El estado mutacional de las inmunoglobulinas en pacientes con leucemia linfocítica crónica: significado y pronóstico

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BI-RADS 5; diagnóstico de multicentricidad." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Luis Azpeitia Espinosa, Mariana Bárbara Jiménez Bernal, Gisela Estrada Sánchez, Regina de la Mora Cervantes, José Luis Criales Cortés, María del Carmen Lara Tamburrino" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Luis" "apellidos" => "Azpeitia Espinosa" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Mariana Bárbara" "apellidos" => "Jiménez Bernal" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Gisela" "apellidos" => "Estrada Sánchez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Regina" "apellidos" => "de la Mora Cervantes" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "José Luis" "apellidos" => "Criales Cortés" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "María del Carmen" "apellidos" => "Lara Tamburrino" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1665920116300050?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000001500000002/v1_201606240059/S1665920116300050/v1_201606240059/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "ARTÍCULO DE REVISIÓN" "titulo" => "El estado mutacional de las inmunoglobulinas en pacientes con leucemia linfocítica crónica: significado y pronóstico" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "86" "paginaFinal" => "92" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Sergio Yair Rodríguez Preciado, Patricio Barros-Núñez" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Sergio Yair" "apellidos" => "Rodríguez Preciado" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 1 => array:4 [ "nombre" => "Patricio" "apellidos" => "Barros-Núñez" "email" => array:1 [ 0 => "pbarros_gdl@yahoo.com.mx" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Doctorado en Genética Humana, CUCS, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Investigación Biomédica de Occidente. 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B) Mecanismo molecular de recombinación de las regiones V-D-J. Las proteínas RAG1/2 (óvalos morados) junto con las proteínas HMGB1/2 (óvalos rojos) se unen a la secuencia de heptámeros y nonámeros; las proteínas HMGB1/2 le confieren flexibilidad al ADN y las proteínas RAG1/2 cortan una sola hebra del ADN generando un extremo 3’OH libre, el cual se une covalentemente al enlace fosfodiéster de la cadena opuesta, formando una horquilla en el extremo de codificación y una señal 5’ fosforilada; los extremos permanecen asociados al complejo proteico denominado complejo de postescisión. Finalmente, los extremos en horquilla se procesan con ayuda del complejo formado por la proteína de «unión final no homologa» (NHEJ) y la deoxinucleotil transferasa terminal (TdT) para crear el rearreglo inicial de la inmunoglobulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">43,44</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa leucemia linfocítica crónica (LLC) es un padecimiento causado por la acumulación progresiva de células B monoclonales, relativamente inmaduras e inmunológicamente incompetentes, en médula ósea, sangre, ganglios linfáticos y bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">1</a>. Estas células B presentan un inmunofenotipo caracterizado por una alta expresión de CD20, CD22, CD43, CD19, CD23 CD79a, IgM/IgD y una ligera expresión de FMC7 y CD79b<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">2-4</a>. El desarrollo y la gravedad del padecimiento suelen ser muy variables, desde pacientes en los que la enfermedad progresa muy rápidamente hasta aquellos con enfermedad indolente que no requieren terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">5</a>.Actualmente se describe la LLC como un espectro de formas clínico-biológicas. Análisis de las cadenas de inmunoglobulinas (Ig) en linfocitos B indican que el 60-65% de las LLC muestran evidencia de hipermutación somática en las regiones variables de sus cadenas pesadas (IGHV), lo que puede modificar su afinidad a los antígenos; el 35-40% de las LLC carecen de mutaciones somáticas en las regiones IGHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">6</a>. El análisis del segmento génico que codifica para las regiones IGHV ha ayudado a comprender algunos aspectos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">1</a>. Los pacientes que no presentan mutaciones en IGHV muestran una enfermedad más agresiva con supervivencia más corta que aquellos pacientes que presentan tales mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">7</a>.Reordenamientos en las secuencias génicas e hipermutación somática de las inmunoglobulinasLos exones de los genes de la región variable de las Ig se generan a través de un reordenamiento de secuencias que originalmente se encuentran separadas en la cadena de ADN original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">8</a>. Las proteínas RAG1 y RAG2 son indispensables en el proceso de reordenamiento de los segmentos variables (V), de diversidad (D) y de unión (J) («recombinación VDJ») para formar la cadena pesada de la Ig (IgH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">9</a>.El reordenamiento de las secuencias génicas de la IgH comienza en los linfocitos pro-B por acción de la enzima deoxinucleotil transferasa terminal (TdT) y los productos proteicos de los genes activadores de recombinación 1 y 2 (RAG1 y RAG2), con las que se inicia el reordenamiento inicial de los segmentos D y J de la IgH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">9</a>. Posteriormente, en el estado de linfocitos pre-B I ocurre la unión de uno de los segmentos V al rearreglo inicial DJ, generándose el rearreglo final VDJ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">10,11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Si el reordenamiento no da lugar a una IgH funcional, se iniciará el reordenamiento del segundo alelo de la IgH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">7</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Posteriormente, y ya en los centros germinales, la célula B naïve (virgen) pasa por un proceso de hipermutación somática, que genera una enorme diversificación de Ig (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Este proceso se inicia con la enzima denominada «desaminasa inducida por activación» (AID) que cataliza la desaminación selectiva de residuos de desoxicitidina en el ADN, transformándolos en residuos de uracilo. Los procesos destinados a la reparación de las modificaciones o lesiones U:G provocadas por la AID dan lugar a una variedad de sustituciones de bases en el ADN de las regiones IGHV, lo que constituye el llamado proceso de hipermutación somática. Así, la replicación del ADN provoca mutaciones de transición en los pares C:G, mientras que la enzima de escisión de uracilo (UNG) y la ADN glicosilasa crean sitios abásicos que pueden producir transversiones. Así mismo, el reconocimiento de los errores de apareamiento U:G por las proteínas MSH2/MSH6 desencadena un proceso de reparación mutagénico en el que la polimerasa η desempeña un papel importante y conduce a mutaciones en los pares A:T. En resumen, la desaminación del ADN provocada por la enzima AID permite la conversión de las secuencias variables de las Ig, el cambio de clase de isotipo y algunas translocaciones oncogénicas en tumores de células B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">12</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Estado mutacional de las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulinaComo neoplasia maligna de células B, la LLC puede evolucionar a partir de células B en estado pregerminal o posgerminal. Esto divide las LLC en 2 subconjuntos: 1) leucemias cuyas células B han pasado con éxito a través del centro germinal y han completado los rearreglos de la cadena original y los procesos de hipermutación somática de la Ig<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">13-15</a>. Los pacientes que presentan linfocitos B con regiones IGHV mutadas tienen una mayor frecuencia de deleciones 13q14 (65% vs. 48% p=0.004)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">16</a>, y 2) leucemias que se originan a partir de linfocitos B que no han completado los reordenamientos de línea germinal o el proceso de hipermutación somática, en las que el evento mutacional se habría iniciado en linfocitos tipo pro-B o en células B naïve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">13-15</a>. Este tipo de células tienen, con mayor frecuencia, aberraciones genómicas de mal pronóstico como la deleción 17p13 (10% vs. 3%, p=0.03) o la deleción 11q23 (27% vs. 4%, p<0.001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">16</a>. Para analizar la variación de las regiones IGHV se considera que las secuencias que tienen menos de 2% de homología con respecto al ADN de línea germinal ya han pasado por el proceso de hipermutación somática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">17</a>. Se conoce que la actividad transcripcional de las regiones IGHV está regulada por proteínas específicas, como: PTEN, FOS, TNF, IFGR2, etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">18</a>. La supervivencia media de pacientes con LLC, cuyos linfocitos no muestran hipermutación somática, es de 95 meses en comparación con 293 meses en pacientes con LLC cuyos linfocitos sufrieron el proceso mutacional (p<0.001)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">7,19</a>. Esta diferencia hace que el análisis de las secuencias IGHV sea importante con propósitos de pronóstico de los pacientes con LLC.Los segmentos génicos IGHV presentes en las células de LLC difieren de los linfocitos B CD5+ normales. Así, los linfocitos de LLC utilizan predominantemente segmentos génicos de las familias HV1, HV3 y HV4, en una distribución que es diferente de la reportada para los linfocitos B normales CD5+<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">20,21</a>. Específicamente, en linfocitos de pacientes con LLC la familia HV1 se sobreexpresa, en tanto que la familia HV3 muestra baja expresión en comparación con los linfocitos normales. Las secuencias génicas utilizadas con más frecuencia dentro de estas familias son: HV1-69, HV3-07, HV3-23 y HV4-34, aunque la frecuencia relativa en la que estos segmentos génicos se muestran en diferentes cohortes de LLC varía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">20,22,23</a>.Es importante destacar que las mutaciones somáticas no parecen producirse con frecuencia uniforme entre los subgrupos de segmentos génicos IGHV, sino que muestran una jerarquía de frecuencias (IGHV3>IGHV4>IGHV1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">20</a>. Por ejemplo, los segmentos génicos HV3-07, HV1-69 y HV4-34 se encuentran más frecuentemente en LLC-B que en la población general de células B normales o CD5+. Los segmentos génicos HV3-07, HV3-23 se encuentran más frecuentemente en células mutadas, mientras que HV1-69 en la mayoría de los casos se encuentra en células no mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">24</a>. Para HV4-34 la distribución es similar en las 2 formas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">25</a>.Linfocitos de leucemia linfocítica crónica sin mutaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulinaEl proceso de hipermutación somática en los genes de las Ig implica cierto grado de estimulación/selección de los linfocitos en maduración, por lo que es necesario entender la existencia de LLC con regiones IGHV no mutadas. Un modelo explica el origen de estas células no mutadas como derivadas de linfocitos que residen en la zona marginal y allí reciben estimulación antigénica. Por lo tanto, es probable que las células madre que originan este tipo de leucemias B provengan de la proliferación de células vírgenes o que hayan sufrido estimulación fuera del centro germinal por antígenos T-independientes (como es el caso de los polisacáridos o lipopolisacáridos), los cuales inducen dicha proliferación sin acumulación de mutaciones en las regiones IGHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">21</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Los receptores de células B (BCR) poliespecíficos serían la primera línea de defensa contra patógenos. Se ha visto que los BCR en algunas LLC presenta reminiscencias estructurales de anticuerpos que han reaccionado contra polisacáridos capsulares de antígenos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">21,26</a>. Esto, unido a las observaciones logradas en ratones, en los que las células de la zona marginal median la respuesta de antígenos T independientes, sugiere que las células progenitoras podrían derivar de este conjunto. En principio, la formación del repertorio BCR y la transformación maligna pueden ocurrir conjunta o secuencialmente. La transformación también puede comenzar cuando la célula está siendo estimulada, o una célula con un BCR determinado puede transformarse con posterioridad. Repetidas observaciones muestran que en algunas células de LLC la estimulación antigénica continúa durante la transformación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">27,28</a>.En general, la hipótesis del origen de las células no mutadas en el precentro germinal (CG) es factible y concordante con los datos disponibles actualmente, pero no logra explicar por qué los perfiles de expresión de células de LLC mutadas muestran solo pequeñas diferencias entre sí, a pesar de sus presuntos programas funcionales y orígenes celulares diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">29,30</a>.Linfocitos de leucemia linfocítica crónica con mutaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulinaSe ha propuesto un modelo por el cual los linfocitos con regiones IGHV mutadas se originan de linfocitos B de memoria que han abandonado el CG, dado que la presencia de mutaciones es un marcador de células B post-CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">30</a>. En general, las células de LLC no muestran mutaciones progresivas, como en el caso del linfoma folicular, en el que todas las transformaciones ocurren en el CG y sus células muestran un proceso muy activo de diversificación de los genes IGHV. Además, las células de LLC mutadas también presentan mutaciones en el gen BCL-6, como la mayoría de células B post-CG. Este modelo plantea ciertas diferencias, por ejemplo que en la mayoría de las células B post-CG el isotipo predominante es IgG, mientras que las células de LLC expresan en su mayoría IgM e IgD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">31,32</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).En otro escenario se plantea la posibilidad de que, tanto las células mutadas como no mutadas, derivan de una célula B de la zona marginal IgM+, IgDlow (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Estas células responden a antígenos T-independientes y pueden tener IGHV mutado o no mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">30</a>. Existen evidencias, aunque indirectas, de que estas células pueden ser estimuladas por bacterias, antígenos virales o antígenos propios dentro de la zona marginal y acumular mutaciones fuera del CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">21</a>. Además, las células de LLC mutadas y no mutadas derivarían de la misma célula, aunque quizás en diferentes estadios de maduración, lo cual estaría en concordancia con los estudios de perfiles de expresión similar entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">29,30</a>.En una tercera línea de posibilidades, y aceptando que la estimulación pueda darse por un antígeno T independiente, los linfocitos de la zona marginal podrían ir a los órganos linfoides y ayudar a crear los CG donde ocurre el proceso de mutación, como sucede en ratones. En este modelo la transformación podría ocurrir después de la salida de las células del CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">21</a>.En estos últimos modelos, si los progenitores son células B de la zona marginal IgM+ e IgDlow, el proceso de activación al que son expuestas las células de LLC, tanto por estimulación por antígenos propios y/o transformación leucémica, podrían inducir a la aparición de nuevos marcadores de superficie. Así, la activación de células quiescentes de la zona marginal induce la expresión de moléculas de activación como CD5, CD23 y CD38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">21</a>.Correlación entre CD38, ZAP-70 y el estado mutacional de las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulinaLa definición de LLC mutada y no mutada se da por un límite establecido arbitrariamente de 98% de homología con el gen de la línea germinal. En general, el fenotipo leucémico de peor pronóstico se asocia típicamente con la presencia de regiones IGHV no mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">7</a>, con expresión incrementada del marcador de superficie CD38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">19</a> y de la proteína ZAP-70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">33</a>, y con la presencia de aberraciones cromosómicas como las deleciones 17p13 (proteína p53) y 11q23 (ataxia telangiectasia ATM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">34</a>, mientras que el fenotipo de mejor pronóstico se asocia a linfocitos que presentan regiones IGHV mutadas, baja expresión de CD38 y ZAP-70, y cariotipo normal o con deleciones 13q14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">35,36</a>.Se ha visto que los pacientes de LLC con regiones IGHV no mutadas presentan una mayor expresión de CD38 (≥ 30%) en comparación con aquellos que presentan regiones IGHV mutadas; por el contrario, la disminución en la expresión de CD38 (< 30%) se asocia a un genotipo de regiones IGHV mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">36</a>. Damle et al. demostraron que los resultados del tratamiento para pacientes con regiones IGHV no mutadas y pacientes mostrando expresión aumentada de CD38 (≥ 30%) fueron similares; es decir, el 79.2% de los pacientes con IGHV no mutado y el 76.5% de los pacientes con ≥ 30% CD38 requirieron tratamientos continuos. Por el contrario, el 52.2% con los pacientes que presentan linfocitos con regiones IGHV mutadas y el 73% de los pacientes con expresión disminuida de CD38 (< 30%) no requirieron terapia o fue mínima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">19</a>.El impacto negativo de la sobrexpresión de CD38 en la evolución y supervivencia de estos pacientes también fue demostrado por del Poeta et al., quienes encontraron que una expresión de CD38 ≥ 30% en el momento del diagnóstico se asoció con etapas de rai intermedias/altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">37</a>. La expresión de CD38 y el estado mutacional de IGHV son factores de riesgo independientes que podrían ser utilizados para la estadificación clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">37,38</a>.Del mismo modo, Rassenti et al. encontraron que la expresión de la proteína ZAP-70+ (≥ 20%) en el 71% de los casos de LLC se encontraba asociada con regiones IGHV no mutadas, pero solo con el 17% de los casos de IGHV mutadas (p<0.001). Estos autores sugieren que ZAP-70 puede ser un predictor más importante que la presencia de regiones IGHV no mutadas, para determinar el inicio de la terapia en pacientes con LLC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">39</a>.Mediante cuantificación en tiempo real (RQ-PCR) de la expresión de ZAP-70 se demostró que el 94% de los pacientes con LLC que presentaban regiones IGHV no mutadas fueron ZAP-70+ y el 92% de los pacientes con IGHV mutadas fueron ZAP-70–<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">40</a>. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la expresión de ZAP-70 puede cambiar con el tiempo, particularmente en el momento de la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">41,42</a>.ConclusionesMarcadores biológicos como el estado mutacional de las regiones IGHV y la expresión de CD38 y ZAP-70 parecen ser eficientes indicadores pronósticos para ayudar a definir una mejor estadificación de los casos de LLC y lograr que los pacientes reciban el mejor y más oportuno tratamiento para su enfermedad. Los pacientes con LLC, cuyos linfocitos muestran regiones IGHV no mutadas, presentan un padecimiento más agresivo, puesto que el evento neoplásico o transformante tiene lugar en etapas más tempranas de su evolución, probablemente en precentros germinales.Seguramente nuevos y mayores estudios permitirán saber en qué momento el linfocito B pasa a ser una célula neoplásica, entender el papel que desempeña el antígeno en este proceso de evolución y comprender a cabalidad las vías que sigue el linfocito B en el proceso de hipermutación somática.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés con respecto a este manuscrito." 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Como parte de su proceso de diferenciación, las moléculas de inmunoglobulina de las células B, además de los reordenamientos característicos en sus cadenas pesadas y ligeras, presentan un conjunto de mutaciones somáticas que incrementan enormemente su diversidad. La presencia o ausencia de mutaciones somáticas en las regiones variables del gen de las inmunoglobulinas en los linfocitos B malignos define la agresividad y el pronóstico del padecimiento en individuos con leucemia linfocítica crónica." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Chronic lymphocytic leukaemia is a malignant disease characterised by proliferation and accumulation of mature B lymphocytes in bone marrow, blood, lymph nodes, and spleen. As part of its process of differentiation, immunoglobulin molecules of B cells, in addition to the characteristic rearrangements in their heavy and light chains, present a set of somatic mutations that greatly increase their diversity. 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Luego de que la enzima AID convierte la citosina en uracilo en una de las hebras del ADN, el proceso puede continuar en varias formas: 1) la replicación del ADN conteniendo el uracilo no procesado genera mutaciones C→T; 2) la escisión de los uracilo por la enzima UNG genera sitios abásicos, mismos que tras la replicación del ADN permiten una gama más amplia de mutaciones de transición o transversión; 3) las proteínas MHS2/6 llevan a cabo un proceso de reparación mutagénico generando cambios en los pares de base A:T o C:G." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1735 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 341015 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A) Reordenamiento de los segmentos génicos de la cadena original del gen de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina. El rearreglo inicial logra la reunión de los segmentos D-J y el rearreglo final la de los segmentos V-D-J. El rearreglo final está conformado por secuencias constantes denominadas marcos (FR) y secuencias variables denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR). B) Mecanismo molecular de recombinación de las regiones V-D-J. Las proteínas RAG1/2 (óvalos morados) junto con las proteínas HMGB1/2 (óvalos rojos) se unen a la secuencia de heptámeros y nonámeros; las proteínas HMGB1/2 le confieren flexibilidad al ADN y las proteínas RAG1/2 cortan una sola hebra del ADN generando un extremo 3’OH libre, el cual se une covalentemente al enlace fosfodiéster de la cadena opuesta, formando una horquilla en el extremo de codificación y una señal 5’ fosforilada; los extremos permanecen asociados al complejo proteico denominado complejo de postescisión. Finalmente, los extremos en horquilla se procesan con ayuda del complejo formado por la proteína de «unión final no homologa» (NHEJ) y la deoxinucleotil transferasa terminal (TdT) para crear el rearreglo inicial de la inmunoglobulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">43,44</a>." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1420 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 261142 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A) LLC con regiones IGHV no mutadas: 1) Estimulación mediante antígeno (Ag) independiente de células T; 2) activación del linfocito B, y 3) evento neoplásico. B) LLC con regiones IGHV mutadas: 1) activación de la célula B naïve dependiente de linfocito T; 2) expansión clonal e hipermutación somática; 3) estimulación del linfocito B por el linfocito T cooperador (TH); 4) el linfocito B se activa y pasa a linfocito B de memoria, 5) evento neoplásico." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:44 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunological aspects in chronic lymphocytic leukemia (CLL) development" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R. García-Muñoz" 1 => "V.R. Galiacho" 2 => "L. Llorente" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00277-012-1460-z" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Hematol." 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ARTÍCULO DE REVISIÓN

The mutational status of immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia patients: Significance and prognosis

Sergio Yair Rodríguez Preciadoa, Patricio Barros-Núñezb,

Autor para correspondencia

pbarros_gdl@yahoo.com.mx

Autor para correspondencia. División de Genética. Centro de Investigación Biomédica de Occidente. IMSS, Sierra Mojada 800. Col. Independencia, CP: 44340 Guadalajara, Jalisco, México, Teléfono: +33-3668 3000. Ext. 31931. Celular: 3333407861.

a Doctorado en Genética Humana, CUCS, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México

b Centro de Investigación Biomédica de Occidente. IMSS, Guadalajara, Jalisco, México

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desde pacientes en los que la enfermedad progresa muy r&#225;pidamente hasta aquellos con enfermedad indolente que no requieren terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se describe la LLC como un espectro de formas cl&#237;nico-biol&#243;gicas&#46; An&#225;lisis de las cadenas de inmunoglobulinas &#40;Ig&#41; en linfocitos B indican que el 60-65&#37; de las LLC muestran evidencia de hipermutaci&#243;n som&#225;tica en las regiones variables de sus cadenas pesadas &#40;IGHV&#41;&#44; lo que puede modificar su afinidad a los ant&#237;genos&#59; el 35-40&#37; de las LLC carecen de mutaciones som&#225;ticas en las regiones IGHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El an&#225;lisis del segmento g&#233;nico que codifica para las regiones IGHV ha ayudado a comprender algunos aspectos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los pacientes que no presentan mutaciones en IGHV muestran una enfermedad m&#225;s agresiva con supervivencia m&#225;s corta que aquellos pacientes que presentan tales mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Reordenamientos en las secuencias g&#233;nicas e hipermutaci&#243;n som&#225;tica de las inmunoglobulinas</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los exones de los genes de la regi&#243;n variable de las Ig se generan a trav&#233;s de un reordenamiento de secuencias que originalmente se encuentran separadas en la cadena de ADN original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las prote&#237;nas RAG1 y RAG2 son indispensables en el proceso de reordenamiento de los segmentos variables &#40;V&#41;&#44; de diversidad &#40;D&#41; y de uni&#243;n &#40;J&#41; &#40;&#171;recombinaci&#243;n VDJ&#187;&#41; para formar la cadena pesada de la Ig &#40;IgH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reordenamiento de las secuencias g&#233;nicas de la IgH comienza en los linfocitos pro-B por acci&#243;n de la enzima deoxinucleotil transferasa terminal &#40;TdT&#41; y los productos proteicos de los genes activadores de recombinaci&#243;n 1 y 2 &#40;RAG1 y RAG2&#41;&#44; con las que se inicia el reordenamiento inicial de los segmentos D y J de la IgH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en el estado de linfocitos pre-B I ocurre la uni&#243;n de uno de los segmentos V al rearreglo inicial DJ&#44; gener&#225;ndose el rearreglo final VDJ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Si el reordenamiento no da lugar a una IgH funcional&#44; se iniciar&#225; el reordenamiento del segundo alelo de la IgH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; y ya en los centros germinales&#44; la c&#233;lula B <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> &#40;virgen&#41; pasa por un proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica&#44; que genera una enorme diversificaci&#243;n de Ig &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Este proceso se inicia con la enzima denominada &#171;desaminasa inducida por activaci&#243;n&#187; &#40;AID&#41; que cataliza la desaminaci&#243;n selectiva de residuos de desoxicitidina en el ADN&#44; transform&#225;ndolos en residuos de uracilo&#46; Los procesos destinados a la reparaci&#243;n de las modificaciones o lesiones U&#58;G provocadas por la AID dan lugar a una variedad de sustituciones de bases en el ADN de las regiones IGHV&#44; lo que constituye el llamado proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica&#46; As&#237;&#44; la replicaci&#243;n del ADN provoca mutaciones de transici&#243;n en los pares C&#58;G&#44; mientras que la enzima de escisi&#243;n de uracilo &#40;UNG&#41; y la ADN glicosilasa crean sitios ab&#225;sicos que pueden producir transversiones&#46; As&#237; mismo&#44; el reconocimiento de los errores de apareamiento U&#58;G por las prote&#237;nas MSH2&#47;MSH6 desencadena un proceso de reparaci&#243;n mutag&#233;nico en el que la polimerasa &#951; desempe&#241;a un papel importante y conduce a mutaciones en los pares A&#58;T&#46; En resumen&#44; la desaminaci&#243;n del ADN provocada por la enzima AID permite la conversi&#243;n de las secuencias variables de las Ig&#44; el cambio de clase de isotipo y algunas translocaciones oncog&#233;nicas en tumores de c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estado mutacional de las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como neoplasia maligna de c&#233;lulas B&#44; la LLC puede evolucionar a partir de c&#233;lulas B en estado pregerminal o posgerminal&#46; Esto divide las LLC en 2 subconjuntos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> leucemias cuyas c&#233;lulas B han pasado con &#233;xito a trav&#233;s del centro germinal y han completado los rearreglos de la cadena original y los procesos de hipermutaci&#243;n som&#225;tica de la Ig<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>&#46; Los pacientes que presentan linfocitos B con regiones IGHV mutadas tienen una mayor frecuencia de deleciones 13q14 &#40;65&#37; vs&#46; 48&#37; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> leucemias que se originan a partir de linfocitos B que no han completado los reordenamientos de l&#237;nea germinal o el proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica&#44; en las que el evento mutacional se habr&#237;a iniciado en linfocitos tipo pro-B o en c&#233;lulas B <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>&#46; Este tipo de c&#233;lulas tienen&#44; con mayor frecuencia&#44; aberraciones gen&#243;micas de mal pron&#243;stico como la deleci&#243;n 17p13 &#40;10&#37; vs&#46; 3&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41; o la deleci&#243;n 11q23 &#40;27&#37; vs&#46; 4&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Para analizar la variaci&#243;n de las regiones IGHV se considera que las secuencias que tienen menos de 2&#37; de homolog&#237;a con respecto al ADN de l&#237;nea germinal ya han pasado por el proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se conoce que la actividad transcripcional de las regiones IGHV est&#225; regulada por prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; como&#58; PTEN&#44; FOS&#44; TNF&#44; IFGR2&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La supervivencia media de pacientes con LLC&#44; cuyos linfocitos no muestran hipermutaci&#243;n som&#225;tica&#44; es de 95 meses en comparaci&#243;n con 293 meses en pacientes con LLC cuyos linfocitos sufrieron el proceso mutacional &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19</span></a>&#46; Esta diferencia hace que el an&#225;lisis de las secuencias IGHV sea importante con prop&#243;sitos de pron&#243;stico de los pacientes con LLC&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los segmentos g&#233;nicos IGHV presentes en las c&#233;lulas de LLC difieren de los linfocitos B CD5&#43; normales&#46; As&#237;&#44; los linfocitos de LLC utilizan predominantemente segmentos g&#233;nicos de las familias HV1&#44; HV3 y HV4&#44; en una distribuci&#243;n que es diferente de la reportada para los linfocitos B normales CD5&#43;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Espec&#237;ficamente&#44; en linfocitos de pacientes con LLC la familia HV1 se sobreexpresa&#44; en tanto que la familia HV3 muestra baja expresi&#243;n en comparaci&#243;n con los linfocitos normales&#46; Las secuencias g&#233;nicas utilizadas con m&#225;s frecuencia dentro de estas familias son&#58; HV1-69&#44; HV3-07&#44; HV3-23 y HV4-34&#44; aunque la frecuencia relativa en la que estos segmentos g&#233;nicos se muestran en diferentes cohortes de LLC var&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que las mutaciones som&#225;ticas no parecen producirse con frecuencia uniforme entre los subgrupos de segmentos g&#233;nicos IGHV&#44; sino que muestran una jerarqu&#237;a de frecuencias &#40;IGHV3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IGHV4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IGHV1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; los segmentos g&#233;nicos HV3-07&#44; HV1-69 y HV4-34 se encuentran m&#225;s frecuentemente en LLC-B que en la poblaci&#243;n general de c&#233;lulas B normales o CD5&#43;&#46; Los segmentos g&#233;nicos HV3-07&#44; HV3-23 se encuentran m&#225;s frecuentemente en c&#233;lulas mutadas&#44; mientras que HV1-69 en la mayor&#237;a de los casos se encuentra en c&#233;lulas no mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Para HV4-34 la distribuci&#243;n es similar en las 2 formas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Linfocitos de leucemia linfoc&#237;tica cr&#243;nica sin mutaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica en los genes de las Ig implica cierto grado de estimulaci&#243;n&#47;selecci&#243;n de los linfocitos en maduraci&#243;n&#44; por lo que es necesario entender la existencia de LLC con regiones IGHV no mutadas&#46; Un modelo explica el origen de estas c&#233;lulas no mutadas como derivadas de linfocitos que residen en la zona marginal y all&#237; reciben estimulaci&#243;n antig&#233;nica&#46; Por lo tanto&#44; es probable que las c&#233;lulas madre que originan este tipo de leucemias B provengan de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas v&#237;rgenes o que hayan sufrido estimulaci&#243;n fuera del centro germinal por ant&#237;genos T-independientes &#40;como es el caso de los polisac&#225;ridos o lipopolisac&#225;ridos&#41;&#44; los cuales inducen dicha proliferaci&#243;n sin acumulaci&#243;n de mutaciones en las regiones IGHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores de c&#233;lulas B &#40;BCR&#41; poliespec&#237;ficos ser&#237;an la primera l&#237;nea de defensa contra pat&#243;genos&#46; Se ha visto que los BCR en algunas LLC presenta reminiscencias estructurales de anticuerpos que han reaccionado contra polisac&#225;ridos capsulares de ant&#237;genos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26</span></a>&#46; Esto&#44; unido a las observaciones logradas en ratones&#44; en los que las c&#233;lulas de la zona marginal median la respuesta de ant&#237;genos T independientes&#44; sugiere que las c&#233;lulas progenitoras podr&#237;an derivar de este conjunto&#46; En principio&#44; la formaci&#243;n del repertorio BCR y la transformaci&#243;n maligna pueden ocurrir conjunta o secuencialmente&#46; La transformaci&#243;n tambi&#233;n puede comenzar cuando la c&#233;lula est&#225; siendo estimulada&#44; o una c&#233;lula con un BCR determinado puede transformarse con posterioridad&#46; Repetidas observaciones muestran que en algunas c&#233;lulas de LLC la estimulaci&#243;n antig&#233;nica contin&#250;a durante la transformaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la hip&#243;tesis del origen de las c&#233;lulas no mutadas en el precentro germinal &#40;CG&#41; es factible y concordante con los datos disponibles actualmente&#44; pero no logra explicar por qu&#233; los perfiles de expresi&#243;n de c&#233;lulas de LLC mutadas muestran solo peque&#241;as diferencias entre s&#237;&#44; a pesar de sus presuntos programas funcionales y or&#237;genes celulares diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Linfocitos de leucemia linfoc&#237;tica cr&#243;nica con mutaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto un modelo por el cual los linfocitos con regiones IGHV mutadas se originan de linfocitos B de memoria que han abandonado el CG&#44; dado que la presencia de mutaciones es un marcador de c&#233;lulas B post-CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En general&#44; las c&#233;lulas de LLC no muestran mutaciones progresivas&#44; como en el caso del linfoma folicular&#44; en el que todas las transformaciones ocurren en el CG y sus c&#233;lulas muestran un proceso muy activo de diversificaci&#243;n de los genes IGHV&#46; Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas de LLC mutadas tambi&#233;n presentan mutaciones en el gen BCL-6&#44; como la mayor&#237;a de c&#233;lulas B post-CG&#46; Este modelo plantea ciertas diferencias&#44; por ejemplo que en la mayor&#237;a de las c&#233;lulas B post-CG el isotipo predominante es IgG&#44; mientras que las c&#233;lulas de LLC expresan en su mayor&#237;a IgM e IgD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro escenario se plantea la posibilidad de que&#44; tanto las c&#233;lulas mutadas como no mutadas&#44; derivan de una c&#233;lula B de la zona marginal IgM&#43;&#44; IgD<span class="elsevierStyleSup">low</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Estas c&#233;lulas responden a ant&#237;genos T-independientes y pueden tener IGHV mutado o no mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Existen evidencias&#44; aunque indirectas&#44; de que estas c&#233;lulas pueden ser estimuladas por bacterias&#44; ant&#237;genos virales o ant&#237;genos propios dentro de la zona marginal y acumular mutaciones fuera del CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas de LLC mutadas y no mutadas derivar&#237;an de la misma c&#233;lula&#44; aunque quiz&#225;s en diferentes estadios de maduraci&#243;n&#44; lo cual estar&#237;a en concordancia con los estudios de perfiles de expresi&#243;n similar entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una tercera l&#237;nea de posibilidades&#44; y aceptando que la estimulaci&#243;n pueda darse por un ant&#237;geno T independiente&#44; los linfocitos de la zona marginal podr&#237;an ir a los &#243;rganos linfoides y ayudar a crear los CG donde ocurre el proceso de mutaci&#243;n&#44; como sucede en ratones&#46; En este modelo la transformaci&#243;n podr&#237;a ocurrir despu&#233;s de la salida de las c&#233;lulas del CG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos &#250;ltimos modelos&#44; si los progenitores son c&#233;lulas B de la zona marginal IgM&#43; e IgD<span class="elsevierStyleSup">low</span>&#44; el proceso de activaci&#243;n al que son expuestas las c&#233;lulas de LLC&#44; tanto por estimulaci&#243;n por ant&#237;genos propios y&#47;o transformaci&#243;n leuc&#233;mica&#44; podr&#237;an inducir a la aparici&#243;n de nuevos marcadores de superficie&#46; As&#237;&#44; la activaci&#243;n de c&#233;lulas quiescentes de la zona marginal induce la expresi&#243;n de mol&#233;culas de activaci&#243;n como CD5&#44; CD23 y CD38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Correlaci&#243;n entre CD38&#44; ZAP-70 y el estado mutacional de las regiones variables de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de LLC mutada y no mutada se da por un l&#237;mite establecido arbitrariamente de 98&#37; de homolog&#237;a con el gen de la l&#237;nea germinal&#46; En general&#44; el fenotipo leuc&#233;mico de peor pron&#243;stico se asocia t&#237;picamente con la presencia de regiones IGHV no mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; con expresi&#243;n incrementada del marcador de superficie CD38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y de la prote&#237;na ZAP-70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y con la presencia de aberraciones cromos&#243;micas como las deleciones 17p13 &#40;prote&#237;na p53&#41; y 11q23 &#40;ataxia telangiectasia ATM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; mientras que el fenotipo de mejor pron&#243;stico se asocia a linfocitos que presentan regiones IGHV mutadas&#44; baja expresi&#243;n de CD38 y ZAP-70&#44; y cariotipo normal o con deleciones 13q14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha visto que los pacientes de LLC con regiones IGHV no mutadas presentan una mayor expresi&#243;n de CD38 &#40;&#8805; 30&#37;&#41; en comparaci&#243;n con aquellos que presentan regiones IGHV mutadas&#59; por el contrario&#44; la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de CD38 &#40;&#60; 30&#37;&#41; se asocia a un genotipo de regiones IGHV mutadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Damle et al&#46; demostraron que los resultados del tratamiento para pacientes con regiones IGHV no mutadas y pacientes mostrando expresi&#243;n aumentada de CD38 &#40;&#8805; 30&#37;&#41; fueron similares&#59; es decir&#44; el 79&#46;2&#37; de los pacientes con IGHV no mutado y el 76&#46;5&#37; de los pacientes con &#8805; 30&#37; CD38 requirieron tratamientos continuos&#46; Por el contrario&#44; el 52&#46;2&#37; con los pacientes que presentan linfocitos con regiones IGHV mutadas y el 73&#37; de los pacientes con expresi&#243;n disminuida de CD38 &#40;&#60; 30&#37;&#41; no requirieron terapia o fue m&#237;nima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto negativo de la sobrexpresi&#243;n de CD38 en la evoluci&#243;n y supervivencia de estos pacientes tambi&#233;n fue demostrado por del Poeta et al&#46;&#44; quienes encontraron que una expresi&#243;n de CD38 &#8805; 30&#37; en el momento del diagn&#243;stico se asoci&#243; con etapas de rai intermedias&#47;altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La expresi&#243;n de CD38 y el estado mutacional de IGHV son factores de riesgo independientes que podr&#237;an ser utilizados para la estadificaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; Rassenti et al&#46; encontraron que la expresi&#243;n de la prote&#237;na ZAP-70&#43; &#40;&#8805; 20&#37;&#41; en el 71&#37; de los casos de LLC se encontraba asociada con regiones IGHV no mutadas&#44; pero solo con el 17&#37; de los casos de IGHV mutadas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&#46; Estos autores sugieren que ZAP-70 puede ser un predictor m&#225;s importante que la presencia de regiones IGHV no mutadas&#44; para determinar el inicio de la terapia en pacientes con LLC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante cuantificaci&#243;n en tiempo real &#40;RQ-PCR&#41; de la expresi&#243;n de ZAP-70 se demostr&#243; que el 94&#37; de los pacientes con LLC que presentaban regiones IGHV no mutadas fueron ZAP-70&#43; y el 92&#37; de los pacientes con IGHV mutadas fueron ZAP-70&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos estudios sugieren que la expresi&#243;n de ZAP-70 puede cambiar con el tiempo&#44; particularmente en el momento de la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcadores biol&#243;gicos como el estado mutacional de las regiones IGHV y la expresi&#243;n de CD38 y ZAP-70 parecen ser eficientes indicadores pron&#243;sticos para ayudar a definir una mejor estadificaci&#243;n de los casos de LLC y lograr que los pacientes reciban el mejor y m&#225;s oportuno tratamiento para su enfermedad&#46; Los pacientes con LLC&#44; cuyos linfocitos muestran regiones IGHV no mutadas&#44; presentan un padecimiento m&#225;s agresivo&#44; puesto que el evento neopl&#225;sico o transformante tiene lugar en etapas m&#225;s tempranas de su evoluci&#243;n&#44; probablemente en precentros germinales&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguramente nuevos y mayores estudios permitir&#225;n saber en qu&#233; momento el linfocito B pasa a ser una c&#233;lula neopl&#225;sica&#44; entender el papel que desempe&#241;a el ant&#237;geno en este proceso de evoluci&#243;n y comprender a cabalidad las v&#237;as que sigue el linfocito B en el proceso de hipermutaci&#243;n som&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s con respecto a este manuscrito&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gamo.2016.03.005

Datos actualizados diariamente

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2024 Agosto	355	56	411
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2022 Noviembre	209	14	223
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2017 Junio	43	19	62
2017 Mayo	57	18	75
2017 Abril	37	16	53
2017 Marzo	74	27	101
2017 Febrero	111	12	123
2017 Enero	19	5	24
2016 Diciembre	54	8	62
2016 Noviembre	65	7	72
2016 Octubre	86	13	99
2016 Septiembre	158	18	176
2016 Agosto	43	14	57
2016 Julio	56	7	63
2016 Junio	7	3	10

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