Respuestas patológicas completas obtenidas con cuatro ciclos de docetaxel más epirubicina como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama loco-regionalmente avanzado
Complete pathological responses obtained with four cycles of docetaxel plus epirubicin as neoadjuvant treatment for locoregional advanced breast cancer
a Jefe del Servicio, Oncología Médica. UMAE, Hospital de Oncología, CMN Siglo XXI, IMSS. México, D.F.
b Jefe del Servicio, Oncológica Médica. CMN 20 de Noviembre, ISSSTE. México, D.F.
c Oncología, Hospital Valentín Gómez Farías, ISSSTE, Zapopan, Jal. México.
d Coordinadora de Oncología, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE. México, D.F.
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En base a los antecedentes se diseñó este estudio con el objetivo primario de conocer el porcentaje de respuestas patológicas completas en la población mexicana. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio prospectivo, abierto no comparativo, se realizó con la participación del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) con base en las buenas prácticas clínicas y aprobación del protocolo por el comité de ética en cada Institución participante. Todas las pacientes proporcionaron su consentimiento informado por escrito. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes: </span>Las elegibles para este estudio debían reunir los siguientes criterios: Ser mujeres con cáncer de mama operable (Etapas clínicas IIB, IIIA, IIIB y IIIC), sin el antecedente previo de quimioterapia, proporcionar su consentimiento por escrito, confirmación histológica, de 18 a 70 años (las pacientes mayores de 70 años podían incluirse a consideración del investigador), estado funcional escala Karnofsky mayor o igual a 80%, función cardiaca normal confirmado por FEVI (MUGA scan), electrocardiograma o ecocardiograma, biometría hemática con neutrófilos ≥ 2000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, plaquetas ≥ 100 000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y hemoglobina ≥ 10 g/dL, función renal: creatinina sérica ≤ 1.5 mg/dL, función hepática: bilirrubina total igual o menor a los límites normales superiores (LNS), AST (TGO) y ALT (TGP) ≤ 2.5 veces a LNS, fosfatasa alcalina igual o menor de cinco veces LNS. Las pacientes con ASAT y/o ALAT mayor a 1.5 veces a LNS asociados con fosfatasa alcalina mayor a 2.5 veces de LNS, no se consideraron aptas para el estudio y con una prueba negativa de embarazo (en orina o sangre) obtenida dentro de los siete días anteriores al registro para todas las mujeres con potencial reproductivo. </p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las determinaciones de laboratorio, se realizaron exámenes de hematología (cuenta de leucocitos totales, cuenta de neutrófilos, plaquetas y hemoglobina), química sanguínea (bilirrubina total, fosfatasa alcalina, TGO, TGP y creatinina) antes y a lo largo de la terapia. Se registraron todos los eventos adversos. Cada paciente se evaluó regularmente para detectar eventos adversos potencialmente serios de acuerdo a los criterios del NCI-CTC (2ª versión, abril 1999) de toxicidad. La toxicidad que no pudo ser evaluada según los criterios de toxicidad comunes del NCI se evaluó de la siguiente manera: </p><p class="elsevierStylePara">• Leve (asintomática) </p><p class="elsevierStylePara">• Moderada (sintomática pero que no interfiere significativamente con la función) </p><p class="elsevierStylePara">• Severa (que interfiera seriamente con la función) </p><p class="elsevierStylePara">• Pone en riesgo y se va amenaza la vida del paciente. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento</span>: El esquema de tratamiento consistía en aplicar cuatro ciclos de quimioterapia preoperatoria con epirrubicina 75 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> diluidos en 100 mL de solución salina, en infusión intravenosa de 15 minutos, día uno, seguido de docetaxel 75 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> diluidos en 2500 mL de solución salina, en infusión intravenosa en una hora día uno. Los ciclos se aplicaban con intervalos de tres semanas (21 días). Dentro de la premedicación profiláctica estaba indicado (antes de la infusión de docetaxel) dexametasona 8 mg por vía oral cada 12 horas un día antes y el día de la infusión, además de: ranitidina 300 mg vía oral y algún antiemético de acuerdo a las guías de tratamiento de ambas instituciones. Se permitía el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas profiláctico a criterio del investigador, utilizando la dosis de 150 mcg/día del segundo al sexto día de haber administrado el tratamiento. Cuando se presentaba edema de grado moderado a severo se prescribía furosemida 20 mg/día, hasta la mejoría.</p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de las indicaciones sólo se modificaba el esquema de tratamiento cuando los niveles de neutrófilos eran menores a 1500 y/o plaquetas menores a 100 000, difiriendo la aplicación del tratamiento por siete días, con un máximo de 14 días. </p><p class="elsevierStylePara">Cuando se presentaron reacciones de hipersensibilidad, a pesar de la premedicación descrita, se agregaba algún antihistamínico de acuerdo a las guías de tratamiento de ambas instituciones. Todos los casos con una reducción de la FEVI por debajo de límites normales (50%) o con una reducción mayor de 15% respecto al valor previo, tenían la indicación de suspender el tratamiento con epirrubicina.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento quirúrgico (mastectomía radical modificada o cuadrantectomía con disección radical de axila) se realizaba en un periodo no mayor a seis semanas después de haber recibido el último ciclo de quimioterapia preoperatoria.</p><p class="elsevierStylePara">Quimioterapia de consolidación: consistía en administrar cuatro ciclos más del mismo esquema preoperatorio posterior al tratamiento quirúrgico.</p><p class="elsevierStylePara">Radioterapia: se indicaba el ciclo mamario completo en pacientes con cirugía conservadora inmediatamente después de la cirugía y en pacientes con tratamiento radical posterior a haber concluido los 4 ciclos de quimioterapia de consolidación. </p><p class="elsevierStylePara">Hormonoterapia: posterior a la determinación de receptores hormonales se dejaba a criterio del investigador de acuerdo a los recursos y guías de cada institución. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span>: El objetivo primario fue evaluar la tasa de respuestas patológicas completas posterior al tratamiento neoadyuvante. El abordaje estadístico general incluía en todas las pruebas estadísticas rechazar la hipótesis nula si el nivel de significancia descriptivo de la prueba fue menor a 0.05. Se consideraron pruebas de dos colas. En el caso de variables continuas se obtuvieron la media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. En el caso de variables categóricas, se obtuvieron frecuencias y porcentajes. La variable primaria se consideró como la tasa de respuesta patológica completa obtenida después de cirugía. La incidencia de eventos adversos y el grado de toxicidad y pruebas de laboratorio fueron resumidas en frecuencias y porcentajes en el caso de variables discretas y medias y desviación estándar para variables continuas. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Entre junio de 2004 a enero de 2007, 129 pacientes fueron incluidas en el estudio y 128 (99.22%) asignadas a recibir tratamiento. Las características de la población se describen en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n02-90024073fig1.jpg" alt="Tabla 1. Características de las pacientes (128 pacientes)."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia: </span>Las respuestas patológicas completas que se presentaron en la población posterior a haber completado los cuatro ciclos de tratamiento preoperatorio fueron de 32.5% (38 pacientes). Las respuestas clínicas observadas fueron: respuestas globales de 79% (respuesta parcial de 40% y respuestas completas de 39%). De las pacientes, 14% presentó enfermedad estable y 7% progresión (<span class="elsevierStyleBold">Tabla 2</span>)<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n02-90024073fig2.jpg" alt="Tabla 2. Respuestas clínicas (evaluadas en 120 pacientes)."></img></p><p class="elsevierStylePara">La mayoría de las pacientes (106/88.3%), se sometieron al tratamiento quirúrgico posterior a los cuatro ciclos de tratamiento, realizando mastectomía radical modificada más disección radical de axila en (103/86%). Sólo en cinco pacientes, los márgenes fueron positivos de las 106 operadas. Cincuenta y nueve pacientes recibieron tratamiento complementario a base de radioterapia y la mayoría fue posterior a haber finalizado la quimioterapia adyuvante (51 pacientes). </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Toxicidad: </span>De las 128 pacientes evaluables para eventos adversos, 103 (80.47%) presentó algún evento adverso de cualquier grado, ocho pacientes (6.25%) con un evento adverso serio. Los eventos adversos serios fueron por toxicidad hematológica y gastrointestinal. Los eventos adversos no serios se muestran en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 3</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n02-90024073fig3.jpg" alt="Tabla 3. Eventos adversos no serios de mayor frecuencia relacionados al tratamiento."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La combinación de epirrubicina más docetaxel como tratamiento neoadyuvante en el estudio, generó respuestas patológicas completas de 32.5% posterior a cuatro ciclos de tratamiento, respuestas altas si consideramos que 73% de las pacientes tenían estadios III a y III b. En los estudios con tratamientos neoadyuvantes, que utilizan la combinación de docetaxel más antraciclinas, las respuestas patológicas reportadas están en rangos de 18% a 22%.<span class="elsevierStyleSup">14,18</span> El NSABP-B27 es el estudio con mayor población que analiza la utilidad de dar un tratamiento neoadyuvante con un esquema de antraciclinas seguido de docetaxel. Las respuestas patológicas que se informaron son de 9.6% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 18.9%,13 duplicando la probabilidad de una respuesta patológica completa al agregar docetaxel. En este grupo de pacientes esta respuesta se consideró un factor predictor para sobrevida global (IR_ 0.33; IC95%, 0.23 a 0.47; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.0001).</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al número de ciclos a utilizar, es un punto de controversia. En la mayoría de los estudios, se utilizan de tres a cuatro ciclos con la combinación de antraciclinas y taxanos; y de manera secuencial seis a ocho ciclos. En el estudio de ABCSG-14 se comparó tres ciclos de epirrubicina más docetaxel neoadyuvante <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> seis ciclos de tratamiento, las rPC que se reportaron son de 18.6% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 7.7%: <span class="elsevierStyleItalic">p</span> < 0.0045, además de un alto porcentaje de ganglios axilares negativos (56.6% vs<span class="elsevierStyleItalic">. </span> 42.8%: p< 0.02) a favor de seis ciclos, concluyendo que con éste número, se mejora la probabilidad de presentar una rPC.<span class="elsevierStyleSup">19</span> Sin embargo, estos estudios han utilizado factores estimulantes de colonias granulocíticas de manera profiláctica por el riesgo de neutropenia, aumentando los costos y al compararse con esquemas secuenciales las rPC son similares.</p><p class="elsevierStylePara">La sobreexpresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico 2 (Her2Neu) se presenta en 20% a 30% de los casos de cáncer de mama.<span class="elsevierStyleSup">20-22</span> La sobre expresión del Her2Neu se ha asociado con una supervivencia libre de progresión y global menor.<span class="elsevierStyleSup">23-27</span> Desde el estudio de Slamon<span class="elsevierStyleSup">28</span> en CMM, en donde la población que sobre expresaba el Her2Neu recibió trastuzumab más quimioterapia <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> quimioterapia solamente, observándose un beneficio en respuestas, SLP y SG a favor de trastuzumab.</p><p class="elsevierStylePara">Era inminente la utilización de trastuzumab en el ámbito neoadyuvante en combinación con quimioterapia para evaluar las respuestas con esta nueva modalidad de tratamiento. El estudio de Buzdar<span class="elsevierStyleSup">29</span> fue uno de los primeros en resolver esta interrogante al utilizar un esquema de quimioterapia neoadyuvante con cuatro ciclos de paclitaxel seguido de cuatro ciclos de FEC con trastuzumab semanal por 24 aplicaciones, obteniendo rPC de 41% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 21% a favor de trastuzumab. Cuando se inició este protocolo, la determinación de Her2Neu no se realizaba de manera rutinaria en las instituciones públicas por lo que no fue un criterio de inclusión. Solo se determinaron receptores hormonales en 30% de las pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente, el tratamiento del cáncer de mama en los últimos 10 años se ha personalizado con la determinación de receptores hormonales, Her2Neu y firmas genéticas. El futuro de la terapéutica radica en encontrar marcadores no sólo pronósticos, sino predictivos que permitan identificar qué grupo de pacientes obtendrá un mayor beneficio. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ CONCLUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">La combinación de epirrubicina más docetaxel como tratamiento neoadyuvante es activa y genera respuestas patológicas completas comparables con otros estudios. Se requiere de un mayor seguimiento para determinar el impacto en la SLE y SG. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTE ESTUDIO RECIBIÓ FONDOS DE SANOFI-AVENTIS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Deseamos agradecer a los Investigadores que contribuyeron para el desarrollo de este estudio (Neoadyuvancia): </p><p class="elsevierStylePara"> Aguilar C, Ávila E, Cervantes G, Delgadillo F, Erazo A, Jiménez C, Juárez A, López J, Martínez R, Oliveros L, Ortiz L, Palacios G, Palomo A, Ramirez M, Rodríguez G, Sauza F, Serna M, Silva A, Torres C. </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia: Dr. Alejandro Silva. <br></br> Av. Cuauhtémoc N° 330 Col. Doctores, Del. Cuauhtémoc, 06720, México, D.F. <br></br> Tel. 55-31- 65-38.<span class="elsevierStyleItalic"><br></br></span>Correo electrónico: <a href="mailto:drsilva@mexis.com" class="elsevierStyleCrossRefs">drsilva@mexis.com</a>; <a href="mailto:carlosalejandro.diaz@sanofi-aventis.com" class="elsevierStyleCrossRefs">carlosalejandro.diaz@sanofi-aventis.com</a></p>" "pdfFichero" => "305v10n02a90024073pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176341" "palabras" => array:1 [ 0 => "Docetaxel, epirubicina, tratamiento neoadyuvante, cáncer de mama, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176342" "palabras" => array:1 [ 0 => "Docetaxel, epirubicin, neoadjuvant treatment, breast cancer, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción: El cáncer de mama, en etapas localmente avanzadas, requiere tratamiento multidisciplinario que incremente la sobrevida global en las pacientes. Objetivo: Evaluar las respuestas patológicas completas con esta estrategia de tratamiento. Métodos: Pacientes con cáncer de mama localmente avanzado candidatas a recibir cuatro ciclos de quimioterapia preoperatoria con epirrubicina a 75 mg/m2 y docetaxel a 75 mg/m2 día uno, cada 21 días. Resultados: Un total de 128 pacientes, incluidas de enero 2004 a enero 2007, recibieron cuatro ciclos de quimioterapia preoperatoria. La respuesta clínica final fue: Respuesta completa 39.5%, respuesta parcial 40%, enfermedad estable 14.1% y progresaron 6.6%. La tasa de respuesta patológica completa fue de 32.5%. El tiempo promedio de intervalo libre de progresión fue de 211.4 días y de 380 días de supervivencia global a partir del inicio del tratamiento. De los 128 pacientes incluidos, 3.9% murieron. La incidencia de eventos adversos fue de 80.4% y de éstos, 6.2% presentaron eventos adversos serios y 3.1% descontinuaron el medicamento en estudio. Los eventos adversos más frecuentes fueron: alopecia 72.6%, náusea 60.9%, vómito 44.5%, diarrea 31.2% y astenia 24.2%. Conclusión: La combinación de epirrubicina más docetaxel es activa y alcanza respuestas patológicas completas considerables con un perfil de toxicidad aceptable." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction: Breast Cancer, locally advanced-stage, requires a multidisciplinary treatment aimed at increasing overall survival in patients. Objective: To evaluate the complete pathological responses of patients under this treatment strategy. Methods: Patients with locally advanced breast cancer eligible to receive 4 cycles of chemotherapy to preoperative epirubicin and docetaxel 75 mg/m2 to 75 mg/m2 Day 1 every 3 week. Results: A total of 128 patients enrolled from June 2004 through January 2007 received 4 cycles of preoperative chemotherapy. The completed pathologic response rate was 32.5%; the persistent illness was 55.8% of the patients. The final clinical response was: 39.1% complete response, 40% partial response, 14.1% stable disease and 6.67% progressions. Survival time without progression presents a mean of 211.4 days and mean of 380 days in function with death survival. Of the 128 enrolled patients 3.9% died. Incidence of adverse events was 80.4% and of this 6.2% was serious adverse events and 3.13% of the same discontinued the study medication. By security, percentages of patients presenting the most frequently adverse events were: 72.6 alopecia, 60.9 nausea, 44.5 vomiting, 31.2 diarrhea and 24.2 asthenia. 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Información del artículo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 10 | 0 | 10 |
| 2024 Octubre | 78 | 3 | 81 |
| 2024 Septiembre | 70 | 4 | 74 |
| 2024 Agosto | 82 | 2 | 84 |
| 2024 Julio | 95 | 3 | 98 |
| 2024 Junio | 49 | 6 | 55 |
| 2024 Mayo | 84 | 3 | 87 |
| 2024 Abril | 48 | 7 | 55 |
| 2024 Marzo | 72 | 4 | 76 |
| 2024 Febrero | 82 | 10 | 92 |
| 2024 Enero | 59 | 5 | 64 |
| 2023 Diciembre | 49 | 5 | 54 |
| 2023 Noviembre | 63 | 6 | 69 |
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| 2022 Noviembre | 23 | 5 | 28 |
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| 2021 Noviembre | 57 | 18 | 75 |
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| 2021 Junio | 38 | 14 | 52 |
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| 2017 Noviembre | 7 | 4 | 11 |
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| 2017 Junio | 11 | 3 | 14 |
| 2017 Mayo | 14 | 6 | 20 |
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| 2017 Marzo | 9 | 21 | 30 |
| 2017 Febrero | 12 | 4 | 16 |
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| 2016 Diciembre | 11 | 11 | 22 |
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| 2015 Mayo | 44 | 5 | 49 |
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| 2015 Febrero | 41 | 2 | 43 |
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