Desregulación de microARN en el cáncer: un enfoque terapéutico y diagnóstico

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La quimioterapia también muestra propiedades sinérgicas que actúan junto con los miARN." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl Proyecto Genoma Humano reveló la existencia de aproximadamente 25,000 genes codificantes de proteínas. En tanto que dichas proteínas mayoritariamente median funciones biológicas, existen diversas barreras regulatorias a la transcripción y a la traducción génica requeridas para una función celular adecuada. Entre estas se encuentran los factores de transcripción, los cuales desempeñan un papel importante en la activación génica a través de interacciones con la región 5’ no traducida (5’UTR) del ARN mensajero (ARNm). De manera interesante, y más recientemente, también se ha encontrado que la región 3’ no traducida (3’UTR) del ARNm es importante en la regulación de la expresión génica. Los microARN (miARN) son reguladores de la eficiencia traduccional que ejercen su efecto mediante la interacción con las 3’UTR de los ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a> y en casos especiales con las 5’UTR. Los microARN (miARN o miR) son pequeños ARN no codificantes que regulan los perfiles de expresión de distintos genes. En consecuencia, los miARN controlan y regulan diversos procesos celulares, como la proliferación, la apoptosis y la diferenciación, todos ellos involucrados en el desarrollo y metástasis del cáncer.La evidencia actual sugiere que los miARN se encuentran presentes en el suero y otros líquidos corporales en pacientes con diversos procesos patológicos, especialmente en el cáncer. Los diferentes perfiles de miARN específicos de pacientes con cáncer podrían conducir a una nueva manera de detectar y predecir el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">3-5</a>. En la presente revisión se analizan los mecanismos de regulación de miARN involucrados en la carcinogénesis y metástasis de algunos tipos de cáncer. Finalmente, también se examinan las posibles aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de algunos miARN.Biogénesis de los microARNLos genes de los miARN son transcritos por la ARN polimerasa II (polimerasa III en el caso de algunos miARN) y a continuación forman los nacientes, «encasquetados» y poliadenilatados transcritos primarios (3’), llamados «pri-miARN», los cuales presentan una longitud variable que oscila entre cientos y miles de ribonucleótidos. Dichos transcritos pueden ser monocistrónicos (con una sola horquilla) o policistrónicos (varias horquillas). Los miARN presentan 3 características definitorias: 1) estructura de asa; 2) protuberancias internas, y 3) estructura bicatenaria. Los pri-miARN son procesados posteriormente para formar precursores más cortos (de aproximadamente 70 nucleótidos, ahora llamados pre-miARN) por una enzima RNasa tipo III llamada «Drosha» junto con al menos otros 20 polipéptidos, como la proteína de la región crítica del gen 8 del síndrome DiGeorge (Pasha en las plantas). Subsecuentemente a la formación de pre-miARN, estos son trasportados del núcleo al citoplasma, lo cual es facilitado por la proteína exportina-5. En el citoplasma, el pre-miARN es escindido por Dicer (RNasa III), generando un dúplex de miARN de ∼22nt. En la vía canónica de procesamiento de los miARN, una de las cadenas es tomada por la proteína Argonauta (Ago) a través de un mecanismo aún desconocido. Diversos modelos hipotéticos explican la incorporación de una sola cadena para dar forma al complejo de silenciamiento inducido por miARN (miRNA-induced silencing complex [miRISC])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">6</a>.La supresión postranscripcional se logra predominantemente mediante la unión del complejo miARN-RISC en la 3’UTR del ARNm. La complementariedad de las bases entre el miARN y el ARNm influye en el resultado final de esta represión, en tanto que un emparejamiento completo produce una degradación del ARNm diana, no obstante, un emparejamiento imperfecto deriva en un secuestro de los «cuerpos P» por el ARNm diana en el interior del citoplasma. Es preciso tener presente que existe una secuencia «semilla» que debe ser estrictamente complementaria al ARNm diana (2-8 nucleótidos en el extremo 5’ de un miARN maduro)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">7</a>. Las secuencias «semilla» se conservan en muchas especies y existe variación dependiendo de los genes que regulan, y generalmente se utilizan para clasificar familias de miARN. Las mutaciones en la región semilla podrían presentar cambios dramáticos en la expresión génica, conduciendo al cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Desregulación de los microARN en el cáncerLa transformación maligna es un proceso de etapas múltiples donde las células normales adquieren diferentes alteraciones genéticas y epigenéticas. En dicho proceso, las células adquieren alteraciones que favorecen el crecimiento y la supervivencia celular y afectan a los genes supresores tumorales. Por ejemplo, p53 es un reconocido supresor tumoral que monitoriza el ciclo celular e induce la apoptosis, pero se encuentra ausente o mutado en el 50% de todos los cánceres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>. Como resultado de dichos procesos de transformación, las células transformadas pueden volverse independientes del crecimiento, resistentes a la apoptosis, invasoras de tejidos y/o metastásicas.El papel del miARN fue examinado por Mohammadi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a>. Estos investigadores, utilizando un enfoque con un vector lentiviral que contenía miARN, sobreexpresaron el miARN-340 en la línea celular «MDA-MB-231» de cáncer de mama triple negativo, mostrando una declinación en la expresión del factor de transcripción SOX2 y de los inhibidores de cinasa P16 y P27 dependientes de ciclina. Asimismo, se registró un incremento en la expresión de la ciclina A2, de las cinasas dependientes de la ciclina 2 (cyclin-dependent kinases 2 [CDK2]), del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina P18, del factor de transcripción SOX17 y de SMAD 4. Por lo tanto, miARN-340 inhibe genes asociados al cáncer de mama y debería ser investigado más ampliamente en cuanto a su uso terapéutico.MiARN-21 es uno de los miARN oncogénicos más conocidos que regulan la expresión de diversos genes diana relacionados con el cáncer. Reportes previos señalan que miARN-21 se encuentra más elevado en el suero, plasma y tejidos de pacientes con cáncer de mama, pulmón, ovario, colon y gástrico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">9-11</a>. Junto con miARN-21, miARN-146a también se muestra significativamente más elevado en muestras de plasma de pacientes con cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">12</a>. Los niveles de expresión de miARN-21 son significativamente más altos en pacientes con cáncer de mama con enfermedad en estadio III y mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a>.Los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphisms [SNP]) que residen dentro de los genes del miARN potencialmente podrían alterar diversos procesos biológicos al influir en la biogénesis del miARN y alterar la selección de dianas. Los SNP y las mutaciones en las secuencias de los miARN o en los sitios diana de los miARN pueden afectar el proceso de maduración o la selección de dianas, respectivamente. Varios estudios investigaron las repercusiones de los polimorfismos de los miARN y el riesgo de diversos cánceres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">14,15</a>. Li et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a> encontraron que las asociaciones entre los SNP rs3746444 en miARN-499 y rs4919510 en miARN-608 se asocian significativamente a un incremento en el riesgo de cáncer pulmonar. Dichos polimorfismos producen un decremento significativo en la expresión de miARN-499 y miARN-608 en comparación con los tejidos normales adyacentes. Además, el polimorfismo en miARN-499 incrementa el riesgo de cáncer de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>.En el carcinoma colorrectal, Christensen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a> encontraron que el incremento en la expresión de miARN-362-3p se relaciona con la interrupción del ciclo celular y la inhibición del crecimiento tumoral, lo cual sugiere que este incremento en la expresión se asocia a un mejor pronóstico en aquellos pacientes que han recibido algún tratamiento previo como, por ejemplo, quimioterapia. Nordentoft et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a> publicaron un análisis de casi 600 miARN en tumores de pacientes con cáncer de vejiga en progresión donde los pacientes fueron tratados con cisplatino y encontraron que 15 miARN desempeñan un papel importante en dicha respuesta, 5 en el intervalo de supervivencia y 3 en ambos aspectos. En células de cáncer de ovario sensibles a cisplatino, la sobreexpresión de miARN-21 disminuyó los niveles de «muerte celular programada 4» (programmed cell death 4 [PDCD4]) e incrementó la proliferación celular. Sin embargo, el bloqueo de JNK-1, el principal activador de la fosforilación de c-Jun, redujo la expresión de pre-miARN-21 e incrementó la expresión de su gen diana, PDCD4. Por lo tanto, la vía JNK-1/c-Jun/miARN-21 contribuye a la resistencia al cisplatino en el cáncer ovárico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">11</a>.Papel de los microARN en la metástasisLa metástasis se refiere a la diseminación de un centro canceroso a un lugar distinto de la parte del organismo en que se inició. Normalmente esto ocurre a través de las vías sanguínea o linfática. Aproximadamente el 98% de las muertes causadas por cáncer no detectado se deben a este proceso de migración de las células cancerígenas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">19</a>. El papel de los miARN en el desarrollo de metástasis fue observado inicialmente por Ma et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>. Años después, estos investigadores descubrieron que la sobreexpresión de miARN-10b era el responsable del inicio del cáncer de mama y de su metástasis a pulmón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">21,22</a>. Asimismo, en el glioma, miARN-10b presenta una expresión elevada, especialmente en los gliomas de grado avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">23</a>. La inhibición de miARN-10b produce efectos pleiotrópicos en el crecimiento de líneas celulares de glioma, mas no en el crecimiento de neuronas y astrocitos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">24</a>.La sobreexpresión de miARN-320a inhibe la capacidad de invasión y migración del cáncer de mama in vitro, en tanto que el silenciamiento de miARN-320a podría favorecerla. Este efecto se debe a que miARN-320a suprime el potente oncogén metadherina. Experimentos adicionales con xenoinjertos también mostraron que miARN-320a podía inhibir la metástasis del cáncer de mama in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">25</a>. Asimismo, en el cáncer pancreático, la sobreexpresión de miARN-320a contribuyó fuertemente a la adquisición de características tales como altos niveles de proliferación, invasión, metástasis y farmacorresistencia, así como a la transición epitelio-mesenquimal al actuar selectivamente sobre PDCD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>.Publicaciones recientes muestran que la sobreexpresión de miARN-335 suprime la metástasis y la migración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a> por medio del silenciamiento del factor de transcripción SOX4, la «tenascina C» (proteína de la matriz celular) y el gen de secuencia pareada 6 (paired box 6 [PAX6]) en la línea celular MCF-7 de cáncer de mama. La señalización no canónica del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es regulada por la acción selectiva sobre la proteína cinasa 1 asociada a Rho con motivo estructural de hélice superenrollada (Rho-associated coiled-coil containing protein kinase [ROCK1]) y MAPK1, así como por la inhibición de la expresión de ambas por miARN-335, lo cual deriva en un decremento de la fosforilación de la proteína motora de la cadena ligera de miosina (myosin light chain [MLC]), conduciendo a una inhibición significativa del potencial invasivo y migratorio de las células de neuroblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>.El fármaco hipoglucemiante metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) mata las células precursoras del cáncer. El cáncer de mama triple negativo es más sensible a los efectos de metformina, y la ácido graso sintasa (fatty acid synthase [FASN]) es uno de los genes cuya expresión se ve más significativamente reducida tras 24h de tratamiento por un incremento en la expresión de uno de los miembros de la familia miARN-193, miARN-193b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>. La expresión de miARN-193b actúa como supresor tumoral en el cáncer pancreático y se encuentra notoriamente disminuida en los tejidos con neoplasia avanzada. Líneas celulares transfectadas con miARN-193b exhibieron un decremento significativo en la proliferación, la migración y la invasividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>.Los microARN en el tratamiento del cáncerDescubrimientos recientes muestran que cada cáncer posee una combinación específica de miARN, ya sea oncomiARN sobreexpresados o miARN supresores tumorales con expresión inhibida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">31</a>. Este perfil de cada uno de ellos podría establecerse como una «huella digital» para diseñar terapéuticas personalizadas a fin de contar con tratamientos específicos para pacientes con cáncer. Algunas de las estrategias terapéuticas antineoplásicas más efectivas in vitro consisten en el diseño de anti-miARN para el silenciamiento de genes que se sobreexpresan en el cáncer, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor [EGFR])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">32</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Sin embargo, barreras fisiológicas y celulares obstaculizan la eficacia in vivo de las tecnologías anti-miARN.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Como se mencionó previamente, se ha constatado que uno de los primeros miARN detectados en el genoma humano, miARN-21, se sobreexpresa en el glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">33</a> y podría ser utilizado como objetivo terapéutico en este tipo de cáncer. En las células de glioblastoma, la interacción aditiva de inhibidores tanto de miARN-21 como de miARN-10b (oligonucleótido antisentido) puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para controlar el crecimiento del glioblastoma mediante la inhibición de la expresión de oncogenes y la sobreexpresión de genes supresores tumorales. De manera independiente, un inhibidor de miARN-21 puede interrumpir la actividad de las vías del EGFR, incrementando de este modo la expresión de PDCD4 y TPM1 y reduciendo las actividades de las MMP. El valor IC 50 descendió dramáticamente en células tratadas con una combinación de inhibidores de miARN-10b y miARN-21. Además, dichos inhibidores, combinados sinérgicamente, incrementaron la apoptosis de manera significativa y redujeron la capacidad de invasión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>.Existen 2 retos relacionados con la manipulación de la función de los miARN. El primero concierne a la identificación adecuada de miARN (diseño in silico) que pueden inhibir o imitar de manera efectiva la función de miARN específicos, con el objeto de lograr la pérdida o ganancia de funciones de los miARN, respectivamente. El segundo reto consistiría en la eficiencia de la liberación por tiempo prolongado de dichas moléculas en sus sitios diana específicos. Sin embargo, Cheng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a> desarrollaron recientemente una nueva forma de liberación de miARN específicamente dirigida al miARN-155 en un microambiente tumoral ácido en linfoma murino, evadiendo la barrera hepática y facilitando una ruta mediante una vía endocítica no específica.En la actualidad se están desarrollando estrategias para hacer llegar el miARN al interior de la célula recurriendo a diferentes enfoques. Por ejemplo, Song et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">36</a> evaluaron el péptido R3V6 como transportador de oligodeoxinucleótidos antisentido. El ensayo de estabilidad en suero mostró que R3V6 los protegió de las nucleasas más eficientemente que la polietilenimina (PEI; 25kDa, PEI25k). En un ensayo de transfección in vitro, el péptido R3V6 transportó el oligodeoxinucleótido antisentido anti-miARN-21 al interior de las células más eficientemente que PEI (25kDa, PEI25k) y lipofectamina.La quimioterapia y la terapia con miARN mostraron actividades antineoplásicas sinérgicamente incrementadas. Por ejemplo, doxorubicina (DOX) previene la replicación del ADN en las células de cáncer mediante la regulación epigenética de la transcripción génica a través de la inhibición de la expresión de la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1); posteriormente, DOX reactiva genes supresores tumorales silenciados por la metilación del ADN en el glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">33</a>. Asimismo, taxol incrementa su eficacia en células de glioblastoma tratadas con un inhibidor de miARN-21. La combinación de un inhibidor de miARN-21 y taxol podría ser una estrategia terapéutica efectiva para controlar el crecimiento del glioblastoma multiforme (GBM) mediante la inhibición de la expresión y la fosforilación de STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">37</a>. De manera similar, la inhibición de NADPH oxidasa (NOX) abatió drásticamente el potencial invasivo del cáncer pulmonar in vitro a través del incremento de PTEN y el decremento de MMP9 inducidos por miARN-21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">38</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).Los microARN en el diagnóstico del cáncerPara el diagnóstico oportuno del cáncer, es crítica la caracterización de biomarcadores sensibles y específicos, preferiblemente de aquellos que circulan en los líquidos del organismo. La detección temprana de la enfermedad con una prueba de escrutinio mínimamente invasiva incrementará de manera significativa la efectividad del tratamiento y disminuirá su costo. En la actualidad, los miARN están cobrando creciente importancia como los principales reguladores de la expresión génica, lo cual los convierte en una poderosa herramienta para la detección de transformaciones malignas incipientes. Los niveles disminuidos de algunos miARN con supresores tumorales se deben a las proteínas disfuncionales involucradas en su biogénesis; este resultado es consecuente con la observación de una disminución general en la expresión de miARN maduro en células cancerosas en comparación con su expresión en tejidos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">39</a>. La desregulación de la expresión del miARN puede ser el resultado de una alteración genética. Se encontró que el 53% de los genes de miARN se localizaban en sitios frágiles, donde es mucho más probable que presenten susceptibilidad a las mutaciones, lo cual respalda firmemente la idea de que los miARN desempeñan un papel crucial en el desarrollo del cáncer. Se ha reportado que en algunos tumores se presenta una pérdida de expresión de Dicer. La inhibición de la expresión de maquinarias importantes de la biogénesis del miARN como Drosha, DCGR8 y Dicer disminuye sustancialmente la producción de miARN y promueve un fenotipo de células más transformado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">1-5,40</a>.Se pueden asignar perfiles de miARN significativamente diferentes a diversos tipos de tumores, los cuales podrían servir como firmas fenotípicas en distintos cánceres para su explotación en el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Si los perfiles de miARN pueden predecir neoplasias malignas con precisión, esta tecnología podría explotarse como una herramienta para superar los retos diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">41</a>. Varios estudios recientes han revelado que los miARN son detectables establemente en plasma/suero. Debido a su liberación a la circulación y a su extraordinaria estabilidad, los niveles de miARN en plasma y en otros líquidos biológicos pueden servir como biomarcadores diagnósticos y pronósticos de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">42</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>ConclusiónLa expresión de los miARN se encuentra alterada en el proceso de carcinogénesis y puede ser inhibida o estimulada dependiendo del papel de cada miARN en particular. Por lo tanto, se pueden diseñar oncomiARN para inhibir a los miARN involucrados en el silenciamiento de genes supresores tumorales y miARN para silenciar oncogenes y de algún modo tratar el cáncer. Asimismo, algunos miARN podrían predecir el desarrollo de algunos tipos de cáncer y, en un futuro cercano, esta tecnología podría explotarse como herramienta para superar los retos diagnósticos.AutoríaEl presente manuscrito se llevó a cabo parcialmente con la tutoría de Rodríguez W. en la Universidad Nacional de Piura.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.AgradecimientosA CONCYTEC a través de CIENCIACTIVA por su apoyo financiero mediante una beca de maestría en la Universidad Peruana Cayetano Heredia." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres766734" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec767836" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres766735" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec767837" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Biogénesis de los microARN" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Desregulación de los microARN en el cáncer" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Papel de los microARN en la metástasis" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Los microARN en el tratamiento del cáncer" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Los microARN en el diagnóstico del cáncer" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusión" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Autoría" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Referencias" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-06-12" "fechaAceptado" => "2016-08-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec767836" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cáncer" 1 => "MicroARN" 2 => "Silenciamiento" 3 => "Terapia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec767837" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cancer" 1 => "MicroRNAs" 2 => "Silencing" 3 => "Therapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, y en muchos casos esto se debe a la detección tardía de la enfermedad, complicando su tratamiento. Los microARN son secuencias de ARN no codificantes cortos de ∼19-23 nucleótidos que juegan un papel crítico en múltiples procesos celulares a través de la regulación postranscripcional y traduccional de genes específicos, y una alteración en este mecanismo de regulación conduce al cáncer. En esta revisión se discute la desregulación de los microARN en el cáncer y, además, nosotros proponemos las aplicaciones de estas pequeñas moléculas en el tratamiento y diagnóstico del cáncer." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Cancer is one of the leading causes of death worldwide, and in many cases this is due to late detection of the disease, which complicates its treatment. MicroRNAs are short non-coding RNA sequences of ∼19-23 nucleotides that play a critical role in multiple cellular processes through post-transcriptional and translational regulation of specific genes, and an alteration in this regulatory mechanism leads to cancer. In this review, we discuss microRNA dysregulation in cancer, and propose applications of these small molecules in the treatment and diagnosis of cancer." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3318 "Ancho" => 1650 "Tamanyo" => 199003 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "El procesamiento del microARN del núcleo al citoplasma y su subsecuente unión al ARNm diana en la región 3’UTR conduce a la represión de sus genes diana." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1566 "Ancho" => 3346 "Tamanyo" => 244548 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "MicroARN en el tratamiento del cáncer. Se emplean distintas estrategias dependiendo del efecto del miARN. Los anti-miARN bloquean la unión de los miARN oncogénicos con su ARN diana. Los miARN supresores tumorales pueden actuar sinérgicamente cuando se combinan los miARN endógenos con los exógenos. La quimioterapia también muestra propiedades sinérgicas que actúan junto con los miARN." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1210 "Ancho" => 2533 "Tamanyo" => 136684 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Los microARN en el diagnóstico del cáncer. 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Artículo de revisión

MicroRNA dysregulation in cancer: A therapeutic and diagnostic approach

Luis Tumea,b,

Autor para correspondencia

luis.tume.f@upch.pe

Autor para correspondencia. Laboratorios de Investigación y Desarrollo, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Av. Honorio Delgado 430, San Martín de Porres, Lima 31, Perú. Teléfono: +51 997775098.

, Carlos Cisnerosc, Josmell Sevillanoa, Romina Pacheco-Tapiaa, Daniel Matosa, Román Acevedo-Espínolaa,d, Roberto Ubidia-Incioa, Wilder Rodríguezb

a Laboratorios de Investigación y Desarrollo, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú

b Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Nacional de Piura, Piura, Perú

c Laboratorio de Medicina Regenerativa, Universidad Científica del Sur, Lima, Perú

d Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Privada del Norte, Lima, Perú

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no traducida &#40;3&#8217;UTR&#41; del ARNm es importante en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica&#46; Los microARN &#40;miARN&#41; son reguladores de la eficiencia traduccional que ejercen su efecto mediante la interacci&#243;n con las 3&#8217;UTR de los ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y en casos especiales con las 5&#8217;UTR&#46; Los microARN &#40;miARN o miR&#41; son peque&#241;os ARN no codificantes que regulan los perfiles de expresi&#243;n de distintos genes&#46; En consecuencia&#44; los miARN controlan y regulan diversos procesos celulares&#44; como la proliferaci&#243;n&#44; la apoptosis y la diferenciaci&#243;n&#44; todos ellos involucrados en el desarrollo y met&#225;stasis del c&#225;ncer&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual sugiere que los miARN se encuentran presentes en el suero y otros l&#237;quidos corporales en pacientes con diversos procesos patol&#243;gicos&#44; especialmente en el c&#225;ncer&#46; Los diferentes perfiles de miARN espec&#237;ficos de pacientes con c&#225;ncer podr&#237;an conducir a una nueva manera de detectar y predecir el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46; En la presente revisi&#243;n se analizan los mecanismos de regulaci&#243;n de miARN involucrados en la carcinog&#233;nesis y met&#225;stasis de algunos tipos de c&#225;ncer&#46; Finalmente&#44; tambi&#233;n se examinan las posibles aplicaciones terap&#233;uticas y diagn&#243;sticas de algunos miARN&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Biog&#233;nesis de los microARN</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes de los miARN son transcritos por la ARN polimerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;polimerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> en el caso de algunos miARN&#41; y a continuaci&#243;n forman los nacientes&#44; &#171;encasquetados&#187; y poliadenilatados transcritos primarios &#40;3&#8217;&#41;&#44; llamados &#171;pri-miARN&#187;&#44; los cuales presentan una longitud variable que oscila entre cientos y miles de ribonucle&#243;tidos&#46; Dichos transcritos pueden ser monocistr&#243;nicos &#40;con una sola horquilla&#41; o policistr&#243;nicos &#40;varias horquillas&#41;&#46; Los miARN presentan 3 caracter&#237;sticas definitorias&#58; 1&#41; estructura de asa&#59; 2&#41; protuberancias internas&#44; y 3&#41; estructura bicatenaria&#46; Los pri-miARN son procesados posteriormente para formar precursores m&#225;s cortos &#40;de aproximadamente 70 nucle&#243;tidos&#44; ahora llamados pre-miARN&#41; por una enzima RNasa tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> llamada &#171;Drosha&#187; junto con al menos otros 20 polip&#233;ptidos&#44; como la prote&#237;na de la regi&#243;n cr&#237;tica del gen 8 del s&#237;ndrome DiGeorge &#40;Pasha en las plantas&#41;&#46; Subsecuentemente a la formaci&#243;n de pre-miARN&#44; estos son trasportados del n&#250;cleo al citoplasma&#44; lo cual es facilitado por la prote&#237;na exportina-5&#46; En el citoplasma&#44; el pre-miARN es escindido por Dicer &#40;RNasa III&#41;&#44; generando un d&#250;plex de miARN de &#8764;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nt&#46; En la v&#237;a can&#243;nica de procesamiento de los miARN&#44; una de las cadenas es tomada por la prote&#237;na Argonauta &#40;Ago&#41; a trav&#233;s de un mecanismo a&#250;n desconocido&#46; Diversos modelos hipot&#233;ticos explican la incorporaci&#243;n de una sola cadena para dar forma al complejo de silenciamiento inducido por miARN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">miRNA-induced silencing complex</span> &#91;miRISC&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supresi&#243;n postranscripcional se logra predominantemente mediante la uni&#243;n del complejo miARN-RISC en la 3&#8217;UTR del ARNm&#46; La complementariedad de las bases entre el miARN y el ARNm influye en el resultado final de esta represi&#243;n&#44; en tanto que un emparejamiento completo produce una degradaci&#243;n del ARNm diana&#44; no obstante&#44; un emparejamiento imperfecto deriva en un secuestro de los &#171;cuerpos P&#187; por el ARNm diana en el interior del citoplasma&#46; Es preciso tener presente que existe una secuencia &#171;semilla&#187; que debe ser estrictamente complementaria al ARNm diana &#40;2-8 nucle&#243;tidos en el extremo 5&#8217; de un miARN maduro&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las secuencias &#171;semilla&#187; se conservan en muchas especies y existe variaci&#243;n dependiendo de los genes que regulan&#44; y generalmente se utilizan para clasificar familias de miARN&#46; Las mutaciones en la regi&#243;n semilla podr&#237;an presentar cambios dram&#225;ticos en la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; conduciendo al c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Desregulaci&#243;n de los microARN en el c&#225;ncer</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transformaci&#243;n maligna es un proceso de etapas m&#250;ltiples donde las c&#233;lulas normales adquieren diferentes alteraciones gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas&#46; En dicho proceso&#44; las c&#233;lulas adquieren alteraciones que favorecen el crecimiento y la supervivencia celular y afectan a los genes supresores tumorales&#46; Por ejemplo&#44; p53 es un reconocido supresor tumoral que monitoriza el ciclo celular e induce la apoptosis&#44; pero se encuentra ausente o mutado en el 50&#37; de todos los c&#225;nceres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Como resultado de dichos procesos de transformaci&#243;n&#44; las c&#233;lulas transformadas pueden volverse independientes del crecimiento&#44; resistentes a la apoptosis&#44; invasoras de tejidos y&#47;o metast&#225;sicas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel del miARN fue examinado por Mohammadi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estos investigadores&#44; utilizando un enfoque con un vector lentiviral que conten&#237;a miARN&#44; sobreexpresaron el miARN-340 en la l&#237;nea celular &#171;MDA-MB-231&#187; de c&#225;ncer de mama triple negativo&#44; mostrando una declinaci&#243;n en la expresi&#243;n del factor de transcripci&#243;n SOX2 y de los inhibidores de cinasa P16 y P27 dependientes de ciclina&#46; Asimismo&#44; se registr&#243; un incremento en la expresi&#243;n de la ciclina A2&#44; de las cinasas dependientes de la ciclina 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cyclin-dependent kinases 2</span> &#91;CDK2&#93;&#41;&#44; del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina P18&#44; del factor de transcripci&#243;n SOX17 y de SMAD 4&#46; Por lo tanto&#44; miARN-340 inhibe genes asociados al c&#225;ncer de mama y deber&#237;a ser investigado m&#225;s ampliamente en cuanto a su uso terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MiARN-21 es uno de los miARN oncog&#233;nicos m&#225;s conocidos que regulan la expresi&#243;n de diversos genes diana relacionados con el c&#225;ncer&#46; Reportes previos se&#241;alan que miARN-21 se encuentra m&#225;s elevado en el suero&#44; plasma y tejidos de pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; pulm&#243;n&#44; ovario&#44; colon y g&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a>&#46; Junto con miARN-21&#44; miARN-146a tambi&#233;n se muestra significativamente m&#225;s elevado en muestras de plasma de pacientes con c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los niveles de expresi&#243;n de miARN-21 son significativamente m&#225;s altos en pacientes con c&#225;ncer de mama con enfermedad en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> y mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span> &#91;SNP&#93;&#41; que residen dentro de los genes del miARN potencialmente podr&#237;an alterar diversos procesos biol&#243;gicos al influir en la biog&#233;nesis del miARN y alterar la selecci&#243;n de dianas&#46; Los SNP y las mutaciones en las secuencias de los miARN o en los sitios diana de los miARN pueden afectar el proceso de maduraci&#243;n o la selecci&#243;n de dianas&#44; respectivamente&#46; Varios estudios investigaron las repercusiones de los polimorfismos de los miARN y el riesgo de diversos c&#225;nceres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Li et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> encontraron que las asociaciones entre los SNP rs3746444 en miARN-499 y rs4919510 en miARN-608 se asocian significativamente a un incremento en el riesgo de c&#225;ncer pulmonar&#46; Dichos polimorfismos producen un decremento significativo en la expresi&#243;n de miARN-499 y miARN-608 en comparaci&#243;n con los tejidos normales adyacentes&#46; Adem&#225;s&#44; el polimorfismo en miARN-499 incrementa el riesgo de c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el carcinoma colorrectal&#44; Christensen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> encontraron que el incremento en la expresi&#243;n de miARN-362-3p se relaciona con la interrupci&#243;n del ciclo celular y la inhibici&#243;n del crecimiento tumoral&#44; lo cual sugiere que este incremento en la expresi&#243;n se asocia a un mejor pron&#243;stico en aquellos pacientes que han recibido alg&#250;n tratamiento previo como&#44; por ejemplo&#44; quimioterapia&#46; Nordentoft et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> publicaron un an&#225;lisis de casi 600 miARN en tumores de pacientes con c&#225;ncer de vejiga en progresi&#243;n donde los pacientes fueron tratados con cisplatino y encontraron que 15 miARN desempe&#241;an un papel importante en dicha respuesta&#44; 5 en el intervalo de supervivencia y 3 en ambos aspectos&#46; En c&#233;lulas de c&#225;ncer de ovario sensibles a cisplatino&#44; la sobreexpresi&#243;n de miARN-21 disminuy&#243; los niveles de &#171;muerte celular programada 4&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">programmed cell death 4</span> &#91;PDCD4&#93;&#41; e increment&#243; la proliferaci&#243;n celular&#46; Sin embargo&#44; el bloqueo de JNK-1&#44; el principal activador de la fosforilaci&#243;n de c-Jun&#44; redujo la expresi&#243;n de pre-miARN-21 e increment&#243; la expresi&#243;n de su gen diana&#44; PDCD4&#46; Por lo tanto&#44; la v&#237;a JNK-1&#47;c-Jun&#47;miARN-21 contribuye a la resistencia al cisplatino en el c&#225;ncer ov&#225;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Papel de los microARN en la met&#225;stasis</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La met&#225;stasis se refiere a la diseminaci&#243;n de un centro canceroso a un lugar distinto de la parte del organismo en que se inici&#243;&#46; Normalmente esto ocurre a trav&#233;s de las v&#237;as sangu&#237;nea o linf&#225;tica&#46; Aproximadamente el 98&#37; de las muertes causadas por c&#225;ncer no detectado se deben a este proceso de migraci&#243;n de las c&#233;lulas cancer&#237;genas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El papel de los miARN en el desarrollo de met&#225;stasis fue observado inicialmente por Ma et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; A&#241;os despu&#233;s&#44; estos investigadores descubrieron que la sobreexpresi&#243;n de miARN-10b era el responsable del inicio del c&#225;ncer de mama y de su met&#225;stasis a pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Asimismo&#44; en el glioma&#44; miARN-10b presenta una expresi&#243;n elevada&#44; especialmente en los gliomas de grado avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de miARN-10b produce efectos pleiotr&#243;picos en el crecimiento de l&#237;neas celulares de glioma&#44; mas no en el crecimiento de neuronas y astrocitos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sobreexpresi&#243;n de miARN-320a inhibe la capacidad de invasi&#243;n y migraci&#243;n del c&#225;ncer de mama <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; en tanto que el silenciamiento de miARN-320a podr&#237;a favorecerla&#46; Este efecto se debe a que miARN-320a suprime el potente oncog&#233;n metadherina&#46; Experimentos adicionales con xenoinjertos tambi&#233;n mostraron que miARN-320a pod&#237;a inhibir la met&#225;stasis del c&#225;ncer de mama <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Asimismo&#44; en el c&#225;ncer pancre&#225;tico&#44; la sobreexpresi&#243;n de miARN-320a contribuy&#243; fuertemente a la adquisici&#243;n de caracter&#237;sticas tales como altos niveles de proliferaci&#243;n&#44; invasi&#243;n&#44; met&#225;stasis y farmacorresistencia&#44; as&#237; como a la transici&#243;n epitelio-mesenquimal al actuar selectivamente sobre PDCD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Publicaciones recientes muestran que la sobreexpresi&#243;n de miARN-335 suprime la met&#225;stasis y la migraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> por medio del silenciamiento del factor de transcripci&#243;n SOX4&#44; la &#171;tenascina C&#187; &#40;prote&#237;na de la matriz celular&#41; y el gen de secuencia pareada 6 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">paired box 6</span> &#91;PAX6&#93;&#41; en la l&#237;nea celular MCF-7 de c&#225;ncer de mama&#46; La se&#241;alizaci&#243;n no can&#243;nica del factor de crecimiento transformante &#946; &#40;TGF-&#946;&#41; es regulada por la acci&#243;n selectiva sobre la prote&#237;na cinasa 1 asociada a Rho con motivo estructural de h&#233;lice superenrollada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Rho-associated coiled-coil containing protein kinase</span> &#91;ROCK1&#93;&#41; y MAPK1&#44; as&#237; como por la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de ambas por miARN-335&#44; lo cual deriva en un decremento de la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na motora de la cadena ligera de miosina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">myosin light chain</span> &#91;MLC&#93;&#41;&#44; conduciendo a una inhibici&#243;n significativa del potencial invasivo y migratorio de las c&#233;lulas de neuroblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El f&#225;rmaco hipoglucemiante metformina &#40;clorhidrato de 1&#44;1-dimetilbiguanida&#41; mata las c&#233;lulas precursoras del c&#225;ncer&#46; El c&#225;ncer de mama triple negativo es m&#225;s sensible a los efectos de metformina&#44; y la &#225;cido graso sintasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fatty acid synthase</span> &#91;FASN&#93;&#41; es uno de los genes cuya expresi&#243;n se ve m&#225;s significativamente reducida tras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de tratamiento por un incremento en la expresi&#243;n de uno de los miembros de la familia miARN-193&#44; miARN-193b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La expresi&#243;n de miARN-193b act&#250;a como supresor tumoral en el c&#225;ncer pancre&#225;tico y se encuentra notoriamente disminuida en los tejidos con neoplasia avanzada&#46; L&#237;neas celulares transfectadas con miARN-193b exhibieron un decremento significativo en la proliferaci&#243;n&#44; la migraci&#243;n y la invasividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Los microARN en el tratamiento del c&#225;ncer</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Descubrimientos recientes muestran que cada c&#225;ncer posee una combinaci&#243;n espec&#237;fica de miARN&#44; ya sea oncomiARN sobreexpresados o miARN supresores tumorales con expresi&#243;n inhibida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Este perfil de cada uno de ellos podr&#237;a establecerse como una &#171;huella digital&#187; para dise&#241;ar terap&#233;uticas personalizadas a fin de contar con tratamientos espec&#237;ficos para pacientes con c&#225;ncer&#46; Algunas de las estrategias terap&#233;uticas antineopl&#225;sicas m&#225;s efectivas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> consisten en el dise&#241;o de anti-miARN para el silenciamiento de genes que se sobreexpresan en el c&#225;ncer&#44; como el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor receptor</span> &#91;EGFR&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; barreras fisiol&#243;gicas y celulares obstaculizan la eficacia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de las tecnolog&#237;as anti-miARN&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se mencion&#243; previamente&#44; se ha constatado que uno de los primeros miARN detectados en el genoma humano&#44; miARN-21&#44; se sobreexpresa en el glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y podr&#237;a ser utilizado como objetivo terap&#233;utico en este tipo de c&#225;ncer&#46; En las c&#233;lulas de glioblastoma&#44; la interacci&#243;n aditiva de inhibidores tanto de miARN-21 como de miARN-10b &#40;oligonucle&#243;tido antisentido&#41; puede constituir una estrategia terap&#233;utica efectiva para controlar el crecimiento del glioblastoma mediante la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de oncogenes y la sobreexpresi&#243;n de genes supresores tumorales&#46; De manera independiente&#44; un inhibidor de miARN-21 puede interrumpir la actividad de las v&#237;as del EGFR&#44; incrementando de este modo la expresi&#243;n de PDCD4 y TPM1 y reduciendo las actividades de las MMP&#46; El valor IC 50 descendi&#243; dram&#225;ticamente en c&#233;lulas tratadas con una combinaci&#243;n de inhibidores de miARN-10b y miARN-21&#46; Adem&#225;s&#44; dichos inhibidores&#44; combinados sin&#233;rgicamente&#44; incrementaron la apoptosis de manera significativa y redujeron la capacidad de invasi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 retos relacionados con la manipulaci&#243;n de la funci&#243;n de los miARN&#46; El primero concierne a la identificaci&#243;n adecuada de miARN &#40;dise&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span>&#41; que pueden inhibir o imitar de manera efectiva la funci&#243;n de miARN espec&#237;ficos&#44; con el objeto de lograr la p&#233;rdida o ganancia de funciones de los miARN&#44; respectivamente&#46; El segundo reto consistir&#237;a en la eficiencia de la liberaci&#243;n por tiempo prolongado de dichas mol&#233;culas en sus sitios diana espec&#237;ficos&#46; Sin embargo&#44; Cheng et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> desarrollaron recientemente una nueva forma de liberaci&#243;n de miARN espec&#237;ficamente dirigida al miARN-155 en un microambiente tumoral &#225;cido en linfoma murino&#44; evadiendo la barrera hep&#225;tica y facilitando una ruta mediante una v&#237;a endoc&#237;tica no espec&#237;fica&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se est&#225;n desarrollando estrategias para hacer llegar el miARN al interior de la c&#233;lula recurriendo a diferentes enfoques&#46; Por ejemplo&#44; Song et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> evaluaron el p&#233;ptido R3V6 como transportador de oligodeoxinucle&#243;tidos antisentido&#46; El ensayo de estabilidad en suero mostr&#243; que R3V6 los protegi&#243; de las nucleasas m&#225;s eficientemente que la polietilenimina &#40;PEI&#59; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; PEI25k&#41;&#46; En un ensayo de transfecci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; el p&#233;ptido R3V6 transport&#243; el oligodeoxinucle&#243;tido antisentido anti-miARN-21 al interior de las c&#233;lulas m&#225;s eficientemente que PEI &#40;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; PEI25k&#41; y lipofectamina&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimioterapia y la terapia con miARN mostraron actividades antineopl&#225;sicas sin&#233;rgicamente incrementadas&#46; Por ejemplo&#44; doxorubicina &#40;DOX&#41; previene la replicaci&#243;n del ADN en las c&#233;lulas de c&#225;ncer mediante la regulaci&#243;n epigen&#233;tica de la transcripci&#243;n g&#233;nica a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de la ADN metiltransferasa 1 &#40;DNMT1&#41;&#59; posteriormente&#44; DOX reactiva genes supresores tumorales silenciados por la metilaci&#243;n del ADN en el glioblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Asimismo&#44; taxol incrementa su eficacia en c&#233;lulas de glioblastoma tratadas con un inhibidor de miARN-21&#46; La combinaci&#243;n de un inhibidor de miARN-21 y taxol podr&#237;a ser una estrategia terap&#233;utica efectiva para controlar el crecimiento del glioblastoma multiforme &#40;GBM&#41; mediante la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n y la fosforilaci&#243;n de STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; De manera similar&#44; la inhibici&#243;n de NADPH oxidasa &#40;NOX&#41; abati&#243; dr&#225;sticamente el potencial invasivo del c&#225;ncer pulmonar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a trav&#233;s del incremento de PTEN y el decremento de MMP9 inducidos por miARN-21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Los microARN en el diagn&#243;stico del c&#225;ncer</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el diagn&#243;stico oportuno del c&#225;ncer&#44; es cr&#237;tica la caracterizaci&#243;n de biomarcadores sensibles y espec&#237;ficos&#44; preferiblemente de aquellos que circulan en los l&#237;quidos del organismo&#46; La detecci&#243;n temprana de la enfermedad con una prueba de escrutinio m&#237;nimamente invasiva incrementar&#225; de manera significativa la efectividad del tratamiento y disminuir&#225; su costo&#46; En la actualidad&#44; los miARN est&#225;n cobrando creciente importancia como los principales reguladores de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; lo cual los convierte en una poderosa herramienta para la detecci&#243;n de transformaciones malignas incipientes&#46; Los niveles disminuidos de algunos miARN con supresores tumorales se deben a las prote&#237;nas disfuncionales involucradas en su biog&#233;nesis&#59; este resultado es consecuente con la observaci&#243;n de una disminuci&#243;n general en la expresi&#243;n de miARN maduro en c&#233;lulas cancerosas en comparaci&#243;n con su expresi&#243;n en tejidos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; La desregulaci&#243;n de la expresi&#243;n del miARN puede ser el resultado de una alteraci&#243;n gen&#233;tica&#46; Se encontr&#243; que el 53&#37; de los genes de miARN se localizaban en sitios fr&#225;giles&#44; donde es mucho m&#225;s probable que presenten susceptibilidad a las mutaciones&#44; lo cual respalda firmemente la idea de que los miARN desempe&#241;an un papel crucial en el desarrollo del c&#225;ncer&#46; Se ha reportado que en algunos tumores se presenta una p&#233;rdida de expresi&#243;n de Dicer&#46; La inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de maquinarias importantes de la biog&#233;nesis del miARN como Drosha&#44; DCGR8 y Dicer disminuye sustancialmente la producci&#243;n de miARN y promueve un fenotipo de c&#233;lulas m&#225;s transformado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1-5&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden asignar perfiles de miARN significativamente diferentes a diversos tipos de tumores&#44; los cuales podr&#237;an servir como firmas fenot&#237;picas en distintos c&#225;nceres para su explotaci&#243;n en el diagn&#243;stico&#44; el pron&#243;stico y el tratamiento del c&#225;ncer&#46; Si los perfiles de miARN pueden predecir neoplasias malignas con precisi&#243;n&#44; esta tecnolog&#237;a podr&#237;a explotarse como una herramienta para superar los retos diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Varios estudios recientes han revelado que los miARN son detectables establemente en plasma&#47;suero&#46; Debido a su liberaci&#243;n a la circulaci&#243;n y a su extraordinaria estabilidad&#44; los niveles de miARN en plasma y en otros l&#237;quidos biol&#243;gicos pueden servir como biomarcadores diagn&#243;sticos y pron&#243;sticos de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n de los miARN se encuentra alterada en el proceso de carcinog&#233;nesis y puede ser inhibida o estimulada dependiendo del papel de cada miARN en particular&#46; Por lo tanto&#44; se pueden dise&#241;ar oncomiARN para inhibir a los miARN involucrados en el silenciamiento de genes supresores tumorales y miARN para silenciar oncogenes y de alg&#250;n modo tratar el c&#225;ncer&#46; Asimismo&#44; algunos miARN podr&#237;an predecir el desarrollo de algunos tipos de c&#225;ncer y&#44; en un futuro cercano&#44; esta tecnolog&#237;a podr&#237;a explotarse como herramienta para superar los retos diagn&#243;sticos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Autor&#237;a</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente manuscrito se llev&#243; a cabo parcialmente con la tutor&#237;a de Rodr&#237;guez W&#46; en la Universidad Nacional de Piura&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Agradecimientos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A CONCYTEC a trav&#233;s de CIENCIACTIVA por su apoyo financiero mediante una beca de maestr&#237;a en la Universidad Peruana Cayetano Heredia&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gamo.2016.08.004

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2024 Octubre	566	41	607
2024 Septiembre	240	7	247
2024 Agosto	158	7	165
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2022 Agosto	119	33	152
2022 Julio	102	27	129
2022 Junio	145	39	184
2022 Mayo	153	30	183
2022 Abril	138	31	169
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