Costo de los eventos adversos de bevacizumab más interferón-alfa2a, en comparación con sunitinib en el tratamiento de primera línea de cáncer de células renales metastásico

array:20 ["pii" => "X166592011000431X" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2010;9:255-65" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4471 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 36 "HTML" => 3722 "PDF" => 713 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "X1665920110004328" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2010;9:266-75" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7136 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 42 "HTML" => 6150 "PDF" => 944 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Experiencia clínica con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en pacientes con cáncer de próstata" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "266" "paginaFinal" => "275" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Clinical experience with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in patients with prostate cancer" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Pomponio J Lujan-Castilla, Luis F Villaseñor-Navarro, Yicel Bautista-Hernandez, Gabriela Nuñez- Guardado, Michelle A Villavicencio-Queijeiro, Alfonso Rojas-Rivera, Mario Enriquez-Barrera, Hugo Manzanilla-Garcia, Claudia Marquez-Diaz." "autores" => array:9 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Pomponio J" "apellidos" => "Lujan-Castilla" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Luis F" "apellidos" => "Villaseñor-Navarro" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Yicel" "apellidos" => "Bautista-Hernandez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Gabriela" "apellidos" => "Nuñez- Guardado" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Michelle A" "apellidos" => "Villavicencio-Queijeiro" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Alfonso" "apellidos" => "Rojas-Rivera" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Mario" "apellidos" => "Enriquez-Barrera" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Hugo" "apellidos" => "Manzanilla-Garcia" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Claudia" "apellidos" => "Marquez-Diaz." ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920110004328?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X1665920110004328/v0_201306121350/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "X1665920110004301" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2010;9:246-54" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 27092 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 98 "HTML" => 24804 "PDF" => 2190 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Carcinomatosis peritoneal; patrones de imagen por tomografía computarizada multidetector (TCMD)" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "246" "paginaFinal" => "254" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Peritoneal carcinomatosis: image patterns by multidetector computed tomography (MDCT)" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000430fig2.jpg" "Alto" => 662 "Ancho" => 1579 "Tamanyo" => 134458 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A y 1B. Mujer de 42 años de edad con hallazgo clínico de masa abdominal. Estudio de TCMD en fase venosa con contraste rectal que demostró: Ascitis, engrosamiento peritoneal generalizado con reforzamiento postcontraste, engrosamiento de la pared intestinal y masa anexial derecha. Se consideró la posibilidad de CP secundaria a primario ovárico. Histopatología: TB peritoneal." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gaspar Alberto Motta-Ramírez, Verónica E Torres-Hernandez, Juan Zinser-Sierra, Carlos Rodríguez-Treviño, José A Castillo-Lima" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gaspar Alberto" "apellidos" => "Motta-Ramírez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Verónica E" "apellidos" => "Torres-Hernandez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Zinser-Sierra" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Rodríguez-Treviño" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "José A" "apellidos" => "Castillo-Lima" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920110004301?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X1665920110004301/v0_201306121350/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Costo de los eventos adversos de bevacizumab más interferón-alfa2a, en comparación con sunitinib en el tratamiento de primera línea de cáncer de células renales metastásico" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "255" "paginaFinal" => "265" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Fernando Carlos-Rivera, Jocelyn Ramírez-Gámez, Araceli Aguirre-Granados" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Carlos-Rivera" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Jocelyn" "apellidos" => "Ramírez-Gámez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Araceli" "apellidos" => "Aguirre-Granados" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Director de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Asociada de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V." "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Coordinadora de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V." "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Cost of adverse events of bevacizumab plus Interferon-alfa2a compared with Sunitinib for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig1.jpg" "Alto" => 658 "Ancho" => 1016 "Tamanyo" => 53635 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado." ] ] ] "textoCompleto" => "¿ INTRODUCCIÓNEl cáncer de riñón es una neoplasia conocida como carcinoma de células renales (CCR), o adenocarcinoma renal y constituye 85% de todos los tumores primarios malignos del riñón.1 Afecta más a los hombres que a las mujeres (en una proporción de 2 a 1), su incidencia aumenta con la edad y alcanza su pico máximo entre los 60 y 80 años.2 A nivel mundial, la tasa anual estandarizada de incidencia para CCR varía entre 1.2 y 7.2 casos por cada 100 mil mujeres y entre 2.5 y 15.3 casos por cada 100 mil hombres.3 Dentro de los factores de riesgo conocidos para desarrollar cáncer renal se encuentran el tabaquismo, sobrepeso, una dieta pobre en vegetales, hipertensión arterial, antecedentes familiares y factores de exposición ambiental u ocupacional.2-4 Debido a la escasa manifestación de síntomas, casi la mitad de los pacientes son diagnosticados de manera incidental cuando se efectúa una revisión por causas no relacionadas.5 Como consecuencia, aproximadamente 30% de los casos ya presenta metástasis al momento del diagnóstico y más de la mitad de los pacientes tratados por enfermedad localizada eventualmente experimentará una recaída.1,2,5 La carga económica impuesta por el CCR es cuantiosa. Tan sólo en el año 2005, los Estados Unidos destinaron alrededor de cuatro mil millones de dólares a la atención médica de esta entidad, mientras que las pérdidas de productividad alcanzaron 334 millones de dólares.6Las opciones de tratamiento para el CCR metastásico (CCRm) han evolucionado dramáticamente durante los últimos años. Hasta hace poco, interleucina-2 (IL-2) e interferón-α (IFN-α) representaban las alternativas de terapia estándar.7,8 Los resultados obtenidos con estos dos agentes son relativamente modestos y a menudo se acompañan de niveles sustanciales de toxicidad.9-12 Bevacizumab (Avastin®, F. Hoffmann La Roche Inc., Basilea, Suiza) es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV), un mediador clave en la angiogénesis tumoral.13,14 Sunitinib (Sutent®, Pfizer Inc., Nueva York, Estados Unidos de América) es un inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la angiogénesis.15 Tanto bevacizumab (en combinación con IFN-α2a) como sunitinib han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de América y por la Agencia Europea de Medicamentos (FDA y EMEA, por sus siglas en idioma inglés, respectivamente) para el tratamiento de CCRm.16-19 La indicación terapéutica de bevacizumab se sustenta primordialmente en los resultados de dos ensayos clínicos multicéntricos, con asignación aleatoria y a doble-ciego, controlados con IFN-α2a más placebo.20,21El estudio AVOREN demostró que bevacizumab más IFN-α2a, prolonga significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP: 10.2 Vs. 5.4 meses, razón de riesgo (HR): 0.63; p = 0.0001) e incrementa la tasa de respuesta global objetiva (RGO: 31 vs. 13%; p = 0.0001).20 Otro estudio fase III, conducido en Estados Unidos, confirmó los beneficios significativos en SLP y en RGO provistos por bevacizumab.21 Por su parte, la aprobación de sunitinib se basa en un estudio abierto en el que los pacientes tratados con este agente oral mostraron una mejora significativa en la tasa de RGO (31 vs. 6%; p<0.001) y en la mediana de SLP (11.0 vs. 5.0 meses), al ser comparados con el grupo que recibió IFN-α2a.22 La HR actualizada de SLP con sunitinib vs. IFN-α2a es de 0.539 (p <0.001).23Los resultados de estos estudios fase III sugieren que la eficacia de bevacizumab más IFN-α2a es comparable a la de sunitinib en el tratamiento de primera línea de CCRm.20,22-26 La evidencia clínica también sugiere que ambos esquemas de tratamiento presentan perfiles de tolerabilidad distintos con respecto al tipo, grado y frecuencia de eventos adversos (EA) que experimentan los pacientes.20-26 La ocurrencia de EA afecta considerablemente la calidad de vida y a menudo se vuelve necesario reducir las dosis para contrarrestar los efectos negativos de los agentes, situación que limita potencialmente su eficacia terapéutica e incluso puede ameritar suspensión definitiva de los mismos.7,27,28 Asimismo, la atención médica de los EA moderados y graves genera una demanda adicional de servicios de salud e incrementa los costos.26 Actualmente, se desconoce el impacto económico inducido por la presencia de EA en el tratamiento de CCRm en nuestro país. El objetivo del presente estudio fue determinar el costo relacionado con el manejo de los principales EA de grado 3/4 en pacientes con CCRm y comparar los costos esperados por este concepto en la terapia combinada de bevacizumab e IFN-α2a y en la monoterapia con sunitinib, desde la perspectiva del sistema público de salud en México. ¿MÉTODOSSe desarrolló un modelo analítico de decisión lineal en Microsoft Excel® (Microsoft Corp., Redmon, WA, USA) y en TreeAge Pro Suite 2009® (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, USA) para calcular y comparar los costos esperados por el manejo de los principales EA de grado 3/4 con bevacizumab e IFN-α2a y con sunitinib en el tratamiento de primera línea de CCRm, de acuerdo con la práctica clínica habitual de las instituciones del sistema público de salud en México. El modelo se encuentra integrado por 52 variables. Incidencia de eventos adversos: El modelo incluye los datos de incidencia de los principales EA reportados en los dos ensayos clínicos fase III más importantes que se han llevado a cabo hasta el momento en la indicación terapéutica de interés.20,23 Los eventos se clasificaron en tres grandes grupos: anormalidades de laboratorio (Figura 1), EA gastrointestinales y cardiovasculares (Figura 2) y EA dermatológicos y sistémicos (Figura 3). Debido a que la gran mayoría de los costos asociados con el manejo de EA proviene del desarrollo de eventos de grado 3/4,26 se decidió realizar el análisis tomando en consideración únicamente los eventos más graves. El criterio para seleccionar los EA fue que éstos resultaran potencialmente costeables desde la perspectiva del sistema público de salud en México. Por falta de información precisa acerca de la incidencia de depresión en los pacientes con sunitinib,22,23 se decidió excluir del análisis a este evento. <img src="305v09n06-90000431fig1.jpg" alt="Figura 1. Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado."></img> Figura 1. Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado.<img src="305v09n06-90000431fig2.jpg" alt="Figura 2. Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; DFE: disminución de la fracción de eyección; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; NR: no informado"></img> Figura 2. Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; DFE: disminución de la fracción de eyección; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; NR: no informado<img src="305v09n06-90000431fig3.jpg" alt="Figura 3. Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatológicos y sistémicos en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado."></img>Figura 3. Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatológicos y sistémicos en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado.Datos de costos: El cálculo de costos se efectuó mediante la suma producto de los recursos médicos utilizados para la atención de cada EA de grado 3/4 y sus respectivos costos unitarios. La frecuencia y tipo de cada recurso médico, así como la proporción de pacientes que lo requiere, fueron determinadas con base en una serie de 46 entrevistas con 11 médicos de distintas especialidades (oncología, hematología, gastroenterología, cardiología y cirugía), que pertenecen o han tenido experiencia en hospitales del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) y de la Secretaría de Salud. Conforme a la perspectiva del estudio, sólo se calcularon los costos directos de atención médica.Los datos sobre uso de recursos médicos para cada EA de grado 3/4 fueron recolectados en un formato diseñado especialmente para esta investigación. El formato consta de seis secciones: (i) consultas médicas (servicio de urgencias, medicina familiar y especialidad); (ii) exámenes de imagenología (estudios de gabinete); (iii) exámenes de laboratorio; (iv) terapia farmacológica (nombre genérico del medicamento, dosis empleada, vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento); (v) hospitalización, diferenciando entre estancia en sala común y en unidad de terapia intensiva; y, (vi) procedimientos quirúrgicos y no quirúrgicos. La información sobre costos unitarios procede de fuentes oficiales. Para los costos de medicamentos, se consultaron el portal de transparencia del IMSS29 y el Sistema Electrónico de Contrataciones Gubernamentales (Compranet),30 mientras que los costos unitarios de los servicios médicos se obtuvieron del listado publicado por el IMSS en el Diario Oficial de la Federación (tercer nivel de atención médica)31 y de las cuotas de recuperación para el nivel socioeconómico número seis en el Hospital General Dr. Manuel Gea González, de la Secretaría de Salud.32 Todos los costos fueron calculados y se expresan en moneda nacional (pesos mexicanos) del año 2009.Puesto que la neutropenia puede presentarse con o sin fiebre, fue necesario calcular el costo promedio ponderado para este evento. El cálculo incluyó la proporción de casos y el costo cuando la neutropenia es febril y la proporción de casos y el costo asociado cuando la neutropenia no viene acompañada de fiebre. De acuerdo con los datos de Motzer y colaboradores (2007), 4.44% (2/45) de los casos de neutropenia ocurridos en el grupo de sunitinib fue de tipo febril.22 Esta cifra se utilizó para calcular los costos en ambos grupos de comparación. El costo de neutropenia sin fiebre se calculó como parte de las entrevistas a expertos; el costo de tratamiento de neutropenia febril fue obtenido de un artículo publicado en México,33 cuyo valor se actualizó de 2008 a 2009 empleando el mismo factor utilizado por el IMSS.31Análisis estadístico: La incidencia de EA de grado 3/4 en cada una de las tres categorías de eventos analizadas, según terapia dirigida, se comparó mediante la prueba exacta de Fisher para diferencia de proporciones. El cálculo del valor esperado durante el caso base contempla la estimación puntual de la incidencia de cada EA de grado 3/4 y el promedio de costos de tratamiento para cada evento. Una vez que el caso base fue analizado, se realizó un exhaustivo proceso de análisis de sensibilidad. El análisis determinístico consistió de una serie de análisis de sensibilidad de tipo escenario, donde se evaluó el efecto de utilizar los valores extremos de la incidencia de los EA de grado 3/4 y de los costos de tratamiento. Estos valores extremos se conformaron con los límites superior e inferior del intervalo de confianza a 95% para la incidencia de cada evento y con el costo máximo y mínimo, éstos últimos definidos como el valor de costos para el caso base ± una variación de 15%. Las pruebas estadísticas y las estimaciones puntuales e intervalos de confianza para la incidencia de EA de grado 3/4 se desarrollaron en el software estadístico Stata versión 9 (StataCorp LP, College Station, TX, USA). Los intervalos de confianza fueron generados con el método exacto de la distribución binomial. Posteriormente, se diseñó un diagrama de tornado, el cual consiste en un conjunto de análisis de sensibilidad univariados, cuyos resultados se grafican en barras horizontales que son apiladas en orden conforme a su longitud, siendo las más amplias representativas de los parámetros que generan mayor impacto en el cálculo de la diferencia de costos esperados por manejo de EA de grado 3/4. Para el análisis de sensibilidad probabilístico se generaron 10 000 simulaciones de Monte Carlo de segundo orden. De acuerdo con las recomendaciones de Briggs y colaboradores, se asumió una distribución de probabilidad beta para la incidencia de EA y una distribución de probabilidad gamma para los costos por manejo de los mismos.34Los parámetros de la distribución beta para la incidencia de EA de grado 3/4 con bevacizumab e IFN-α2a fueron obtenidos directamente de las cifras reportadas por los autores del ensayo clínico.20 En el caso de sunitinib, los parámetros se obtuvieron de forma indirecta mediante un proceso de aproximación, utilizando las medias y desviaciones estándar calculadas empíricamente en el software estadístico. Los parámetros de la distribución gamma también se determinaron siguiendo un proceso de aproximación, al considerar para cada parámetro el valor promedio de costos y asumir una desviación estándar igual a 10% de ese valor.34 ¿ RESULTADOSLa Tabla 1 presenta los costos promedio por evento y la incidencia puntual de EA de grado 3/4 con sunitinib y con la combinación de bevacizumab e IFN-α2a, así como el costo esperado por paciente para cada evento y la distribución porcentual de los costos totales esperados, según terapia dirigida. La incidencia de EA de grado 3/4 resultó significativamente más alta con sunitinib que con bevacizumab e IFN-α2a. Lo anterior fue cierto para las tres categorías de eventos que se evaluaron: anormalidades de laboratorio (61.3% vs. 15.7%; p = 0.0000), EA gastrointestinales y cardiovasculares (34.1% vs. 9.8%; p = 0.0000) y EA dermatológicos y sistémicos (33.6% vs. 25.2%; p = 0.0142). Asimismo, en las tres categorías analizadas el gasto por manejo de EA de grado 3/4 resultó mayor con sunitinib que con bevacizumab más IFN-α2a (Figura 4). De esta forma, los costos totales esperados por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con CCRm son considerablemente más elevados cuando se administra sunitinib ($14 951 por paciente) que cuando la terapia consiste en la combinación de bevacizumab e IFN-α2a ($8780 por paciente). El gasto adicional con sunitinib fue estimado en $6171 por paciente, cifra que equivale a un aumento de 70.3% con respecto al valor esperado para la combinación de bevacizumab e IFN-α2a. Visto de otra forma, los ahorros potenciales con la terapia combinada representan una disminución de 41.3% con relación a la monoterapia de sunitinib en los costos asociados con el manejo de eventos adversos de grado 3/4.<img src="305v09n06-90000431fig5.jpg" alt="Figura 4. Comparación de costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con carcinoma de células renales metastásico. EA: eventos adversos; IFN: interferón-α2a."></img> Figura 4. Comparación de costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con carcinoma de células renales metastásico. EA: eventos adversos; IFN: interferón-α2a.Aproximadamente, la mitad de los costos directos médicos por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con CCRm que reciben sunitinib corresponde a la categoría de anormalidades de laboratorio; los EA de tipo gastrointestinal o cardiovascular ocupan el segundo lugar con 41% y los EA dermatológicos y sistémicos representaron una décima parte del total. Los principales inductores del costo fueron neutropenia, hipertensión, diarrea, linfopenia, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y anemia, quienes en conjunto fueron responsables del 83% del costo total por manejo de EA de grado 3/4 con este agente. La distribución porcentual de costos por manejo de EA de grado 3/4 con la combinación de bevacizumab e IFN-α2a fue 54% para los EA gastrointestinales y cardiovasculares, 37% para las anormalidades de laboratorio y 9% para los EA dermatológicos y sistémicos. Proteinuria, perforación gastrointestinal, tromboembolismo venoso o arterial, neutropenia, hipertensión y fatiga/astenia constituyen los principales inductores del costo del manejo de EA de grado 3/4 para la terapia combinada de bevacizumab e IFN-α2a, siendo responsables del 86% del costo total esperado por este rubro (Tabla 1 y Figura 4).<img src="305v09n06-90000431fig4.jpg" alt="Tabla 1. Análisis de costos por manejo de eventos adversos de grado 3/4 en pacientes con CCRm*."></img>La Tabla 2 presenta los resultados del análisis de sensibilidad determinístico. En los cuatro escenarios que se generan al utilizar como parámetros del modelo valores extremos de incidencia y de costos, el valor esperado del costo total por manejo de EA de grado 3/4 fue más alto para sunitinib que para la combinación de bevacizumab e IFN-α2a, con una diferencia que oscila entre $3643 y $7097 por paciente.<img src="305v09n06-90000431fig6.jpg" alt="Tabla 2. Análisis de sensibilidad determinístico."></img>La Figura 5 despliega el diagrama de tornado. Para mayor claridad, se muestran únicamente los 25 parámetros que más influyeron en los resultados del modelo. Considerando un rango de variabilidad plausible, ningún parámetro -de forma individual- tuvo la capacidad de revertir la conclusión de que la monoterapia de sunitinib se asocia con mayores costos por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con CCRm. <img src="305v09n06-90000431fig7.jpg" alt="Figura 5. Diagrama de tornado. EA: eventos adversos; BEV: bevacizumab; IFN: interferón-α2a; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; DFE: disminución de la fracción de eyección."></img> Figura 5. Diagrama de tornado. EA: eventos adversos; BEV: bevacizumab; IFN: interferón-α2a; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; DFE: disminución de la fracción de eyección.De acuerdo con los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico, los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 con sunitinib y con la combinación de bevacizumab e IFN-α2a fueron estimados en $14 942 y $8750 respectivamente, dando lugar a un ahorro de $6192 por paciente en este rubro a favor de la terapia combinada (Figura 6). En aproximadamente 90% de las diez mil simulaciones generadas, el ahorro con bevacizumab más IFN-α2a superó los $4300 por paciente, y sólo en una de ellas el costo con sunitinib resultó más bajo que la terapia combinada.<img src="305v09n06-90000431fig8.jpg" alt="Figura 6. Análisis de sensibilidad probabilístico. EA: eventos adversos; IFN: interferón-α2a"></img> Figura 6. Análisis de sensibilidad probabilístico. EA: eventos adversos; IFN: interferón-α2a¿ DISCUSIÓNDurante los últimos años, el desarrollo de terapias dirigidas ha abierto nuevas posibilidades en el ámbito de la oncología. Bevacizumab (en combinación con IFN-α2a) y sunitinib han mostrado resultados alentadores como primera línea de tratamiento en pacientes con CCRm. Dentro de los factores que deben valorarse al momento de seleccionar un régimen terapéutico destacan la eficacia, seguridad, tolerabilidad, facilidad de manejo de los EA, impacto en calidad de vida, costos asociados con la terapia y costos del manejo de los efectos indeseables.26,35 La evidencia que se desprende de los estudios pivotales con estos regímenes es que su eficacia es similar.20,22,23 Dos artículos publicados recientemente proponen que existe cierta ventaja a favor de sunitinib en SLP.36,37 Sin embargo, dichos estudios incluyeron en su análisis de eficacia los resultados del ensayo clínico CALGB 90206,21 un estudio abierto que no reportó los datos confirmados de manera independiente y que fue llevado a cabo en centros con experiencia limitada en el uso de IFN-α2a.26 Más aún, la proporción de pacientes con pronóstico favorable en el estudio pivotal de sunitinib22-23 fue más alta que en el estudio pivotal de bevacizumab e IFN-α2a20 y que en el ensayo clínico CALGB 9020621 (38% vs. 27% y 26%, respectivamente), por lo que los resultados de las comparaciones indirectas deben ser tomados con cautela.36,37 Considerando lo anterior, diversos autores sugieren que la eficacia de bevacizumab más IFN-α2a y de la monoterapia con sunitinib resulta comparable.24-26,35Los perfiles de tolerabilidad de sunitinib y de bevacizumab e IFN-α2a difieren de manera sustantiva.13,20-23,25,26 Los resultados del presente estudio muestran que aproximadamente la mitad de los EA de grado 3/4 considerados para el análisis de sunitinib corresponde a anormalidades de laboratorio, mientras que la otra mitad se divide exactamente entre la categoría de EA gastrointestinales y cardiovasculares y la categoría de EA dermatológicos y sistémicos. En cambio, la mitad de los EA de grado 3/4 incluidos en el análisis de bevacizumab e IFN-α2a pertenecen a la categoría de EA dermatológicos o sistémicos; este tipo de eventos son considerados los menos graves y se asocian con menores costos al ser comparados con las otras categorías. Una posible explicación de la diferencia en los perfiles de tolerabilidad observada tiene que ver con los mecanismos de acción de los agentes. Los EA comúnmente asociados con bevacizumab parecen relacionarse directamente con la inhibición precisa de la señalización del FCEV. En contraste, sunitinib es un inhibidor multi-objetivo de la quinasa que ha demostrado tener actividad en contra de diferentes trayectorias de señalización celular, por lo que el tratamiento con sunitinib se asocia con toxicidades específicas y no específicas del FCEV.26Una parte de los EA observados con la combinación de bevacizumab e IFN-α2a se considera una consecuencia del tratamiento con este último agente. Por ejemplo, en los estudios con pacientes que recibieron monoterapia de bevacizumab no se identificó neutropenia.25 Así, presumiblemente se puede mejorar la tolerabilidad de la terapia combinada si se reduce la dosis de IFN-α2a. Melichar y colaboradores mostraron que la reducción de la dosis de IFN-α2a de nueve a seis o incluso a tres millones de unidades internacionales permitió a los pacientes que desarrollaron toxicidad atribuible a dicho agente durante el estudio AVOREN continuar con la terapia, manteniendo un manejo adecuado de los EA y, más importante aún, sin afectar la eficacia del tratamiento antineoplásico.38 En el periodo de seis semanas posterior a la reducción de dosis de IFN-α2a, la incidencia de EA de grado 3/4 disminuyó considerablemente comparado con las seis semanas previas (44% vs. 18% en el grupo de bevacizumab y 41% vs. 10% en el grupo de placebo).38 La mayoría de los EA con sunitinib puede controlarse reduciendo la dosis diaria que se administra.27 Sin embargo, la evidencia indica que tanto la SLP como la tasa de RGO con sunitinib se relacionan directamente con la magnitud de exposición al fármaco.39,40 Ante la presencia de EA de grado 3/4 con sunitinib es frecuente la necesidad de ajuste de dosis o suspensión temporal del medicamento, situación que puede limitar su eficacia terapéutica.27,41,42 La proporción de pacientes con al menos una reducción de dosis ocasionada por el tratamiento de EA emergentes durante los estudios pivotales fue notablemente más alta con sunitinib que con bevacizumab e IFN-α2a (32% vs. 13%). De igual forma, la proporción de pacientes que experimentó una suspensión temporal de la terapia por EA fue mayor con sunitinib (38% vs. 21%). Para medianas de duración del tratamiento de seis y 9.7 meses respectivamente, la tasa de discontinuación por EA con sunitinib duplica la de bevacizumab e IFN-α2a (8% vs. 4%).27 Cuando la mediana de duración del tratamiento con sunitinib alcanzó los 11 meses, aproximadamente uno de cada cinco pacientes asignados a este agente oral había abandonado el tratamiento como consecuencia de EA intolerables.23La incidencia y tipo de EA repercute en los costos de tratamiento. En el presente estudio, los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 fueron considerablemente (70.3%) más elevados con sunitinib que con bevacizumab e IFN-α2a. La diferencia ($6171 por paciente) significa ahorros potenciales de 41.3% en este rubro si se sustituye la monoterapia de sunitinib por la terapia combinada de bevacizumab e IFN-α2a. Estos resultados son consistentes con lo reportado previamente en la literatura.26,43 La técnica Delphi fue utilizada para determinar el uso de recursos asociado con la atención médica de EA de grado 3/4 en pacientes con CCRm en España e Italia. Considerando la incidencia reportada en los estudios pivotales, la diferencia de costos (ahorro porcentual) en el manejo de EA de grado 3/4 fue estimada en 372 euros (40%) por paciente en España y en 489 euros (55%) por paciente en Italia, ambos a favor de la combinación de bevacizumab e IFN-α2a.26,43 Otros análisis, donde los costos por evento se sustentaron en fuentes de información más elaborada, tales como grupos relacionados con el diagnóstico (GRD), catálogos y bases de datos oficiales, además de literatura publicada, ofrecen resultados similares. Los ahorros potenciales con bevacizumab e IFN-α2a en lugar de sunitinib fueron calculados en 418 (23%), 671 (45%) y 972 (38%) euros por paciente en Alemania, el Reino Unido y Francia, respectivamente.26 La capacidad para mejorar la tolerabilidad al tratamiento combinado de bevacizumab e IFN-α2a, al reducir las dosis de este último agente sin comprometer la eficacia del régimen, permitiría reducir aún más los costos de tratamiento.44No obstante las diferencias en las fuentes de información empleadas para su cálculo, la composición porcentual de los costos en nuestro estudio resulta comparable con los resultados de otras publicaciones.26,43 Las anormalidades de laboratorio son los EA de grado 3/4 más frecuentes con sunitinib y el tratamiento de las toxicidades hematológicas representó prácticamente la mitad de los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 con este agente en México. Las toxicidades hematológicas generan un impacto económico sustancial y disminuyen la calidad de vida de los pacientes y cuidadores.28,45 Aunque con menores costos asociados, otros EA que se presentan con cierta regularidad con sunitinib son percibidos normalmente como problemáticos. Por ejemplo, el síndrome mano-pie suele manifestarse de tres a cuatro semanas después de iniciada la terapia y ocurre primordialmente en los puntos de presión de las manos y pies, dificultando tareas básicas como caminar y desarrollar actividades manuales.26,27 Diarrea, náusea, vómito y mucositis son otros eventos que interfieren con la cotidianeidad, generan incomodidades y pueden ocasionar situaciones embarazosas. Además, estos eventos podrían alterar el plan nutricional de los pacientes, mismo que de por sí ya se encuentra comprometido.26 En nuestro estudio, proteinuria fue el EA de grado 3/4 que más peso tuvo en los costos esperados por este rubro en la terapia combinada de bevacizumab e IFN-α2a, siendo responsable de 21.8% del total. Esta proporción coincide con los datos obtenidos en el Reino Unido, donde proteinuria también fue el principal inductor de costos para dicho régimen.26 A nivel individual, sin duda que perforación gastrointestinal constituye el EA potencialmente más grave y costoso. A pesar de su baja incidencia (1.19%), la perforación gastrointestinal fue el evento con el segundo costo esperado más alto para bevacizumab e IFN-α2a en México, mientras que en España se ubicó en el primer lugar y en Italia ocupó el tercer sitio.26,43 Tromboembolismo arterial o venoso, hipertensión arterial, neutropenia y fatiga/astenia fueron los otros eventos que tuvieron mayor impacto en los costos totales esperados por manejo de EA de grado 3/4 con bevacizumab e IFN-α2a en México. Si bien es cierto que eventos como perforación gastrointestinal y tromboembolismo son potencialmente letales, es importante señalar que únicamente 3 casos de defunción, ocurridos entre un total de 337 pacientes asignados a la combinación de bevacizumab e IFN-α2a (<1%) se clasificaron como posiblemente relacionadas con bevacizumab.20Nuestro estudio presenta varias limitaciones que vale la pena comentar. En primer lugar, se analizaron exclusivamente los EA que los investigadores y el grupo de expertos consideraron costeables desde la perspectiva del sistema público de salud en México. Así, un total de 23 eventos fueron evaluados. En el análisis de costos para Italia se siguió un criterio similar. Nosotros incluimos todos los 19 EA del estudio italiano y agregamos cuatro eventos más. De acuerdo con los datos presentados por Mickisch y colaboradores (2010), los evento que no incorporamos en el análisis representan una proporción mínima en el costo total esperado y su efecto en costos parece similar entre los dos regímenes.26 Es probable que la mayoría de los gastos asociados con el tratamiento de eventos tales como dolor de cabeza y síndromes semejantes a influenza sean absorbidos directamente por los pacientes y sus familias (como gasto de bolsillo) y no por las instituciones. Una segunda limitación consiste en que el análisis contempla únicamente los costos de los EA de grado 3/4. Como se mencionó con anterioridad, y al igual que en los casos de España e Italia, se decidió excluir del análisis a los EA de grado 1/2 debido a que los reportes en el Reino Unido, Alemania y Francia indicaron que la mayor parte del costo esperado corresponde a los eventos graves.26,43 Un criterio adicional que tomamos en cuenta fue la dificultad para establecer el porcentaje de pacientes con eventos leves y moderados que realmente acude en busca de atención médica. En este sentido, las cifras de costos esperados que se muestran en nuestro estudio deben verse como una estimación conservadora. En el estudio de Mickisch y colaboradores (2010), los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 representaron entre 61 y 93% de los costos esperados por los EA de todos los grados en el grupo de bevacizumab e IFN-α2a y entre 51% y 86% en el grupo de sunitinib.26 El incluir los eventos de todos los grados habría incrementado la diferencia absoluta a favor de la terapia con bevacizumab. Los ahorros para EA graves y para todos los eventos, expresados en términos porcentuales, permanecieron casi inalterados en el Reino Unido y Alemania, mientras que en Francia la diferencia a favor de bevacizumab e IFN-α2a se incrementó de 38% para los EA de grado 3/4 hasta 62% cuando se incluyeron todos los grados.26Otras limitaciones del estudio se relacionan con las fuentes de información utilizadas y con la naturaleza del propio modelo analítico de decisión lineal. Los datos de incidencia provienen de dos ensayos clínicos, que si bien son parecidos en cuanto a diseño y duración del tratamiento, tal vez no sean lo suficientemente representativos del tipo y frecuencia de EA observados durante la práctica clínica diaria. Un estudio reciente sugiere que las incidencias de EA de grado 3/4 con terapias orales de inhibidores de quinasa (sunitinib y sorafenib) en CCR avanzado reportadas inicialmente en la literatura pueden estar subestimadas.41 Por otro lado, el haber calculado los costos por evento con base en una serie de entrevistas a expertos pudiera verse también como una limitación del estudio. No obstante, los patrones y la distribución de costos obtenida durante esta investigación resultan comparables con otros estudios que han empleado fuentes de información para costos más estandarizadas.26 El modelo no permite establecer si la diferencia de costos entre ambos regímenes resulta estadísticamente significativa, aunque una disminución de alrededor de 40% en los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 a favor de bevacizumab e IFN-α2a puede considerarse de importancia y es consistente con lo publicado en la literatura.26,43 Sería ideal contar con un estudio prospectivo o con datos más sólidos de farmacovigilancia y de costos para poder confirmar los hallazgos reportados hasta ahora, así como identificar nuevas líneas de investigación. Finalmente, es importante destacar que el presente estudio constituye un análisis de costos enfocado exclusivamente al manejo de EA y que esta categoría de costos representa sólo una porción del costo total asociado con el tratamiento antineoplásico con terapias dirigidas. Una evaluación completa de farmacoeconomía requiere que los costos de las terapias y de la atención de sus efectos indeseables sean considerados en conjunto con parámetros clínicos de eficacia y calidad de vida. A manera de conclusión, este estudio sugiere que la diferencia en los mecanismos de acción entre sunitinib y bevacizumab e IFN-α2a tiene repercusiones en el tipo y frecuencia de los EA observados en el tratamiento de primera línea de CCRm. El perfil de tolerabilidad más favorable de la combinación de bevacizumab e IFN-α2a permite que los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 sean considerablemente más bajos con este régimen que cuando se administra sunitinib. Esta característica, en combinación con otros factores, debe ser tomada en cuenta al momento de decidir el esquema terapéutico más adecuado. El tratamiento óptimo con estos agentes requiere llevar a cabo un monitoreo proactivo que permita actuar de manera oportuna para reducir los costos y los efectos negativos de los EA y maximizar la efectividad en beneficio de los pacientes y las instituciones de salud. ¿ AGRADECIMIENTOSLos autores agradecen enormemente a los doctores Dan Green Renner, Juan Alejandro Silva, Mario Pérez, Ricardo Villalobos Valencia, Víctor Manuel Vázquez Rivera, Guadalupe Cervantes Sánchez, Laura Torrecillas Torres, Carlos Alberto Ronquillo Carreón, Luis Martín Loarca Piña, Juan Manuel Blancas Valencia y Mauricio López Meneses por su valiosa contribución al estudio. ¿ DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉSEsta investigación se realizó con el apoyo financiero de Productos Roche, S.A. de C.V., compañía que manufactura Avastin® (bevacizumab). Los autores declaran que no tienen ningún interés competente más allá que el de haber recibido el patrocinio por parte de Productos Roche, S.A. de C.V. y que el análisis de la información y la redacción del artículo se realizaron bajo total autonomía. <hr></hr>Correspondencia: Fernando Carlos Rivera. Insurgentes Sur N° 598 Piso 2-204 Mza. Col. Del Valle. Del. Benito Juárez, 03100. México, D.F. Teléfono: (55) 5523 0931. Correo electrónico:<a href="mailto:fernando.carlos@racsalud.com" class="elsevierStyleCrossRefs">fernando.carlos@racsalud.com</a>" "pdfFichero" => "305v09n06a90000431pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176385" "palabras" => array:1 [ 0 => "Carcinoma de células renales, análisis de costos, eventos adversos de medicamentos, bevacizumab, sunitinib, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176386" "palabras" => array:1 [ 0 => "Renal cell carcinoma, cost analysis, adverse drug events, bevacizumab, sunitinib, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Objetivo: Diversos autores sugieren que la eficacia de la combinación de bevacizumab e interferón-α2a (IFN-α2a) es comparable a la de sunitinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales metastásico (CCRm). Ambos regímenes poseen perfiles de tolerabilidad marcadamente distintos. Nuestro objetivo fue comparar los costos por manejo de eventos adversos (EA) de grado 3/4 asociados con estas terapias, desde la perspectiva del sistema público de salud en México. Métodos: Se desarrolló un modelo analítico de decisión lineal que incluye datos de incidencia de los principales EA reportados en los dos ensayos clínicos más importantes con estos regímenes en CCRm. Los costos directos médicos para cada evento fueron calculados con base en la frecuencia y tipo de recursos identificados tras una serie de 46 entrevistas con 11 médicos de distintas especialidades e instituciones. Los costos unitarios de medicamentos y servicios proceden de fuentes oficiales. Resultados: Los costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 fueron 70.3% más altos con sunitinib ($14 951) que con la combinación de bevacizumab e IFN-α2a ($8780). Los principales inductores del costo fueron neutropenia, hipertensión, diarrea y linfopenia para sunitinib; y proteinuria, perforación gastrointestinal y tromboembolismo venoso o arterial para bevacizumab e IFN-α2a. Los resultados permanecieron robustos durante el análisis de sensibilidad. Conclusiones: El perfil de tolerabilidad más favorable de la combinación de bevacizumab e IFN-α2a en CCRm permite que los costos por manejo de EA de grado 3/4 sean considerablemente más bajos con este régimen que con sunitinib." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objective: Several authors suggest that the efficacy of the combination of bevacizumab and interferon-α2a (IFN-α2a) is comparable with that of sunitinib in the first-line treatment setting of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Both regimens possess markedly different tolerability profiles. We aimed to compare the costs of managing grade 3/4 adverse events (AE) associated with these therapies from the perspective of the public health care system in Mexico. Material and Methods: A linear decision analytic model was developed to include incidence data regarding main AE reported in the two most important clinical trials with these regimens in the mRCC setting. Direct medical costs for each event were calculated based on the frequency and type of resources identified through a series of 46 interviews with 11 medical doctors holding different specialties and representing several institutions. Unit costs of drugs and services were gathered from official sources. Results: Expected costs for managing grade 3/4 AE were 70.3% higher for sunitinib ($14,951 Mexican pesos) than for the combination of bevacizumab and IFN-α2a ($8,780 Mexican pesos). The main cost drivers were neutropenia, hypertension, diarrhea and lymphopenia for sunitinib; and proteinuria, gastrointestinal perforation and arterial or venous thromboembolism for bevacizumab and IFN-α2a. The results remained robust under the sensitivity analysis. Conclusions: A more favorable tolerability profile with the combination of bevacizumab and IFN-α2a in mRCC allows that the costs for managing grade 3/4 AE are notably lower with this regimen than with sunitinib." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig1.jpg" "Alto" => 658 "Ancho" => 1016 "Tamanyo" => 53635 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig2.jpg" "Alto" => 712 "Ancho" => 1029 "Tamanyo" => 55857 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; DFE: disminución de la fracción de eyección; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; NR: no informado" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig3.jpg" "Alto" => 675 "Ancho" => 983 "Tamanyo" => 47431 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatológicos y sistémicos en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con bevacizumab más IFN o con sunitinib (Escudier y colaboradores, 2007; Motzer y colaboradores, 2009). IFN: interferón-α2a; NR: no informado." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig4.jpg" "Alto" => 1454 "Ancho" => 2095 "Tamanyo" => 459548 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "000431fig4.jpg" width="2095" height="1454" alt="Tabla 1. Análisis de costos por manejo de event" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig5.jpg" "Alto" => 700 "Ancho" => 1004 "Tamanyo" => 63974 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "0000431fig5.jpg" width="1004" height="700" alt="Figura 4. Comparación de costos esperados por manejo de EA de grado 3/4 en pacientes con carcinoma de células renales metastásico." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "305v09n06-90000431fig6.jpg" "imagenAlto" => 870 "imagenAncho" => 1012 "imagenTamanyo" => 157212 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de sensibilidad determinístico." ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "fig6" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig7.jpg" "Alto" => 920 "Ancho" => 1025 "Tamanyo" => 177356 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama de tornado. EA: eventos adversos; BEV: bevacizumab; IFN: interferón-α2a; GI: gastrointestinal; TE: tromboembolismo; DFE: disminución de la fracción de eyección." ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "fig7" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v09n06-90000431fig8.jpg" "Alto" => 745 "Ancho" => 1004 "Tamanyo" => 83634 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de sensibilidad probabilístico. EA: eventos adversos; IFN: interferón-α2a" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Actualización del tratamiento en cáncer renal metastásico: un Consenso Mexicano." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Ochoa F." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "GAMO 2007" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "2" "paginaFinal" => "10" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Renal cancer." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Corgna E" 1 => "Betti M" 2 => "Gatta G" 3 => "Roila F" 4 => "De Mulder PH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Crit Rev Oncol Hematol 2007" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "247" "paginaFinal" => "262" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidemiology and risk factors for kidney cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Chow WH" 1 => "Dong LM" 2 => "Devesa SS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Nat Rev Urol 2010" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "245" "paginaFinal" => "257" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The epidemiology of renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Lipworth L" 1 => "Tarone RE" 2 => "McLaughlin JK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Urol 2006" "volumen" => "176" "paginaInicial" => "2353" "paginaFinal" => "2358" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Factores pronósticos en cáncer renal localizado y localmente avanzado." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Rodríguez VH" 1 => "Serrano E" 2 => "Maldonado E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Actas Urol Esp 2008" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "320" "paginaFinal" => "324" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The burden of illness associated with renal cell carcinoma in the United States." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Lang K" 1 => "Danchenko N" 2 => "Gondek K" 3 => "Schwartz B" 4 => "Thompson D." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Urol Oncol 2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "368" "paginaFinal" => "375" ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Patient-based strategy for systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Kirchner H" 1 => "Strumberg D" 2 => "Bahl A" 3 => "Overkamp F." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Advanced renal cell carcinoma: current and emerging management strategies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Escudier B." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Drugs 2007" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "1257" "paginaFinal" => "1264" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Current status of interleukin-2 therapy for metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Dutcher J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oncology (Williston Park) 2002" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "4" "paginaFinal" => "10" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Motzer RJ" 1 => "Bacik J" 2 => "Murphy BA" 3 => "Russo P" 4 => "Mazumdar M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "289" "paginaFinal" => "296" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunotherapy for advanced renal cell cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Coppin C" 1 => "Porzsolt F" 2 => "Awa A" 3 => "Kumpf J" 4 => "Coldman A" 5 => "Wilt T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "Cochrane Database Syst Rev 2005" "paginaInicial" => "CD001425" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Parton M" 1 => "Gore M" 2 => "Eisen T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2006" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "5584" "paginaFinal" => "5592" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Targeted therapies in the management of renal cell carcinoma: role of bevacizumab." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Escudier B" 1 => "Cosaert J" 2 => "Jethwa S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Biologics 2008" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "517" "paginaFinal" => "530" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bevacizumab: in first-line treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Frampton JE" 1 => "Keating GM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "BioDrugs 2008" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "113" "paginaFinal" => "120" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sunitinib for the management of advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Escudier B." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Expert Rev Anticancer Ther 2010" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "305" "paginaFinal" => "317" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "FDA drug approval summary: bevacizumab plus interferon for advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Summers J" 1 => "Cohen MH" 2 => "Keegan P" 3 => "Pazdur R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oncologist 2010" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "111" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Food and Drug Administration drug approval summary: Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Rock EP" 1 => "Goodman V" 2 => "Jiang JX" 3 => "Mahjoob K" 4 => "Verbois SL" 5 => "Morse D" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oncologist 2007" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "107" "paginaFinal" => "113" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EPARs for authorised medicinal products for human use. Avastin: European Public Assessment Report (Revision 15). [Consultado en 2010, julio 27] Disponible en http://www.ema." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "European Medicines Agency." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "europa. " "fecha" => "eu/" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EPARs for authorised medicinal products for human use. Sutent: European Public Assessment Report (Revision 11). [Consultado en 2010, julio 27] Disponible en http://www.ema." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "European Medicines Agency." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "europa. " "fecha" => "eu/" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Escudier B" 1 => "Pluzanska A" 2 => "Koralewski P" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Lancet 2007" "volumen" => "370" "paginaInicial" => "2103" "paginaFinal" => "2111" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rini BI" 1 => "Halabi S" 2 => "Rosenberg JE" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2008" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "5422" "paginaFinal" => "5428" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Motzer RJ" 1 => "Hutson TE" 2 => "Tomczak P" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "N Engl J Med 2007" "volumen" => "356" "paginaInicial" => "115" "paginaFinal" => "124" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Motzer RJ" 1 => "Hutson TE" 2 => "Tomczak P" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Oncol 2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "3584" "paginaFinal" => "3590" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Coppin C" 1 => "Le L" 2 => "Porzsolt F" 3 => "Wilt T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "Cochrane Database Syst Rev 2008" "paginaInicial" => "CD006017" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tolerability of first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Porta C" 1 => "Szczylik C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "297" "paginaFinal" => "307" ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Costs of managing adverse events in the treatment of first-line metastatic renal cell carcinoma: bevacizumab in combination with interferon-alpha2a compared with sunitinib." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mickisch G" 1 => "Gore M" 2 => "Escudier B" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Br J Cancer 2010" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "80" "paginaFinal" => "86" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Targeted therapies for metmetastatic renal cell carcinoma: an overview of toxicity and dosing strategies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Hutson TE" 1 => "Figlin RA" 2 => "Kuhn JG" 3 => "Motzer RJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oncologist 2008" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1084" "paginaFinal" => "1096" ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma: the importance of patient-reported outcomes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Cella D." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "733" "paginaFinal" => "737" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "[Consultado en 2009, agosto 11-14] Disponible en: http://transparencia.imss.gob." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Portal de transparencia del Instituto Mexicano del Seguro Social." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "mx/ trnsp/ncompro. " "fecha" => "aspx?c=1" ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "[Consultado en 2009, agosto 17-19] Disponible en http://www.compranet." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Sistema Electrónico de Contrataciones Gubernamentales." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "gob. " "fecha" => "mx/" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Costos Unitarios de Atención Médica." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Instituto Mexicano del Seguro Social." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Diario Oficial de la Federación. " "fecha" => "Viernes 6 de marzo de 2009" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tabulador de Cuotas de Recuperación 2009. Hospital General "Dr. Manuel Gea González". [Consultado en 2009, agosto 21] Disponible en http://www.hospitalgea.salud.gob." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Secretaría de Hacienda y Crédito Público." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "mx/ descargas/Tab-cuotas-recup-2009. " "fecha" => "pdf" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Análisis económico del uso profiláctico de factores estimulantes de colonias para prevenir eventos de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia mieloablativa." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Morgan-Villela G" 1 => "Nambo-Lucio MJ" 2 => "Reynoso-Noverón N." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "GAMO 2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "26" "paginaFinal" => "32" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Decision modelling for health economic evaluation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Briggs A" 1 => "Claxton K" 2 => "Sculpher M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oxford, UK: Oxford University Press" "volumen" => "2006" "paginaInicial" => "p. 86" "paginaFinal" => "92" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Novel agents for renal cell carcinoma require novel selection paradigms to optimise first-line therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Schmidinger M" 1 => "Zielinski CC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "289" "paginaFinal" => "296" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Metastatic renal cell cancer treatments: an indirect comparison meta-analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Mills EJ" 1 => "Rachlis B" 2 => "O''Regan C" 3 => "Thabane L" 4 => "Perri D." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "BMC Cancer 2009" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "34" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sunitinib and bevacizumab for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and indirect comparison of clinical effectiveness." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Thompson Coon JS" 1 => "Liu Z" 2 => "Hoyle M" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Br J Cancer 2009" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "238" "paginaFinal" => "243" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Melichar B" 1 => "Koralewski P" 2 => "Ravaud A" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Ann Oncol 2008" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1470" "paginaFinal" => "1476" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmaco-kinetic /pharmacodynamic relationship." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mendel DB" 1 => "Laird AD" 2 => "Xin X" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Cancer Res 2003" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "327" "paginaFinal" => "337" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Exposure-response of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A population pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PKPD) approach." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Houk H" 1 => "Bello C" 2 => "Michaelson M" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2007" "volumen" => "25" ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Frequent dose interruptions are required for patients receiving oral kinase inhibitor therapy for advanced renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "La Vine DB" 1 => "Coleman TA" 2 => "Davis CH" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Am J Clin Oncol 2010" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "220" ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Bhojani N" 1 => "Jeldres C" 2 => "Patard JJ" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Eur Urol 2008" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "917" "paginaFinal" => "930" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Coste del manejo de los acontecimientos adversos en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico en España." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Puente J" 1 => "Calderero V" 2 => "García-Muro X" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:1 [ "tituloSerie" => "Comparación de bevacizumab + interferon alfa-2a versus sunitinib. " ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Costs of managing side effects us-Costs of managing side effects using first-line bevacizumab plus lower-dose interferon-a2a in patients with metastatic renal cell carcinoma in Germany, France, and UK." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mickisch GH" 1 => "Escudier B" 2 => "Gore M" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Economic burden of haematolog-Economic burden of haematological adverse effects in cancer patients: a systematic review." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Liou SY" 1 => "Stephens JM" 2 => "Carpiuc KT" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Drug Investig 2007" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "381" "paginaFinal" => "396" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X166592011000431X/v0_201306121350/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11762" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X166592011000431X/v0_201306121350/es/305v09n06a90000431pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X166592011000431X?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Cost of adverse events of bevacizumab plus Interferon-alfa2a compared with Sunitinib for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma

Fernando Carlos-Riveraa, Jocelyn Ramírez-Gámezb, Araceli Aguirre-Granadosc

a Director de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V.

b Asociada de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V.

c Coordinadora de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V.

Leído

9210

Veces
se ha leído el artículo

1599

Total PDF

7611

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:20 [
  "pii" => "X166592011000431X"
  "issn" => "16659201"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2010-11-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "GAMO. 2010;9:255-65"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 4471
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 36
      "HTML" => 3722
      "PDF" => 713
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "X1665920110004328"
    "issn" => "16659201"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2010-11-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "GAMO. 2010;9:266-75"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 7136
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 42
        "HTML" => 6150
        "PDF" => 944
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Experiencia cl&#237;nica con radioterapia de intensidad modulada &#40;IMRT&#41; en pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "266"
          "paginaFinal" => "275"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Clinical experience with intensity modulated radiation therapy &#40;IMRT&#41; in patients with prostate cancer"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Pomponio J Lujan-Castilla, Luis F Villase&#241;or-Navarro, Yicel Bautista-Hernandez, Gabriela Nu&#241;ez- Guardado, Michelle A Villavicencio-Queijeiro, Alfonso Rojas-Rivera, Mario Enriquez-Barrera, Hugo Manzanilla-Garcia, Claudia Marquez-Diaz&#46;"
          "autores" => array:9 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Pomponio J"
              "apellidos" => "Lujan-Castilla"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Luis F"
              "apellidos" => "Villase&#241;or-Navarro"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Yicel"
              "apellidos" => "Bautista-Hernandez"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Gabriela"
              "apellidos" => "Nu&#241;ez- Guardado"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Michelle A"
              "apellidos" => "Villavicencio-Queijeiro"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Alfonso"
              "apellidos" => "Rojas-Rivera"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Mario"
              "apellidos" => "Enriquez-Barrera"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Hugo"
              "apellidos" => "Manzanilla-Garcia"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Claudia"
              "apellidos" => "Marquez-Diaz&#46;"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920110004328?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X1665920110004328/v0_201306121350/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "X1665920110004301"
    "issn" => "16659201"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2010-11-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "GAMO. 2010;9:246-54"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 27092
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 98
        "HTML" => 24804
        "PDF" => 2190
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Carcinomatosis peritoneal&#59; patrones de imagen por tomograf&#237;a computarizada multidetector &#40;TCMD&#41;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "246"
          "paginaFinal" => "254"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Peritoneal carcinomatosis&#58; image patterns by multidetector computed tomography &#40;MDCT&#41;"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "305v09n06-90000430fig2.jpg"
              "Alto" => 662
              "Ancho" => 1579
              "Tamanyo" => 134458
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "A y 1B&#46; Mujer de 42 a&#241;os de edad con hallazgo cl&#237;nico de masa abdominal&#46; Estudio de TCMD en fase venosa con contraste rectal que demostr&#243;&#58; Ascitis&#44; engrosamiento peritoneal generalizado con reforzamiento postcontraste&#44; engrosamiento de la pared intestinal y masa anexial derecha&#46; Se consider&#243; la posibilidad de CP secundaria a primario ov&#225;rico&#46; Histopatolog&#237;a&#58; TB peritoneal&#46;"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Gaspar Alberto Motta-Ram&#237;rez, Ver&#243;nica E Torres-Hernandez, Juan Zinser-Sierra, Carlos Rodr&#237;guez-Trevi&#241;o, Jos&#233; A Castillo-Lima"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Gaspar Alberto"
              "apellidos" => "Motta-Ram&#237;rez"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Ver&#243;nica E"
              "apellidos" => "Torres-Hernandez"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Juan"
              "apellidos" => "Zinser-Sierra"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos"
              "apellidos" => "Rodr&#237;guez-Trevi&#241;o"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; A"
              "apellidos" => "Castillo-Lima"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920110004301?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X1665920110004301/v0_201306121350/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:15 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Costo de los eventos adversos de bevacizumab m&#225;s interfer&#243;n-alfa2a&#44; en comparaci&#243;n con sunitinib en el tratamiento de primera l&#237;nea de c&#225;ncer de c&#233;lulas renales metast&#225;sico"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "255"
        "paginaFinal" => "265"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Fernando Carlos-Rivera, Jocelyn Ram&#237;rez-G&#225;mez, Araceli Aguirre-Granados"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Fernando"
            "apellidos" => "Carlos-Rivera"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Jocelyn"
            "apellidos" => "Ram&#237;rez-G&#225;mez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Araceli"
            "apellidos" => "Aguirre-Granados"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "affc"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Director de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Asociada de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Coordinadora de Farmacoeconomía. RAC Salud Consultores S.A. de C.V."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "affc"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Cost of adverse events of bevacizumab plus Interferon-alfa2a compared with Sunitinib for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig1.jpg"
            "Alto" => 658
            "Ancho" => 1016
            "Tamanyo" => 53635
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleBold">¿ INTRODUCCI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">El c&#225;ncer de ri&#241;&#243;n es una neoplasia conocida como carcinoma de c&#233;lulas renales &#40;CCR&#41;&#44; o adenocarcinoma renal y constituye 85&#37; de todos los tumores primarios malignos del ri&#241;&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> Afecta m&#225;s a los hombres que a las mujeres &#40;en una proporci&#243;n de 2 a 1&#41;&#44; su incidencia aumenta con la edad y alcanza su pico m&#225;ximo entre los 60 y 80 a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span> A nivel mundial&#44; la tasa anual estandarizada de incidencia para CCR var&#237;a entre 1&#46;2 y 7&#46;2 casos por cada 100 mil mujeres y entre 2&#46;5 y 15&#46;3 casos por cada 100 mil hombres&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> Dentro de los factores de riesgo conocidos para desarrollar c&#225;ncer renal se encuentran el tabaquismo&#44; sobrepeso&#44; una dieta pobre en vegetales&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; antecedentes familiares y factores de exposici&#243;n ambiental u ocupacional&#46;<span class="elsevierStyleSup">2-4</span> Debido a la escasa manifestaci&#243;n de s&#237;ntomas&#44; casi la mitad de los pacientes son diagnosticados de manera incidental cuando se efect&#250;a una revisi&#243;n por causas no relacionadas&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> Como consecuencia&#44; aproximadamente 30&#37; de los casos ya presenta met&#225;stasis al momento del diagn&#243;stico y m&#225;s de la mitad de los pacientes tratados por enfermedad localizada eventualmente experimentar&#225; una reca&#237;da&#46;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5 </span>La carga econ&#243;mica impuesta por el CCR es cuantiosa&#46; Tan s&#243;lo en el a&#241;o 2005&#44; los Estados Unidos destinaron alrededor de cuatro mil millones de d&#243;lares a la atenci&#243;n m&#233;dica de esta entidad&#44; mientras que las p&#233;rdidas de productividad alcanzaron 334 millones de d&#243;lares&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span></p><p class="elsevierStylePara">Las opciones de tratamiento para el CCR metast&#225;sico &#40;CCRm&#41; han evolucionado dram&#225;ticamente durante los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Hasta hace poco&#44; interleucina-2 &#40;IL-2&#41; e interfer&#243;n-&#945; &#40;IFN-&#945;&#41; representaban las alternativas de terapia est&#225;ndar&#46;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> Los resultados obtenidos con estos dos agentes son relativamente modestos y a menudo se acompa&#241;an de niveles sustanciales de toxicidad&#46;<span class="elsevierStyleSup">9-12</span> Bevacizumab &#40;Avastin&#174;&#44; F&#46; Hoffmann La Roche Inc&#46;&#44; Basilea&#44; Suiza&#41; es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;FCEV&#41;&#44; un mediador clave en la angiog&#233;nesis tumoral&#46;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> Sunitinib &#40;Sutent&#174;&#44; Pfizer Inc&#46;&#44; Nueva York&#44; Estados Unidos de Am&#233;rica&#41; es un inhibidor de la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales y de la angiog&#233;nesis&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> Tanto bevacizumab &#40;en combinaci&#243;n con IFN-&#945;2a&#41; como sunitinib han sido aprobados por la Administraci&#243;n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de Am&#233;rica y por la Agencia Europea de Medicamentos &#40;FDA y EMEA&#44; por sus siglas en idioma ingl&#233;s&#44; respectivamente&#41; para el tratamiento de CCRm&#46;<span class="elsevierStyleSup">16-19</span> La indicaci&#243;n terap&#233;utica de bevacizumab se sustenta primordialmente en los resultados de dos ensayos cl&#237;nicos multic&#233;ntricos&#44; con asignaci&#243;n aleatoria y a doble-ciego&#44; controlados con IFN-&#945;2a m&#225;s placebo&#46;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio AVOREN demostr&#243; que bevacizumab m&#225;s IFN-&#945;2a&#44; prolonga significativamente la mediana de supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#58; 10&#46;2 Vs&#46; 5&#46;4 meses&#44; raz&#243;n de riesgo &#40;HR&#41;&#58; 0&#46;63&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0001&#41; e incrementa la tasa de respuesta global objetiva &#40;RGO&#58; 31 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 13&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0001&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Otro estudio fase III&#44; conducido en Estados Unidos&#44; confirm&#243; los beneficios significativos en SLP y en RGO provistos por bevacizumab&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> Por su parte&#44; la aprobaci&#243;n de sunitinib se basa en un estudio abierto en el que los pacientes tratados con este agente oral mostraron una mejora significativa en la tasa de RGO &#40;31 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 6&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;001&#41; y en la mediana de SLP &#40;11&#46;0 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 5&#46;0 meses&#41;&#44; al ser comparados con el grupo que recibi&#243; IFN-&#945;2a&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> La HR actualizada de SLP con sunitinib <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> IFN-&#945;2a es de 0&#46;539 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#60;0&#46;001&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de estos estudios fase III sugieren que la eficacia de bevacizumab m&#225;s IFN-&#945;2a es comparable a la de sunitinib en el tratamiento de primera l&#237;nea de CCRm&#46;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22-26</span> La evidencia cl&#237;nica tambi&#233;n sugiere que ambos esquemas de tratamiento presentan perfiles de tolerabilidad distintos con respecto al tipo&#44; grado y frecuencia de eventos adversos &#40;EA&#41; que experimentan los pacientes&#46;<span class="elsevierStyleSup">20-26</span> La ocurrencia de EA afecta considerablemente la calidad de vida y a menudo se vuelve necesario reducir las dosis para contrarrestar los efectos negativos de los agentes&#44; situaci&#243;n que limita potencialmente su eficacia terap&#233;utica e incluso puede ameritar suspensi&#243;n definitiva de los mismos&#46;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;27&#44;28</span> Asimismo&#44; la atenci&#243;n m&#233;dica de los EA moderados y graves genera una demanda adicional de servicios de salud e incrementa los costos&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Actualmente&#44; se desconoce el impacto econ&#243;mico inducido por la presencia de EA en el tratamiento de CCRm en nuestro pa&#237;s&#46; El objetivo del presente estudio fue determinar el costo relacionado con el manejo de los principales EA de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm y comparar los costos esperados por este concepto en la terapia combinada de bevacizumab e IFN-&#945;2a y en la monoterapia con sunitinib&#44; desde la perspectiva del sistema p&#250;blico de salud en M&#233;xico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se desarroll&#243; un modelo anal&#237;tico de decisi&#243;n lineal en Microsoft Excel&#174; &#40;Microsoft Corp&#46;&#44; Redmon&#44; WA&#44; USA&#41; y en TreeAge Pro Suite 2009&#174; &#40;TreeAge Software Inc&#46;&#44; Williamstown&#44; MA&#44; USA&#41; para calcular y comparar los costos esperados por el manejo de los principales EA de grado 3&#47;4 con bevacizumab e IFN-&#945;2a y con sunitinib en el tratamiento de primera l&#237;nea de CCRm&#44; de acuerdo con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual de las instituciones del sistema p&#250;blico de salud en M&#233;xico&#46; El modelo se encuentra integrado por 52 variables&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Incidencia de eventos adversos&#58; </span>El modelo incluye los datos de incidencia de los principales EA reportados en los dos ensayos cl&#237;nicos fase III m&#225;s importantes que se han llevado a cabo hasta el momento en la indicaci&#243;n terap&#233;utica de inter&#233;s&#46;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;23</span> Los eventos se clasificaron en tres grandes grupos&#58; anormalidades de laboratorio &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#44; EA gastrointestinales y cardiovasculares &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#41; y EA dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#41;&#46; Debido a que la gran mayor&#237;a de los costos asociados con el manejo de EA proviene del desarrollo de eventos de grado 3&#47;4&#44;<span class="elsevierStyleSup">26</span> se decidi&#243; realizar el an&#225;lisis tomando en consideraci&#243;n &#250;nicamente los eventos m&#225;s graves&#46; El criterio para seleccionar los EA fue que &#233;stos resultaran potencialmente costeables desde la perspectiva del sistema p&#250;blico de salud en M&#233;xico&#46; Por falta de informaci&#243;n precisa acerca de la incidencia de depresi&#243;n en los pacientes con sunitinib&#44;<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span> se decidi&#243; excluir del an&#225;lisis a este evento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig1.jpg" alt="Figura 1&#46; Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46; </span>Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig2.jpg" alt="Figura 2&#46; Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; NR&#58; no informado"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46; </span>Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; NR&#58; no informado</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig3.jpg" alt="Figura 3&#46; Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; </span>Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Datos de costos&#58; </span>El c&#225;lculo de costos se efectu&#243; mediante la suma producto de los recursos m&#233;dicos utilizados para la atenci&#243;n de cada EA de grado 3&#47;4 y sus respectivos costos unitarios&#46; La frecuencia y tipo de cada recurso m&#233;dico&#44; as&#237; como la proporci&#243;n de pacientes que lo requiere&#44; fueron determinadas con base en una serie de 46 entrevistas con 11 m&#233;dicos de distintas especialidades &#40;oncolog&#237;a&#44; hematolog&#237;a&#44; gastroenterolog&#237;a&#44; cardiolog&#237;a y cirug&#237;a&#41;&#44; que pertenecen o han tenido experiencia en hospitales del Instituto Mexicano del Seguro Social &#40;IMSS&#41;&#44; Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado &#40;ISSSTE&#41; y de la Secretar&#237;a de Salud&#46; Conforme a la perspectiva del estudio&#44; s&#243;lo se calcularon los costos directos de atenci&#243;n m&#233;dica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos sobre uso de recursos m&#233;dicos para cada EA de grado 3&#47;4 fueron recolectados en un formato dise&#241;ado especialmente para esta investigaci&#243;n&#46; El formato consta de seis secciones&#58; &#40;i&#41; consultas m&#233;dicas &#40;servicio de urgencias&#44; medicina familiar y especialidad&#41;&#59; &#40;ii&#41; ex&#225;menes de imagenolog&#237;a &#40;estudios de gabinete&#41;&#59; &#40;iii&#41; ex&#225;menes de laboratorio&#59; &#40;iv&#41; terapia farmacol&#243;gica &#40;nombre gen&#233;rico del medicamento&#44; dosis empleada&#44; v&#237;a de administraci&#243;n&#44; frecuencia y duraci&#243;n del tratamiento&#41;&#59; &#40;v&#41; hospitalizaci&#243;n&#44; diferenciando entre estancia en sala com&#250;n y en unidad de terapia intensiva&#59; y&#44; &#40;vi&#41; procedimientos quir&#250;rgicos y no quir&#250;rgicos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La informaci&#243;n sobre costos unitarios procede de fuentes oficiales&#46; Para los costos de medicamentos&#44; se consultaron el portal de transparencia del IMSS<span class="elsevierStyleSup">29</span> y el Sistema Electr&#243;nico de Contrataciones Gubernamentales &#40;Compranet&#41;&#44;<span class="elsevierStyleSup">30</span> mientras que los costos unitarios de los servicios m&#233;dicos se obtuvieron del listado publicado por el IMSS en el Diario Oficial de la Federaci&#243;n &#40;tercer nivel de atenci&#243;n m&#233;dica&#41;<span class="elsevierStyleSup">31</span> y de las cuotas de recuperaci&#243;n para el nivel socioecon&#243;mico n&#250;mero seis en el Hospital General Dr&#46; Manuel Gea Gonz&#225;lez&#44; de la Secretar&#237;a de Salud&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Todos los costos fueron calculados y se expresan en moneda nacional &#40;pesos mexicanos&#41; del a&#241;o 2009&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puesto que la neutropenia puede presentarse con o sin fiebre&#44; fue necesario calcular el costo promedio ponderado para este evento&#46; El c&#225;lculo incluy&#243; la proporci&#243;n de casos y el costo cuando la neutropenia es febril y la proporci&#243;n de casos y el costo asociado cuando la neutropenia no viene acompa&#241;ada de fiebre&#46; De acuerdo con los datos de Motzer y colaboradores &#40;2007&#41;&#44; 4&#46;44&#37; &#40;2&#47;45&#41; de los casos de neutropenia ocurridos en el grupo de sunitinib fue de tipo febril&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> Esta cifra se utiliz&#243; para calcular los costos en ambos grupos de comparaci&#243;n&#46; El costo de neutropenia sin fiebre se calcul&#243; como parte de las entrevistas a expertos&#59; el costo de tratamiento de neutropenia febril fue obtenido de un art&#237;culo publicado en M&#233;xico&#44;<span class="elsevierStyleSup">33</span> cuyo valor se actualiz&#243; de 2008 a 2009 empleando el mismo factor utilizado por el IMSS&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico&#58; </span>La incidencia de EA de grado 3&#47;4 en cada una de las tres categor&#237;as de eventos analizadas&#44; seg&#250;n terapia dirigida&#44; se compar&#243; mediante la prueba exacta de Fisher para diferencia de proporciones&#46; El c&#225;lculo del valor esperado durante el caso base contempla la estimaci&#243;n puntual de la incidencia de cada EA de grado 3&#47;4 y el promedio de costos de tratamiento para cada evento&#46; Una vez que el caso base fue analizado&#44; se realiz&#243; un exhaustivo proceso de an&#225;lisis de sensibilidad&#46; El an&#225;lisis determin&#237;stico consisti&#243; de una serie de an&#225;lisis de sensibilidad de tipo escenario&#44; donde se evalu&#243; el efecto de utilizar los valores extremos de la incidencia de los EA de grado 3&#47;4 y de los costos de tratamiento&#46; Estos valores extremos se conformaron con los l&#237;mites superior e inferior del intervalo de confianza a 95&#37; para la incidencia de cada evento y con el costo m&#225;ximo y m&#237;nimo&#44; &#233;stos &#250;ltimos definidos como el valor de costos para el caso base &#177; una variaci&#243;n de 15&#37;&#46; Las pruebas estad&#237;sticas y las estimaciones puntuales e intervalos de confianza para la incidencia de EA de grado 3&#47;4 se desarrollaron en el software estad&#237;stico Stata versi&#243;n 9 &#40;StataCorp LP&#44; College Station&#44; TX&#44; USA&#41;&#46; Los intervalos de confianza fueron generados con el m&#233;todo exacto de la distribuci&#243;n binomial&#46; Posteriormente&#44; se dise&#241;&#243; un diagrama de tornado&#44; el cual consiste en un conjunto de an&#225;lisis de sensibilidad univariados&#44; cuyos resultados se grafican en barras horizontales que son apiladas en orden conforme a su longitud&#44; siendo las m&#225;s amplias representativas de los par&#225;metros que generan mayor impacto en el c&#225;lculo de la diferencia de costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4&#46; Para el an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico se generaron 10 000 simulaciones de Monte Carlo de segundo orden&#46; De acuerdo con las recomendaciones de Briggs y colaboradores&#44; se asumi&#243; una distribuci&#243;n de probabilidad beta para la incidencia de EA y una distribuci&#243;n de probabilidad gamma para los costos por manejo de los mismos&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span></p><p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de la distribuci&#243;n beta para la incidencia de EA de grado 3&#47;4 con bevacizumab e IFN-&#945;2a fueron obtenidos directamente de las cifras reportadas por los autores del ensayo cl&#237;nico&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> En el caso de sunitinib&#44; los par&#225;metros se obtuvieron de forma indirecta mediante un proceso de aproximaci&#243;n&#44; utilizando las medias y desviaciones est&#225;ndar calculadas emp&#237;ricamente en el software estad&#237;stico&#46; Los par&#225;metros de la distribuci&#243;n gamma tambi&#233;n se determinaron siguiendo un proceso de aproximaci&#243;n&#44; al considerar para cada par&#225;metro el valor promedio de costos y asumir una desviaci&#243;n est&#225;ndar igual a 10&#37; de ese valor&#46;<span class="elsevierStyleSup">34 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span> presenta los costos promedio por evento y la incidencia puntual de EA de grado 3&#47;4 con sunitinib y con la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#44; as&#237; como el costo esperado por paciente para cada evento y la distribuci&#243;n porcentual de los costos totales esperados&#44; seg&#250;n terapia dirigida&#46; La incidencia de EA de grado 3&#47;4 result&#243; significativamente m&#225;s alta con sunitinib que con bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46; Lo anterior fue cierto para las tres categor&#237;as de eventos que se evaluaron&#58; anormalidades de laboratorio &#40;61&#46;3&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 15&#46;7&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0000&#41;&#44; EA gastrointestinales y cardiovasculares &#40;34&#46;1&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 9&#46;8&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0000&#41; y EA dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos &#40;33&#46;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 25&#46;2&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0142&#41;&#46; Asimismo&#44; en las tres categor&#237;as analizadas el gasto por manejo de EA de grado 3&#47;4 result&#243; mayor con sunitinib que con bevacizumab m&#225;s IFN-&#945;2a &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#41;&#46; De esta forma&#44; los costos totales esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm son considerablemente m&#225;s elevados cuando se administra sunitinib &#40;&#36;14 951 por paciente&#41; que cuando la terapia consiste en la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a &#40;&#36;8780 por paciente&#41;&#46; El gasto adicional con sunitinib fue estimado en &#36;6171 por paciente&#44; cifra que equivale a un aumento de 70&#46;3&#37; con respecto al valor esperado para la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46; Visto de otra forma&#44; los ahorros potenciales con la terapia combinada representan una disminuci&#243;n de 41&#46;3&#37; con relaci&#243;n a la monoterapia de sunitinib en los costos asociados con el manejo de eventos adversos de grado 3&#47;4&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig5.jpg" alt="Figura 4&#46; Comparaci&#243;n de costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46; </span>Comparaci&#243;n de costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximadamente&#44; la mitad de los costos directos m&#233;dicos por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm que reciben sunitinib corresponde a la categor&#237;a de anormalidades de laboratorio&#59; los EA de tipo gastrointestinal o cardiovascular ocupan el segundo lugar con 41&#37; y los EA dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos representaron una d&#233;cima parte del total&#46; Los principales inductores del costo fueron neutropenia&#44; hipertensi&#243;n&#44; diarrea&#44; linfopenia&#44; trombocitopenia&#44; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n y anemia&#44; quienes en conjunto fueron responsables del 83&#37; del costo total por manejo de EA de grado 3&#47;4 con este agente&#46; La distribuci&#243;n porcentual de costos por manejo de EA de grado 3&#47;4 con la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a fue 54&#37; para los EA gastrointestinales y cardiovasculares&#44; 37&#37; para las anormalidades de laboratorio y 9&#37; para los EA dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos&#46; Proteinuria&#44; perforaci&#243;n gastrointestinal&#44; tromboembolismo venoso o arterial&#44; neutropenia&#44; hipertensi&#243;n y fatiga&#47;astenia constituyen los principales inductores del costo del manejo de EA de grado 3&#47;4 para la terapia combinada de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#44; siendo responsables del 86&#37; del costo total esperado por este rubro &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span> y <span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig4.jpg" alt="Tabla 1&#46; An&#225;lisis de costos por manejo de eventos adversos de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm&#42;&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">Tabla 2 </span>presenta los resultados del an&#225;lisis de sensibilidad determin&#237;stico&#46; En los cuatro escenarios que se generan al utilizar como par&#225;metros del modelo valores extremos de incidencia y de costos&#44; el valor esperado del costo total por manejo de EA de grado 3&#47;4 fue m&#225;s alto para sunitinib que para la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#44; con una diferencia que oscila entre &#36;3643 y &#36;7097 por paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig6.jpg" alt="Tabla 2&#46; An&#225;lisis de sensibilidad determin&#237;stico&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">Figura 5</span> despliega el diagrama de tornado&#46; Para mayor claridad&#44; se muestran &#250;nicamente los 25 par&#225;metros que m&#225;s influyeron en los resultados del modelo&#46; Considerando un rango de variabilidad plausible&#44; ning&#250;n par&#225;metro -de forma individual- tuvo la capacidad de revertir la conclusi&#243;n de que la monoterapia de sunitinib se asocia con mayores costos por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig7.jpg" alt="Figura 5&#46; Diagrama de tornado&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; BEV&#58; bevacizumab&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 5&#46; </span>Diagrama de tornado&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; BEV&#58; bevacizumab&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con los resultados del an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico&#44; los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 con sunitinib y con la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a fueron estimados en &#36;14 942 y &#36;8750 respectivamente&#44; dando lugar a un ahorro de &#36;6192 por paciente en este rubro a favor de la terapia combinada &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 6</span>&#41;&#46; En aproximadamente 90&#37; de las diez mil simulaciones generadas&#44; el ahorro con bevacizumab m&#225;s IFN-&#945;2a super&#243; los &#36;4300 por paciente&#44; y s&#243;lo en una de ellas el costo con sunitinib result&#243; m&#225;s bajo que la terapia combinada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000431fig8.jpg" alt="Figura 6&#46; An&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 6&#46; </span>An&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el desarrollo de terapias dirigidas ha abierto nuevas posibilidades en el &#225;mbito de la oncolog&#237;a&#46; Bevacizumab &#40;en combinaci&#243;n con IFN-&#945;2a&#41; y sunitinib han mostrado resultados alentadores como primera l&#237;nea de tratamiento en pacientes con CCRm&#46; Dentro de los factores que deben valorarse al momento de seleccionar un r&#233;gimen terap&#233;utico destacan la eficacia&#44; seguridad&#44; tolerabilidad&#44; facilidad de manejo de los EA&#44; impacto en calidad de vida&#44; costos asociados con la terapia y costos del manejo de los efectos indeseables&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;35</span> La evidencia que se desprende de los estudios pivotales con estos reg&#237;menes es que su eficacia es similar&#46;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22&#44;23</span> Dos art&#237;culos publicados recientemente proponen que existe cierta ventaja a favor de sunitinib en SLP&#46;<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37 </span>Sin embargo&#44; dichos estudios incluyeron en su an&#225;lisis de eficacia los resultados del ensayo cl&#237;nico CALGB 90206&#44;<span class="elsevierStyleSup">21</span> un estudio abierto que no report&#243; los datos confirmados de manera independiente y que fue llevado a cabo en centros con experiencia limitada en el uso de IFN-&#945;2a&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> M&#225;s a&#250;n&#44; la proporci&#243;n de pacientes con pron&#243;stico favorable en el estudio pivotal de sunitinib<span class="elsevierStyleSup">22-23</span> fue m&#225;s alta que en el estudio pivotal de bevacizumab e IFN-&#945;2a<span class="elsevierStyleSup">20</span> y que en el ensayo cl&#237;nico CALGB 90206<span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;38&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 27&#37; y 26&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; por lo que los resultados de las comparaciones indirectas deben ser tomados con cautela&#46;<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span> Considerando lo anterior&#44; diversos autores sugieren que la eficacia de bevacizumab m&#225;s IFN-&#945;2a y de la monoterapia con sunitinib resulta comparable&#46;<span class="elsevierStyleSup">24-26&#44;35</span></p><p class="elsevierStylePara">Los perfiles de tolerabilidad de sunitinib y de bevacizumab e IFN-&#945;2a difieren de manera sustantiva&#46;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;20-23&#44;25&#44;26</span> Los resultados del presente estudio muestran que aproximadamente la mitad de los EA de grado 3&#47;4 considerados para el an&#225;lisis de sunitinib corresponde a anormalidades de laboratorio&#44; mientras que la otra mitad se divide exactamente entre la categor&#237;a de EA gastrointestinales y cardiovasculares y la categor&#237;a de EA dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos&#46; En cambio&#44; la mitad de los EA de grado 3&#47;4 incluidos en el an&#225;lisis de bevacizumab e IFN-&#945;2a pertenecen a la categor&#237;a de EA dermatol&#243;gicos o sist&#233;micos&#59; este tipo de eventos son considerados los menos graves y se asocian con menores costos al ser comparados con las otras categor&#237;as&#46; Una posible explicaci&#243;n de la diferencia en los perfiles de tolerabilidad observada tiene que ver con los mecanismos de acci&#243;n de los agentes&#46; Los EA com&#250;nmente asociados con bevacizumab parecen relacionarse directamente con la inhibici&#243;n precisa de la se&#241;alizaci&#243;n del FCEV&#46; En contraste&#44; sunitinib es un inhibidor multi-objetivo de la quinasa que ha demostrado tener actividad en contra de diferentes trayectorias de se&#241;alizaci&#243;n celular&#44; por lo que el tratamiento con sunitinib se asocia con toxicidades espec&#237;ficas y no espec&#237;ficas del FCEV&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span></p><p class="elsevierStylePara">Una parte de los EA observados con la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a se considera una consecuencia del tratamiento con este &#250;ltimo agente&#46; Por ejemplo&#44; en los estudios con pacientes que recibieron monoterapia de bevacizumab no se identific&#243; neutropenia&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span> As&#237;&#44; presumiblemente se puede mejorar la tolerabilidad de la terapia combinada si se reduce la dosis de IFN-&#945;2a&#46; Melichar y colaboradores mostraron que la reducci&#243;n de la dosis de IFN-&#945;2a de nueve a seis o incluso a tres millones de unidades internacionales permiti&#243; a los pacientes que desarrollaron toxicidad atribuible a dicho agente durante el estudio AVOREN continuar con la terapia&#44; manteniendo un manejo adecuado de los EA y&#44; m&#225;s importante a&#250;n&#44; sin afectar la eficacia del tratamiento antineopl&#225;sico&#46;<span class="elsevierStyleSup">38</span> En el periodo de seis semanas posterior a la reducci&#243;n de dosis de IFN-&#945;2a&#44; la incidencia de EA de grado 3&#47;4 disminuy&#243; considerablemente comparado con las seis semanas previas &#40;44&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 18&#37; en el grupo de bevacizumab y 41&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 10&#37; en el grupo de placebo&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">38</span> La mayor&#237;a de los EA con sunitinib puede controlarse reduciendo la dosis diaria que se administra&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> Sin embargo&#44; la evidencia indica que tanto la SLP como la tasa de RGO con sunitinib se relacionan directamente con la magnitud de exposici&#243;n al f&#225;rmaco&#46;<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span> Ante la presencia de EA de grado 3&#47;4 con sunitinib es frecuente la necesidad de ajuste de dosis o suspensi&#243;n temporal del medicamento&#44; situaci&#243;n que puede limitar su eficacia terap&#233;utica&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;41&#44;42</span> La proporci&#243;n de pacientes con al menos una reducci&#243;n de dosis ocasionada por el tratamiento de EA emergentes durante los estudios pivotales fue notablemente m&#225;s alta con sunitinib que con bevacizumab e IFN-&#945;2a &#40;32&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 13&#37;&#41;&#46; De igual forma&#44; la proporci&#243;n de pacientes que experiment&#243; una suspensi&#243;n temporal de la terapia por EA fue mayor con sunitinib &#40;38&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 21&#37;&#41;&#46; Para medianas de duraci&#243;n del tratamiento de seis y 9&#46;7 meses respectivamente&#44; la tasa de discontinuaci&#243;n por EA con sunitinib duplica la de bevacizumab e IFN-&#945;2a &#40;8&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 4&#37;&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> Cuando la mediana de duraci&#243;n del tratamiento con sunitinib alcanz&#243; los 11 meses&#44; aproximadamente uno de cada cinco pacientes asignados a este agente oral hab&#237;a abandonado el tratamiento como consecuencia de EA intolerables&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia y tipo de EA repercute en los costos de tratamiento&#46; En el presente estudio&#44; los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 fueron considerablemente &#40;70&#46;3&#37;&#41; m&#225;s elevados con sunitinib que con bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46; La diferencia &#40;&#36;6171 por paciente&#41; significa ahorros potenciales de 41&#46;3&#37; en este rubro si se sustituye la monoterapia de sunitinib por la terapia combinada de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46; Estos resultados son consistentes con lo reportado previamente en la literatura&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> La t&#233;cnica Delphi fue utilizada para determinar el uso de recursos asociado con la atenci&#243;n m&#233;dica de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con CCRm en Espa&#241;a e Italia&#46; Considerando la incidencia reportada en los estudios pivotales&#44; la diferencia de costos &#40;ahorro porcentual&#41; en el manejo de EA de grado 3&#47;4 fue estimada en 372 euros &#40;40&#37;&#41; por paciente en Espa&#241;a y en 489 euros &#40;55&#37;&#41; por paciente en Italia&#44; ambos a favor de la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> Otros an&#225;lisis&#44; donde los costos por evento se sustentaron en fuentes de informaci&#243;n m&#225;s elaborada&#44; tales como grupos relacionados con el diagn&#243;stico &#40;GRD&#41;&#44; cat&#225;logos y bases de datos oficiales&#44; adem&#225;s de literatura publicada&#44; ofrecen resultados similares&#46; Los ahorros potenciales con bevacizumab e IFN-&#945;2a en lugar de sunitinib fueron calculados en 418 &#40;23&#37;&#41;&#44; 671 &#40;45&#37;&#41; y 972 &#40;38&#37;&#41; euros por paciente en Alemania&#44; el Reino Unido y Francia&#44; respectivamente&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> La capacidad para mejorar la tolerabilidad al tratamiento combinado de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#44; al reducir las dosis de este &#250;ltimo agente sin comprometer la eficacia del r&#233;gimen&#44; permitir&#237;a reducir a&#250;n m&#225;s los costos de tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span></p><p class="elsevierStylePara">No obstante las diferencias en las fuentes de informaci&#243;n empleadas para su c&#225;lculo&#44; la composici&#243;n porcentual de los costos en nuestro estudio resulta comparable con los resultados de otras publicaciones&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> Las anormalidades de laboratorio son los EA de grado 3&#47;4 m&#225;s frecuentes con sunitinib y el tratamiento de las toxicidades hematol&#243;gicas represent&#243; pr&#225;cticamente la mitad de los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 con este agente en M&#233;xico&#46; Las toxicidades hematol&#243;gicas generan un impacto econ&#243;mico sustancial y disminuyen la calidad de vida de los pacientes y cuidadores&#46;<span class="elsevierStyleSup">28&#44;45</span> Aunque con menores costos asociados&#44; otros EA que se presentan con cierta regularidad con sunitinib son percibidos normalmente como problem&#225;ticos&#46; Por ejemplo&#44; el s&#237;ndrome mano-pie suele manifestarse de tres a cuatro semanas despu&#233;s de iniciada la terapia y ocurre primordialmente en los puntos de presi&#243;n de las manos y pies&#44; dificultando tareas b&#225;sicas como caminar y desarrollar actividades manuales&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span> Diarrea&#44; n&#225;usea&#44; v&#243;mito y mucositis son otros eventos que interfieren con la cotidianeidad&#44; generan incomodidades y pueden ocasionar situaciones embarazosas&#46; Adem&#225;s&#44; estos eventos podr&#237;an alterar el plan nutricional de los pacientes&#44; mismo que de por s&#237; ya se encuentra comprometido&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> En nuestro estudio&#44; proteinuria fue el EA de grado 3&#47;4 que m&#225;s peso tuvo en los costos esperados por este rubro en la terapia combinada de bevacizumab e IFN-&#945;2a&#44; siendo responsable de 21&#46;8&#37; del total&#46; Esta proporci&#243;n coincide con los datos obtenidos en el Reino Unido&#44; donde proteinuria tambi&#233;n fue el principal inductor de costos para dicho r&#233;gimen&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> A nivel individual&#44; sin duda que perforaci&#243;n gastrointestinal constituye el EA potencialmente m&#225;s grave y costoso&#46; A pesar de su baja incidencia &#40;1&#46;19&#37;&#41;&#44; la perforaci&#243;n gastrointestinal fue el evento con el segundo costo esperado m&#225;s alto para bevacizumab e IFN-&#945;2a en M&#233;xico&#44; mientras que en Espa&#241;a se ubic&#243; en el primer lugar y en Italia ocup&#243; el tercer sitio&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> Tromboembolismo arterial o venoso&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; neutropenia y fatiga&#47;astenia fueron los otros eventos que tuvieron mayor impacto en los costos totales esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 con bevacizumab e IFN-&#945;2a en M&#233;xico&#46; Si bien es cierto que eventos como perforaci&#243;n gastrointestinal y tromboembolismo son potencialmente letales&#44; es importante se&#241;alar que &#250;nicamente 3 casos de defunci&#243;n&#44; ocurridos entre un total de 337 pacientes asignados a la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a &#40;&#60;1&#37;&#41; se clasificaron como posiblemente relacionadas con bevacizumab&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio presenta varias limitaciones que vale la pena comentar&#46; En primer lugar&#44; se analizaron exclusivamente los EA que los investigadores y el grupo de expertos consideraron costeables desde la perspectiva del sistema p&#250;blico de salud en M&#233;xico&#46; As&#237;&#44; un total de 23 eventos fueron evaluados&#46; En el an&#225;lisis de costos para Italia se sigui&#243; un criterio similar&#46; Nosotros incluimos todos los 19 EA del estudio italiano y agregamos cuatro eventos m&#225;s&#46; De acuerdo con los datos presentados por Mickisch y colaboradores &#40;2010&#41;&#44; los evento que no incorporamos en el an&#225;lisis representan una proporci&#243;n m&#237;nima en el costo total esperado y su efecto en costos parece similar entre los dos reg&#237;menes&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Es probable que la mayor&#237;a de los gastos asociados con el tratamiento de eventos tales como dolor de cabeza y s&#237;ndromes semejantes a influenza sean absorbidos directamente por los pacientes y sus familias &#40;como gasto de bolsillo&#41; y no por las instituciones&#46; Una segunda limitaci&#243;n consiste en que el an&#225;lisis contempla &#250;nicamente los costos de los EA de grado 3&#47;4&#46; Como se mencion&#243; con anterioridad&#44; y al igual que en los casos de Espa&#241;a e Italia&#44; se decidi&#243; excluir del an&#225;lisis a los EA de grado 1&#47;2 debido a que los reportes en el Reino Unido&#44; Alemania y Francia indicaron que la mayor parte del costo esperado corresponde a los eventos graves&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> Un criterio adicional que tomamos en cuenta fue la dificultad para establecer el porcentaje de pacientes con eventos leves y moderados que realmente acude en busca de atenci&#243;n m&#233;dica&#46; En este sentido&#44; las cifras de costos esperados que se muestran en nuestro estudio deben verse como una estimaci&#243;n conservadora&#46; En el estudio de Mickisch y colaboradores &#40;2010&#41;&#44; los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 representaron entre 61 y 93&#37; de los costos esperados por los EA de todos los grados en el grupo de bevacizumab e IFN-&#945;2a y entre 51&#37; y 86&#37; en el grupo de sunitinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> El incluir los eventos de todos los grados habr&#237;a incrementado la diferencia absoluta a favor de la terapia con bevacizumab&#46; Los ahorros para EA graves y para todos los eventos&#44; expresados en t&#233;rminos porcentuales&#44; permanecieron casi inalterados en el Reino Unido y Alemania&#44; mientras que en Francia la diferencia a favor de bevacizumab e IFN-&#945;2a se increment&#243; de 38&#37; para los EA de grado 3&#47;4 hasta 62&#37; cuando se incluyeron todos los grados&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span></p><p class="elsevierStylePara">Otras limitaciones del estudio se relacionan con las fuentes de informaci&#243;n utilizadas y con la naturaleza del propio modelo anal&#237;tico de decisi&#243;n lineal&#46; Los datos de incidencia provienen de dos ensayos cl&#237;nicos&#44; que si bien son parecidos en cuanto a dise&#241;o y duraci&#243;n del tratamiento&#44; tal vez no sean lo suficientemente representativos del tipo y frecuencia de EA observados durante la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Un estudio reciente sugiere que las incidencias de EA de grado 3&#47;4 con terapias orales de inhibidores de quinasa &#40;sunitinib y sorafenib&#41; en CCR avanzado reportadas inicialmente en la literatura pueden estar subestimadas&#46;<span class="elsevierStyleSup">41</span> Por otro lado&#44; el haber calculado los costos por evento con base en una serie de entrevistas a expertos pudiera verse tambi&#233;n como una limitaci&#243;n del estudio&#46; No obstante&#44; los patrones y la distribuci&#243;n de costos obtenida durante esta investigaci&#243;n resultan comparables con otros estudios que han empleado fuentes de informaci&#243;n para costos m&#225;s estandarizadas&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> El modelo no permite establecer si la diferencia de costos entre ambos reg&#237;menes resulta estad&#237;sticamente significativa&#44; aunque una disminuci&#243;n de alrededor de 40&#37; en los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 a favor de bevacizumab e IFN-&#945;2a puede considerarse de importancia y es consistente con lo publicado en la literatura&#46;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;43</span> Ser&#237;a ideal contar con un estudio prospectivo o con datos m&#225;s s&#243;lidos de farmacovigilancia y de costos para poder confirmar los hallazgos reportados hasta ahora&#44; as&#237; como identificar nuevas l&#237;neas de investigaci&#243;n&#46; Finalmente&#44; es importante destacar que el presente estudio constituye un an&#225;lisis de costos enfocado exclusivamente al manejo de EA y que esta categor&#237;a de costos representa s&#243;lo una porci&#243;n del costo total asociado con el tratamiento antineopl&#225;sico con terapias dirigidas&#46; Una evaluaci&#243;n completa de farmacoeconom&#237;a requiere que los costos de las terapias y de la atenci&#243;n de sus efectos indeseables sean considerados en conjunto con par&#225;metros cl&#237;nicos de eficacia y calidad de vida&#46; </p><p class="elsevierStylePara">A manera de conclusi&#243;n&#44; este estudio sugiere que la diferencia en los mecanismos de acci&#243;n entre sunitinib y bevacizumab e IFN-&#945;2a tiene repercusiones en el tipo y frecuencia de los EA observados en el tratamiento de primera l&#237;nea de CCRm&#46; El perfil de tolerabilidad m&#225;s favorable de la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a permite que los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 sean considerablemente m&#225;s bajos con este r&#233;gimen que cuando se administra sunitinib&#46; Esta caracter&#237;stica&#44; en combinaci&#243;n con otros factores&#44; debe ser tomada en cuenta al momento de decidir el esquema terap&#233;utico m&#225;s adecuado&#46; El tratamiento &#243;ptimo con estos agentes requiere llevar a cabo un monitoreo proactivo que permita actuar de manera oportuna para reducir los costos y los efectos negativos de los EA y maximizar la efectividad en beneficio de los pacientes y las instituciones de salud&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen enormemente a los doctores Dan Green Renner&#44; Juan Alejandro Silva&#44; Mario P&#233;rez&#44; Ricardo Villalobos Valencia&#44; V&#237;ctor Manuel V&#225;zquez Rivera&#44; Guadalupe Cervantes S&#225;nchez&#44; Laura Torrecillas Torres&#44; Carlos Alberto Ronquillo Carre&#243;n&#44; Luis Mart&#237;n Loarca Pi&#241;a&#44; Juan Manuel Blancas Valencia y Mauricio L&#243;pez Meneses por su valiosa contribuci&#243;n al estudio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DECLARACI&#211;N DE CONFLICTO DE INTER&#201;S</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta investigaci&#243;n se realiz&#243; con el apoyo financiero de Productos Roche&#44; S&#46;A&#46; de C&#46;V&#46;&#44; compa&#241;&#237;a que manufactura Avastin&#174; &#40;bevacizumab&#41;&#46; Los autores declaran que no tienen ning&#250;n inter&#233;s competente m&#225;s all&#225; que el de haber recibido el patrocinio por parte de Productos Roche&#44; S&#46;A&#46; de C&#46;V&#46; y que el an&#225;lisis de la informaci&#243;n y la redacci&#243;n del art&#237;culo se realizaron bajo total autonom&#237;a&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Fernando Carlos Rivera&#46; <br></br> Insurgentes Sur N&#176; 598 Piso 2-204 Mza&#46; Col&#46; Del Valle&#46; Del&#46; Benito Ju&#225;rez&#44; 03100&#46; M&#233;xico&#44; D&#46;F&#46; Tel&#233;fono&#58; &#40;55&#41; 5523 0931&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;fernando&#46;carlos&#64;racsalud&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">fernando&#46;carlos&#64;racsalud&#46;com</a></p>"
    "pdfFichero" => "305v09n06a90000431pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec176385"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "Carcinoma de c&#233;lulas renales&#44; an&#225;lisis de costos&#44; eventos adversos de medicamentos&#44; bevacizumab&#44; sunitinib&#44; M&#233;xico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec176386"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "Renal cell carcinoma&#44; cost analysis&#44; adverse drug events&#44; bevacizumab&#44; sunitinib&#44; Mexico"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "Objetivo&#58; Diversos autores sugieren que la eficacia de la combinaci&#243;n de bevacizumab e interfer&#243;n-&#945;2a &#40;IFN-&#945;2a&#41; es comparable a la de sunitinib en el tratamiento de primera l&#237;nea de pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico &#40;CCRm&#41;&#46; Ambos reg&#237;menes poseen perfiles de tolerabilidad marcadamente distintos&#46; Nuestro objetivo fue comparar los costos por manejo de eventos adversos &#40;EA&#41; de grado 3&#47;4 asociados con estas terapias&#44; desde la perspectiva del sistema p&#250;blico de salud en M&#233;xico&#46; M&#233;todos&#58; Se desarroll&#243; un modelo anal&#237;tico de decisi&#243;n lineal que incluye datos de incidencia de los principales EA reportados en los dos ensayos cl&#237;nicos m&#225;s importantes con estos reg&#237;menes en CCRm&#46; Los costos directos m&#233;dicos para cada evento fueron calculados con base en la frecuencia y tipo de recursos identificados tras una serie de 46 entrevistas con 11 m&#233;dicos de distintas especialidades e instituciones&#46; Los costos unitarios de medicamentos y servicios proceden de fuentes oficiales&#46; Resultados&#58; Los costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 fueron 70&#46;3&#37; m&#225;s altos con sunitinib &#40;&#36;14 951&#41; que con la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a &#40;&#36;8780&#41;&#46; Los principales inductores del costo fueron neutropenia&#44; hipertensi&#243;n&#44; diarrea y linfopenia para sunitinib&#59; y proteinuria&#44; perforaci&#243;n gastrointestinal y tromboembolismo venoso o arterial para bevacizumab e IFN-&#945;2a&#46; Los resultados permanecieron robustos durante el an&#225;lisis de sensibilidad&#46; Conclusiones&#58; El perfil de tolerabilidad m&#225;s favorable de la combinaci&#243;n de bevacizumab e IFN-&#945;2a en CCRm permite que los costos por manejo de EA de grado 3&#47;4 sean considerablemente m&#225;s bajos con este r&#233;gimen que con sunitinib&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "Objective&#58; Several authors suggest that the efficacy of the combination of bevacizumab and interferon-&#945;2a &#40;IFN-&#945;2a&#41; is comparable with that of sunitinib in the first-line treatment setting of patients with metastatic renal cell carcinoma &#40;mRCC&#41;&#46; Both regimens possess markedly different tolerability profiles&#46; We aimed to compare the costs of managing grade 3&#47;4 adverse events &#40;AE&#41; associated with these therapies from the perspective of the public health care system in Mexico&#46; Material and Methods&#58; A linear decision analytic model was developed to include incidence data regarding main AE reported in the two most important clinical trials with these regimens in the mRCC setting&#46; Direct medical costs for each event were calculated based on the frequency and type of resources identified through a series of 46 interviews with 11 medical doctors holding different specialties and representing several institutions&#46; Unit costs of drugs and services were gathered from official sources&#46; Results&#58; Expected costs for managing grade 3&#47;4 AE were 70&#46;3&#37; higher for sunitinib &#40;&#36;14&#44;951 Mexican pesos&#41; than for the combination of bevacizumab and IFN-&#945;2a &#40;&#36;8&#44;780 Mexican pesos&#41;&#46; The main cost drivers were neutropenia&#44; hypertension&#44; diarrhea and lymphopenia for sunitinib&#59; and proteinuria&#44; gastrointestinal perforation and arterial or venous thromboembolism for bevacizumab and IFN-&#945;2a&#46; The results remained robust under the sensitivity analysis&#46; Conclusions&#58; A more favorable tolerability profile with the combination of bevacizumab and IFN-&#945;2a in mRCC allows that the costs for managing grade 3&#47;4 AE are notably lower with this regimen than with sunitinib&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:8 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig1.jpg"
            "Alto" => 658
            "Ancho" => 1016
            "Tamanyo" => 53635
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Frecuencia y severidad de las principales anormalidades de laboratorio en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig2.jpg"
            "Alto" => 712
            "Ancho" => 1029
            "Tamanyo" => 55857
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; NR&#58; no informado"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "fig3"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig3.jpg"
            "Alto" => 675
            "Ancho" => 983
            "Tamanyo" => 47431
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Frecuencia y severidad de los principales eventos adversos dermatol&#243;gicos y sist&#233;micos en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico tratados con bevacizumab m&#225;s IFN o con sunitinib &#40;Escudier y colaboradores&#44; 2007&#59; Motzer y colaboradores&#44; 2009&#41;&#46; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; NR&#58; no informado&#46;"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig4.jpg"
            "Alto" => 1454
            "Ancho" => 2095
            "Tamanyo" => 459548
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "000431fig4&#46;jpg&#34; width&#61;&#34;2095&#34; height&#61;&#34;1454&#34; alt&#61;&#34;Tabla 1&#46; An&#225;lisis de costos por manejo de event"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig5.jpg"
            "Alto" => 700
            "Ancho" => 1004
            "Tamanyo" => 63974
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "0000431fig5&#46;jpg&#34; width&#61;&#34;1004&#34; height&#61;&#34;700&#34; alt&#61;&#34;Figura 4&#46; Comparaci&#243;n de costos esperados por manejo de EA de grado 3&#47;4 en pacientes con carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico&#46;"
        ]
      ]
      5 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "305v09n06-90000431fig6.jpg"
                  "imagenAlto" => 870
                  "imagenAncho" => 1012
                  "imagenTamanyo" => 157212
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "An&#225;lisis de sensibilidad determin&#237;stico&#46;"
        ]
      ]
      6 => array:8 [
        "identificador" => "fig6"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig7.jpg"
            "Alto" => 920
            "Ancho" => 1025
            "Tamanyo" => 177356
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Diagrama de tornado&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; BEV&#58; bevacizumab&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a&#59; GI&#58; gastrointestinal&#59; TE&#58; tromboembolismo&#59; DFE&#58; disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#46;"
        ]
      ]
      7 => array:8 [
        "identificador" => "fig7"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v09n06-90000431fig8.jpg"
            "Alto" => 745
            "Ancho" => 1004
            "Tamanyo" => 83634
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "An&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico&#46; EA&#58; eventos adversos&#59; IFN&#58; interfer&#243;n-&#945;2a"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:45 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Actualizaci&#243;n del tratamiento en c&#225;ncer renal metast&#225;sico&#58; un Consenso Mexicano&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ochoa F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "GAMO 2007"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "10"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Renal cancer&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Corgna E"
                            1 => "Betti M"
                            2 => "Gatta G"
                            3 => "Roila F"
                            4 => "De Mulder PH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Crit Rev Oncol Hematol 2007"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "247"
                        "paginaFinal" => "262"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidemiology and risk factors for kidney cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Chow WH"
                            1 => "Dong LM"
                            2 => "Devesa SS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Nat Rev Urol 2010"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "245"
                        "paginaFinal" => "257"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The epidemiology of renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Lipworth L"
                            1 => "Tarone RE"
                            2 => "McLaughlin JK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Urol 2006"
                        "volumen" => "176"
                        "paginaInicial" => "2353"
                        "paginaFinal" => "2358"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Factores pron&#243;sticos en c&#225;ncer renal localizado y localmente avanzado&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Rodr&#237;guez VH"
                            1 => "Serrano E"
                            2 => "Maldonado E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Actas Urol Esp 2008"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "320"
                        "paginaFinal" => "324"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The burden of illness associated with renal cell carcinoma in the United States&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Lang K"
                            1 => "Danchenko N"
                            2 => "Gondek K"
                            3 => "Schwartz B"
                            4 => "Thompson D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Urol Oncol 2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "368"
                        "paginaFinal" => "375"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Patient-based strategy for systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kirchner H"
                            1 => "Strumberg D"
                            2 => "Bahl A"
                            3 => "Overkamp F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Advanced renal cell carcinoma&#58; current and emerging management strategies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Escudier B&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Drugs 2007"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "1257"
                        "paginaFinal" => "1264"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Current status of interleukin-2 therapy for metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Dutcher J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oncology (Williston Park) 2002"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "4"
                        "paginaFinal" => "10"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Motzer RJ"
                            1 => "Bacik J"
                            2 => "Murphy BA"
                            3 => "Russo P"
                            4 => "Mazumdar M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "289"
                        "paginaFinal" => "296"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunotherapy for advanced renal cell cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Coppin C"
                            1 => "Porzsolt F"
                            2 => "Awa A"
                            3 => "Kumpf J"
                            4 => "Coldman A"
                            5 => "Wilt T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "fecha" => "Cochrane Database Syst Rev 2005"
                        "paginaInicial" => "CD001425"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Parton M"
                            1 => "Gore M"
                            2 => "Eisen T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2006"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "5584"
                        "paginaFinal" => "5592"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Targeted therapies in the management of renal cell carcinoma&#58; role of bevacizumab&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Escudier B"
                            1 => "Cosaert J"
                            2 => "Jethwa S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Biologics 2008"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "517"
                        "paginaFinal" => "530"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bevacizumab&#58; in first-line treatment of advanced and&#47;or metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Frampton JE"
                            1 => "Keating GM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "BioDrugs 2008"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "113"
                        "paginaFinal" => "120"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sunitinib for the management of advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Escudier B&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Expert Rev Anticancer Ther 2010"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "305"
                        "paginaFinal" => "317"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "FDA drug approval summary&#58; bevacizumab plus interferon for advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Summers J"
                            1 => "Cohen MH"
                            2 => "Keegan P"
                            3 => "Pazdur R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oncologist 2010"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "104"
                        "paginaFinal" => "111"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Food and Drug Administration drug approval summary&#58; Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rock EP"
                            1 => "Goodman V"
                            2 => "Jiang JX"
                            3 => "Mahjoob K"
                            4 => "Verbois SL"
                            5 => "Morse D"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oncologist 2007"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "107"
                        "paginaFinal" => "113"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "EPARs for authorised medicinal products for human use&#46; Avastin&#58; European Public Assessment Report &#40;Revision 15&#41;&#46; &#91;Consultado en 2010&#44; julio 27&#93; Disponible en http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "European Medicines Agency&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "europa. "
                        "fecha" => "eu/"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "EPARs for authorised medicinal products for human use&#46; Sutent&#58; European Public Assessment Report &#40;Revision 11&#41;&#46; &#91;Consultado en 2010&#44; julio 27&#93; Disponible en http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "European Medicines Agency&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "europa. "
                        "fecha" => "eu/"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma&#58; a randomised&#44; double-blind phase III trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Escudier B"
                            1 => "Pluzanska A"
                            2 => "Koralewski P"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Lancet 2007"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "2103"
                        "paginaFinal" => "2111"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma&#58; CALGB 90206&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rini BI"
                            1 => "Halabi S"
                            2 => "Rosenberg JE"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "5422"
                        "paginaFinal" => "5428"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Motzer RJ"
                            1 => "Hutson TE"
                            2 => "Tomczak P"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2007"
                        "volumen" => "356"
                        "paginaInicial" => "115"
                        "paginaFinal" => "124"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Motzer RJ"
                            1 => "Hutson TE"
                            2 => "Tomczak P"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Clin Oncol 2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "3584"
                        "paginaFinal" => "3590"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Coppin C"
                            1 => "Le L"
                            2 => "Porzsolt F"
                            3 => "Wilt T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "fecha" => "Cochrane Database Syst Rev 2008"
                        "paginaInicial" => "CD006017"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tolerability of first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Porta C"
                            1 => "Szczylik C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "paginaFinal" => "307"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Costs of managing adverse events in the treatment of first-line metastatic renal cell carcinoma&#58; bevacizumab in combination with interferon-alpha2a compared with sunitinib&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mickisch G"
                            1 => "Gore M"
                            2 => "Escudier B"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Br J Cancer 2010"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "80"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Targeted therapies for metmetastatic renal cell carcinoma&#58; an overview of toxicity and dosing strategies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hutson TE"
                            1 => "Figlin RA"
                            2 => "Kuhn JG"
                            3 => "Motzer RJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oncologist 2008"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1084"
                        "paginaFinal" => "1096"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma&#58; the importance of patient-reported outcomes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Cella D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "733"
                        "paginaFinal" => "737"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#91;Consultado en 2009&#44; agosto 11-14&#93; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;transparencia&#46;imss&#46;gob&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Portal de transparencia del Instituto Mexicano del Seguro Social&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "mx/ trnsp/ncompro. "
                        "fecha" => "aspx?c=1"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#91;Consultado en 2009&#44; agosto 17-19&#93; Disponible en http&#58;&#47;&#47;www&#46;compranet&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Sistema Electr&#243;nico de Contrataciones Gubernamentales&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "gob. "
                        "fecha" => "mx/"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Costos Unitarios de Atenci&#243;n M&#233;dica&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Instituto Mexicano del Seguro Social&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Diario Oficial de la Federación. "
                        "fecha" => "Viernes 6 de marzo de 2009"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tabulador de Cuotas de Recuperaci&#243;n 2009&#46; Hospital General &#34;Dr&#46; Manuel Gea Gonz&#225;lez&#34;&#46; &#91;Consultado en 2009&#44; agosto 21&#93; Disponible en http&#58;&#47;&#47;www&#46;hospitalgea&#46;salud&#46;gob&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Secretar&#237;a de Hacienda y Cr&#233;dito P&#250;blico&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "mx/ descargas/Tab-cuotas-recup-2009. "
                        "fecha" => "pdf"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "An&#225;lisis econ&#243;mico del uso profil&#225;ctico de factores estimulantes de colonias para prevenir eventos de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia mieloablativa&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Morgan-Villela G"
                            1 => "Nambo-Lucio MJ"
                            2 => "Reynoso-Nover&#243;n N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "GAMO 2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "26"
                        "paginaFinal" => "32"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Decision modelling for health economic evaluation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Briggs A"
                            1 => "Claxton K"
                            2 => "Sculpher M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oxford, UK: Oxford University Press"
                        "volumen" => "2006"
                        "paginaInicial" => "p. 86"
                        "paginaFinal" => "92"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Novel agents for renal cell carcinoma require novel selection paradigms to optimise first-line therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Schmidinger M"
                            1 => "Zielinski CC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer Treat Rev 2009"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "289"
                        "paginaFinal" => "296"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Metastatic renal cell cancer treatments&#58; an indirect comparison meta-analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Mills EJ"
                            1 => "Rachlis B"
                            2 => "O&#39;&#39;Regan C"
                            3 => "Thabane L"
                            4 => "Perri D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "fecha" => "BMC Cancer 2009"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "34"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sunitinib and bevacizumab for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma&#58; a systematic review and indirect comparison of clinical effectiveness&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Thompson Coon JS"
                            1 => "Liu Z"
                            2 => "Hoyle M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Br J Cancer 2009"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "238"
                        "paginaFinal" => "243"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Melichar B"
                            1 => "Koralewski P"
                            2 => "Ravaud A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Ann Oncol 2008"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1470"
                        "paginaFinal" => "1476"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "In vivo antitumor activity of SU11248&#44; a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors&#58; determination of a pharmaco-kinetic &#47;pharmacodynamic relationship&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mendel DB"
                            1 => "Laird AD"
                            2 => "Xin X"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Clin Cancer Res 2003"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "327"
                        "paginaFinal" => "337"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Exposure-response of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma &#40;mRCC&#41;&#58; A population pharmacokinetic&#47; pharmacodynamic &#40;PKPD&#41; approach&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Houk H"
                            1 => "Bello C"
                            2 => "Michaelson M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2007"
                        "volumen" => "25"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Frequent dose interruptions are required for patients receiving oral kinase inhibitor therapy for advanced renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "La Vine DB"
                            1 => "Coleman TA"
                            2 => "Davis CH"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Am J Clin Oncol 2010"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "217"
                        "paginaFinal" => "220"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Toxicities associated with the administration of sorafenib&#44; sunitinib&#44; and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Bhojani N"
                            1 => "Jeldres C"
                            2 => "Patard JJ"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Eur Urol 2008"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "917"
                        "paginaFinal" => "930"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Coste del manejo de los acontecimientos adversos en el tratamiento del carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico en Espa&#241;a&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Puente J"
                            1 => "Calderero V"
                            2 => "Garc&#237;a-Muro X"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "tituloSerie" => "Comparación de bevacizumab + interferon alfa-2a versus sunitinib. "
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Costs of managing side effects us-Costs of managing side effects using first-line bevacizumab plus lower-dose interferon-a2a in patients with metastatic renal cell carcinoma in Germany&#44; France&#44; and UK&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mickisch GH"
                            1 => "Escudier B"
                            2 => "Gore M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => null
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Economic burden of haematolog-Economic burden of haematological adverse effects in cancer patients&#58; a systematic review&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Liou SY"
                            1 => "Stephens JM"
                            2 => "Carpiuc KT"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Clin Drug Investig 2007"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "381"
                        "paginaFinal" => "396"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X166592011000431X/v0_201306121350/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "11762"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culos originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16659201/0000000900000006/v0_201306121350/X166592011000431X/v0_201306121350/es/305v09n06a90000431pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X166592011000431X?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	17	7	24
2024 Octubre	74	3	77
2024 Septiembre	85	23	108
2024 Agosto	85	20	105
2024 Julio	68	12	80
2024 Junio	73	10	83
2024 Mayo	97	7	104
2024 Abril	77	7	84
2024 Marzo	89	6	95
2024 Febrero	67	9	76
2024 Enero	72	5	77
2023 Diciembre	67	12	79
2023 Noviembre	70	7	77
2023 Octubre	137	22	159
2023 Septiembre	71	8	79
2023 Agosto	60	5	65
2023 Julio	88	16	104
2023 Junio	113	23	136
2023 Mayo	102	9	111
2023 Abril	99	11	110
2023 Marzo	113	9	122
2023 Febrero	107	7	114
2023 Enero	61	8	69
2022 Diciembre	55	18	73
2022 Noviembre	87	17	104
2022 Octubre	58	21	79
2022 Septiembre	77	34	111
2022 Agosto	74	32	106
2022 Julio	42	18	60
2022 Junio	36	12	48
2022 Mayo	43	13	56
2022 Abril	38	29	67
2022 Marzo	46	17	63
2022 Febrero	57	17	74
2022 Enero	57	14	71
2021 Diciembre	49	24	73
2021 Noviembre	54	23	77
2021 Octubre	91	31	122
2021 Septiembre	46	15	61
2021 Agosto	111	29	140
2021 Julio	83	15	98
2021 Junio	78	23	101
2021 Mayo	37	13	50
2021 Abril	116	33	149
2021 Marzo	73	13	86
2021 Febrero	49	35	84
2021 Enero	55	15	70
2020 Diciembre	50	12	62
2020 Noviembre	47	6	53
2020 Octubre	31	4	35
2020 Septiembre	39	10	49
2020 Agosto	60	15	75
2020 Julio	59	16	75
2020 Junio	43	17	60
2020 Mayo	50	12	62
2020 Abril	48	21	69
2020 Marzo	41	11	52
2020 Febrero	39	16	55
2020 Enero	36	7	43
2019 Diciembre	29	7	36
2019 Noviembre	40	8	48
2019 Octubre	35	3	38
2019 Septiembre	45	10	55
2019 Agosto	43	18	61
2019 Julio	34	19	53
2019 Junio	78	56	134
2019 Mayo	171	85	256
2019 Abril	92	49	141
2019 Marzo	18	13	31
2019 Febrero	23	25	48
2019 Enero	29	12	41
2018 Diciembre	17	10	27
2018 Noviembre	31	13	44
2018 Octubre	72	21	93
2018 Septiembre	40	13	53
2018 Agosto	11	16	27
2018 Julio	17	7	24
2018 Junio	14	8	22
2018 Mayo	13	9	22
2018 Abril	16	9	25
2018 Marzo	14	6	20
2018 Febrero	10	11	21
2018 Enero	21	1	22
2017 Diciembre	8	4	12
2017 Noviembre	17	5	22
2017 Octubre	15	3	18
2017 Septiembre	21	3	24
2017 Agosto	8	6	14
2017 Julio	11	6	17
2017 Junio	19	3	22
2017 Mayo	40	6	46
2017 Abril	5	1	6
2017 Marzo	17	5	22
2017 Febrero	42	3	45
2017 Enero	16	4	20
2016 Diciembre	30	6	36
2016 Noviembre	36	11	47
2016 Octubre	29	8	37
2016 Septiembre	13	2	15
2016 Agosto	11	1	12
2016 Julio	17	6	23
2016 Junio	45	8	53
2016 Mayo	38	15	53
2016 Abril	34	8	42
2016 Marzo	52	8	60
2016 Febrero	53	15	68
2016 Enero	44	10	54
2015 Diciembre	40	6	46
2015 Noviembre	43	3	46
2015 Octubre	53	7	60
2015 Septiembre	45	6	51
2015 Agosto	66	10	76
2015 Julio	60	6	66
2015 Junio	23	3	26
2015 Mayo	37	7	44
2015 Abril	23	5	28
2015 Marzo	24	8	32
2015 Febrero	17	2	19
2015 Enero	45	3	48
2014 Diciembre	97	10	107
2014 Noviembre	74	3	77
2014 Octubre	113	4	117
2014 Septiembre	81	3	84
2014 Agosto	78	1	79
2014 Julio	75	5	80
2014 Junio	63	5	68
2014 Mayo	68	4	72
2014 Abril	44	1	45
2014 Marzo	50	7	57
2014 Febrero	35	3	38
2014 Enero	36	5	41
2013 Diciembre	21	2	23
2010 Noviembre	819	0	819

Mostrar todo

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter