EDITORIAL
Metilación del ADN en el mieloma múltiple
DNA methylation in multiple myeloma
Pavel Romero-Espinozaa,b,
, Esperanza Barrera-Chairezc, Patricio Barros-Núñeza
Autor para correspondencia
pavelroes@gmail.com
Autor para correspondencia: Sierra Mojada 800, Col. Independencia, C.P. 44340, Guadalajara, Jalisco. México. Teléfono: (33) 3668 3000, ext. 31929/31930. Fax: (33) 3618 1756.
Autor para correspondencia: Sierra Mojada 800, Col. Independencia, C.P. 44340, Guadalajara, Jalisco. México. Teléfono: (33) 3668 3000, ext. 31929/31930. Fax: (33) 3618 1756.
a División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco, México
b Genética Humana, CUCS, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México
c Servicio de Hematología, Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México
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En el genoma humano se presenta como un evento fisiológico normal durante el desarrollo embrionario, la diferenciación celular, la inactivación del cromosoma X, el proceso de impronta genómica, etc., o como un suceso anormal que permite el desarrollo de una neoplasia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Aunque los detalles precisos del mecanismo de metilación aún son estudiados de forma exhaustiva, el proceso general es bien conocido y ocurre por la adición enzimática (ADN metiltransferasas) de un grupo metilo al carbono 5 de una citosina (5-metilcitosina, 5mC) que precede a una guanina en la secuencia de nucleótidos del ADN (dinucleótido CG) durante el proceso de replicación del ADN; de este modo se mantiene la memoria del estado metilado en la molécula hija de ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Esta metilación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> se vuelve estable y se hereda como un patrón de metilación clonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El genoma humano presenta regiones de ∼1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb ricas en dinucleótidos CG, llamadas islas CpG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. En general, las islas CpG se localizan entre la región promotora y el sitio de inicio de transcripción de un gen; el 50-60% de nuestros genes tienen regiones promotoras ricas en islas CpG. Cuando dichas regiones se encuentran hipermetiladas se presenta una disminución o supresión absoluta de la expresión del gen en cuestión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilación del ADN es el proceso epigenético más frecuentemente observado y posiblemente más estudiado en el cáncer. Actúa modificando la expresión génica y por ende la función de genes constitutivos, incluyendo oncogenes y genes supresores de tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. El estudio de los perfiles de metilación del ADN en genes relacionados con cáncer se ha convertido en un biomarcador diana utilizado en el diagnóstico temprano, respuesta al tratamiento, pronóstico y progresión del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. Se han demostrado patrones específicos de hipermetilación de las regiones promotoras de ciertos genes en pacientes y líneas celulares de algunos tipos de cáncer, entre los que se encuentra el mieloma múltiple (MM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Patrones de metilación en el mieloma múltiple</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el MM, la transformación maligna de células plasmáticas normales obedece a mecanismos como: metilación aberrante del ADN, anomalías cromosómicas, alteraciones génicas y expresión anormal de micro-ARN que permiten la aparición y/o progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,3–5</span></a>. Aún no está claro cuál de estos mecanismos realmente desencadena esta transformación; sin embargo, la metilación del ADN, manifestada como hipermetilación de regiones promotoras en genes supresores de tumores (GST) es considerada uno de los dos«<span class="elsevierStyleItalic">hits</span>» de la hipótesis de Knudson<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los GST están involucrados en el control de una amplia variedad de procesos celulares, como la regulación del ciclo celular, la apoptosis, la adhesión celular, la angiogénesis, la diferenciación celular, etc.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>, la función interrumpida de los GST por silenciamiento génico altera los procesos biológicos normales de diversas vías de señalización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. De este modo, en el MM es posible determinar un patrón de metilación analizando los GST u otros genes relacionados con el cáncer que participan en diferentes vías de señalización de manera individual o colectiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. Estos patrones de metilación varían dependiendo de la vía de señalización estudiada, el número de pacientes y el tipo de muestra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. Por ejemplo, en la vía de señalización <span class="elsevierStyleItalic">IL-6/JAK/STAT</span>, se ha demostrado que los genes <span class="elsevierStyleItalic">SOCS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SHP1</span> (reguladores negativos de la vía) se encuentran metilados en el 40-74.5% y el 20-84.4% de los pacientes con MM, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Aunque la metilación de ambos genes es importante en la patogénesis de la enfermedad, solamente <span class="elsevierStyleItalic">SHP1</span> se ha correlacionado con la progresión de la enfermedad, más no con la supervivencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Dicha inactivación epigenética de la vía deriva en la activación constitutiva de JAK y STAT3, lo cual permite una proliferación y supervivencia celular anormal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. En relación con el control del ciclo celular, se ha encontrado que los genes <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> y <span class="elsevierStyleItalic">p15</span> (reguladores negativos del ciclo celular) se encuentran metilados en el 19-58% y el 33% de los pacientes con MM, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>; la metilación concurrente de <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> y <span class="elsevierStyleItalic">p15</span> solo se presenta en el 6-17% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sin embargo, solo <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> metilado se ha correlacionado con la progresión de la enfermedad (gammapatía monoclonal de significado incierto a MM) y se considera un factor pronóstico adverso para la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> y la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Por lo tanto, los pacientes con MM en quienes el gen <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> se encuentra metilado, presentan una cantidad tres veces mayor de células plasmáticas que los pacientes sin el gen metilado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Esta inactivación epigenética de la familia de proteínas reguladoras INK4 (p15 y p16) promueve el descontrol del ciclo celular y, por ende, proliferación y crecimiento celular anormal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. La metilación de otros miembros de la familia de proteínas inhibidoras del ciclo celular (INK4) es poco frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la vía de señalización <span class="elsevierStyleItalic">DAPK1/p14/HDM2/p53/APAF-1</span>, relacionada con procesos apoptósicos, se ha demostrado que la metilación del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAPK1</span> es la principal alteración de la vía, encontrándose metilado en el 12.5-67% de los pacientes con MM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>. La hipermetilación del gen es un evento temprano y se presenta con similar frecuencia en la gammapatía monoclonal de significado incierto y el MM, de modo que se considera un componente relevante en la patogénesis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, además de ser un factor pronóstico adverso de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a> y respuesta a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La hipermetilación del gen <span class="elsevierStyleItalic">DAPK1</span> también se ha correlacionado con parámetros clínicos desfavorables como: incremento de los niveles de β2 microglobulina, conteo bajo de plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, incremento en los niveles de creatinina sérica y calcio sérico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En forma similar, se ha demostrado que el 42% de los pacientes con MM presenta hipermetilación de uno o más genes de la vía de señalización Wnt-β-catenina (<span class="elsevierStyleItalic">WIF1, DKK3, APC, SFRP1, SFRP2, SFRP4</span>, y <span class="elsevierStyleItalic">SFRP5)</span>, lo cual altera la regulación de esta vía que ha sido implicada reiteradamente en la carcinogénesis; el 60% de los pacientes con MM presenta más de dos genes metilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El silenciamiento génico de uno o varios de estos inhibidores conduce a la activación constitutiva de señales intracelulares que estimulan la proliferación, evasión de la apoptosis y metástasis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen reportes de otros patrones de metilación en genes específicos de diferentes vías de señalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Braggio et al. analizaron un grupo de nueve GST en pacientes con MM. Con excepción de <span class="elsevierStyleItalic">MGMT</span>, todos los genes estudiados (<span class="elsevierStyleItalic">CDH1, p15, p16, SHP1, ER, BNIP3, RARβ</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DAPK1</span>) se encontraban metilados en dichos pacientes, aunque con diferentes porcentajes de metilación (11.8 a 50%). Sin embargo, solo <span class="elsevierStyleItalic">RARβ</span> se correlacionó con la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">BNIP3</span> se identificó como factor pronóstico adverso de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conclusiones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el MM, la inactivación epigenética en regiones promotoras por hipermetilación aberrante del ADN es un fenómeno común que afecta a uno o varios GST de diferentes vías de señalización o procesos celulares. Datos de diversos patrones de metilación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a> muestran que la metilación de ciertos GST es común en el 20-75% de los pacientes y que estos se pueden utilizar como biomarcadores de progresión, pronóstico, supervivencia y respuesta al tratamiento. De este modo, la metilación de <span class="elsevierStyleItalic">p16, CDH1</span> y/o <span class="elsevierStyleItalic">SHP1</span> se correlaciona con la progresión de la enfermedad; la metilación de <span class="elsevierStyleItalic">RARβ</span> se correlaciona con mala respuesta al tratamiento; la metilación de <span class="elsevierStyleItalic">BNIP3</span> se correlaciona con disminución de la supervivencia, y la metilación de <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> y/o <span class="elsevierStyleItalic">DAPK1</span> es considerada un factor pronóstico adverso de supervivencia y respuesta a tratamiento; este último también se ha correlacionado con parámetros clínicos adversos.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, debido a que se sabe que el silenciamiento génico por hipermetilación de promotores es un fenómeno reversible por medio de agentes desmetilantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>, los cuales ejercen cambios en la actividad clínica de la enfermedad en pacientes con síndromes mielodisplásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, en el MM, el estudio de la metilación del ADN servirá en un futuro próximo para considerar posibles dianas terapéuticas, como en el caso del fármaco «Farydak» (Panobinostat), un agente modulador epigenético que inhibe la actividad de las enzimas histonas deacetilasas, provocando condensación de la cromatina y represión de la transcripción, que fue aprobado este año por la Agencia Reguladora de Alimentos y Medicamentos (<span class="elsevierStyleItalic">Food And Drug Administration</span>) de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con MM.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Patrones de metilación en el mieloma múltiple" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conclusiones" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Referencias" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of epigenetics in the biology of multiple myeloma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 17 | 4 | 21 |
| 2024 Octubre | 70 | 14 | 84 |
| 2024 Septiembre | 93 | 11 | 104 |
| 2024 Agosto | 92 | 14 | 106 |
| 2024 Julio | 64 | 10 | 74 |
| 2024 Junio | 115 | 20 | 135 |
| 2024 Mayo | 60 | 16 | 76 |
| 2024 Abril | 102 | 11 | 113 |
| 2024 Marzo | 104 | 12 | 116 |
| 2024 Febrero | 47 | 13 | 60 |
| 2024 Enero | 51 | 6 | 57 |
| 2023 Diciembre | 46 | 15 | 61 |
| 2023 Noviembre | 92 | 30 | 122 |
| 2023 Octubre | 87 | 14 | 101 |
| 2023 Septiembre | 52 | 8 | 60 |
| 2023 Agosto | 47 | 7 | 54 |
| 2023 Julio | 62 | 7 | 69 |
| 2023 Junio | 58 | 6 | 64 |
| 2023 Mayo | 118 | 9 | 127 |
| 2023 Abril | 70 | 13 | 83 |
| 2023 Marzo | 50 | 7 | 57 |
| 2023 Febrero | 63 | 10 | 73 |
| 2023 Enero | 43 | 4 | 47 |
| 2022 Diciembre | 34 | 5 | 39 |
| 2022 Noviembre | 45 | 16 | 61 |
| 2022 Octubre | 26 | 15 | 41 |
| 2022 Septiembre | 30 | 10 | 40 |
| 2022 Agosto | 28 | 9 | 37 |
| 2022 Julio | 37 | 17 | 54 |
| 2022 Junio | 17 | 9 | 26 |
| 2022 Mayo | 42 | 8 | 50 |
| 2022 Abril | 47 | 17 | 64 |
| 2022 Marzo | 57 | 16 | 73 |
| 2022 Febrero | 42 | 6 | 48 |
| 2022 Enero | 62 | 8 | 70 |
| 2021 Diciembre | 61 | 10 | 71 |
| 2021 Noviembre | 80 | 12 | 92 |
| 2021 Octubre | 75 | 23 | 98 |
| 2021 Septiembre | 61 | 20 | 81 |
| 2021 Agosto | 62 | 8 | 70 |
| 2021 Julio | 31 | 10 | 41 |
| 2021 Junio | 33 | 7 | 40 |
| 2021 Mayo | 51 | 16 | 67 |
| 2021 Abril | 84 | 27 | 111 |
| 2021 Marzo | 91 | 14 | 105 |
| 2021 Febrero | 39 | 7 | 46 |
| 2021 Enero | 66 | 14 | 80 |
| 2020 Diciembre | 78 | 9 | 87 |
| 2020 Noviembre | 143 | 18 | 161 |
| 2020 Octubre | 42 | 6 | 48 |
| 2020 Septiembre | 44 | 14 | 58 |
| 2020 Agosto | 49 | 3 | 52 |
| 2020 Julio | 29 | 10 | 39 |
| 2020 Junio | 42 | 14 | 56 |
| 2020 Mayo | 49 | 12 | 61 |
| 2020 Abril | 49 | 6 | 55 |
| 2020 Marzo | 67 | 4 | 71 |
| 2020 Febrero | 76 | 20 | 96 |
| 2020 Enero | 45 | 7 | 52 |
| 2019 Diciembre | 52 | 7 | 59 |
| 2019 Noviembre | 51 | 8 | 59 |
| 2019 Octubre | 63 | 4 | 67 |
| 2019 Septiembre | 58 | 6 | 64 |
| 2019 Agosto | 37 | 3 | 40 |
| 2019 Julio | 31 | 16 | 47 |
| 2019 Junio | 66 | 31 | 97 |
| 2019 Mayo | 160 | 54 | 214 |
| 2019 Abril | 54 | 29 | 83 |
| 2019 Marzo | 10 | 6 | 16 |
| 2019 Febrero | 23 | 7 | 30 |
| 2019 Enero | 9 | 5 | 14 |
| 2018 Diciembre | 14 | 11 | 25 |
| 2018 Noviembre | 39 | 19 | 58 |
| 2018 Octubre | 29 | 13 | 42 |
| 2018 Septiembre | 29 | 9 | 38 |
| 2018 Agosto | 24 | 15 | 39 |
| 2018 Julio | 7 | 13 | 20 |
| 2018 Junio | 10 | 9 | 19 |
| 2018 Mayo | 11 | 3 | 14 |
| 2018 Abril | 19 | 14 | 33 |
| 2018 Marzo | 9 | 5 | 14 |
| 2018 Febrero | 8 | 3 | 11 |
| 2018 Enero | 21 | 4 | 25 |
| 2017 Diciembre | 8 | 3 | 11 |
| 2017 Noviembre | 10 | 8 | 18 |
| 2017 Octubre | 10 | 7 | 17 |
| 2017 Septiembre | 6 | 7 | 13 |
| 2017 Agosto | 11 | 15 | 26 |
| 2017 Julio | 15 | 7 | 22 |
| 2017 Junio | 17 | 19 | 36 |
| 2017 Mayo | 9 | 6 | 15 |
| 2017 Abril | 23 | 5 | 28 |
| 2017 Marzo | 24 | 96 | 120 |
| 2017 Febrero | 27 | 16 | 43 |
| 2017 Enero | 34 | 9 | 43 |
| 2016 Diciembre | 24 | 8 | 32 |
| 2016 Noviembre | 28 | 11 | 39 |
| 2016 Octubre | 46 | 28 | 74 |
| 2016 Septiembre | 52 | 17 | 69 |
| 2016 Agosto | 32 | 11 | 43 |
| 2016 Julio | 26 | 4 | 30 |
| 2016 Junio | 39 | 27 | 66 |
| 2016 Mayo | 38 | 19 | 57 |
| 2016 Abril | 32 | 13 | 45 |
| 2016 Marzo | 24 | 18 | 42 |
| 2016 Febrero | 29 | 17 | 46 |
| 2016 Enero | 24 | 15 | 39 |
| 2015 Diciembre | 13 | 9 | 22 |
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