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Tumores cerebrales en pediatría. Estado actual del diagnóstico y tratamiento
Pediatric brain tumors. Current status of diagnosis and treatment
Enrique López-Aguilara, Ana Carolina Sepúlveda-Vildósolab, Ana Paulina Rioscovian-Sotoc, Jaime Diego-Pérez-Ramírezd, Georgina Siordia-Reyese
a Jefe de Servicio Oncología Pediátrica. UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
b Directora de Educación e Investigación en Salud. UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
c Servicio de Oncología. UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
d Jefe Servicio Neurocirugía. UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
e Servicio de Patología. UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
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que en las m&#225;s de las veces&#44; son los que tienen el primer contacto con estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; debe saberse que no existen signos o s&#237;ntomas patognom&#243;nicos para el diagn&#243;stico de un tumor cerebral en pediatr&#237;a&#44; sino que &#233;stos de manera inicial van en relaci&#243;n al incremento de la presi&#243;n intracraneana&#44; la cual puede deberse o bien a una masa que crece y que ocupa espacio o a la obstrucci&#243;n en la circulaci&#243;n del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#46; Estos s&#237;ntomas atribuidos a un lento desarrollo de la presi&#243;n intracraneal pueden ser irritabilidad&#44; letargia&#44; v&#243;mito&#44; anorexia&#44; cefalea y muy frecuentemente cambios en la conducta&#46; Muchos de estos tumores se acompa&#241;an de alteraciones en la personalidad y es bien conocido que signos y s&#237;ntomas focalizados no necesariamente van de la mano a una enfermedad focalizada&#46; De manera similar&#44; una cefalea focalizada acompa&#241;ada de ataxia y cambios en la conducta&#44; pueden todos reflejar un proceso intracraneano generalizado&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> El hallazgo de un edema de papila sugiere un incremento en la presi&#243;n intracraneal y debe determinarse la causa de manera urgente&#46; En los lactantes un incremento en el per&#237;metro cef&#225;lico o una separaci&#243;n de las suturas craneales sugiere una lesi&#243;n ocupante de espacio y debe igualmente definirse la causa&#46; Cuando estos datos no se atienden&#44; progresan hacia alteraciones visuales&#44; aunque en los lactantes no se presentan dada la capacidad de la expansi&#243;n craneal&#46; Es importante se&#241;alar tambi&#233;n que los tumores que m&#225;s r&#225;pidamente producen edema de papila son aquellos localizados en cerebelo&#59; dado que&#44; de manera m&#225;s r&#225;pida obstruyen la circulaci&#243;n del LCR por obstrucci&#243;n del cuarto ventr&#237;culo y el desarrollo de hidrocefalia obstructiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El v&#243;mito puede presentarse en cualquier tipo de tumoraci&#243;n&#44; debido al incremento generalizado de la presi&#243;n intracraneana o bien por irritaci&#243;n directa del n&#250;cleo vagal o del centro del v&#243;mito localizado en el piso del cuarto ventr&#237;culo&#46; El v&#243;mito puede ser c&#237;clico y contrario al conocimiento popular&#59; &#233;ste generalmente no es en proyectil y puede ocurrir diariamente&#44; predominantemente por las ma&#241;anas y seguidos por un periodo de resoluci&#243;n y aunque &#233;stos ocurren en la etapa inicial de la tumoraci&#243;n&#44; posteriormente pareciera que disminuyen por un acomodamiento de las suturas craneales o por una adaptaci&#243;n al incremento de la hipertensi&#243;n endocraneana&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se combinan dos s&#237;ntomas como cefalea o v&#243;mito&#44; entonces ya es m&#225;s sugestivo de una tumoraci&#243;n&#44; sobre todo si se presentan por la ma&#241;ana despu&#233;s de levantarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conociendo ya los principales signos y s&#237;ntomas que se presentan en &#233;stos pacientes&#44; se tiene ya la herramienta b&#225;sica para poder diagnosticarlos&#46; Cuando la sospecha cl&#237;nica lo justifica&#44; el estudio de gabinete de elecci&#243;n para establecer el diagn&#243;stico es la imagen de resonancia magn&#233;tica &#40;IRM&#41; de cr&#225;neo que es m&#225;s espec&#237;fica y sensible que la tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; de cr&#225;neo en la cual pueden no hacerse evidentes algunas tumoraciones sobre todo los gliomas de bajo grado del tallo donde es dif&#237;cil la identificaci&#243;n de la tumoraci&#243;n por simple estudio tomogr&#225;fico&#46; La IRM es superior porque nos provee de una definici&#243;n anat&#243;mica exquisita diferenciando perfectamente el tejido sano del enfermo&#46; Aunque debe recalcarse que en algunos centros donde no se cuenta con la posibilidad de realizar el primer estudio&#44; la TC sigue siendo una buena opci&#243;n&#46; El estudio de espectroscopia es de utilidad&#44; sobre todo para valorar la respuesta inicial al tratamiento&#44; dado que nos permitir&#225; definir si una imagen es sugestiva de lesi&#243;n tumoral activa o de gliosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de PET &#40;tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#41;&#44; no es de mucha utilidad aunque es controversial&#44; dado que &#233;ste se basa en el metabolismo de la glucosa&#44; el cual es elevado siempre en el tejido cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico se obtiene mediante el estudio por microscop&#237;a de luz e inmunohistoqu&#237;mica del esp&#233;cimen obtenido mediante biopsia o resecci&#243;n de la tumoraci&#243;n total o subtotal por un neurocirujano capacitado en ni&#241;os&#46; Es importante se&#241;alar que en los casos de tumoraci&#243;n en tallo cerebral donde el acceso quir&#250;rgico es dif&#237;cil pudiendo producir secuelas&#44; el esp&#233;cimen se obtiene mediante biopsia por esterotaxia pudiendo contar as&#237; con el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico de certeza&#44; esencial en el futuro manejo multidisciplinario de este paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; &#233;ste diagn&#243;stico histopatol&#243;gico ya no nos es suficiente para poder tipificar de manera adecuada a &#233;stos pacientes&#44; por lo que es indispensable el contar con un panel completo de inmunohistoqu&#237;mica que nos d&#233; m&#225;s luz sobre el comportamiento biol&#243;gico de &#233;stos tumores&#46; Estos nuevos marcadores deben incluirse necesariamente en el estudio de estos pacientes debi&#233;ndose contar por lo menos con la determinaci&#243;n de Ki-67&#44; BCL-2&#44; AKT&#44; p53 y CD-133 para poder tener m&#225;s elementos diagn&#243;sticos y poder plantear una estrategia terap&#233;utica adecuada </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin duda&#44; debe ser multidisciplinario&#46; Participan &#225;reas como la neurocirug&#237;a&#44; la radioterapia y la quimioterapia&#44; sin dejar a un lado el beneficio que otorga el manejo de la rehabilitaci&#243;n y el apoyo emocional as&#237; como la participaci&#243;n del pediatra y endocrin&#243;logo&#44; sobre todo &#233;ste &#250;ltimo en los casos en los cuales se desarrolla un cuadro de diabetes ins&#237;pida&#44; o alteraciones neuroendocrinas secundarias al procedimiento quir&#250;rgico y de radioterapia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Neurocirug&#237;a&#58;</span> Es sin duda la piedra angular en el tratamiento de los tumores cerebrales y en general&#44; del sistema nervioso central&#46; Es de conocimiento general en quienes tratan a estos pacientes que una mayor resecci&#243;n quir&#250;rgica de la tumoraci&#243;n conlleva a una mejor expectativa de vida&#44; sin embargo es aqu&#237; donde es dif&#237;cil cumplir el principal criterio oncol&#243;gico quir&#250;rgico -la resecci&#243;n de la tumoraci&#243;n con m&#225;rgenes libres de c&#233;lulas neopl&#225;sicas- y es que el tejido adyacente en el cual se origina&#44; es tejido funcional&#44; por lo que es importante realizar un buen procedimiento quir&#250;rgico sin dejar secuelas neurol&#243;gicas permanentes&#46; De tal manera que los objetivos que se pretenden mediante la cirug&#237;a son tres&#58; a&#41; Establecer el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico&#59; b&#41; Reducir el efecto de masa de la tumoraci&#243;n que ocasiona obstrucci&#243;n con mejor&#237;a en la circulaci&#243;n del LCR y c&#41; Potencialmente buscar la cura del paciente mediante la resecci&#243;n completa o&#44; cuando esta no es posible&#44; remover la mayor cantidad de tumor logrando una cito-reducci&#243;n quir&#250;rgica&#46; El establecer un diagn&#243;stico histopatol&#243;gico es obviamente importante primeramente para saber si es una tumoraci&#243;n de naturaleza benigna o maligna y es crucial para planear el tratamiento subsecuente&#44; drogas a administrar&#44; manejo de radioterapia a ofrecer y adem&#225;s para poder considerar un pron&#243;stico&#46; Por ejemplo&#44; una tumoraci&#243;n en la regi&#243;n pineal deber&#225; establecerse si es una lesi&#243;n benigna&#44; como un teratoma o quiste dermoide&#44; o si se trata de un pinealoblastoma o germinoma que requerir&#225; un tratamiento m&#233;dico ulterior&#46; La reducci&#243;n del efecto de masa y del volumen de la tumoraci&#243;n es importante porque en un ni&#241;o mayor de dos a&#241;os de edad el cr&#225;neo es una cavidad r&#237;gida donde no hay posibilidad de expansi&#243;n y un crecimiento tumoral puede ser incompatible con la vida&#46; Por otro lado&#44; una resecci&#243;n quir&#250;rgica completa de la tumoraci&#243;n puede por si sola llevar a la cura del paciente como en el caso de los craneofaringiomas y de los astrocitomas de bajo grado de la fosa posterior&#46; Los avances recientes en las t&#233;cnicas quir&#250;rgicas tambi&#233;n han contribuido para mejorar la sobrevida de estos pacientes&#44; el advenimiento del microscopio quir&#250;rgico ha permitido mejorar la habilidad del neurocirujano para desarrollar una microdisecci&#243;n extensa del tumor sin comprometer estructuras cerebrales funcionales reduciendo la morbilidad y mortalidad de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Radioterapia &#40;RT&#41;&#58;</span> Esta modalidad terap&#233;utica es frecuentemente utilizada en el manejo de los ni&#241;os con tumor cerebral&#46; Durante d&#233;cadas se consider&#243; que su empleo posterior a la cirug&#237;a mejoraba la sobrevida de estos pacientes&#59; de hecho a la fecha&#44; en la mayor&#237;a de los casos de los pacientes adultos&#44; es la &#250;nica forma de tratamiento despu&#233;s de la cirug&#237;a&#46; Los detalles y las t&#233;cnicas de la RT var&#237;an dependiendo de la histolog&#237;a del tumor y localizaci&#243;n as&#237; como de la edad del ni&#241;o&#46; El &#233;xito de la RT estriba en lograr una muerte selectiva de c&#233;lulas tumorales&#46; Biol&#243;gicamente la radiaci&#243;n ionizante interact&#250;a &#237;ntimamente con el DNA celular el cual es afectado directa e indirectamente despu&#233;s de la ionizaci&#243;n intracelular&#44; lo cual producir&#225; radicales libres causando da&#241;o al DNA&#46; Sin embargo&#44; la muerte celular raramente se produce inmediatamente sino que es de manera posterior al existir una incapacidad celular de reparar el da&#241;o inducido por estos radicales libres&#46; De hecho el da&#241;o celular se puede observar durante los siguientes intentos de duplicaci&#243;n de la c&#233;lula tumoral impidiendo la supervivencia de la clona celular eliminando el potencial de &#233;sta de seguir creciendo y mandar met&#225;stasis&#46; Despu&#233;s de la exposici&#243;n a las radiaciones ionizantes hay un decremento exponencial en la sobrevida celular&#44; por ejemplo&#44; una dosis de radiaci&#243;n administrada producir&#225; la misma proporci&#243;n de muerte celular y un incremento en la dosis resultar&#225; en una exponencial muerte celular&#46; Para lo anteriormente expuesto&#44; debe conocerse que las dosis absorbidas por el tejido son expresadas en unidades de gray &#40;Gy&#41;&#44; espec&#237;ficamente definido como un <span class="elsevierStyleItalic">joule</span> de energ&#237;a absorbida en 1 kg de masa&#46; Un Gy es igual a 100 <span class="elsevierStyleItalic">rad</span> en el sistema anterior y la pr&#225;ctica com&#250;n incluye al centigray &#40;cGy&#41; que es igual a un rad&#46; Con la finalidad de disminuir la capacidad de reparaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales&#44; se ide&#243; la RT hiperfraccionada en la cual se divide la dosis diaria de RT en dos&#44; hiperfraccionando de &#233;sta manera la dosis sin comprometer la dosis acumulada tolerable para cada paciente y efectiva para el tumor en particular&#46; En el caso de los meduloblastomas&#44; &#233;sta ha probado su utilidad y beneficio&#46; Sin embargo&#44; una de las complicaciones m&#225;s temidas&#44; aunque rara&#44; secundaria al empleo de la RT es la necrosis cerebral postirradiaci&#243;n&#44; que es muy rara encontrarla a dosis de 54-56 Gy que es lo que frecuentemente se administra&#44; pero es una posibilidad a considerar ocurriendo &#233;sta entre seis a 24 meses posterior al tratamiento&#46; Actualmente se est&#225;n realizando avances a fin de identificar las t&#233;cnicas ideales de administraci&#243;n las cuales est&#225;n orientadas hacia la precisi&#243;n&#44; volumen y cobertura siendo hoy en d&#237;a la RT conformacional la forma de administraci&#243;n m&#225;s atractiva&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span></p><p class="elsevierStylePara"> 3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Quimioterapia &#40;QT&#41;&#58;</span> El desarrollo de nuevos esquemas de QT para el manejo de los ni&#241;os con tumor cerebral data de la d&#233;cada de los 80 s al momento actual&#44; no siendo considerada inicialmente &#233;sta forma de tratamiento como &#250;til para estos pacientes&#44; dado que se consideraba a la barrera hematoencef&#225;lica como limitante para el paso de drogas antineopl&#225;sicas al cerebro&#46; Por lo anterior&#44; se consideraba &#250;nicamente a las nitrosureas como &#250;tiles dada su liposolubilidad&#44; bajo peso molecular y pobre fijaci&#243;n a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas en el tratamiento de los tumores cerebrales&#46; Fue hasta 1989 cuando Kovnar reporta su trabajo utilizando el cisplatino y el VP-16 como &#250;tiles en el manejo de &#233;stos pacientes administrado incluso antes del manejo de la RT y posterior a la cirug&#237;a&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> Este trabajo fue realizado bajo la base de que la barrera hematoencef&#225;lica es disfuncional en el &#225;rea adyacente al tumor y que &#233;ste disfuncionamiento permitir&#237;a el paso de la QT al tejido tumoral demostrando una reducci&#243;n dram&#225;tica en el volumen tumoral postquir&#250;rgico&#46; Es pues Kovnar el primero en utilizar la neoadyuvancia en los tumores cerebrales posterior a lo cual innumerables art&#237;culos han sido publicados&#46;<span class="elsevierStyleSup">5-7</span> El conocimiento de la cin&#233;tica celular es b&#225;sico para poder entender las actuales teor&#237;as de mecanismo de acci&#243;n de los m&#225;s modernos agentes quimioter&#225;picos en los tumores cerebrales&#46; Como ya se mencion&#243;&#44; por la rigidez del cr&#225;neo&#44; el incremento considerable en la presi&#243;n intracraneana&#44; puede ser incompatible con la vida&#46; Shapiro ha estimado que para tumores cerebrales primarios&#44; un tumor de 100 g es fatal&#46; Cien gramos equivalen a uno x 10<span class="elsevierStyleSup">11</span> c&#233;lulas&#46; El promedio de cuando un tumor cerebral empieza a ser sintom&#225;tico es de tres a seis x 10<span class="elsevierStyleSup">10</span> c&#233;lulas&#46; Una cirug&#237;a completa es pocas veces posible y en la mayor&#237;a de los casos quedan residuales postquir&#250;rgicos de uno a cinco x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> c&#233;lulas&#46; Las modernas t&#233;cnicas de RT pueden remover dos logaritmos de c&#233;lulas quedando uno a cinco x 10<span class="elsevierStyleSup">7 </span>c&#233;lulas teniendo que removerse dos logaritmos m&#225;s a fin de que el propio sistema inmune del ni&#241;o pueda controlar el residual de uno a cinco x 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> c&#233;lulas que es lo que en forma general se asume&#44; el sistema inmune puede controlar&#46; Existen varios esquemas hoy en d&#237;a para el manejo de los tumores cerebrales&#46; Para los astrocitomas de alto grado actualmente se est&#225;n empleando esquemas conteniendo nitrosureas y en otros centros otros tratamientos incorporando la ifosfamida&#44; el carboplatino y el etop&#243;sido&#46; Para los meduloblastomas se ha demostrado la utilidad del carboplatino y el etop&#243;sido&#44; as&#237; como una mejor&#237;a en la sobrevida al incorporar una tercera droga que es la ifosfamida en el cl&#225;sico esquema ICE&#46; En la actualidad&#44; se est&#225;n corriendo diversos estudios incorporando a la Temozolamida que es un agente alquilante oral de segunda generaci&#243;n con amplio espectro de actividad antitumoral sintetizado en 1984 por Stevens y colaboradores&#44; el cual es un derivado imidazotetraz&#237;nico de la dacarbazina que no requiere del metabolismo hep&#225;tico&#44; dado que en un pH fisiol&#243;gico se transforma a la forma activa &#40;MTIC&#41; siendo su principal mecanismo de acci&#243;n la alquilaci&#243;n de la guanina en la posici&#243;n O-6&#46; Esta droga ha probado su utilidad en algunos casos de astrocitomas de alto grado de malignidad potencializando su actividad antitumoral cuando se combina con otros agentes quimioter&#225;picos&#46; En pediatr&#237;a se ha incorporado esta droga al esquema ICE para los astrocitomas de alto grado de malignidad mejorando su sobrevida&#46; Sin embargo deben realizarse nuevos esfuerzos y estrategias terap&#233;uticas para mejorar la sobrevida de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda un avance importante ha sido el empleo de la quimioterapia metron&#243;mica para el tratamiento de los ni&#241;os con tumores del tallo cerebral&#44; combinado varias drogas&#44; a dosis bajas pero continuas&#44; con diferente sitio y mecanismo de acci&#243;n&#44; mejorando la sobrevida de estos pacientes en cerca de 50&#37; a dos a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">8 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas direcciones en el tratamiento de los tumores cerebrales apuntan hacia un manejo multidisciplinario incorporando varias estrategias terap&#233;uticas e individualizando los casos seg&#250;n sea la estirpe histol&#243;gica de la tumoraci&#243;n&#44; la localizaci&#243;n&#44; la extensi&#243;n&#44; la edad del paciente y el comportamiento biol&#243;gico de la misma&#59; planteando la posibilidad de agregar a los tratamientos de quimioterapia convencionales un antiangiog&#233;nico&#44; como pudieran ser nimotuzumab&#44; bevacizumab o sorafenib&#44; cuando los tumores expresen el ant&#237;geno de superficie CD-133 o el factor de crecimiento epidermoide &#40;EGFR&#41; seg&#250;n sea el caso procurando analizar a cada ni&#241;o en particular ofreci&#233;ndole las mejores t&#233;cnicas quir&#250;rgicas posibles as&#237; como las mejores formas de radioterapia y mejores protocolos de quimioterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la detecci&#243;n de la Enfermedad Residual M&#237;nima &#40;ERM&#41; por citometr&#237;a de flujo en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo en aquellos pacientes con tumor cerebral con posibilidad de diseminaci&#243;n a neuroeje&#44; en particular los ependimomas&#44; meduloblastomas y tumores germinales de la regi&#243;n pineal&#44; nos plantea la posibilidad de cambiar una estrategia terap&#233;utica o delimitar con certeza el fin de un tratamiento de quimioterapia y radioterapia en un paciente con un tumor cerebral y de esta forma tener m&#225;s preciso el estado de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos &#233;stos elementos en conjunto&#44; deben ahora incorporarse si se pretende brindar una estrategia terap&#233;utica adecuada a cada ni&#241;o con un tumor cerebral&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Enrique L&#243;pez-Aguilar&#46; <br></br> Laboratorio de Investigaci&#243;n en Tumores Cerebrales&#46; Instituto Mexicano del Seguro Social&#46; Av&#46; Cuauht&#233;moc 330&#46; Col&#46; Doctores 06720 <br></br> Tel&#233;fono&#58; 5627 6900&#44; extensi&#243;n&#58; 22528&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;elopezaguilar&#64;hotmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">elopezaguilar&#64;hotmail&#46;com</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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2022 Julio 262 79 341
2022 Junio 380 116 496
2022 Mayo 338 115 453
2022 Abril 277 116 393
2022 Marzo 250 75 325
2022 Febrero 223 59 282
2022 Enero 164 52 216
2021 Diciembre 141 37 178
2021 Noviembre 286 81 367
2021 Octubre 253 91 344
2021 Septiembre 228 106 334
2021 Agosto 253 63 316
2021 Julio 196 83 279
2021 Junio 195 111 306
2021 Mayo 297 106 403
2021 Abril 539 209 748
2021 Marzo 327 89 416
2021 Febrero 232 88 320
2021 Enero 224 102 326
2020 Diciembre 214 75 289
2020 Noviembre 308 98 406
2020 Octubre 210 67 277
2020 Septiembre 183 76 259
2020 Agosto 194 90 284
2020 Julio 219 75 294
2020 Junio 196 67 263
2020 Mayo 227 80 307
2020 Abril 209 73 282
2020 Marzo 215 95 310
2020 Febrero 222 84 306
2020 Enero 197 56 253
2019 Diciembre 130 38 168
2019 Noviembre 164 42 206
2019 Octubre 139 88 227
2019 Septiembre 141 97 238
2019 Agosto 119 93 212
2019 Julio 143 112 255
2019 Junio 128 95 223
2019 Mayo 199 187 386
2019 Abril 151 146 297
2019 Marzo 71 70 141
2019 Febrero 62 63 125
2019 Enero 46 46 92
2018 Diciembre 45 51 96
2018 Noviembre 57 99 156
2018 Octubre 50 36 86
2018 Septiembre 19 53 72
2018 Agosto 14 130 144
2018 Julio 7 92 99
2018 Junio 14 94 108
2018 Mayo 22 128 150
2018 Abril 18 125 143
2018 Marzo 6 85 91
2018 Febrero 12 35 47
2018 Enero 9 37 46
2017 Diciembre 5 33 38
2017 Noviembre 17 52 69
2017 Octubre 12 59 71
2017 Septiembre 14 65 79
2017 Agosto 15 69 84
2017 Julio 10 47 57
2017 Junio 10 57 67
2017 Mayo 7 39 46
2017 Abril 3 33 36
2017 Marzo 12 32 44
2017 Febrero 12 5 17
2017 Enero 11 7 18
2016 Diciembre 13 2 15
2016 Noviembre 10 1 11
2016 Octubre 9 3 12
2016 Septiembre 13 4 17
2016 Agosto 10 1 11
2016 Julio 111 1 112
2016 Junio 269 42 311
2016 Mayo 273 41 314
2016 Abril 291 40 331
2016 Marzo 268 53 321
2016 Febrero 164 30 194
2016 Enero 184 34 218
2015 Diciembre 124 22 146
2015 Noviembre 209 30 239
2015 Octubre 192 38 230
2015 Septiembre 206 37 243
2015 Agosto 140 21 161
2015 Julio 173 30 203
2015 Junio 110 19 129
2015 Mayo 130 16 146
2015 Abril 120 21 141
2015 Marzo 112 5 117
2015 Febrero 49 8 57
2015 Enero 47 3 50
2014 Diciembre 91 12 103
2014 Noviembre 79 3 82
2014 Octubre 111 5 116
2014 Septiembre 68 2 70
2014 Agosto 80 2 82
2014 Julio 67 4 71
2014 Junio 61 1 62
2014 Mayo 69 3 72
2014 Abril 49 4 53
2014 Marzo 74 6 80
2014 Febrero 66 10 76
2014 Enero 73 13 86
2013 Diciembre 30 5 35
2012 Octubre 3 0 3
2011 Enero 1992 0 1992
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