalización del fosfatidil inositol 3-cinasa (phosphatidylílinositol 3-kinase [PI-3K]) acompañado por la activación de la ciclinaA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>.Macrófagos asociados a tumores, inflamación prostática y cáncerDurante la progresión del tumor prostático, los macrófagos cambian totalmente de un fenotipo M1 predominante en áreas de inflamación crónica, que son los sitios donde el tumor se desarrolla, y se produce la transición de atrofia inflamatoria a neoplasia intraepitelial prostática de alto grado, un fenotipo M2 presente en áreas tumorales ya establecidas. Los TAM en el tumor prostático suprimen la actividad antitumoral del sistema inmunitario, incrementan la diseminación de las células tumorales, potencian la metástasis y estimulan la neoangiogénesis. Se considera que el 20% de los TAM posee un fenotipo M1 y el 80% un fenotipo M2, lo cual explica las concentraciones de IFN-γ e IL-4 hasta 10 veces mayores y de IL-13 4 veces superiores en relación con el tejido prostático normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">31</a>.Los TAM secretan citocinas, como la IL-10, la cual ejerce un pronunciado efecto inmunosupresor que impide la producción de IL-12, la cual a su vez es un poderoso estimulante de la proliferación de linfocitosT, de células citolíticas naturales (natural killer [NK]) y de la producción de IFN-γ. Otra molécula producida de manera importante por los TAM es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), el cual inhibe la actividad citotóxica de las células NK y de los LTCD8(+) y mantiene la diferenciación hacia linfocitos Treg (linfocitosT reguladores)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">32</a> favoreciendo la inmunosupresión, lo cual a su vez facilita el crecimiento y la invasión tumoral.La hipoxia es el principal mecanismo implicado en la neoangiogénesis en el cáncer de próstata. Los TAM se acumulan principalmente en estas áreas del tumor en asociación con tejido necrótico, donde son reclutados por el factor de transcripción inducible por hipoxia-α (hypoxia-inducible factor alpha [HIFα]) cuya expresión en los TAM induce la activación de genes proangiogénicos, como el del factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endothelial growth factor [VEGF]), y en las células de la glándula prostática, los de las quimiocinas CXCL18 y CXCL12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">33</a>.La proliferación de las células cancerígenas se ve favorecida por la producción de c-MYC, ciclina D1 e IL-6 en estas células. En las células del cáncer de próstata, el NF-κB inhibe la muerte celular a través de la activación de genes antiapoptósicos como Bcl-2 y el TNF-α. Otra de las acciones del NF-κB estriba en la invasión y metástasis mediante la promoción de la síntesis de metaloproteasa de matriz 9 (MM9) en los TAM. Las concentraciones nucleares de NF-κB se incrementan en los TAM y en las células cancerígenas durante la transición de tejido prostático benigno a neoplasia intraepitelial prostática, y de esta a cáncer de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>.Existe una relación positiva interesante entre la expresión de IL-6 y la agresividad del cáncer de próstata, y los valores de esta citocina superiores a 7pg/ml son consideradas un factor de pronóstico desfavorable en este tipo de tumores. Otro efecto importante de esta estriba en su capacidad para estimular la expresión de receptores de andrógenos en las células proliferantes del cáncer de próstata, lo cual implica cambios negativos en el pronóstico de la enfermedad y en la estrategia terapéutica para este tipo de tumores. Esta activación puede ser tanto por la vía de las cinasas de Janus/transductor de señal activador de la transcripción 3 (Janus kinases/signal transducer and activator of transcription 3 [JAK/STAT3]), como por la de la proteína cinasa activada por mitógenos (mitogen-activated protein kinase [MAPK]), lo cual de cierta manera explica cómo la IL-6 constituye un factor que media en la resistencia a la quimioterapia y a la terapia por castración. En las células luminales de la glándula prostática, STAT3 permite la expresión del receptor de andrógenos (RA), un factor central en la supervivencia y proliferación del cáncer de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>. Se ha demostrado que la molécula de STAT3 se asocia a dichos receptores en forma independiente de los andrógenos. También existe un incremento en la actividad de la vía JAK/STAT3 en el cáncer de próstata, de modo que el desarrollo de nuevas estrategias que tengan como blanco a STAT3 es una de las prioridades en la oncología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">36</a>.La IL-6, además de ser regulada por NF-κB, como otras moléculas, también es controlada por el factor supresor de tumores Rb (retinoblastoma), el cual frecuentemente se encuentra ausente en el cáncer prostático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">37</a>.Iliopoulos et al. presentaron en un estudio evidencia interesante de una retroalimentación positiva entre la inflamación y la activación de IL-6, STAT3 y NF-κB producidos por los macrófagos en el cáncer prostático, los cuales mantienen a las células en un estado de transformación constante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a>.La fagocitosis de las células apoptósicas por los macrófagos, conocida como eferocitosis y mediada por la proteína factor de crecimiento epidérmico de glóbulos de grasa láctea8 (milk fat globule-EGF8 [MFG-E8]), favorece la polarización hacia un fenotipo M2; esto se logra utilizando la vía STAT3/SOCS3 al fosforilar STAT3 en la tirosina 705 e inhibir el supresor de la señalización de citocinas SOCS3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">39</a>.En el cáncer de próstata, la vía JAK/STAT3 es crucial para una polarización completa y plena a un fenotipo M2, puesto que la IL-6, la IL-10 y el VEGF secretados por estos tumores, y que son vitales para la inmunosupresión y el crecimiento tumoral, son capaces de favorecer aún más la activación de STAT3, creando así un mecanismo anticipado que asegura su actividad incrementada, tanto en los TAM como en las células tumorales. La fosforilación de este factor de transcripción se logra por medio de los integrantes de la familia JAK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">40</a>.Los genes blanco de STAT3 están relacionados con la proliferación y la supervivencia, como en el caso de MYC, ciclina D1/D2, BCL-XL y p53; con la angiogénesis, como VEGF, FGF (gen del factor de crecimiento de fibroblastos), MMP9 y MMP2, y con la inmunosupresión, como IL-6, IL-10 y TGF-β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">41</a>. Estas moléculas activadas por concentraciones elevadas de STAT3 fosforilado que migró al núcleo de los TAM, al ser sintetizadas y secretadas al microambiente, son los mediadores por los cuales este fenotipo de macrófagos ejerce funciones oncogénicas, de proliferación celular, antiapoptósicas y de promoción de metástasis y neoangiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">42</a>. Esto explica por qué la densidad de los TAM es superior en los pacientes con cáncer prostático cuando este ya presenta extensión extracapsular y recurrencia bioquímica; en cambio, los macrófagos con el fenotipo M1 predominan más en el cáncer de próstata que se encuentra confinado a la glándula.ConclusionesLos macrófagos asociados a tumores han demostrado desempeñar un papel clave en la creación de un microambiente inmunosupresor, así como en la promoción del crecimiento tumoral prostático, en la progresión, la metástasis y la angiogénesis. Los estudios mencionados en la presente revisión señalan algunos puntos a través de los cuales los TAM pueden constituir blancos terapéuticos, entre ellos IL-6, NF-κB y STAT3, y sugieren que la disminución de los niveles de TAM o la reversión a un fenotipo M1 puede derivar en un decremento en el crecimiento y la dispersión tumoral, así como en una mejor respuesta a la quimioterapia. En conclusión, se ha demostrado que los TAM son un componente importante en el microambiente del tumor prostático, y estudios adicionales deberán evaluar esta célula como un potencial blanco terapéutico.Conflicto de interesesLos autores manifiestan no tener ningún conflicto de intereses." 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This microenvironment contains non-malignant cell lines, among them tumour-associated macrophages (TAMs), which can control or promote tumour growth. Thus, knowledge on how these cells interact with tumour cells and with the microenvironment is central to the understanding of prostate cancer. 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Inhibición de IL-12. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IL-12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LTH1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Producción de IFN-γ, IL-1β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Producir perfil de citocinas LTH2, VEGF, MMP9, FGF, IL-6, TGF-β, MYC, ciclina D, PGE2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IL-1β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Producción de NFκB, NOS, ROS, PGE2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IL-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Producir perfil de citocinas LTH1, IL-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab877513.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Acciones de las principales moléculas sobre los 2 fenotipos de macrófagos en el microambiente tumoral: M1 y M2" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Cancer, I.A.f.R.o., GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 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Artículo de revisión

Tumor-associated macrophages contribute to the progression of prostate cancer

Raúl Solís-Martíneza, Georgina Hernández-Floresb, Francisco Javier Ochoa-Carrilloc, Pablo Ortiz-Lazarenob, Alejandro. Bravo-Cuellarb,d,

Autor para correspondencia

abravoc@prodigy.net.mx

Autor para correspondencia. Centro de Investigación Biomédica de Occidente, IMSS, Sierra Mojada 800, Col. Independencia, 44340 Guadalajara, Jalisco, México. Tel.: +3336170060 Ext. 31024.

a Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas Orientación Inmunología, Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS), Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México

b División de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica de Occidente (CIBO), Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Guadalajara, Jalisco, México

c Hospital Ángeles del Pedregal, México DF, México

d Centro Universitario de los Altos (CUALTOS), Tepatitlán de Morelos, Jalisco, México

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en M&#233;xico fue el tumor m&#225;s frecuente a partir de los 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad en 2013&#44; y ese mismo a&#241;o fallecieron 5&#44;889 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios celulares ocurren bajo diferentes circunstancias&#44; lo cual contribuye a la heterogeneidad y variabilidad de la aparici&#243;n y desarrollo de fen&#243;menos que dan como resultado la enfermedad neopl&#225;sica&#46; Este complejo proceso se genera en varias etapas&#44; en las cuales las c&#233;lulas normales adquieren ciertas ventajas de crecimiento por medio de un mecanismo an&#225;logo a la evoluci&#243;n darwiniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque muchos esfuerzos son dirigidos hacia aspectos gen&#233;ticos en la b&#250;squeda de la causa del c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; cada vez se reconoce m&#225;s la importancia del papel del microambiente en el desarrollo de este tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microambiente tumoral est&#225; constituido no solo por c&#233;lulas malignas&#44; sino que en &#233;l tambi&#233;n se encuentran otros tipos celulares residentes y c&#233;lulas de linaje hematopoy&#233;tico infiltradas&#44; como los macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos&#44; linfocitos y mastocitos&#46; Todas estas c&#233;lulas producen un ambiente &#250;nico de interacci&#243;n entre los leucocitos del hospedero y las c&#233;lulas tumorales&#44; lo cual sugiere ciertas caracter&#237;sticas inmunog&#233;nicas del tumor prost&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estudios previos han confirmado una relaci&#243;n positiva entre la presencia de leucocitos intratumorales y la supervivencia del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los macr&#243;fagos asociados a tumores &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor-associated macrophages</span> &#91;TAM&#93;&#41; representan la poblaci&#243;n m&#225;s abundante que infiltra estas neoplasias y participan tanto en el control como en la progresi&#243;n maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La presente revisi&#243;n se centra en los diversos papeles de los TAM en la pr&#243;stata y el c&#225;ncer prost&#225;tico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Macr&#243;fagos asociados a tumores</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;fagos son c&#233;lulas del sistema fagoc&#237;tico mononuclear &#40;SFM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> derivados de los monocitos circulantes en sangre&#44; los cuales se extravasan a los tejidos y se diferencian en respuesta a diferentes est&#237;mulos&#44; aunque este dogma debe ser revisado a la luz de nuevas evidencias que sugieren que los macr&#243;fagos est&#225;n dotados de capacidades de autorrenovaci&#243;n y para poblar los tejidos incluso antes del nacimiento por la hematopoyesis temprana que ocurre en el saco vitelino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;fagos comprenden un grupo heterog&#233;neo de c&#233;lulas de gran plasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y son capaces de desempe&#241;ar una amplia gama de funciones&#44; entre ellas la fagocitosis de c&#233;lulas y microorganismos&#44; eliminaci&#243;n de c&#233;lulas senescentes&#44; detritus y cuerpos extra&#241;os&#44; regulaci&#243;n de la hematopoyesis&#44; presentaci&#243;n de ant&#237;genos para montar una respuesta inmunitaria espec&#237;fica&#44; secreci&#243;n de m&#225;s de 100 productos biol&#243;gicamente activos&#44; actividad antitumoral &#40;citot&#243;xica y citot&#225;ctica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; reparaci&#243;n de tejidos&#44; una interesante interacci&#243;n bidireccional con los linfocitos y participaci&#243;n en la homeostasis del hospedero&#46; Se diferencian en distintos tipos funcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; entre los cuales destacan los macr&#243;fagos antag&#243;nicos&#58; el macr&#243;fago M1 &#40;cl&#225;sicamente activado&#41; y el M2 &#40;alternativamente activado&#41;&#46; En forma general&#44; los TAM presentan un fenotipo M2 y muestran principalmente acciones oncog&#233;nicas&#44; facilitando la supervivencia&#44; la proliferaci&#243;n y la diseminaci&#243;n de las c&#233;lulas malignas&#46; La presencia de un elevado n&#250;mero de estos suele relacionarse con un mal pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos 2 tipos funcionales de macr&#243;fagos son activados de manera distinta conforme al est&#237;mulo recibido&#46; Los M1 son estimulados por patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span> &#91;PAMPS&#93;&#41;&#44; interleucina-12 &#40;IL-12&#41; e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; mientras que los M2 son estimulados por IL-4&#44; IL-13&#44; IL-21 e IL-33&#44; complejos inmunitarios&#44; activina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A y glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos estados son un espejo de los Th1 y Th2 en la polarizaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Cada macr&#243;fago polarizado expresa un perfil diferente de citocinas&#44; enzimas y marcadores de superficie&#46; Los macr&#243;fagos M1 se caracterizan por la expresi&#243;n de factores proinflamatorios como IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-12&#44; IL-18&#44; IL-23 y factor de necrosis tumoral alfa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor alpha</span> &#91;TNF-&#945;&#93;&#41;&#44; especies reactivas de ox&#237;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">reactive oxygen species</span> &#91;ROS&#93;&#41; y de nitr&#243;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">reactive nitrogen species</span> &#91;NOS&#93;&#41;&#44; adem&#225;s de niveles elevados del complejo principal de histocompatibilidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">major histocompability complex</span> &#91;MHC&#93;&#41; clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; as&#237; como de la quimiocina CXCL10&#46; De esta manera&#44; los macr&#243;fagos M1 participan en respuestas microbicidas y en la inmunidad antitumoral&#46; Por otro lado&#44; los macr&#243;fagos M2 expresan IL-4&#44; IL-5&#44; IL-10 e IL-13&#44; arginasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; antagonista del receptor de IL-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">interleucin-1 receptor antagonist</span> &#91;IL-1Ra&#93;&#41;&#44; mol&#233;cula CD-163 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;receptor scavenger&#41;</span>&#44; CD-206 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;macrophage mannose receptor C type 1&#41;</span> y est&#225;n involucrados en la inmunidad humoral y en la cicatrizaci&#243;n de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; cuando los monocitos se localizan en el sitio del tumor&#44; son moldeados por diversas se&#241;ales del microambiente tumoral y por las c&#233;lulas presentes&#46; Como se mencion&#243; previamente&#44; los TAM est&#225;n polarizados hacia un fenotipo M2&#44; en parte por la ausencia de se&#241;ales M1&#44; como IFN-&#947; &#40;interfer&#243;n gamma&#41; o componentes bacterianos en el microambiente tumoral y por la presencia de se&#241;ales M2&#44; como TGF-&#946; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor beta</span> &#91;factor de crecimiento transformante beta&#93;&#41;&#44; IL-4&#44; IL-13 e IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Los macr&#243;fagos asociados a tumores en la inflamaci&#243;n de la gl&#225;ndula prost&#225;tica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se considera de manera conjunta la informaci&#243;n epidemiol&#243;gica&#44; gen&#233;tica y de la patog&#233;nesis molecular&#44; todo converge en la hip&#243;tesis de que cualquier circunstancia que favorezca la inflamaci&#243;n cr&#243;nica puede ser causa de c&#225;ncer prost&#225;tico&#59; de hecho&#44; esta es un &#225;rea de intensa investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones en la atrofia inflamatoria proliferativa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">proliferative inflammatory atrophy</span> &#91;PIA&#93;&#41; est&#225;n estrechamente relacionadas con inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; y en estas se aprecia un marcado &#237;ndice de replicaci&#243;n celular&#44; con concentraciones elevadas de mol&#233;culas antiapopt&#243;sicas como Bcl-2&#44; la cual se encontr&#243; en un tipo de leucemia de c&#233;lulas B&#44; y una disminuci&#243;n de p27&#44; el cual produce un bloqueo en el proceso de replicaci&#243;n celular&#46; Histol&#243;gicamente&#44; se ha observado una transici&#243;n celular entre &#225;reas de PIA y neoplasia intraepitelial prost&#225;tica de alto grado&#44; y adem&#225;s entre PIA y c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencias recientes enfatizan un papel importante de la inflamaci&#243;n en la patog&#233;nesis del c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46; Para poder estudiar mejor sus repercusiones en este tumor&#44; la inflamaci&#243;n prost&#225;tica por s&#237; misma debe ser mejor comprendida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reconoce un origen multifactorial en la inflamaci&#243;n de la gl&#225;ndula prost&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histol&#243;gicamente&#44; un tejido prost&#225;tico inflamado se caracteriza por la presencia de abundantes linfocitos&#44; mastocitos&#44; macr&#243;fagos y&#44; menos frecuentemente&#44; eosin&#243;filos y neutr&#243;filos&#46; La diferenciaci&#243;n&#44; crecimiento y quimiotaxis de los monocitos circulantes y macr&#243;fagos residentes en el tejido inflamado son regulados por el microambiente a trav&#233;s de quimiocinas&#44; citocinas&#44; factores de crecimiento &#40;entre los que destaca el factor estimulante de colonias-1 &#91;<span class="elsevierStyleItalic">colony-stimulating factor 1</span> &#91;CSF-1&#93;&#41;&#44; componentes de la matriz extracelular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">extracellular matrix</span> &#91;ECM&#93;&#41; e hipoxia&#46; Pero la migraci&#243;n de estos hacia el sitio tisular inflamado se logra primordialmente bajo la influencia de la quimiocina CCL2 &#40;prote&#237;na quimiot&#225;ctica de monocitos 1 &#91;<span class="elsevierStyleItalic">monocyte chemoattractant protein-1</span>&#44; MCP-1&#93;&#41; y por la supresi&#243;n de la citocina inhibitoria de macr&#243;fagos-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">macrophage inhibitory cytokine-1</span> &#91;MIC-1&#93;&#41;&#44; la cual se encuentra disminuida en el tejido prost&#225;tico inflamado&#44; favoreciendo la infiltraci&#243;n de una mayor cantidad de macr&#243;fagos a la regi&#243;n&#46; Existe una correlaci&#243;n entre la quimiocina CCL2 y la acumulaci&#243;n de macr&#243;fagos en el c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46; La CCL2 es derivada de c&#233;lulas del tumor prost&#225;tico&#44; y adem&#225;s act&#250;a como un potente inductor de la polarizaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T hacia el fenotipo Th2&#44; favoreciendo as&#237; un perfil de M2 en los TAM&#46; Otras quimiocinas consideradas actualmente de menor importancia son CCL3&#44; CCL4&#44; CCL5 &#40;RANTES&#41; y CCL22 &#40;quimiocina derivada de macr&#243;fagos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tejido prost&#225;tico inflamado&#44; los macr&#243;fagos comienzan a producir y secretar grandes cantidades de potentes mol&#233;culas proinflamatorias&#44; como TNF-&#945; e IL-1&#946;&#44; las cuales act&#250;an a trav&#233;s de mediadores moleculares&#46; Estas inducen la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en leucocitos&#44; c&#233;lulas estromales y endoteliales&#44; lo cual promueve la inflamaci&#243;n y la infiltraci&#243;n celular en el sitio afectado&#46; Concomitantemente&#44; y de manera importante&#44; la presencia de IL-17 producida por una variedad de leucocitos de linaje<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; como los linfocitos LTh17 &#40;linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T cooperadores subtipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; y los TCD8&#40;&#43;&#41; &#40;linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citot&#243;xicos&#41;&#44; estimula a los macr&#243;fagos a sintetizar mayor cantidad de TNF-&#945; e IL-1&#946; en el tejido glandular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mol&#233;culas de mayor relevancia inducidas la por IL-1&#946; son ciclooxigenasa 2&#47;prostaglandina E2 &#40;COX<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#47;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;iNOS&#41; e IL-6&#46; Esto explica la r&#225;pida respuesta de las c&#233;lulas estromales e inmunitarias para producir grandes cantidades de IL-1&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; &#243;xido n&#237;trico y otras citocinas&#46; No toda la producci&#243;n de COX<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#47;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> es dependiente de la IL-1&#946; en el ambiente prost&#225;tico inflamado&#44; tambi&#233;n la IL-17 participa de manera importante a trav&#233;s del factor de transcripci&#243;n nuclear kappa B &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nuclear factor-kappa B</span> &#91;NF-&#954;B&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A su vez&#44; se ha demostrado una capacidad autocrina de COX<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#47;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> inducida por la activaci&#243;n de IL-6&#44; puesto que PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> estimula la liberaci&#243;n del receptor soluble de IL-6 &#40;sIL-6R&#41;&#44; la dimerizaci&#243;n de gp130&#44; la fosforilaci&#243;n del transductor de se&#241;al activador de la transcripci&#243;n 3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">signal transducer and activator of transcription 3</span> &#91;STAT3&#93;&#41; y la uni&#243;n de este al &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inflamatoria de los macr&#243;fagos es amplificada por el factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B&#44; el cual es activado por IL-1&#946; y TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Su actividad conduce a la s&#237;ntesis de parte de los macr&#243;fagos&#44; de IL-12&#44; IL-6&#44; IL-1&#44; TNF-&#945; e iNOS&#44; lo cual provoca una retroalimentaci&#243;n positiva que hace que se incremente la expresi&#243;n de mediadores inflamatorios&#44; lo cual favorece la inflamaci&#243;n y la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tejido prost&#225;tico inflamado&#44; los macr&#243;fagos son las principales c&#233;lulas productoras de ROS y NOS&#44; mol&#233;culas que reaccionan con el ADN de las c&#233;lulas proliferantes y estimulan la expresi&#243;n de enzimas que inducen alteraciones en los nucle&#243;tidos&#44; lo cual puede provocar mutaciones cancerosas que podr&#237;an ser un importante factor oncog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Otras acciones de las NOS y ROS incluyen la modulaci&#243;n de la actividad de las ADN metiltransferasas y de manera peculiar la desregulaci&#243;n de la autorrenovaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas troncales hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la IL-17 es capaz de estimular a los macr&#243;fagos y a las c&#233;lulas estromales para producir hasta 9 y 26 veces m&#225;s IL-6 e IL-8&#44; respectivamente&#44; en la hiperplasia prost&#225;tica benigna &#40;HPB&#41;&#46; En las lesiones caracter&#237;sticas de la atrofia inflamatoria proliferativa&#44; la producci&#243;n de IL-17 depende exclusivamente de los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-6 posee capacidad autocrina y paracrina adem&#225;s de ser capaz de activar genes proinflamatorios y oncog&#233;nicos&#46; Adem&#225;s de estar involucrada en la respuesta inmunitaria de la misma manera que la IL-1&#946;&#44; puede influir en procesos malignos como la angiog&#233;nesis y la actividad antiapopt&#243;sica&#44; siendo este un efecto que la IL-6 promueve por la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del fosfatidil inositol 3-cinasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phosphatidyl&#237;linositol 3-kinase</span> &#91;PI-3K&#93;&#41; acompa&#241;ado por la activaci&#243;n de la ciclina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Macr&#243;fagos asociados a tumores&#44; inflamaci&#243;n prost&#225;tica y c&#225;ncer</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la progresi&#243;n del tumor prost&#225;tico&#44; los macr&#243;fagos cambian totalmente de un fenotipo M1 predominante en &#225;reas de inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; que son los sitios donde el tumor se desarrolla&#44; y se produce la transici&#243;n de atrofia inflamatoria a neoplasia intraepitelial prost&#225;tica de alto grado&#44; un fenotipo M2 presente en &#225;reas tumorales ya establecidas&#46; Los TAM en el tumor prost&#225;tico suprimen la actividad antitumoral del sistema inmunitario&#44; incrementan la diseminaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales&#44; potencian la met&#225;stasis y estimulan la neoangiog&#233;nesis&#46; Se considera que el 20&#37; de los TAM posee un fenotipo M1 y el 80&#37; un fenotipo M2&#44; lo cual explica las concentraciones de IFN-&#947; e IL-4 hasta 10 veces mayores y de IL-13 4 veces superiores en relaci&#243;n con el tejido prost&#225;tico normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TAM secretan citocinas&#44; como la IL-10&#44; la cual ejerce un pronunciado efecto inmunosupresor que impide la producci&#243;n de IL-12&#44; la cual a su vez es un poderoso estimulante de la proliferaci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; de c&#233;lulas citol&#237;ticas naturales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#91;NK&#93;&#41; y de la producci&#243;n de IFN-&#947;&#46; Otra mol&#233;cula producida de manera importante por los TAM es el factor de crecimiento transformante beta &#40;TGF-&#946;&#41;&#44; el cual inhibe la actividad citot&#243;xica de las c&#233;lulas NK y de los LTCD8&#40;&#43;&#41; y mantiene la diferenciaci&#243;n hacia linfocitos Treg &#40;linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T reguladores&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> favoreciendo la inmunosupresi&#243;n&#44; lo cual a su vez facilita el crecimiento y la invasi&#243;n tumoral&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia es el principal mecanismo implicado en la neoangiog&#233;nesis en el c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46; Los TAM se acumulan principalmente en estas &#225;reas del tumor en asociaci&#243;n con tejido necr&#243;tico&#44; donde son reclutados por el factor de transcripci&#243;n inducible por hipoxia-&#945; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hypoxia-inducible factor alpha</span> &#91;HIF&#945;&#93;&#41; cuya expresi&#243;n en los TAM induce la activaci&#243;n de genes proangiog&#233;nicos&#44; como el del factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span> &#91;VEGF&#93;&#41;&#44; y en las c&#233;lulas de la gl&#225;ndula prost&#225;tica&#44; los de las quimiocinas CXCL18 y CXCL12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas cancer&#237;genas se ve favorecida por la producci&#243;n de c-MYC&#44; ciclina D1 e IL-6 en estas c&#233;lulas&#46; En las c&#233;lulas del c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; el NF-&#954;B inhibe la muerte celular a trav&#233;s de la activaci&#243;n de genes antiapopt&#243;sicos como Bcl-2 y el TNF-&#945;&#46; Otra de las acciones del NF-&#954;B estriba en la invasi&#243;n y met&#225;stasis mediante la promoci&#243;n de la s&#237;ntesis de metaloproteasa de matriz 9 &#40;MM9&#41; en los TAM&#46; Las concentraciones nucleares de NF-&#954;B se incrementan en los TAM y en las c&#233;lulas cancer&#237;genas durante la transici&#243;n de tejido prost&#225;tico benigno a neoplasia intraepitelial prost&#225;tica&#44; y de esta a c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una relaci&#243;n positiva interesante entre la expresi&#243;n de IL-6 y la agresividad del c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; y los valores de esta citocina superiores a 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml son consideradas un factor de pron&#243;stico desfavorable en este tipo de tumores&#46; Otro efecto importante de esta estriba en su capacidad para estimular la expresi&#243;n de receptores de andr&#243;genos en las c&#233;lulas proliferantes del c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; lo cual implica cambios negativos en el pron&#243;stico de la enfermedad y en la estrategia terap&#233;utica para este tipo de tumores&#46; Esta activaci&#243;n puede ser tanto por la v&#237;a de las cinasas de Janus&#47;transductor de se&#241;al activador de la transcripci&#243;n 3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Janus kinases&#47;signal transducer and activator of transcription 3</span> &#91;JAK&#47;STAT3&#93;&#41;&#44; como por la de la prote&#237;na cinasa activada por mit&#243;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase</span> &#91;MAPK&#93;&#41;&#44; lo cual de cierta manera explica c&#243;mo la IL-6 constituye un factor que media en la resistencia a la quimioterapia y a la terapia por castraci&#243;n&#46; En las c&#233;lulas luminales de la gl&#225;ndula prost&#225;tica&#44; STAT3 permite la expresi&#243;n del receptor de andr&#243;genos &#40;RA&#41;&#44; un factor central en la supervivencia y proliferaci&#243;n del c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Se ha demostrado que la mol&#233;cula de STAT3 se asocia a dichos receptores en forma independiente de los andr&#243;genos&#46; Tambi&#233;n existe un incremento en la actividad de la v&#237;a JAK&#47;STAT3 en el c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; de modo que el desarrollo de nuevas estrategias que tengan como blanco a STAT3 es una de las prioridades en la oncolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-6&#44; adem&#225;s de ser regulada por NF-&#954;B&#44; como otras mol&#233;culas&#44; tambi&#233;n es controlada por el factor supresor de tumores Rb &#40;retinoblastoma&#41;&#44; el cual frecuentemente se encuentra ausente en el c&#225;ncer prost&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Iliopoulos et al&#46; presentaron en un estudio evidencia interesante de una retroalimentaci&#243;n positiva entre la inflamaci&#243;n y la activaci&#243;n de IL-6&#44; STAT3 y NF-&#954;B producidos por los macr&#243;fagos en el c&#225;ncer prost&#225;tico&#44; los cuales mantienen a las c&#233;lulas en un estado de transformaci&#243;n constante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fagocitosis de las c&#233;lulas apopt&#243;sicas por los macr&#243;fagos&#44; conocida como eferocitosis y mediada por la prote&#237;na factor de crecimiento epid&#233;rmico de gl&#243;bulos de grasa l&#225;ctea<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">milk fat globule</span>-<span class="elsevierStyleItalic">EGF</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">8</span> &#91;MFG-E8&#93;&#41;&#44; favorece la polarizaci&#243;n hacia un fenotipo M2&#59; esto se logra utilizando la v&#237;a STAT3&#47;SOCS3 al fosforilar STAT3 en la tirosina 705 e inhibir el supresor de la se&#241;alizaci&#243;n de citocinas SOCS3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; la v&#237;a JAK&#47;STAT3 es crucial para una polarizaci&#243;n completa y plena a un fenotipo M2&#44; puesto que la IL-6&#44; la IL-10 y el VEGF secretados por estos tumores&#44; y que son vitales para la inmunosupresi&#243;n y el crecimiento tumoral&#44; son capaces de favorecer a&#250;n m&#225;s la activaci&#243;n de STAT3&#44; creando as&#237; un mecanismo anticipado que asegura su actividad incrementada&#44; tanto en los TAM como en las c&#233;lulas tumorales&#46; La fosforilaci&#243;n de este factor de transcripci&#243;n se logra por medio de los integrantes de la familia JAK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes blanco de STAT3 est&#225;n relacionados con la proliferaci&#243;n y la supervivencia&#44; como en el caso de <span class="elsevierStyleItalic">MYC</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ciclina D1&#47;D2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BCL-X</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">L</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic">p53</span>&#59; con la angiog&#233;nesis&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">VEGF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FGF</span> &#40;gen del factor de crecimiento de fibroblastos&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MMP9</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MMP2</span>&#44; y con la inmunosupresi&#243;n&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TGF-&#946;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estas mol&#233;culas activadas por concentraciones elevadas de STAT3 fosforilado que migr&#243; al n&#250;cleo de los TAM&#44; al ser sintetizadas y secretadas al microambiente&#44; son los mediadores por los cuales este fenotipo de macr&#243;fagos ejerce funciones oncog&#233;nicas&#44; de proliferaci&#243;n celular&#44; antiapopt&#243;sicas y de promoci&#243;n de met&#225;stasis y neoangiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Esto explica por qu&#233; la densidad de los TAM es superior en los pacientes con c&#225;ncer prost&#225;tico cuando este ya presenta extensi&#243;n extracapsular y recurrencia bioqu&#237;mica&#59; en cambio&#44; los macr&#243;fagos con el fenotipo M1 predominan m&#225;s en el c&#225;ncer de pr&#243;stata que se encuentra confinado a la gl&#225;ndula&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;fagos asociados a tumores han demostrado desempe&#241;ar un papel clave en la creaci&#243;n de un microambiente inmunosupresor&#44; as&#237; como en la promoci&#243;n del crecimiento tumoral prost&#225;tico&#44; en la progresi&#243;n&#44; la met&#225;stasis y la angiog&#233;nesis&#46; Los estudios mencionados en la presente revisi&#243;n se&#241;alan algunos puntos a trav&#233;s de los cuales los TAM pueden constituir blancos terap&#233;uticos&#44; entre ellos IL-6&#44; NF-&#954;B y STAT3&#44; y sugieren que la disminuci&#243;n de los niveles de TAM o la reversi&#243;n a un fenotipo M1 puede derivar en un decremento en el crecimiento y la dispersi&#243;n tumoral&#44; as&#237; como en una mejor respuesta a la quimioterapia&#46; En conclusi&#243;n&#44; se ha demostrado que los TAM son un componente importante en el microambiente del tumor prost&#225;tico&#44; y estudios adicionales deber&#225;n evaluar esta c&#233;lula como un potencial blanco terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores manifiestan no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lula que lo sintetiza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Producto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lula que lo sintetiza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NF&#954;B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de IL-6&#44; IL-12&#44; IL-1&#946;&#44; iNOS&#44; TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LTH2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de IL-10&#44; IL-4&#44; IL-13&#46; Inhibici&#243;n de IL-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LTH17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de IL-6&#44; IL-8&#44; TNF-&#945;&#44; IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCL2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas del tumor prost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de IL-10&#44; IL-4&#44; IL-13&#44; Bcl-2&#44; p27&#46; Inhibici&#243;n de IL-12&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producir perfil de citocinas LTH2&#44; VEGF&#44; MMP9&#44; FGF&#44; IL-6&#44; TGF-&#946;&#44; MYC&#44; ciclina D&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producci&#243;n de NF&#954;B&#44; NOS&#44; ROS&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Producir perfil de citocinas LTH1&#44; IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gamo.2015.03.001

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2024 Octubre	288	9	297
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2016 Marzo	21	17	38
2016 Febrero	31	9	40
2016 Enero	21	17	38
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