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Correlación de la expresión de la apoptosis, con la respuesta a tratamiento y sobrevida en niños con astrocitoma
Apoptosis correlation with treatment response and survival in pediatric astrocytomas
Enrique López-Aguilara, Graciela Gascón-Lastirib, Ana Carolina Sepúlveda-Vildósolac, Carolina Barrientosd, Griselda Ramíreze, Hermilo De la Cruz-Yánezf
a Jefe de Servicio, UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS.
b Servicio de Oncología, Hospital General de Celaya, Gto.
c Dirección de Investigación. UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS.
d Unidad de Investigación en Genética. UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS.
e Servicio de Neurocirugía. UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS.
f Dirección General. UMAE Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS.
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los tumores cerebrales representan el tumor s&#243;lido m&#225;s frecuente en la edad pedi&#225;trica&#44; siendo los astrocitomas los m&#225;s comunes&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> A nivel mundial representan 60&#37; y son m&#225;s frecuentes en el sexo masculino&#44; la raza blanca y en menores de cinco a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span> En estudios realizados en poblaci&#243;n del D&#46; F&#44; la incidencia es de 17 casos por mill&#243;n por a&#241;o&#46; La frecuencia de presentaci&#243;n de los tumores cerebrales es de 12&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios publicados sobre factores pron&#243;sticos en pacientes con gliomas&#44; se basan en estudios cl&#237;nicos y de poblaci&#243;n&#44; como el de Ohgaki y Kleihues&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span></p><p class="elsevierStylePara">La apoptosis o muerte celular programada&#44; es una forma de suicidio celular gen&#233;ticamente definida&#44; que ocurre de manera fisiol&#243;gica durante la morfog&#233;nesis&#44; la renovaci&#243;n tisular y en la regulaci&#243;n del sistema inmunitario&#46; Se considera que la apoptosis es un mecanismo fisiol&#243;gico de muerte que se desencadena por diversas se&#241;ales&#44; las cuales pueden ser fisiol&#243;gicas o est&#237;mulos ex&#243;genos ambientales&#46; Las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la apoptosis son dos&#58; la intr&#237;nseca y la extr&#237;nseca&#46; La v&#237;a intr&#237;nseca &#40;mitocondrial&#41; se desarrolla cuando la c&#233;lula esta expuesta a un gran estr&#233;s como ocurre cuando se da&#241;a la cadena de DNA&#59; la v&#237;a extr&#237;nseca &#40;citoplasm&#225;tica&#41; es activada cuando alg&#250;n ligando pro-apopt&#243;tico como Apo2L&#47;TRAIL &#40;de la familia de los Factores de Necrosis Tumoral&#41; se une a un receptor pro-apopt&#243;tico como el DR4 y DR5&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> Tanto la v&#237;a intr&#237;nseca como la extr&#237;nseca convergen en la activaci&#243;n de enzimas intracelulares denominadas caspasas&#44; quienes finalmente llevan a la destrucci&#243;n de las prote&#237;nas celulares y con esto la muerte de la c&#233;lula&#46;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span> El entendimiento de la apoptosis ha sentado las bases de nuevas terapias que pueden inducir la muerte de las c&#233;lulas cancerosas o sensibilizarlas contra los agentes citot&#243;xicos y la radioterapia&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span> Estos nuevos agentes incluyen aquellos para la v&#237;a extr&#237;nseca como el ligando del receptor uno del factor de necrosis tumoral y aquellos de la v&#237;a intr&#237;nseca como los de la familia BCL-2 como oligonucle&#243;tidos antisentido&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> El fracaso en la inducci&#243;n de la apoptosis constituye una de las principales causas de la resistencia a la quimioterapia en los tumores malignos&#46;<span class="elsevierStyleSup">10</span> Dado que determinados hechos celulares pueden ser explicados por trastornos en la regulaci&#243;n de los genes responsables de la apoptosis&#44; como es el caso de la transformaci&#243;n y progresi&#243;n tumorales&#44;<span class="elsevierStyleSup">11</span> se postula que debe de existir una relaci&#243;n entre la subexpresi&#243;n en las v&#237;as de la apoptosis y la presencia de alteraciones cromos&#243;micas&#46;<span class="elsevierStyleSup">12-25</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del presente trabajo fue determinar si existe correlaci&#243;n entre la expresi&#243;n de la apoptosis con la respuesta al tratamiento y sobrevida en ni&#241;os con astrocitoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio se realiz&#243; en la UMAE Hospital de Pediatr&#237;a Centro M&#233;dico Nacional Siglo XXI&#46; De manera subsecuente&#44; se incluy&#243; a 10 pacientes con diagn&#243;stico de astrocitoma confirmado por el servicio de Patolog&#237;a&#46; Se recolectaron los datos cl&#237;nicos as&#237; como de imagen y se estudiaron tanto las v&#237;as intr&#237;nsecas como extr&#237;nsecas de la apoptosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la determinaci&#243;n de las v&#237;as de la apoptosis se realiz&#243; el siguiente procedimiento&#58; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Extracci&#243;n de RNA total&#58; </span>A partir del tejido tumoral extra&#237;do&#44; inmediatamente despu&#233;s de la resecci&#243;n&#44; se llev&#243; a cabo la extracci&#243;n de RNA total&#44; siguiendo el protocolo de Chomczynski y colaboradores &#40;1987&#41; modificado&#44; mediante TRIzol Reagent &#40;Invitrogen&#41; de la siguiente manera&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Se pes&#243; y homogeniz&#243; el tejido manteni&#233;ndolo siempre dentro de nitr&#243;geno l&#237;quido&#59; despu&#233;s se adicionaron 700 mL de TRIzol&#44; agit&#225;ndose y dej&#225;ndose cinco minutos a temperatura ambiente&#46; Se a&#241;adieron 40 mL de cloroformo&#44; se agit&#243; durante 15 segundos y se dej&#243; reposar cinco minutos a temperatura ambiente&#46; Se centrifug&#243; nuevamente durante 15 minutos a 13 000 rpm a 4&#176;C&#46; Se recuper&#243; la fase acuosa y se adicion&#243; isopropanol en relaci&#243;n 1&#58;1&#59; despu&#233;s se llev&#243; a cabo una tercera centrifugaci&#243;n de cinco minutos a 7500 rpm a 4&#176;C&#46; Se decant&#243; el isopropanol y se lav&#243; la pastilla con etanol al 70&#37;&#59; esta pastilla se centrifug&#243; durante 10 minutos a 7500 rpm a 4&#176;C&#44; se decant&#243; el etanol y se sec&#243; la pastilla a temperatura ambiente&#44; para finalmente hidratarla con 30-50 ml de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O DEPC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cuantificaci&#243;n de RNA&#58; </span>El an&#225;lisis cualitativo del RNA total en las muestras procesadas&#44; se llev&#243; a cabo mediante electroforesis en gel de agarosa al 2&#37;&#44; revelado con bromuro de etidio y luz UV&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La cuantificaci&#243;n se llev&#243; a cabo en un espectrofot&#243;metro &#40;Eppendorf Biophotometer&#41;&#44; calibrado a una longitud de onda de ultravioleta a 260 nm&#59; </p><p class="elsevierStylePara">Para llevar a cabo P C R de cada uno de los genes seleccionados&#44; se utilizaron los iniciadores dise&#241;ados para este estudio&#46; Para dicho dise&#241;o&#44; se realiz&#243; una b&#250;squeda de la secuencia de RNAm correspondiente a cada uno de los transcritos en la base de datos <span class="elsevierStyleItalic">Entrez nucleotide</span> del NCBI&#44; posteriormente se utiliz&#243; el programa OLIGO&#44; copiando las secuencias encontradas&#44; d&#243;nde se comenz&#243; a buscar una regi&#243;n polim&#243;rfica&#44; que presentara menos de 40&#37; de CG&#44; ya que un contenido mayor eleva la TM &#40;temperatura en que se alinean&#41;&#59; ubicando la posici&#243;n donde la G sea m&#225;s negativa ya que esto le confiere mayor estabilidad&#44; flanque&#225;ndola con dos secuencias complementarias en los extremos 5&#180;-3&#180;&#46; Se analizaron la formaci&#243;n de d&#237;meros y la auto complementariedad &#40;plegamiento&#41;&#44; la longitud del fragmento obtenido y finalmente se calcul&#243; el porcentaje de compatibilidad de los iniciadores u oligonucle&#243;tidos&#46; La reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; para cada gen se realiz&#243; con los respectivos programas de amplificaci&#243;n&#44; partiendo del siguiente programa est&#225;ndar&#58; desnaturalizaci&#243;n a 95&#176;C&#44; durante 10 minutos&#44; seguido por 40 ciclos de 95&#176;C por 20 segundos&#44; a 54&#176;C por 20 segundos 72&#176;C por 30 segundos con una extensi&#243;n final a 72&#176;C por cinco minutos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Identificaci&#243;n de prote&#237;nas relacionadas con apoptosis y proliferaci&#243;n celular mediante Inmunohistoqu&#237;mica&#58;</span> Se tomaron secciones de tejido tumoral de aproximadamente 1cm<span class="elsevierStyleSup">3</span> de diferentes sitios&#46; Las muestras se colocaron en frascos con formol al 10&#37; en soluci&#243;n amortiguadora de fosfatos para su fijaci&#243;n&#44; por un periodo no mayor de 48 horas&#46; Una vez fijadas&#44; las muestras se procesaron mediante t&#233;cnicas rutinarias de histopatolog&#237;a&#44; se incluyeron en parafina y se cortaran en micr&#243;tomo a cuatro micr&#243;metros&#46; Los cortes se ti&#241;eron con Hematoxilina-Eosina&#46; El examen histol&#243;gico se llev&#243; a cabo mediante microscop&#237;a &#243;ptica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Como anticuerpo primario se aplicaron los anticuerpos survivina &#40;monoclonal de rat&#243;n&#41;&#44; caspasa ocho &#40;policlonal de conejo&#41; de Novus Biological &#40;USA&#41; y Ki-67 &#40;monoclonal de raton&#41;&#44; BCL-xL &#40;policlonal de conejo&#41;&#44; TRAIL &#40;policlonal de conejo&#41;&#44; PCNA &#40;monoclonal de conejo&#41; y fosfo p53-Thr81 &#40;policlonal de raton&#41; de Cell Signaling &#40;USA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n se hizo usando microscop&#237;a &#243;ptica&#46; Como controles positivos se usaron inicialmente cortes de astrocitomas positivos a Ki-67 y como control negativo&#44; cortes sin anticuerpo primario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se establecieron las mejores condiciones de procesamiento del protocolo modificado para determinar la diluci&#243;n del anticuerpo primario m&#225;s alta que permitiera la detecci&#243;n adecuada de cada una de las prote&#237;nas en los cortes de tejidos tumorales de controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Igualmente se realiz&#243; t&#233;cnica de microarreglos para la determinaci&#243;n de genes alterados tanto de la v&#237;a intr&#237;nseca como la extr&#237;nseca de la apoptosis</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico&#58; </span>De acuerdo con la escala de medici&#243;n de las variables se realiz&#243; estad&#237;stica descriptiva con medidas de tendencia central y de dispersi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo&#44; se incluy&#243; a un total de 10 pacientes portadores de astrocitoma diagnosticados en el servicio de Patolog&#237;a del Hospital de Pediatr&#237;a CMN Siglo XXI del IMSS&#46; De los 10 pacientes estudiados&#44; en todos fue posible determinar las v&#237;as de la apoptosis&#44; al contar con muestra suficiente para la extracci&#243;n del RNA&#46; La media de edad fue de 7&#46;8 a&#241;os con un rango de tres a 14 a&#241;os&#46; La relaci&#243;n hombre&#58;mujer fue de 1&#46;5&#58;1&#44; seis hombres y cuatro mujeres &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig1.jpg" alt="Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas de los pacientes"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Por histolog&#237;a&#58; </span>siete fueron astrocitomas de bajo grado&#44; uno fue astrocitoma anapl&#225;sico y dos glioblastomas multiformes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Por localizaci&#243;n&#58;</span> cuatro fueron supratentoriales&#44; dos de cerebelo y cuatro de tallo&#46; De los supratentoriales uno fue en t&#225;lamo&#44; uno intraventricular&#44; uno temporoparietal y uno parietal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De los 10 pacientes incluidos&#44; seis fallecieron y cuatro est&#225;n vivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los pacientes se encontr&#243; alteraci&#243;n en alguna v&#237;a de la apoptosis&#44; ya sea en la v&#237;a intr&#237;nseca como extr&#237;nseca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Llam&#243; la atenci&#243;n que en seis de los 10 estudiados&#44; existi&#243; una alteraci&#243;n en las caspasas ya sea que estuvieran subexpresadas o sobre expresadas &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig2.jpg" alt="Figura 1&#46; Expresi&#243;n de la caspasas&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46; </span>Expresi&#243;n de la caspasas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 1 CGLJ </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 14 a&#241;os de edad&#58; se diagnostic&#243; en octubre de 2008&#44; con un glioblastoma multiforme intraventricular&#59; se realiz&#243; resecci&#243;n parcial y recibi&#243; un ciclo de Quimioterapia &#40;QT&#41; con Ifosfamida&#44; Carboplatino y Etoposido &#40;ICE&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Falleci&#243; en noviembre de 2008 por progresi&#243;n tumoral &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 2 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 3</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig3.jpg" alt="Figura 2&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig4.jpg" alt="Figura 3&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 2 VHI </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de tres a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en agosto de 2007 con un astrocitoma de bajo grado de cerebelo&#44; se realiz&#243; resecci&#243;n completa y se envi&#243; a Radioterapia&#44; sin embargo fallece en octubre de 2007&#44; por sangrado de tubo digestivo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 3 MPG </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de siete a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en octubre de 2007 con un astrocitoma de bajo grado de t&#225;lamo&#44; se realiz&#243; resecci&#243;n parcial y se envi&#243; a radiocirug&#237;a en febrero de 2008&#59; sin embargo&#44; present&#243; progresi&#243;n tumoral en febrero de 2009&#44; por lo que se realiz&#243; nueva resecci&#243;n y se inici&#243; Quimioterapia con ICE&#46; Falleci&#243; en junio de 2009 por progresi&#243;n tumoral &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 4 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 5</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig6.jpg" alt="Figura 4&#46; IRM al momento de la reca&#237;da&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46; </span>IRM al momento de la reca&#237;da&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig5.jpg" alt="Figura 5&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 5&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Al realizar los microarreglos para las v&#237;as de la apoptosis&#44; se encontr&#243; subexpresi&#243;n de los genes BID y CASP8 y sobre expresi&#243;n de los genes IRAK y PKA&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 4 CVA </span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 13 a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en septiembre de 2007 con un glioblastoma multiforme temporoparietal&#44; se realiz&#243; resecci&#243;n parcial e inici&#243; Quimioterapia con ICE&#46; Falleci&#243; en diciembre de 2007 por progresi&#243;n tumoral&#46; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 6 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 7</span>&#41;&#46; Al realizar los microarreglos para las v&#237;as de la apoptosis se encontr&#243; subexpresi&#243;n de los genes BCL-2&#44; PKA&#44; IAP&#44; CytC e IKBa y sobre expresi&#243;n de los genes IRAK y P13K&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig7.jpg" alt="Figura 6&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 6&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig8.jpg" alt="Figura 7&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 7&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 5 GME </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de nueve a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en noviembre de 2007 con un astrocitoma de alto grado de tallo cerebral&#44; se realiz&#243; biopsia &#250;nicamente e inicio QT con ICE adem&#225;s de Radioterapia&#46; Falleci&#243; en octubre de 2008&#46; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 8 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 9</span>&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig9.jpg" alt="Figura 8&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 8&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig10.jpg" alt="Figura 9&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 9&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 6 SAM </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 14 a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en agosto de 2007 con un astrocitoma de bajo grado de tallo cerebral&#44; se realiz&#243; biopsia &#250;nicamente&#44; recibi&#243; QT con ICE adem&#225;s de RT&#46; Actualmente est&#225; vivo&#46; Meses de sobrevida&#58; 36 &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 10</span>&#41;&#46; Al realizar los microarreglos para las v&#237;as de la apoptosis&#44; se encontr&#243; subexpresi&#243;n de los genes BCL-2&#44; PKA&#44; IkBa&#44; Cn&#44; RIPI&#44; p53 y sobre expresi&#243;n de IRAK&#44; PKA&#44; FLIP&#44; Cn y TRAIL&#46; En este caso llama la atenci&#243;n que el gen PKA se encontr&#243; tanto sub como sobre expresado&#44; esto puede ser secundario a las distintas isoformas que todos los genes poseen&#46; El gen TRAIL que esta sobre expresado es el &#250;nico de la v&#237;a extr&#237;nseca de la apoptosis&#44; todos los dem&#225;s corresponden a la v&#237;a intr&#237;nseca&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig12.jpg" alt="Figura 10&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 10&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 7 MSJ </span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de seis a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en marzo de 2008 con un astrocitoma de bajo grado de tallo cerebral&#44; se realiz&#243; biopsia &#250;nicamente&#44; inicio QT con carboplatino y vincristina y por datos de progresi&#243;n tumoral se cambi&#243; al mes a esquema ICE&#44; adem&#225;s recibi&#243; Radioterapia 54 Gy&#46; Falleci&#243; en abril de 2009&#46; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 11 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 12</span>&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig11.jpg" alt="Figura 11&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 11&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n01-90002275fig13.jpg" alt="Figura 12&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 12&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 8 ACV </span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de cuatro a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en enero de 2008 con un astrocitoma de bajo grado de cerebelo&#44; se realizo resecci&#243;n parcial por lo que inici&#243; tratamiento con QT con carboplatino y vincristina adem&#225;s de Radioterapia&#46; Actualmente con 19 meses de sobrevida&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTE - 9 SGB</span></p><p class="elsevierStylePara">Ni&#241;a de cuatro a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en junio de 2009 con un astrocitoma de bajo grado de tallo cerebral&#44; se realiz&#243; biopsia &#250;nicamente e inicio QT con ICE&#46; Actualmente tiene 22 meses de sobrevida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> PACIENTE - 10 CVF </span></p><p class="elsevierStylePara"> Ni&#241;a de cuatro a&#241;os de edad&#59; se diagnostic&#243; en diciembre de 2007 con un astrocitoma de bajo grado parietal&#44; se realiz&#243; resecci&#243;n completa&#46; Actualmente est&#225; viva&#44; con 24 meses de seguimiento sin progresi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio se estudi&#243; de manera integral a 10 pacientes pedi&#225;tricos portadores de un astrocitoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado ampliamente&#44; el comportamiento biol&#243;gico de los astrocitomas var&#237;a mucho independientemente de su histolog&#237;a&#44; no as&#237; en cuanto a su localizaci&#243;n se refiere&#44; tal como se corrobor&#243; en el presente trabajo&#44; siguen siendo de peor pron&#243;stico&#44; aquellos de localizaci&#243;n en el tallo cerebral&#46; </p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; aquellos que por histolog&#237;a correspond&#237;an a un bajo grado de malignidad&#44; pudimos encontrar que <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; pod&#237;an tener un comportamiento tan agresivo como aquellos tipificados como de alto grado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha estudiado e involucrado de manera estrecha las v&#237;as de apoptosis con la evoluci&#243;n de la mayor&#237;a de los c&#225;nceres&#44; incluidos los tumores cerebrales&#46; El conocimiento actual de la apoptosis&#44; como mecanismo regulador y homeost&#225;tico de los tejidos explica ahora el desarrollo de tejido neopl&#225;sico en la mayor&#237;a de los casos&#46; Y cualquier alteraci&#243;n o desbalance en &#233;ste mecanismo regulador&#44; ya sea tanto en la v&#237;a extr&#237;nseca regulada por la familia del TNF &#40;factor de necrosis tumoral y TRAIL&#41; o la v&#237;a intr&#237;nseca mitocondrial&#44; da como resultado el desarrollo de un tumor&#46;<span class="elsevierStyleSup">30-34</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha querido canalizar &#233;ste conocimiento&#44; a fin de desarrollar mol&#233;culas que intervengan o favorezcan el desarrollo o est&#237;mulo de la apoptosis para tratar varios tipos de c&#225;ncer en la edad pedi&#225;trica como neuroblastoma y rabdomiosarcoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio&#44; representa suma importancia&#44; dado que es de los primeros que se desarrollan en Tumores de Sistema Nervioso Central en Pediatr&#237;a&#46; No pudimos encontrar una alteraci&#243;n gen&#233;tica constante o que se manifestara en una mayor proporci&#243;n de los casos&#44; dado que encontramos tanto subexpresi&#243;n como sobre expresi&#243;n en los genes involucrados con la apoptosis&#46; Sin embargo&#44; llam&#243; fuertemente la atenci&#243;n que alguna alteraci&#243;n de las caspasas por lo menos estuvo presente en seis de los 10 pacientes estudiados&#44; ya sea porque estuvo subexpresada o sobre expresada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las caspasas son importantes porque juegan un rol principal en la ejecuci&#243;n de la apoptosis celular&#44; principalmente la caspasa-8 que pareciera llevar la iniciativa para activar el resto de la cascada de los mecanismos de muerte celular&#46; En la v&#237;a extr&#237;nseca de la apoptosis&#44; la estimulaci&#243;n de los receptores de la muerte del TNF CD-95 &#40;apo-1&#47;Fas&#41; o TRAIL&#44; permiten la activaci&#243;n del iniciador caspasa-8&#44; que directamente se va a unir a la caspasa-3 o alternativamente unirse al receptor de la v&#237;a mitocondrial por v&#237;a del BID&#46; El BID es miembro de la familia del BCL-2 que activa a la mitocondria para desencadenar la apoptosis&#46;<span class="elsevierStyleSup">35-37</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio&#44; lo que se pretendi&#243; fue estudiar de manera integral tanto desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; como histol&#243;gico&#44; radiol&#243;gico y molecular a estos tumores&#44; con el fin de entender a fondo su comportamiento biol&#243;gico y a futuro poder dirigir de una manera m&#225;s adecuada un tratamiento espec&#237;fico&#46; Basados en que la evasi&#243;n de la apoptosis es una caracter&#237;stica de las malignidades en la infancia que contribuye a la carcinog&#233;nesis as&#237; como a la resistencia al tratamiento&#44; se cree que el tener una apoptosis defectuosa en las c&#233;lulas tumorales puede convertirse en resistencia tumoral&#46; Para &#233;ste punto&#44; las terapias blanco a la apoptosis se pueden dirigir directamente hacia las c&#233;lulas cancerosas o incrementar la respuesta de los tumores pedi&#225;tricos a las terapias convencionales tanto Quimioterapia como Radioterapia&#46;<span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></p><p class="elsevierStylePara">La idea de activar &#233;stos receptores de la muerte de la familia del TNF es atractiva por su aplicaci&#243;n m&#233;dica&#44; dado que estos receptores est&#225;n involucrados en la muerte celular&#46; En &#233;ste sentido&#44; el oncog&#233;n TRAIL se ha considerado momo el primer candidato&#44; ya que induce la apoptosis en las c&#233;lulas cancerosas mientras las normales pasan desapercibidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este contexto&#44; el encontrar estos genes alterados en el presente estudio&#44; cobra m&#225;s importancia&#46; No pudimos encontrar una correlaci&#243;n directa entre alteraci&#243;n de la v&#237;as de apoptosis y sobrevida dado que el tama&#241;o de la muestra es peque&#241;a y en todos los tumores que estudiamos encontramos una alteraci&#243;n en algunos de &#233;stos genes&#59; sin embargo&#44; como ya se mencion&#243;&#44; se corrobor&#243; como muy importante y frecuente la identificaci&#243;n de la alteraci&#243;n de algunas de las caspasas&#44; as&#237; como el gen TRAIL y BCL-2&#46; El poder continuar este estudio nos permitir&#225; ampliar m&#225;s la muestra y poder estudiar a fondo &#233;stas l&#237;neas celulares con el objeto de poder ajustar y administrar tratamientos blanco mejor dirigidos&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Enrique L&#243;pez Aguilar&#46; <br></br> Laboratorio de Investigaci&#243;n en Tumores Cerebrales&#46; Av&#46; Cuauht&#233;moc 330&#46; Colonia Doctores&#44; M&#233;xico&#44; D&#46; F&#46; <br></br> Tel&#233;fono&#58; 5627 6900&#44; extensi&#243;n 22528&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico&#58; </span><a href="mailto&#58;elopezaguilar&#64;hotmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">elopezaguilar&#64;hotmail&#46;com</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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2024 Agosto 35 6 41
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