Genotipificación en cáncer de pulmón de células no pequeñas

array:20 ["pii" => "X1665920112232353" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:35-44" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 12059 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 41 "HTML" => 10625 "PDF" => 1393 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "X1665920112232361" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:45-50" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 20582 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 60 "HTML" => 19397 "PDF" => 1125 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Cordoma Sacro, Técnica quirúrgica y resultado clínico en tres casos" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "45" "paginaFinal" => "50" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Chordoma Sacrum, Surgical Technique and clinical outcomes in three cases" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n01-90123236fig2.jpg" "Alto" => 1179 "Ancho" => 779 "Tamanyo" => 112233 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Forma de incisión en la piel." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jesús Alberto Pérez-Contreras, Isaac Nájera-Domínguez, Juan Fernando Calderón-Carrillo, Sergio Torres-Vargas, Francisco Cuevas-Salazar" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Jesús Alberto" "apellidos" => "Pérez-Contreras" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Isaac" "apellidos" => "Nájera-Domínguez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan Fernando" "apellidos" => "Calderón-Carrillo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Sergio" "apellidos" => "Torres-Vargas" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Cuevas-Salazar" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232361?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232361/v0_201306121322/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "X1665920112232345" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-01-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:29-34" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 10133 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 63 "HTML" => 8841 "PDF" => 1229 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Mesotelioma pleural maligno" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "29" "paginaFinal" => "34" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Malignant Pleural Mesothelioma" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Mónica Edith Serna Camacho, Seir Alfonso Cortes Cárdenas" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Mónica Edith" "apellidos" => "Serna Camacho" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Seir Alfonso" "apellidos" => "Cortes Cárdenas" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232345?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232345/v0_201306121322/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Genotipificación en cáncer de pulmón de células no pequeñas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "35" "paginaFinal" => "44" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Alma Delia Campos-Parra, Graciela Cruz-Rico, Oscar Arrieta" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Alma Delia" "apellidos" => "Campos-Parra" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Graciela" "apellidos" => "Cruz-Rico" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Oscar" "apellidos" => "Arrieta" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. " "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. Clínica de tumores torácicos, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. " "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Genotyping Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n01-90123235fig1.jpg" "Alto" => 1312 "Ancho" => 1050 "Tamanyo" => 91528 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura esquemática del EGFR." ] ] ] "textoCompleto" => " La carcinogénesis pulmonar es un proceso crónico que involucra múltiples alteraciones genéticas, celulares y tisulares, resultado de modificaciones en genes que regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis, lo que finalmente lleva al desarrollo de cáncer invasivo o metastásico. Esta neoplasia es la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial, tanto en hombres como en mujeres.1 En el 2009, se registraron 200 000 nuevos casos de cáncer de pulmón. A nivel mundial, en el 2010 se esperan 1 300 000 casos diagnosticados. De los pacientes con cáncer pulmonar, sólo el 16% sobreviven a cinco años, por lo cual representa un problema grave de salud.2 La principal causa del cáncer de pulmón es el tabaquismo. Sin embargo, existen otros factores de riesgo como lo son: factores genéticos, hormonales, la exposición a metales pesados y al humo de leña.3 El cáncer de pulmón se divide en dos grupos: el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), este último es el subtipo más frecuente en la población, ya que representa aproximadamente el 75% de todos los tumores pulmonares. El CPCNP se divide principalmente en tres tipos histológicos: el carcinoma escamoso, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes.1 Esta neoplasia tiene un pronóstico pobre de sobrevida, por la baja efectividad de los tratamientos asociada al desarrollo de resistencia tumoral intrínseca y adquirida, que se manifiesta clínicamente por progresión temprana y respuestas transitorias.¿ MARCADORES MOLECULARES EN CÁNCER DE PULMÓN Durante el desarrollo del CPCNP, ocurren diferentes eventos moleculares que incluyen la pérdida de heterocigocidad, cambios epigenéticos, mutaciones en p53, KRAS y en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la amplificación del cMET y la inestabilidad de microsatélites, solo por mencionar algunos.3 Es importante destacar, que las mutaciones presentes en el EGFR son prevalentes en adenocarcinomas de no fumadores, mientras que en adenocarcinomas de fumadores lo son las mutaciones en KRAS.4 Estas diferencias son potencialmente importantes, para asignar el tratamiento adecuado al paciente basado en agentes biológicos. Diferentes estudios moleculares han reportado modificaciones en vías de señalización, que contribuyen a la tumorigénesis del pulmón. Algunas de ellas, involucran a las proteínas EGFR, KRAS, cMET y AKT. El EGFR se ha asociado con la carcinogénesis y progresión del tumor, a través de diferentes mecanismos como la sobre expresión del receptor y el ligando, así como también a través de diferentes mutaciones, las cuales se asocian con la activación de distintas vías de señalización.¿ VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL EGFR El gen EGFR se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 7 y codifica para una proteína transmembranal, con un tamaño molecular aproximado de 170 kDa. Pertenece a una familia de cuatro receptores de membrana, con actividad de cinasas de tirosina (TK): ErbB1 (EGFR, HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3) and ErbB4 (HER4). Todos los miembros de esta familia, presentan una estructura similar que consiste de tres regiones: una región extracelular, donde se localiza el dominio de unión al ligando, una región transmembrana, donde se ancla a la membrana plasmática y una región intracelular, donde se encuentra el dominio de TK5 (Figura 1).<img alt="Figura 1. Estructura esquemática del EGFR. " src="305v11n01-90123235fig1.jpg"></img>Figura 1. Estructura esquemática del EGFR. En respuesta a la unión de diferentes ligandos como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), beta-celulina, epiregulina y amfiregulina, el EGFR es capaz de dimerizar con otro receptor del mismo tipo (homodimerización) o bien, con otros receptores de la misma familia (heterodimerización) para inducir la activación de su dominio de TK y llevar a cabo su autofosforilación en cinco residuos de tirosina (Tyr 1173, 1148, 1086, 1068 y 992).6,7 La autofosforilación permite la activación de múltiples vías de señalización rio abajo, como la vía de RAS-RAF-MAPK, la PI3K y la vía STAT, que inducen la regulación de la proliferación e invasión celular, angiogénesis, inhibición de la apoptosis y metástasis (Figura 2).8<img alt="Figura 2. Representación esquemática de la vía de señalización del EGFR. " src="305v11n01-90123235fig2.jpg"></img>Figura 2. Representación esquemática de la vía de señalización del EGFR. La vía de RAS-RAF-MAPK activada constitutivamente por el EGFR, influencia la adquisición de un fenotipo maligno a través de la síntesis de DNA y la proliferación celular descontrolada.5 Por otra parte, se han reportado mutaciones en KRAS que aparecen en eventos tempranos del CPCNP, principalmente en adenocarcinomas. Estas mutaciones son mutuamente excluyentes, de las mutaciones del EGFR y están asociadas a la resistencia de los inhibidores de TK del EGFR (EGFR-TKIs).3 La actividad constitutiva del EGFR ha sido observada en más del 60% de pacientes con CPCNP,9,10 y se debe a diferentes mutaciones presentes en el receptor. Estas representan el 50% en no fumadores, con respecto al 10% de fumadores y al 40% en adenocarcinomas, con respecto al 3% de otras histologías.11 Más del 90% de estas mutaciones, están localizadas en los exones 19 y 21 (deleciones y la mutación puntual L858R respectivamente) del EGFR, donde se localiza el sitio de unión al ATP del dominio TK12 (Figuras 1 y 2). Tanto las deleciones del exón 19, como la mutación L858R resultan ser mutaciones de respuesta a EGFR-TKIs, como el gefinitib y erlotinib.11 Debido a la mutación L858R, el gefitinib se une 20 veces más a la mutante L858R, que al EGFR silvestre.¿ TRATAMIENTO DEL CPCNP Existen diferentes opciones para el tratamiento del CPCNP, tales como la radioterapia, cirugía y quimioterapia, dependiendo del estadio del tumor. La combinación del cisplatino con agentes de tercera generación como el paclitaxel, ha alcanzado respuestas objetivas del 20% al 35%, con una mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) de cuatro a cinco meses y una sobrevida global (SG) de ocho a 11 meses.13 Los regímenes actuales de quimioterapia tienen una eficacia limitada, con un modesto beneficio en términos de sobrevida y conllevan una toxicidad significativa, que da lugar a que muchos pacientes no puedan recibir este tratamiento, incluso en el marco de terapia de primera línea. De acuerdo a esto, en la actualidad existe la necesidad de proporcionar a los pacientes agentes menos tóxicos, como las novedosas terapias dirigidas, con el potencial de mejorar la eficacia y mantener una buena calidad de vida con una baja toxicidad. La inhibición de receptores con actividad de TK mediante la administración de anticuerpos monoclonales, RNAs de interferencia y/o EGFR-TKIs, impiden la proliferación y la supervivencia de células neoplásicas, induciendo el arresto celular y apoptosis. Los tratamientos moleculares contra la vía del EGFR, son una de las estrategias terapéuticas en el CPCNP. Los tratamientos con agentes biológicos tales como los anticuerpos monoclonales y los EGFR-TKIs, son la opción para ser usados como tratamientos de primera y segunda línea, en pacientes con CPCNP avanzado. Puesto que presentan una toxicidad aceptable y han mostrado resultados sorprendes, en un grupo particular de pacientes. Los anticuerpos como el cetuximab,14 se unen competitivamente al dominio extracelular del EGFR inhibiendo la asociación de su ligando e impidiendo su dimerización, fosforilación y activación. Además, la inhibición del receptor induce su baja regulación y eventualmente su internalización y degradación, proceso que explica la actividad antitumoral de estos anticuerpos.15¿ INHIBIDORES DE CINASAS DE TIROSINAS (TKIs) Los TKIs son moléculas pequeñas que inhiben la actividad enzimática de los receptores de factores de crecimiento. Muchas de estas moléculas, pueden categorizarse en los siguientes grupos: 1) Inhibidores competitivos del ATP, los cuales se unen predominantemente al sitio de unión del ATP de la cinasa, cuando este sitio está en la conformación activa. 2) Inhibidores que reconocen y se unen al sitio de unión del ATP en su forma inactiva y de esta manera haciendo energéticamente desfavorable la activación. 3) Inhibidores alostéricos los cuales, se unen fuera del sitio de unión del ATP pero modifican la estructura tridimensional del receptor evitando la interacción entre el ATP y el dominio de TK. 4) Inhibidores covalentes, que se unen irreversiblemente al sitio de unión del ATP de la cinasa. Los TKIs son efectivos contra blancos moleculares membranales o intracelulares y han sido los métodos de inhibición del EGFR, más exitosos.16 El marcador más usado y confiable para la selección de pacientes candidatos a ser tratados con EGFR-TKIs, es la detección de mutaciones en los exones 19 al 21 del EGFR. Desafortunadamente, se ha observado que el 50% de los pacientes tratados con EGFR-TKIs desarrollan resistencia adquirida después de seis a 12 meses de tratamiento con dichos agentes, debido a que se genera la mutación T790M en el exón 20 del EGFR. Esta mutación reduce hasta cien veces la capacidad inhibitoria de los EGFR-TKIs. Los estudios de modelado estructural han postulado que la mutación T790M, genera un incremento de unión del ATP al EGFR por más de un orden de magnitud, lo que facilita la fosforilación del EGFR, especialmente cuando se encuentra en conjunto con la mutación L858R, lo que origina la resistencia al gefitinib o erlotinib.5¿ ERLOTINIB Y GEFITINIB, INHIBIDORES DE LA ACTIVACIÓN DEL EGFR El erlotinib y el gefitinib son moléculas pequeñas que funcionan como inhibidores del dominio intracelular con actividad de TK del EGFR, se unen de manera reversible a este dominio compitiendo con el ATP e inhibiendo la transfosforilación de los residuos de tirosinas del EGFR y bloquean las señales de transducción.17 Actualmente, tanto el erlotinib como el gefotinib son utilizados como terapia molecular contra el cáncer, porque reduce la autofosforilación del EGFR en células tumorales, bloquea la progresión de la fase G1 del ciclo celular e induce apoptosis.18 Los efectos adversos más comunes asociados al tratamiento, son diarrea y rash. Sin embargo, otras toxicidades frecuentes son: dolor de cabeza, naúsea, fatiga, incremento transitorio de bilirrubina sérica y transaminasa.17 La FDA (Food and Drug Administration) aprobó el uso de erlotinib, en combinación con gemcitabina como primera línea de tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico. Lo anterior basado en un estudio clínico fase III, que mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) de los pacientes con este tipo de tumor.19 El erlotinib también está en investigación para su uso en el tratamiento de otro tipo de tumores, incluyendo el cáncer de mama, cabeza y cuello, colon y ovario en combinación con quimioterapia y otras terapias moleculares dirigidas.16 La eficacia y la seguridad del erlotinib se evaluaron recientemente, en pacientes con glioblastoma que tuvieron una primera recaída.20 Los resultados de este trabajo mostraron medianas de respuestas de siete meses, 20% de SLP a seis meses y una mediana de SG, de 9.7 meses. El 23% de los pacientes mostraron efectos adversos grado tres a cuatro relacionados al tratamiento. La diarrea y rash fueron los efectos más comunes. De manera interesante las respuestas no estuvieron asociadas a la amplificación del gen EGFR.20 ¿ ERLOTINIB Y GEFITINIB COMO TRATAMIENTO DEL CPCNP El erlotinib ha mostrado considerables índices de respuesta, en estudios clínicos fase II en pacientes con CPCNP avanzado, que recibieron tratamiento previo. Basado en un estudio clínico randomizado fase III,21 el erlotinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de CPCNP localmente avanzado o metastásico, que haya fallado al menos a una primera línea de quimioterapia. El estudio internacional BR.2121 aleatorizó 731 pacientes con CPCNP avanzado, que fallaron previamente a uno o dos regímenes de quimioterapia a recibir erlotinib o placebo (estudio NCIC-CTG BR.21). Tanto la respuesta al tratamiento (8.9% vs <1%, p<0.001), la SG (6.7 vs 4.7 meses, p<0.01) y la calidad de vida de los pacientes, mejoró significativamente en el grupo que recibió erlotinib.21 El género femenino, el origen asiático sin historia de tabaquismo y el adenocarcinoma se asociaron con la respuesta, pero la única característica clínica que se asoció con un beneficio en la supervivencia fue la ausencia de historia de tabaquismo. Las tasas de respuesta y tolerancia a erlotinib fueron confirmadas en 6 708 pacientes, dentro del estudio TRUST.22 Los análisis multivariados que evalúan características clínico patológicas sugieren, que los pacientes con adenocarcinomas, sin antecedentes de tabaquismo y con expresión de EGFR correlacionan con las respuestas al erlotinib.23 Sin embargo, en el estudio BR.21, la expresión, el número de copias y el análisis de mutaciones del EGFR no muestran una asociación significativa con la supervivencia de los pacientes, cuando se hacen análisis multivariados pero sugieren estudios prospectivos.24 Como tratamiento de primera línea para CPCNP avanzado, la adición de erlotinib a la quimioterapia estándar basada en platinos no tiene beneficio en términos de sobrevida.25,26 No obstante, estos trabajos sugieren que la supervivencia puede aumentar, cuando se administra erlotinib a los pacientes que tuvieron una enfermedad estable o respondieron a la quimioterapia (Tabla 1). Un estudio fase II en pacientes con carcinoma bronquioalveolar que recibieron erlotinib, mostraron una respuesta de 25% que correlacionó con tabaquismo negativo y con mutaciones en EGFR y no hubo respuesta en pacientes con mutaciones en KRAS.27 En otro estudio fase II, en el cual se usó erlotinib en 150 pacientes con CPCNP, reportó una respuesta que correlacionó con las características clínicas asociadas que fueron: adenocarcinoma y la exposición al humo de leña. Lo que les permitió concluir que la exposición al humo de leña está asociada con una mejor respuesta al erlonitib, mejorando la progresión libre de enfermedad en pacientes con CPCNP.28<img alt="Tabla 1. Estudios randomizados del uso de erlotinib. " src="305v11n01-90123235fig3.jpg"></img> El gefitinib ha mostrado ser efectivo como primera línea de tratamiento en pacientes asiáticos, con CPCNP avanzado y con características clínicas favorables como el género femenino, sin antecedentes de tabaquismo y con adenocarcinoma.29,30 Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, multicéntrico, fase III, Evaluación de Sobrevida en Cáncer Pulmonar con GEFITINIB (ISEL, por sus siglas en inglés), se diseñó para investigar el efecto de sobrevida de gefitinib 250 mg/día más el tratamiento paliativo, en pacientes con CPCNP que eran refractarios o intolerantes a su esquema de quimioterapia más reciente. El punto final primario de ISEL, fue la supervivencia en las poblaciones de pacientes en general y con adenocarcinoma. Los puntos finales secundarios incluyeron tiempo hasta el fracaso del tratamiento (ThFT), tasa de respuesta objetiva (TRO), CdV y mejoría de los síntomas y seguridad.31 Los pacientes elegibles tenían >18 años de edad, habían recibido uno o dos esquemas previos de tratamiento para CPCNP y eran refractarios o intolerantes al esquema más reciente de quimioterapia. Para pacientes de <70 años de edad (pero no pacientes >70 años de edad), esto debió contener por lo menos un esquema con platino. Los pacientes fueron clasificados en un principio de acuerdo con la histología del tumor, sexo, antecedentes de tabaquismo, número de esquemas previos de quimioterapia, razón para el fracaso de la quimioterapia previa y ED. Se agregaron los siguientes subgrupos adicionales de pacientes, al análisis de subgrupo estadísticamente riguroso: tratamiento previo con docetaxel, edad al momento de la aleatorización, tiempo desde el diagnóstico al tratamiento, origen racial y mejor respuesta a la quimioterapia previa. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir gefitinib o placebo, además de tratamiento paliativo, de acuerdo con las prácticas locales. En una mediana de seguimiento de 7.2 meses (rango tres a 15 meses), ocurrieron 976 muertes en el estudio ISEL y la tasa total de mortalidad fue de 58%. En la población general, la mejoría en la sobrevida con gefitinib no alcanzó significancia estadística en comparación con placebo (Razón de riesgos de rangos logarítmicos [RR] 0.89; IC del 95% 0.77, 1.02; p=0.087). No obstante, un análisis de riesgos proporcionales de Cox sugirió significancia estadística a favor de gefinitib (RR 0.86; 95% IC del 0.76, 0.99; p=0.030). La mediana de la sobrevida en la población general fue de 5.6 meses para gefitinib, en comparación con 5.1 meses para placebo. Las tasas estimadas de sobrevida a un año para gefitinib y placebo fueron de 27% y 21%, respectivamente en la población en general.31 El estudio TRUST sugiere que la tasa de respuesta y la seguridad en pacientes con CPCNP no seleccionados, son similares tanto en primera, segunda y tercera línea de quimioterapia.32 Hasta la fecha, no se han realizado estudios comparativos fase III entre pemetrexed, docetaxel vs erlotinib, pero analizando las evidencias actuales, los expertos indirectamente infieren que para tratamientos de segunda línea el erlotinib es tan efectivo como el docetaxel en términos de sobrevida. A pesar de la carencia de estudios comparativos, el pemetrexed podría ser al menos tan efectivo como el docetaxel y el erlotinib tan efectivo como ambas drogas. En tratamientos de primera línea, la toxicidad de la quimoterapia es considerada superior a la del erlotinib y en tratamientos de tercera línea, el erlotinib es el tratamiento más efectivo. Sin embargo, para los tratamientos de segunda línea una selección cuidadosa de los pacientes es requerida. Considerando la eficacia, si se concluye que estas drogas son similares, la decisión para administrarse podría tomarse de acuerdo a aspectos individuales para cada caso. Por ejemplo: en un fumador sin comorbilidades, probablemente la quimioterapia es preferible. En contraste, en una mujer con adenocarcinoma, sin historia de fumadora el tratamiento con erlotinib es la opción más factible puesto que el erlotinib parece beneficiar a estos subgrupos.33 Las evidencias muestran que las opciones para tratamientos de segunda línea, parecen ser comparables en lo que concierne a respuesta. Para seleccionar la terapia más conveniente, los expertos evalúan las condiciones para cada caso junto con el paciente, quien está bien informado de la toxicidad de cada droga. Los datos parecen sugerir que el perfil de seguridad del erlotinib, es más favorable que el de drogas de uso general de segunda línea. En estudios internacionales aplicados en otros países, hacen comparaciones acerca de la rentabilidad del uso del erlotinib, con las otras dos opciones para el tratamiento de segunda línea, los cuales muestran ventajas más altas para el uso del erlotinib. En América Latina, se hicieron dos estudios donde analizaron la rentabilidad y consideraron no sólo la medicación y costo del servicio médico sino también, el costo de las complicaciones que pueden presentarse en cada administración, generalmente neutropenia por quimioterapia y diarrea o rash por erlotinib. De acuerdo, a la investigación realizada con docetaxel y pemetrexed que consideró todos los costos hasta medicación adicional y principalmente costos de hospitalización, los costos de docetaxel fueron mucho más altos a comparación de los de pemetrexed.33 No hay conocimiento de análisis de rentabilidad del erlotinib, realizados por instituciones locales. Sin embargo, una empresa consultora independiente realizó un análisis local centrado en mujeres con adenocarcinoma y comparó la rentabilidad del erlotinib con la del docetaxel y demostró una ventaja de rentabilidad para el erlotinib.32 Por lo tanto, el erlotinib es una opción efectiva para ser usado como tratamiento de segunda línea.¿ PERSONALIZACIÓN DE TRATAMIENTO Los datos recientes acerca de la selección molecular de los pacientes con mutaciones en el EGFR que favorecen la respuesta a erlotinib, han mejorado el conocimiento acerca del uso adecuado de estos agentes. Un estudio prospectivo de la determinación de mutaciones en el EGFR, fue llevado a cabo por el grupo de cáncer de pulmón en España.34 Dos mil ciento cinco pacientes con CPCNP avanzado fueron evaluados, de estos 350 fueron positivos a mutaciones en el EGFR (16.6%), la mutación más frecuente fue L858R en el exón 19 (62.2% vs 37.8%). Las mutaciones en EGFR fueron más comunes entre mujeres (69.7%), no fumadores (66.6%) y con adenocarcinomas (80.9%). Doscientos diecisiete pacientes con mutaciones en EGFR fueron tratados con erlotinib, los cuales tuvieron una SLP y SG de 14 y 27 meses, respectivamente. En el análisis multivariado se encontró una asociación entre una SLP pobre, género masculino (HR 2.94, 95% CI 1.72-5.03, p<0.001) y la presencia de la mutación L858R (HR 1.92, 95% CI 1.19-3.10; p=0.02).34 Aunque el tabaquismo es considerado el principal factor de riesgo para desarrollar CPCNP, otros factores de riesgo como la exposición al humo de leña tienen gran importancia en el desarrollo de esta neoplasia. El humo de leña es un carcinógeno humano, pero se desconoce su mecanismo de acción en la carcinogénesis pulmonar. El cáncer pulmonar asociado a tabaquismo con respecto al asociado al humo de leña, presenta comportamientos clínicos distintos con características moleculares y biológicas únicas y específicas. Esto sugiere que los tumores pulmonares asociados a la exposición al humo de leña, podrían tener un patrón de expresión genética distinto al de los tumores asociados a tabaquismo. Nuestro grupo de investigación, encontró mayores tasas de respuesta al tratamiento con erlotinib, comparado con lo reportado a nivel internacional (34% vs 9%), en pacientes con CPCNP avanzado refractario a quimioterapia,33 lo que sugiere una mayor frecuencia de mutaciones de EGFR en nuestra población.¿ GENOTIPIFICACIÓN DE PACIENTES CON CPCNP EN EL INCAN Nuestro grupo de trabajo ha determinado el estatus de mutaciones de los genes EGFR y KRAS, de 381 pacientes con CPCNP que acuden al INCan, con la finalidad de proveer el tratamiento adecuado al paciente oncológico y mejorar su calidad de vida. A dichos pacientes, se les tomó la biopsia por tru-cut y posteriormente se aisló el DNA, para finalmente detectar mutaciones en los genes mencionados previamente, mediante PCR en tiempo real. Los resultados fueron los siguientes: de 381 pacientes evaluados, 191 (31.2%) presentaron mutaciones en el EGFR de los cuales, 11 (9.2%) mostraron mutaciones en el exón 18, 76 (63.9%) presentaron deleciones en el exón 19, 31 (26%) la mutación L858R en el exón 21,10 (8.4%) mostraron la mutación S768I en el exón 20, 11 (9.2%) albergaron mutaciones complejas, mientras que únicamente ocho (2.1%), pacientes presentaron la mutación T790M. Todas las mutaciones mencionadas anteriormente, presentaron una asociación independiente con la histología de adenocarcinoma, la edad avanzada y ausencia de historia de tabaquismo. La presencia o ausencia de mutaciones en el gen KRAS, se evaluó en solo 202 pacientes, de los cuales 34 (16.8%) contuvieron la mutación. Aunque la mayoría de los informes indican que las mutaciones en EGFR y KRAS se excluyen entre sí, nuestros resultados muestran que mutaciones del gen KRAS pueden coexistir con mutaciones en el EGFR, similar a un reporte anterior.35 Nuestros resultados sugieren una mayor frecuencia de mutaciones del gen KRAS en fumadores que en no fumadores, como ha sido mostrado en reportes anteriores.36 Pacientes con mutaciones en EGFR y ausencia de mutaciones en KRAS, recibieron tratamiento a base de terapias biológicas con EGFR-TKIs en primera, tercera y cuarta línea de tratamiento. Los resultados clínicos fueron: respuesta completa 7,1%, respuesta parcial el 55,4% (tasa de respuesta global del 62,5%) y enfermedad estable en el 37,5%. SLP y SG fueron de 15,1 (IC 95%: 12.4-17.9) y de 16,4 meses (12.4-20.6), respectivamente. No se encontraron diferencias en la SG entre los pacientes portadores de deleciones en el exón 19 (16,5 meses, 10.4-22.7) o L858R (16 meses, 11.1-20.9, p=0,612), resultados similares fueron reportados en pacientes tratados con gefitinib como terapia de primera línea en pacientes con mutaciones en EGFR.37 Es importante destacar, que únicamente ocho (2.1%) pacientes presentaron la mutación T790M, esta mutación se genera posterior al tratamiento con EGFR-TKIs y esta reportada como una mutación de resistencia adquirida a estos inhibidores.5 No obstante, existe ya en el mercado un nuevo EGFR-TKI denominado afatinib, el cual es un medicamento que tiene la capacidad de unirse y bloquear al EGFR a pesar de la presencia de la mutación de resistencia T790M.38 Este nuevo EGFR-TKI, está siendo investigado en el programa de LUX-Lung, que evalúa a el afatinib como tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones que activan el EGFR (LUX-Lung 2, 3 y 6) y como tratamiento de segunda o tercera línea en pacientes que han adquirido resistencia al gefitinib y / o erlotinib (LUX-Lung 1, 4 y 5). LUX-Lung 1 y 2 han demostrado, dentro de sus grupos respectivos, un aumento significativo en la tasa de control de la enfermedad de 58% y 86%, respectivamente, y una prolongación significativa de supervivencia libre de progresión. Además de fase III de ensayos clínicos, actualmente en curso para evaluar afatinib en combinación con paclitaxel (LUX-Lung 5), y en comparación con cisplatino/ pemetrexed (LUX-Lung 3) o cisplatino / gemcitabina (LUX-Lung 6). Respecto a esto, queremos recalcar la importancia de la genotipificación de los pacientes con CPCNP, la cual tiene un impacto importante para determinar el tratamiento adecuado, con la finalidad de mejorar la calidad de vida del paciente oncológico.¿ MANTENIMIENTO CON ERLOTINIB La terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP después de cuatro a seis ciclos de quimioterapia, puede retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia. Cappuzzo y colaboradores llevaron a cabo un estudio fase fase III, que usó erlotinib como terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP irresecable y con enfermedad no progresiva, después de la primera línea de tratamiento con quimioterapia a base de platino. Ochocientos ochenta y nueve pacientes que no progresaron a la enfermedad, fueron randomizados a recibir erlotinib 150 mg/día o placebo hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Los pacientes fueron estratificados por estatus de EGFR, estadio, ECOG, régimen de quimioterapia, tabaquismo y región. Después de una mediana de seguimiento de 11.4 meses del grupo de erlotinib contra 11.5 del grupo placebo, se evaluó la SLP. En el grupo de erlotinib fue de 12.3 semanas contra 11.1 semanas en el grupo placebo (HR 0.71 95% CI 0.62-0.82; p<0.001). La SLP fue más alta en pacientes con sobreexpresión de EGFR y tratados con erlotinib (12.3 semanas), comparado contra los que sobreexpresan EGFR y recibieron placebo (11.1 semanas) (HR 0.69, 0.58-0.82; p<0.001). Los eventos adversos grado tres, más comunes fueron rash y diarrea. Serios eventos adversos se reportaron en 47 pacientes (11%) del grupo de erlotinib y en 34 (8%) del grupo placebo. El evento adverso más común fue neumonía (siete casos en el grupo de erlotinib 2% y cuatro < 1%, en el grupo placebo).39 Este estudio sugiere que la terapia de mantenimiento con erlotinib es bien tolerada en pacientes con CPCNP avanzado y prolonga significativamente la SLP. Además, puede ser utilizada en pacientes que no progresaron después de cuatro ciclos de quimioterapia.39¿ FUSIÓN DEL ONCOGÉN EML4-ALK En el linfoma anaplásico de células grandes, el gen de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) se une con el gen de nucleofosmina (MNP), generando una proteína de fusión NPM-ALK, la cual juega un papel esencial en la linfomagenésis. Aunque la unión de ALK se ha relacionado con neoplasias hematológicas, en el 2007 se describió una nueva fusión asociada a NSCLC que involucra a ALK, con el gen de la proteína 4 asociada a microtúbulos equinodermos (EML4). La fusión resultante genera una inversión pequeña dentro del cromosoma 2p; la inv. (2) (p21; p23), la cual conduce a la expresión de una tirosina-cinasa quimérica, que induce crecimiento constitutivo de las células, por lo tanto, la fusión EML4-ALK posee actividad oncogénica tanto in vitro como in vivo. Diversos estudios de pacientes, han reportado una frecuencia de expresión entre un 3% y 13% de la fusión EML4-ALK. Además las características clínicas asociadas a esta mutación, son muy similares a los pacientes que presentan mutaciones en el receptor del EGFR, estos pacientes parecen ser más jóvenes que el paciente promedio de cáncer de pulmón (edad media 52 años), no fumadores y con predominancia histológica de adenocarcinomas (principalmente en adenocarcinoma con células en anillo de sello). Cabe mencionar, que los pacientes con EML4-ALK no presentan mutaciones de EGFR y del gen KRAS. Por otra parte, dependiendo del punto de ruptura del gen EML4 existen variantes o isoformas de la fusión, las cuales se han confirmado por diferentes grupos de investigaciones (Figura 3).<img alt="Figura 3. Representación esquemática del mecanismo de fusión de ALK con EML4: Inv. (2) (p21p23). Gen de EML4 y de ALK a), Inversión de EML4 y ALK generando la fusión EML4-ALK b). " src="305v11n01-90123235fig4.jpg"></img>Figura 3. Representación esquemática del mecanismo de fusión de ALK con EML4: Inv. (2) (p21p23). Gen de EML4 y de ALK a), Inversión de EML4 y ALK generando la fusión EML4-ALK b). En México, poco se conoce sobre la frecuencia de esta nueva alteración citogenética en pacientes con cáncer de pulmón. El impacto de la predicción sobre la frecuencia del gen de expresión de EML4-ALK, en diferentes poblaciones étnicas es motivo de estudio. Las técnicas de RT-PCR o FISH son métodos sensibles y fiables para la detección de tumores con células EML4-ALK positivos. Es un criterio de diagnóstico la determinación de EML4-ALK, para tomar decisiones respecto al tratamiento quimio-terapeútico con inhibidores específicos. El inhibidor de la molécula de ALK (PF-02341066-Crizotinib), ha mostrado tener buenos resultados en pacientes con cáncer de pulmón positivo para la translocación ALK, los cuales conducen a la muerte celular vía apoptosis in vitro y a la reducción del tumor in vivo. Los pacientes tratados con crizotinib presentan respuestas alrededor de 57% y control de la enfermedad a seis meses del 72%. Sin embargo, al igual que mutaciones de EGFR en T790R, confiere resistencia a ITK, se han descubierto adquiridas mutaciones dentro del dominio cinasa del gen EML4-ALK, que confiere resistencia al crizotinib.40,41 En conclusión, la genotipificación de pacientes con CPNCP es fundamental para el tratamiento, y debe ser considerado un estándar en el manejo de estos pacientes. Los factores predictivos de respuesta a los Inhibidores de TK son las mutaciones de sensibilidad en el EGFR, como la delección del exon 19 y mutaciones puntuales del exón 21. La frecuencia de este tipo de mutaciones varía de acuerdo al origen étnico, en Latinoamérica parece ser intermedio a asiáticos y a caucásicos.42 La falta de respuesta a estos inhibidores está asociada a la traslocación del gen de ALK y mutaciones en KRAS. Otras mutaciones están siendo estudiadas como la BRAF, la cual que presenta en alrededor de 3% y esta asociada al tabaquismo, inhibidores de BRAF están siendo estudiados actualmente en esta población.43<hr></hr>Correspondencia: Dr. Oscar Arrieta. Coordinador de la Clínica de Tumores Torácicos, Instituto Nacional de Cancerología de México (INCan). Av. San Fernando No. 22 Col. Sección XVI. C.P. 14080. México, D.F., México. Teléfono: (52 55) 5628 0400, Ext: 832. Fax: (5255) 551315 1223. Correo electrónico:<a href="mailto:ogar@unam.mx" class="elsevierStyleCrossRefs">ogar@unam.mx</a>" "pdfFichero" => "305v11n01a90123235pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176253" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cáncer de pulmón de células no pequeñas, mutación, EGFR, KRAS, EML4-ALK, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176254" "palabras" => array:1 [ 0 => "Non Small Cell Lung Cancer, mutation, EGFR, KRAS, EML4-ALK, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => " El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 75%, de todos los tumores pulmonares. Los genes comúnmente mutados en esta neoplasia son: el EGFR, el KRAS y recientemente, se reportó la proteína de fusión EML4-ALK. Las mutaciones en el EGFR y la fusión proteína de fusión EML-ALK, confieren sensibilidad a los inhibidores de cinasa de tirosina (TKIs), mientras las mutaciones de KRAS confieren resistencia a los estos. La frecuencia de este tipo de mutaciones, varía en diferentes grupos étnicos. Por este motivo, en la actualidad surge el interés de llevar a cabo la genotipificación de cada uno los pacientes con CPCNP, con la finalidad de personalizar el tratamiento de acuerdo a su fondo genético. Por lo cual en este artículo, nos enfocamos a describir mecanismos moleculares presentes en los pacientes con cáncer de pulmón, los cuales, impactarán en la toma de decisión del tratamiento adecuado para el paciente oncológico." ] "en" => array:1 [ "resumen" => " Non-small cell Lung cancer (NSCLC) represents approximately 75% of all lung tumors. Commonly mutated genes in this neoplasia are: EGFR, KRAS and recently was reported the fusion protein EML4-ALK. The mutations in the EGFR and the EML4-ALK fusion protein confer sensitivity to tyrosine kinase inhibitors (TKIs), while KRAS mutations confer resistance to these. The frequency of these mutations varies in different ethnic groups. Is for this reason, it is important the genotyping of the patients with NSCLC, in order to customize the treatment to each patient according to their genetic background, this generate an increase in overall survival. So in this chapter, we describe the molecular mechanisms present in patients with lung cancer, this impact to determine appropriate lung cancer patient treatment. " ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n01-90123235fig1.jpg" "Alto" => 1312 "Ancho" => 1050 "Tamanyo" => 91528 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura esquemática del EGFR." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n01-90123235fig2.jpg" "Alto" => 1637 "Ancho" => 2066 "Tamanyo" => 256019 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación esquemática de la vía de señalización del EGFR." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "305v11n01-90123235fig3.jpg" "imagenAlto" => 1120 "imagenAncho" => 2104 "imagenTamanyo" => 317512 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios randomizados del uso de erlotinib." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n01-90123235fig4.jpg" "Alto" => 487 "Ancho" => 1900 "Tamanyo" => 77920 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación esquemática del mecanismo de fusión de ALK con EML4: Inv. (2) (p21p23). Gen de EML4 y de ALK a), Inversión de EML4 y ALK generando la fusión EML4-ALK b)." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cancer of the lung. Non small-cell lung cancer. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology, 6th ed. Philadelphia. Lippincott-Raven." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Ginsberg RI" 1 => "Vokes EE" 2 => "Rosenzweig K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "2001. " "fecha" => "925-983" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Thun." "idioma" => "vi" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Jemal" 1 => "A" 2 => "Siegel R" 3 => "Ward E" 4 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cancer statistics. " "fecha" => "CA Cancer J Clin 2008" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "71" "paginaFinal" => "5896" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular origins of cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Herbst RS" 1 => "Heymach JV" 2 => "Lippman SM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lung cancer. " "fecha" => "N Engl J Med 2008" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1367" "paginaFinal" => "1380" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Smoking molecular damage in bronchial epithelium." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Wistuba II" 1 => "Mao L" 2 => "Gazdar AF." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Oncogene 2002" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "7298" "paginaFinal" => "7306" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EGFR T790M mutation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Suda K" 1 => "Onozato R" 2 => "Yatabe Y" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:1 [ "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109707038892" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidermal growth factor receptor (EGFR) and EGFR mutations, function and possible role in clinical trials." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Voldborg RL" 1 => "Damstrup M" 2 => "Spang-Thomsen H" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "Ann Oncol 1997" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "1197" "paginaFinal" => "1206" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109705006340" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oncogene regulation by growth factors." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Hsuan JJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Anticancer Res 1993" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "2521" "paginaFinal" => "2522" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Targeting epidermal growth factor receptor in the treatment of non-small-cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Kotsakis A" 1 => "Georgoulias V." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Expert Opin Pharmacother 2010" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "27" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The role of EGFR inhibition in the treatment of non-small cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Ray M" 1 => "Salgia R" 2 => "Everette E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "VOKES the oncologist lung cancer. " "fecha" => "The Oncologist 2009" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "1116" "paginaFinal" => "1130" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Sharma SV" 1 => "Bell DW" 2 => "Settleman J" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Nat Rev Cancer 2007" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "169" "paginaFinal" => "181" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidermal growth factor receptor activation: How exon 19 and21 mutations changed our understanding of the pathway." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rosel R" 1 => "Taron M" 2 => "Reguart N" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Cancer Res 2006" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "7222" "paginaFinal" => "7231" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Lynch TJ" 1 => "Bell DW" 2 => "Sordella R" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "N Engl J Med 2004" "volumen" => "350" "paginaInicial" => "2129" "paginaFinal" => "2139" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109712003701" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Scagliotti GV" 1 => "De Marinis F" 2 => "Rinaldi M" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "4285" "paginaFinal" => "4291" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Li S" 1 => "Schmitz KR" 2 => "Jeffrey PD" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer cell 2005" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "301" "paginaFinal" => "311" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Yang XD" 1 => "Jia XC" 2 => "Corvalan JR" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Crit Rev Oncol Hematol 2001" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "17" "paginaFinal" => "23" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Arora A" 1 => "Scholar EM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Pharmacol Exp Ther 2005" "volumen" => "315" "paginaInicial" => "971" "paginaFinal" => "979" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "CP 358774, NSC 718781, OSI 774, R 1415." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Erlotinib." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Drugs R&D 2003" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "248" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Moyer JD" 1 => "Barbacci EG" 2 => "Iwata KK" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Res 1997" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "4838" "paginaFinal" => "4848" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [NCIC-CTG]." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Moore MJ" 1 => "Goldstein D" 2 => "Hamm J" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "1960" "paginaFinal" => "1966" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Safety and efficacy of erlotinib in first-relapse glioblastoma: a phase II open-label study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Yung WK" 1 => "Vredenburgh JJ" 2 => "Cloughesy TF" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Neuro Oncol 2010. " "fecha" => "[Epub ahead of print]" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Shepherd FA" 1 => "Rodríguez-Pereira J" 2 => "Ciuleanu T" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "N Engl J Med 2005" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "123" "paginaFinal" => "132" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109712010704" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The global TRUST study of erlotinib in advanced non small-cell lung cancer (NSCLC)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Groen H" 1 => "Arrieta O" 2 => "Riska H" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2008" "volumen" => "Suppl 2" "paginaInicial" => "S3" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Tsao MS" 1 => "Sakurada A" 2 => "Cutz JC" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "N Engl J Med 2005" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "133" "paginaFinal" => "144" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673612603249" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A clinical prognostic index for patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Florescu M" 1 => "Hasan B" 2 => "Seymour L" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "21. " "fecha" => "J Thorac Oncol 2008" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "590" "paginaFinal" => "598" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced nonsmall-cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Herbst RS" 1 => "Prager D" 2 => "Hermann R" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "5892" "paginaFinal" => "5899" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109709008481" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced nonsmall-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Gatzemeier U" 1 => "Pluzanska A" 2 => "Szczesna A" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "1545" "paginaFinal" => "1552" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EGFR and KRAS mutations in patients with bronchioloalveolar carcinoma treated with erlotinib in a phase II multicenter trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Kris MG" 1 => "Sandler A" 2 => "Miller V" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "7029" ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Wood-Smoke exposure as a response and survival predictor in Erlotinib-treated Non-Small Cell Lung Cancer Patients: An open label phase II study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Arrieta O" 1 => "Martínez-Barrera L" 2 => "Treviño S" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Thoracic Oncology 2008" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "887" "paginaFinal" => "893" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidermal growth factor receptor inhibitors in the treatment of lung cancer: reality and hopes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Wheatley-Price P" 1 => "Shepherd FA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Curr Opin Oncol 2008" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "162" "paginaFinal" => "175" ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erlotinib as salvage treatment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Wong MK" 1 => "Lo AI" 2 => "Lam B" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Chemother Pharmacol 2010" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "1023" "paginaFinal" => "1028" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Thatcher N" 1 => "Chang A" 2 => "Parikh P" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Lancet 2005" "volumen" => "366" "paginaInicial" => "1527" "paginaFinal" => "1537" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => ", Erlotinib in non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim safety analysis of the TRUST study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Gatzemeier A" 1 => "Ardizzoni K" 2 => "Horwood J" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2007" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "7645" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Conclusions of the expert panel: importance of erlotinib as a second-line therapeutic option." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Castagnari A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "BMC Proceedings 2007" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "S4" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rosell R" 1 => "Moran T" 2 => "Queralt C" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa0904554" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med. " "fecha" => "2009" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "958" "paginaFinal" => "967" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692684" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109706011090" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Optimization of Patient Selection for Gefitinib in Non-Small-Cell-Lung-Cancer by Combined Analysis of Epidermal Growth Factor Receptor Mutation, K-ras Mutation, and Akt Phosphorylation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Han SW" 1 => "Kim TY" 2 => "Jeon YK" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Cancer Res 2006" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "2538" "paginaFinal" => "2544" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hunt JD, et al." "idioma" => "no" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Le Calvez F" 1 => "Mukeria A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "TP53 and KRAS Mutation Load and Types in Lung Cancers in Relation to Tobacco Smoke: Distinct Patterns in Never, Former, and Current Smokers. " "fecha" => "Cancer Res 2005" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "5076" "paginaFinal" => "5083" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Maemondo M" 1 => "Inoue A" 2 => "Kobayashi K" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "N Engl J Med 2001" "volumen" => "362" "paginaInicial" => "2380" "paginaFinal" => "2388" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Afatinib (BIBW2992 development in non-small-cell-lung cáncer Future Oncol 2011." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Hirsh V." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "volumen" => "7" "paginaInicial" => "817" "paginaFinal" => "825" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Cappuzzo F" 1 => "Ciuleanu T" 2 => "Stelmakh L" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Lancet Oncol 2010" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "521" "paginaFinal" => "529" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Kwak EL" 1 => "Bang YJ" 2 => "Camidge DR" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "N Engl J Med 2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "1693" "paginaFinal" => "1703" ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Choi YL" 1 => "Soda M" 2 => "Yamashita Y" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "N Engl J Med 2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "1734" "paginaFinal" => "1739" ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Genotyping Non-small Cell Lung Cancer in Latinamerican Patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Arrieta O" 1 => "Cardona AF" 2 => "Lopez AG" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Thorac Oncology 2011" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "S325" "paginaFinal" => "326" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Paik PK" 1 => "Arcila ME" 2 => "Fara M" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2011" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "2046" "paginaFinal" => "2051" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232353/v0_201306121322/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11765" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo de revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232353/v0_201306121322/es/305v11n01a90123235pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232353?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Genotyping Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Alma Delia Campos-Parraa, Graciela Cruz-Ricoa, Oscar Arrietab

a Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México.

b Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. Clínica de tumores torácicos, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México.

Leído

43312

Veces
se ha leído el artículo

4899

Total PDF

38413

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:20 [
  "pii" => "X1665920112232353"
  "issn" => "16659201"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2012-01-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "GAMO. 2012;11:35-44"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 12059
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 41
      "HTML" => 10625
      "PDF" => 1393
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "X1665920112232361"
    "issn" => "16659201"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2012-01-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "GAMO. 2012;11:45-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 20582
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 60
        "HTML" => 19397
        "PDF" => 1125
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Cordoma Sacro&#44; T&#233;cnica quir&#250;rgica y resultado cl&#237;nico en tres casos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "45"
          "paginaFinal" => "50"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Chordoma Sacrum&#44; Surgical Technique and clinical outcomes in three cases"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "305v11n01-90123236fig2.jpg"
              "Alto" => 1179
              "Ancho" => 779
              "Tamanyo" => 112233
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Forma de incisi&#243;n en la piel&#46;"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Jes&#250;s Alberto P&#233;rez-Contreras, Isaac N&#225;jera-Dom&#237;nguez, Juan Fernando Calder&#243;n-Carrillo, Sergio Torres-Vargas, Francisco Cuevas-Salazar"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Jes&#250;s Alberto"
              "apellidos" => "P&#233;rez-Contreras"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Isaac"
              "apellidos" => "N&#225;jera-Dom&#237;nguez"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Fernando"
              "apellidos" => "Calder&#243;n-Carrillo"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Sergio"
              "apellidos" => "Torres-Vargas"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco"
              "apellidos" => "Cuevas-Salazar"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232361?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232361/v0_201306121322/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "X1665920112232345"
    "issn" => "16659201"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2012-01-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "GAMO. 2012;11:29-34"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 10133
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 63
        "HTML" => 8841
        "PDF" => 1229
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Mesotelioma pleural maligno"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "29"
          "paginaFinal" => "34"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Malignant Pleural Mesothelioma"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M&#243;nica Edith Serna Camacho, Seir Alfonso Cortes C&#225;rdenas"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "M&#243;nica Edith"
              "apellidos" => "Serna Camacho"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Seir Alfonso"
              "apellidos" => "Cortes C&#225;rdenas"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232345?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232345/v0_201306121322/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:15 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Genotipificaci&#243;n en c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "35"
        "paginaFinal" => "44"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Alma Delia Campos-Parra, Graciela Cruz-Rico, Oscar Arrieta"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Alma Delia"
            "apellidos" => "Campos-Parra"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Graciela"
            "apellidos" => "Cruz-Rico"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Oscar"
            "apellidos" => "Arrieta"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio de Oncología Experimental, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. Clínica de tumores torácicos, Instituto Nacional de Cancerología de México, México D.F., México. "
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Genotyping Non-Small Cell Lung Cancer &#40;NSCLC&#41;"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v11n01-90123235fig1.jpg"
            "Alto" => 1312
            "Ancho" => 1050
            "Tamanyo" => 91528
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura esquem&#225;tica del EGFR&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> La carcinog&#233;nesis pulmonar es un proceso cr&#243;nico que involucra m&#250;ltiples alteraciones gen&#233;ticas&#44; celulares y tisulares&#44; resultado de modificaciones en genes que regulan el crecimiento&#44; la diferenciaci&#243;n y la apoptosis&#44; lo que finalmente lleva al desarrollo de c&#225;ncer invasivo o metast&#225;sico&#46; Esta neoplasia es la primera causa de muerte por c&#225;ncer a nivel mundial&#44; tanto en hombres como en mujeres&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> En el 2009&#44; se registraron 200 000 nuevos casos de c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46; A nivel mundial&#44; en el 2010 se esperan 1 300 000 casos diagnosticados&#46; De los pacientes con c&#225;ncer pulmonar&#44; s&#243;lo el 16&#37; sobreviven a cinco a&#241;os&#44; por lo cual representa un problema grave de salud&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span></p><p class="elsevierStylePara"> La principal causa del c&#225;ncer de pulm&#243;n es el tabaquismo&#46; Sin embargo&#44; existen otros factores de riesgo como lo son&#58; factores gen&#233;ticos&#44; hormonales&#44; la exposici&#243;n a metales pesados y al humo de le&#241;a&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span></p><p class="elsevierStylePara"> El c&#225;ncer de pulm&#243;n se divide en dos grupos&#58; el c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas peque&#241;as y el c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as &#40;CPCNP&#41;&#44; este &#250;ltimo es el subtipo m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n&#44; ya que representa aproximadamente el 75&#37; de todos los tumores pulmonares&#46; El CPCNP se divide principalmente en tres tipos histol&#243;gicos&#58; el carcinoma escamoso&#44; el adenocarcinoma y el carcinoma de c&#233;lulas grandes&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span><span class="elsevierStyleItalic"> Esta neoplasia tiene</span> un pron&#243;stico pobre de sobrevida&#44; por la baja efectividad de los tratamientos asociada al desarrollo de resistencia tumoral intr&#237;nseca y adquirida&#44; que se manifiesta cl&#237;nicamente por progresi&#243;n temprana y respuestas transitorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ MARCADORES MOLECULARES EN C&#193;NCER DE PULM&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el desarrollo del CPCNP&#44; ocurren diferentes eventos moleculares que incluyen la p&#233;rdida de heterocigocidad&#44; cambios epigen&#233;ticos&#44; mutaciones en p53&#44; KRAS y en el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; la amplificaci&#243;n del cMET y la inestabilidad de microsat&#233;lites&#44; solo por mencionar algunos&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> Es importante destacar&#44; que las mutaciones presentes en el EGFR son prevalentes en adenocarcinomas de no fumadores&#44; mientras que en adenocarcinomas de fumadores lo son las mutaciones en KRAS&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> Estas diferencias son potencialmente importantes&#44; para asignar el tratamiento adecuado al paciente basado en agentes biol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diferentes estudios moleculares han reportado modificaciones en v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; que contribuyen a la tumorig&#233;nesis del pulm&#243;n&#46; Algunas de ellas&#44; involucran a las prote&#237;nas EGFR&#44; KRAS&#44; cMET y AKT&#46; El EGFR se ha asociado con la carcinog&#233;nesis y progresi&#243;n del tumor&#44; a trav&#233;s de diferentes mecanismos como la sobre expresi&#243;n del receptor y el ligando&#44; as&#237; como tambi&#233;n a trav&#233;s de diferentes mutaciones&#44; las cuales se asocian con la activaci&#243;n de distintas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ V&#205;A DE SE&#209;ALIZACI&#211;N DEL EGFR</span></p><p class="elsevierStylePara"> El gen EGFR se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 7 y codifica para una prote&#237;na transmembranal&#44; con un tama&#241;o molecular aproximado de 170 kDa&#46; Pertenece a una familia de cuatro receptores de membrana&#44; con actividad de cinasas de tirosina &#40;TK&#41;&#58; ErbB1 &#40;EGFR&#44; HER1&#41;&#44; ErbB2 &#40;HER2&#47;neu&#41;&#44; ErbB3 &#40;HER3&#41; and ErbB4 &#40;HER4&#41;&#46; Todos los miembros de esta familia&#44; presentan una estructura similar que consiste de tres regiones&#58; una regi&#243;n extracelular&#44; donde se localiza el dominio de uni&#243;n al ligando&#44; una regi&#243;n transmembrana&#44; donde se ancla a la membrana plasm&#225;tica y una regi&#243;n intracelular&#44; donde se encuentra el dominio de TK<span class="elsevierStyleSup">5</span> &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1&#46; Estructura esquem&#225;tica del EGFR&#46; " src="305v11n01-90123235fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; </span>Estructura esquem&#225;tica del EGFR&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En respuesta a la uni&#243;n de diferentes ligandos como el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; el factor de crecimiento transformante alfa &#40;TGF-&#945;&#41;&#44; beta-celulina&#44; epiregulina y amfiregulina&#44; el EGFR es capaz de dimerizar con otro receptor del mismo tipo &#40;homodimerizaci&#243;n&#41; o bien&#44; con otros receptores de la misma familia &#40;heterodimerizaci&#243;n&#41; para inducir la activaci&#243;n de su dominio de TK y llevar a cabo su autofosforilaci&#243;n en cinco residuos de tirosina &#40;Tyr 1173&#44; 1148&#44; 1086&#44; 1068 y 992&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span> La autofosforilaci&#243;n permite la activaci&#243;n de m&#250;ltiples v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n rio abajo&#44; como la v&#237;a de RAS-RAF-MAPK&#44; la PI3K y la v&#237;a STAT&#44; que inducen la regulaci&#243;n de la proliferaci&#243;n e invasi&#243;n celular&#44; angiog&#233;nesis&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis y met&#225;stasis &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 2&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del EGFR&#46; " src="305v11n01-90123235fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; </span>Representaci&#243;n esquem&#225;tica de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del EGFR&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La v&#237;a de RAS-RAF-MAPK activada constitutivamente por el EGFR&#44; influencia la adquisici&#243;n de un fenotipo maligno a trav&#233;s de la s&#237;ntesis de DNA y la proliferaci&#243;n celular descontrolada&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> Por otra parte&#44; se han reportado mutaciones en KRAS que aparecen en eventos tempranos del CPCNP&#44; principalmente en adenocarcinomas&#46; Estas mutaciones son mutuamente excluyentes&#44; de las mutaciones del EGFR y est&#225;n asociadas a la resistencia de los inhibidores de TK del EGFR &#40;EGFR-TKIs&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span></p><p class="elsevierStylePara"> La actividad constitutiva del EGFR ha sido observada en m&#225;s del 60&#37; de pacientes con CPCNP&#44;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span> y se debe a diferentes mutaciones presentes en el receptor&#46; Estas representan el 50&#37; en no fumadores&#44; con respecto al 10&#37; de fumadores y al 40&#37; en adenocarcinomas&#44; con respecto al 3&#37; de otras histolog&#237;as&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> M&#225;s del 90&#37; de estas mutaciones&#44; est&#225;n localizadas en los exones 19 y 21 &#40;deleciones y la mutaci&#243;n puntual L858R respectivamente&#41; del EGFR&#44; donde se localiza el sitio de uni&#243;n al ATP del dominio TK<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 1</span> y <span class="elsevierStyleBold">2</span>&#41;&#46; Tanto las deleciones del ex&#243;n 19&#44; como la mutaci&#243;n L858R resultan ser mutaciones de respuesta a EGFR-TKIs&#44; como el gefinitib y erlotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> Debido a la mutaci&#243;n L858R&#44; el gefitinib se une 20 veces m&#225;s a la mutante L858R&#44; que al EGFR silvestre&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ TRATAMIENTO DEL CPCNP</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen diferentes opciones para el tratamiento del CPCNP&#44; tales como la radioterapia&#44; cirug&#237;a y quimioterapia&#44; dependiendo del estadio del tumor&#46; La combinaci&#243;n del cisplatino con agentes de tercera generaci&#243;n como el paclitaxel&#44; ha alcanzado respuestas objetivas del 20&#37; al 35&#37;&#44; con una mediana de sobrevida libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; de cuatro a cinco meses y una sobrevida global &#40;SG&#41; de ocho a 11 meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> Los reg&#237;menes actuales de quimioterapia tienen una eficacia limitada&#44; con un modesto beneficio en t&#233;rminos de sobrevida y conllevan una toxicidad significativa&#44; que da lugar a que muchos pacientes no puedan recibir este tratamiento&#44; incluso en el marco de terapia de primera l&#237;nea&#46; De acuerdo a esto&#44; en la actualidad existe la necesidad de proporcionar a los pacientes agentes menos t&#243;xicos&#44; como las novedosas terapias dirigidas&#44; con el potencial de mejorar la eficacia y mantener una buena calidad de vida con una baja toxicidad&#46; La inhibici&#243;n de receptores con actividad de TK mediante la administraci&#243;n de anticuerpos monoclonales&#44; RNAs de interferencia y&#47;o EGFR-TKIs&#44; impiden la proliferaci&#243;n y la supervivencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#44; induciendo el arresto celular y apoptosis&#46; Los tratamientos moleculares contra la v&#237;a del EGFR&#44; son una de las estrategias terap&#233;uticas en el CPCNP&#46; Los tratamientos con agentes biol&#243;gicos tales como los anticuerpos monoclonales y los EGFR-TKIs&#44; son la opci&#243;n para ser usados como tratamientos de primera y segunda l&#237;nea&#44; en pacientes con CPCNP avanzado&#46; Puesto que presentan una toxicidad aceptable y han mostrado resultados sorprendes&#44; en un grupo particular de pacientes&#46; Los anticuerpos como el cetuximab&#44;<span class="elsevierStyleSup">14</span> se unen competitivamente al dominio extracelular del EGFR inhibiendo la asociaci&#243;n de su ligando e impidiendo su dimerizaci&#243;n&#44; fosforilaci&#243;n y activaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la inhibici&#243;n del receptor induce su baja regulaci&#243;n y eventualmente su internalizaci&#243;n y degradaci&#243;n&#44; proceso que explica la actividad antitumoral de estos anticuerpos&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ INHIBIDORES DE CINASAS DE TIROSINAS &#40;TKIs&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los TKIs son mol&#233;culas peque&#241;as que inhiben la actividad enzim&#225;tica de los receptores de factores de crecimiento&#46; Muchas de estas mol&#233;culas&#44; pueden categorizarse en los siguientes grupos&#58; 1&#41; Inhibidores competitivos del ATP&#44; los cuales se unen predominantemente al sitio de uni&#243;n del ATP de la cinasa&#44; cuando este sitio est&#225; en la conformaci&#243;n activa&#46; 2&#41; Inhibidores que reconocen y se unen al sitio de uni&#243;n del ATP en su forma inactiva y de esta manera haciendo energ&#233;ticamente desfavorable la activaci&#243;n&#46; 3&#41; Inhibidores alost&#233;ricos los cuales&#44; se unen fuera del sitio de uni&#243;n del ATP pero modifican la estructura tridimensional del receptor evitando la interacci&#243;n entre el ATP y el dominio de TK&#46; 4&#41; Inhibidores covalentes&#44; que se unen irreversiblemente al sitio de uni&#243;n del ATP de la cinasa&#46; Los TKIs son efectivos contra blancos moleculares membranales o intracelulares y han sido los m&#233;todos de inhibici&#243;n del EGFR&#44; m&#225;s exitosos&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span></p><p class="elsevierStylePara"> El marcador m&#225;s usado y confiable para la selecci&#243;n de pacientes candidatos a ser tratados con EGFR-TKIs&#44; es la detecci&#243;n de mutaciones en los exones 19 al 21 del EGFR&#46; Desafortunadamente&#44; se ha observado que el 50&#37; de los pacientes tratados con EGFR-TKIs desarrollan resistencia adquirida despu&#233;s de seis a 12 meses de tratamiento con dichos agentes&#44; debido a que se genera la mutaci&#243;n T790M en el ex&#243;n 20 del EGFR&#46; Esta mutaci&#243;n reduce hasta cien veces la capacidad inhibitoria de los EGFR-TKIs&#46; Los estudios de modelado estructural han postulado que la mutaci&#243;n T790M&#44; genera un incremento de uni&#243;n del ATP al EGFR por m&#225;s de un orden de magnitud&#44; lo que facilita la fosforilaci&#243;n del EGFR&#44; especialmente cuando se encuentra en conjunto con la mutaci&#243;n L858R&#44; lo que origina la resistencia al gefitinib o erlotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ ERLOTINIB Y GEFITINIB&#44; INHIBIDORES DE LA ACTIVACI&#211;N DEL EGFR</span></p><p class="elsevierStylePara"> El erlotinib y el gefitinib son mol&#233;culas peque&#241;as que funcionan como inhibidores del dominio intracelular con actividad de TK del EGFR&#44; se unen de manera reversible a este dominio compitiendo con el ATP e inhibiendo la transfosforilaci&#243;n de los residuos de tirosinas del EGFR y bloquean las se&#241;ales de transducci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">17</span></p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente&#44; tanto el erlotinib como el gefotinib son utilizados como terapia molecular contra el c&#225;ncer&#44; porque reduce la autofosforilaci&#243;n del EGFR en c&#233;lulas tumorales&#44; bloquea la progresi&#243;n de la fase G1 del ciclo celular e induce apoptosis&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span> Los efectos adversos m&#225;s comunes asociados al tratamiento&#44; son diarrea y rash<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Sin embargo&#44; otras toxicidades frecuentes son&#58; dolor de cabeza&#44; na&#250;sea&#44; fatiga&#44; incremento transitorio de bilirrubina s&#233;rica y transaminasa&#46;<span class="elsevierStyleSup">17</span></p><p class="elsevierStylePara"> La FDA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>&#41; aprob&#243; el uso de erlotinib&#44; en combinaci&#243;n con gemcitabina como primera l&#237;nea de tratamiento de pacientes con c&#225;ncer de p&#225;ncreas localmente avanzado&#44; irresecable o metast&#225;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Lo anterior basado en un estudio cl&#237;nico fase III&#44; que mejor&#243; la supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; y supervivencia global &#40;SG&#41; de los pacientes con este tipo de tumor&#46;<span class="elsevierStyleSup">19 </span>El erlotinib tambi&#233;n est&#225; en investigaci&#243;n para su uso en el tratamiento de otro tipo de tumores&#44; incluyendo el c&#225;ncer de mama&#44; cabeza y cuello&#44; colon y ovario en combinaci&#243;n con quimioterapia y otras terapias moleculares dirigidas&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span></p><p class="elsevierStylePara"> La eficacia y la seguridad del erlotinib se evaluaron recientemente&#44; en pacientes con glioblastoma que tuvieron una primera reca&#237;da&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Los resultados de este trabajo mostraron medianas de respuestas de siete meses&#44; 20&#37; de SLP a seis meses y una mediana de SG&#44; de 9&#46;7 meses&#46; El 23&#37; de los pacientes mostraron efectos adversos grado tres a cuatro relacionados al tratamiento&#46; La diarrea y rash fueron los efectos m&#225;s comunes&#46; De manera interesante las respuestas no estuvieron asociadas a la amplificaci&#243;n del gen EGFR&#46;<span class="elsevierStyleSup">20 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ ERLOTINIB Y GEFITINIB COMO TRATAMIENTO DEL CPCNP</span></p><p class="elsevierStylePara"> El erlotinib ha mostrado considerables &#237;ndices de respuesta&#44; en estudios cl&#237;nicos fase II en pacientes con CPCNP avanzado&#44; que recibieron tratamiento previo&#46; Basado en un estudio cl&#237;nico randomizado fase III&#44;<span class="elsevierStyleSup">21</span> el erlotinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de CPCNP localmente avanzado o metast&#225;sico&#44; que haya fallado al menos a una primera l&#237;nea de quimioterapia&#46; El estudio internacional BR&#46;21<span class="elsevierStyleSup">21</span> aleatoriz&#243; 731 pacientes con CPCNP avanzado&#44; que fallaron previamente a uno o dos reg&#237;menes de quimioterapia a recibir erlotinib o placebo &#40;estudio NCIC-CTG BR&#46;21&#41;&#46; Tanto la respuesta al tratamiento &#40;8&#46;9&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs </span>&#60;1&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;001&#41;&#44; la SG &#40;6&#46;7 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 4&#46;7 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;01&#41; y la calidad de vida de los pacientes&#44; mejor&#243; significativamente en el grupo que recibi&#243; erlotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> El g&#233;nero femenino&#44; el origen asi&#225;tico sin historia de tabaquismo y el adenocarcinoma se asociaron con la respuesta&#44; pero la &#250;nica caracter&#237;stica cl&#237;nica que se asoci&#243; con un beneficio en la supervivencia fue la ausencia de historia de tabaquismo&#46; Las tasas de respuesta y tolerancia a erlotinib fueron confirmadas en 6 708 pacientes&#44; dentro del estudio TRUST&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> Los an&#225;lisis multivariados que eval&#250;an caracter&#237;sticas cl&#237;nico patol&#243;gicas sugieren&#44; que los pacientes con adenocarcinomas&#44; sin antecedentes de tabaquismo y con expresi&#243;n de EGFR correlacionan con las respuestas al erlotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span> Sin embargo&#44; en el estudio BR&#46;21&#44; la expresi&#243;n&#44; el n&#250;mero de copias y el an&#225;lisis de mutaciones del EGFR no muestran una asociaci&#243;n significativa con la supervivencia de los pacientes&#44; cuando se hacen an&#225;lisis multivariados pero sugieren estudios prospectivos&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como tratamiento de primera l&#237;nea para CPCNP avanzado&#44; la adici&#243;n de erlotinib a la quimioterapia est&#225;ndar basada en platinos no tiene beneficio en t&#233;rminos de sobrevida&#46;<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span> No obstante&#44; estos trabajos sugieren que la supervivencia puede aumentar&#44; cuando se administra erlotinib a los pacientes que tuvieron una enfermedad estable o respondieron a la quimioterapia &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>&#41;&#46; Un estudio fase II en pacientes con carcinoma bronquioalveolar que recibieron erlotinib&#44; mostraron una respuesta de 25&#37; que correlacion&#243; con tabaquismo negativo y con mutaciones en EGFR y no hubo respuesta en pacientes con mutaciones en KRAS&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> En otro estudio fase II&#44; en el cual se us&#243; erlotinib en 150 pacientes con CPCNP&#44; report&#243; una respuesta que correlacion&#243; con las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas asociadas que fueron&#58; adenocarcinoma y la exposici&#243;n al humo de le&#241;a&#46; Lo que les permiti&#243; concluir que la exposici&#243;n al humo de le&#241;a est&#225; asociada con una mejor respuesta al erlonitib&#44; mejorando la progresi&#243;n libre de enfermedad en pacientes con CPCNP&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1&#46; Estudios randomizados del uso de erlotinib&#46; " src="305v11n01-90123235fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El gefitinib ha mostrado ser efectivo como primera l&#237;nea de tratamiento en pacientes asi&#225;ticos&#44; con CPCNP avanzado y con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas favorables como el g&#233;nero femenino&#44; sin antecedentes de tabaquismo y con adenocarcinoma&#46;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> Un estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; en grupos paralelos&#44; multic&#233;ntrico&#44; fase III&#44; Evaluaci&#243;n de Sobrevida en C&#225;ncer Pulmonar con GEFITINIB &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ISEL</span>&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; se dise&#241;&#243; para investigar el efecto de sobrevida de gefitinib 250 mg&#47;d&#237;a m&#225;s el tratamiento paliativo&#44; en pacientes con CPCNP que eran refractarios o intolerantes a su esquema de quimioterapia m&#225;s reciente&#46; El punto final primario de ISEL&#44; fue la supervivencia en las poblaciones de pacientes en general y con adenocarcinoma&#46; Los puntos finales secundarios incluyeron tiempo hasta el fracaso del tratamiento &#40;ThFT&#41;&#44; tasa de respuesta objetiva &#40;TRO&#41;&#44; CdV y mejor&#237;a de los s&#237;ntomas y seguridad&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los pacientes elegibles ten&#237;an &#62;18 a&#241;os de edad&#44; hab&#237;an recibido uno o dos esquemas previos de tratamiento para CPCNP y eran refractarios o intolerantes al esquema m&#225;s reciente de quimioterapia&#46; Para pacientes de &#60;70 a&#241;os de edad &#40;pero no pacientes &#62;70 a&#241;os de edad&#41;&#44; esto debi&#243; contener por lo menos un esquema con platino&#46; Los pacientes fueron clasificados en un principio de acuerdo con la histolog&#237;a del tumor&#44; sexo&#44; antecedentes de tabaquismo&#44; n&#250;mero de esquemas previos de quimioterapia&#44; raz&#243;n para el fracaso de la quimioterapia previa y ED&#46; Se agregaron los siguientes subgrupos adicionales de pacientes&#44; al an&#225;lisis de subgrupo estad&#237;sticamente riguroso&#58; tratamiento previo con docetaxel&#44; edad al momento de la aleatorizaci&#243;n&#44; tiempo desde el diagn&#243;stico al tratamiento&#44; origen racial y mejor respuesta a la quimioterapia previa&#46; Los pacientes fueron aleatorizados en una proporci&#243;n 2&#58;1 para recibir gefitinib o placebo&#44; adem&#225;s de tratamiento paliativo&#44; de acuerdo con las pr&#225;cticas locales&#46; En una mediana de seguimiento de 7&#46;2 meses &#40;rango tres a 15 meses&#41;&#44; ocurrieron 976 muertes en el estudio ISEL y la tasa total de mortalidad fue de 58&#37;&#46; En la poblaci&#243;n general&#44; la mejor&#237;a en la sobrevida con gefitinib no alcanz&#243; significancia estad&#237;stica en comparaci&#243;n con placebo &#40;Raz&#243;n de riesgos de rangos logar&#237;tmicos &#91;RR&#93; 0&#46;89&#59; IC del 95&#37; 0&#46;77&#44; 1&#46;02&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#61;0&#46;087&#41;&#46; No obstante&#44; un an&#225;lisis de riesgos proporcionales de Cox sugiri&#243; significancia estad&#237;stica a favor de gefinitib &#40;RR 0&#46;86&#59; 95&#37; IC del 0&#46;76&#44; 0&#46;99&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#61;0&#46;030&#41;&#46; La mediana de la sobrevida en la poblaci&#243;n general fue de 5&#46;6 meses para gefitinib&#44; en comparaci&#243;n con 5&#46;1 meses para placebo&#46; Las tasas estimadas de sobrevida a un a&#241;o para gefitinib y placebo fueron de 27&#37; y 21&#37;&#44; respectivamente en la poblaci&#243;n en general&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span></p><p class="elsevierStylePara"> El estudio TRUST sugiere que la tasa de respuesta y la seguridad en pacientes con CPCNP no seleccionados&#44; son similares tanto en primera&#44; segunda y tercera l&#237;nea de quimioterapia&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Hasta la fecha&#44; no se han realizado estudios comparativos fase III entre pemetrexed&#44; docetaxel <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> erlotinib&#44; pero analizando las evidencias actuales&#44; los expertos indirectamente infieren que para tratamientos de segunda l&#237;nea el erlotinib es tan efectivo como el docetaxel en t&#233;rminos de sobrevida&#46; A pesar de la carencia de estudios comparativos&#44; el pemetrexed podr&#237;a ser al menos tan efectivo como el docetaxel y el erlotinib tan efectivo como ambas drogas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En tratamientos de primera l&#237;nea&#44; la toxicidad de la quimoterapia es considerada superior a la del erlotinib y en tratamientos de tercera l&#237;nea&#44; el erlotinib es el tratamiento m&#225;s efectivo&#46; Sin embargo&#44; para los tratamientos de segunda l&#237;nea una selecci&#243;n cuidadosa de los pacientes es requerida&#46; Considerando la eficacia&#44; si se concluye que estas drogas son similares&#44; la decisi&#243;n para administrarse podr&#237;a tomarse de acuerdo a aspectos individuales para cada caso&#46; Por ejemplo&#58; en un fumador sin comorbilidades&#44; probablemente la quimioterapia es preferible&#46; En contraste&#44; en una mujer con adenocarcinoma&#44; sin historia de fumadora el tratamiento con erlotinib es la opci&#243;n m&#225;s factible puesto que el erlotinib parece beneficiar a estos subgrupos&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las evidencias muestran que las opciones para tratamientos de segunda l&#237;nea&#44; parecen ser comparables en lo que concierne a respuesta&#46; Para seleccionar la terapia m&#225;s conveniente&#44; los expertos eval&#250;an las condiciones para cada caso junto con el paciente&#44; quien est&#225; bien informado de la toxicidad de cada droga&#46; Los datos parecen sugerir que el perfil de seguridad del erlotinib&#44; es m&#225;s favorable que el de drogas de uso general de segunda l&#237;nea&#46; En estudios internacionales aplicados en otros pa&#237;ses&#44; hacen comparaciones acerca de la rentabilidad del uso del erlotinib&#44; con las otras dos opciones para el tratamiento de segunda l&#237;nea&#44; los cuales muestran ventajas m&#225;s altas para el uso del erlotinib&#46; En Am&#233;rica Latina&#44; se hicieron dos estudios donde analizaron la rentabilidad y consideraron no s&#243;lo la medicaci&#243;n y costo del servicio m&#233;dico sino tambi&#233;n&#44; el costo de las complicaciones que pueden presentarse en cada administraci&#243;n&#44; generalmente neutropenia por quimioterapia y diarrea o rash por erlotinib&#46; De acuerdo&#44; a la investigaci&#243;n realizada con docetaxel y pemetrexed que consider&#243; todos los costos hasta medicaci&#243;n adicional y principalmente costos de hospitalizaci&#243;n&#44; los costos de docetaxel fueron mucho m&#225;s altos a comparaci&#243;n de los de pemetrexed&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> No hay conocimiento de an&#225;lisis de rentabilidad del erlotinib&#44; realizados por instituciones locales&#46; Sin embargo&#44; una empresa consultora independiente realiz&#243; un an&#225;lisis local centrado en mujeres con adenocarcinoma y compar&#243; la rentabilidad del erlotinib con la del docetaxel y demostr&#243; una ventaja de rentabilidad para el erlotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> Por lo tanto&#44; el erlotinib es una opci&#243;n efectiva para ser usado como tratamiento de segunda l&#237;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ PERSONALIZACI&#211;N DE TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los datos recientes acerca de la selecci&#243;n molecular de los pacientes con mutaciones en el EGFR que favorecen la respuesta a erlotinib&#44; han mejorado el conocimiento acerca del uso adecuado de estos agentes&#46; Un estudio prospectivo de la determinaci&#243;n de mutaciones en el EGFR&#44; fue llevado a cabo por el grupo de c&#225;ncer de pulm&#243;n en Espa&#241;a&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span> Dos mil ciento cinco pacientes con CPCNP avanzado fueron evaluados&#44; de estos 350 fueron positivos a mutaciones en el EGFR &#40;16&#46;6&#37;&#41;&#44; la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente fue L858R en el ex&#243;n 19 &#40;62&#46;2&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs </span>37&#46;8&#37;&#41;&#46; Las mutaciones en EGFR fueron m&#225;s comunes entre mujeres &#40;69&#46;7&#37;&#41;&#44; no fumadores &#40;66&#46;6&#37;&#41; y con adenocarcinomas &#40;80&#46;9&#37;&#41;&#46; Doscientos diecisiete pacientes con mutaciones en EGFR fueron tratados con erlotinib&#44; los cuales tuvieron una SLP y SG de 14 y 27 meses&#44; respectivamente&#46; En el an&#225;lisis multivariado se encontr&#243; una asociaci&#243;n entre una SLP pobre&#44; g&#233;nero masculino &#40;HR 2&#46;94&#44; 95&#37; CI 1&#46;72-5&#46;03&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;001&#41; y la presencia de la mutaci&#243;n L858R &#40;HR 1&#46;92&#44; 95&#37; CI 1&#46;19-3&#46;10&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#61;0&#46;02&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque el tabaquismo es considerado el principal factor de riesgo para desarrollar CPCNP&#44; otros factores de riesgo como la exposici&#243;n al humo de le&#241;a tienen gran importancia en el desarrollo de esta neoplasia&#46; El humo de le&#241;a es un carcin&#243;geno humano&#44; pero se desconoce su mecanismo de acci&#243;n en la carcinog&#233;nesis pulmonar&#46; El c&#225;ncer pulmonar asociado a tabaquismo con respecto al asociado al humo de le&#241;a&#44; presenta comportamientos cl&#237;nicos distintos con caracter&#237;sticas moleculares y biol&#243;gicas &#250;nicas y espec&#237;ficas&#46; Esto sugiere que los tumores pulmonares asociados a la exposici&#243;n al humo de le&#241;a&#44; podr&#237;an tener un patr&#243;n de expresi&#243;n gen&#233;tica distinto al de los tumores asociados a tabaquismo&#46; Nuestro grupo de investigaci&#243;n&#44; encontr&#243; mayores tasas de respuesta al tratamiento con erlotinib&#44; comparado con lo reportado a nivel internacional &#40;34&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 9&#37;&#41;&#44; en pacientes con CPCNP avanzado refractario a quimioterapia&#44;<span class="elsevierStyleSup">33</span> lo que sugiere una mayor frecuencia de mutaciones de EGFR en nuestra poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ GENOTIPIFICACI&#211;N DE PACIENTES CON CPCNP EN EL INCAN</span></p><p class="elsevierStylePara"> Nuestro grupo de trabajo ha determinado el estatus de mutaciones de los genes EGFR y KRAS&#44; de 381 pacientes con CPCNP que acuden al INCan&#44; con la finalidad de proveer el tratamiento adecuado al paciente oncol&#243;gico y mejorar su calidad de vida&#46; A dichos pacientes&#44; se les tom&#243; la biopsia por tru-cut y posteriormente se aisl&#243; el DNA&#44; para finalmente detectar mutaciones en los genes mencionados previamente&#44; mediante PCR en tiempo real&#46; Los resultados fueron los siguientes&#58; de 381 pacientes evaluados&#44; 191 &#40;31&#46;2&#37;&#41; presentaron mutaciones en el EGFR de los cuales&#44; 11 &#40;9&#46;2&#37;&#41; mostraron mutaciones en el ex&#243;n 18&#44; 76 &#40;63&#46;9&#37;&#41; presentaron deleciones en el ex&#243;n 19&#44; 31 &#40;26&#37;&#41; la mutaci&#243;n L858R en el ex&#243;n 21&#44;10 &#40;8&#46;4&#37;&#41; mostraron la mutaci&#243;n S768I en el ex&#243;n 20&#44; 11 &#40;9&#46;2&#37;&#41; albergaron mutaciones complejas&#44; mientras que &#250;nicamente ocho &#40;2&#46;1&#37;&#41;&#44; pacientes presentaron la mutaci&#243;n T790M&#46; Todas las mutaciones mencionadas anteriormente&#44; presentaron una asociaci&#243;n independiente con la histolog&#237;a de adenocarcinoma&#44; la edad avanzada y ausencia de historia de tabaquismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La presencia o ausencia de mutaciones en el gen KRAS&#44; se evalu&#243; en solo 202 pacientes&#44; de los cuales 34 &#40;16&#46;8&#37;&#41; contuvieron la mutaci&#243;n&#46; Aunque la mayor&#237;a de los informes indican que las mutaciones en EGFR y KRAS se excluyen entre s&#237;&#44; nuestros resultados muestran que mutaciones del gen KRAS pueden coexistir con mutaciones en el EGFR&#44; similar a un reporte anterior&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span> Nuestros resultados sugieren una mayor frecuencia de mutaciones del gen KRAS en fumadores que en no fumadores&#44; como ha sido mostrado en reportes anteriores&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> Pacientes con mutaciones en EGFR y ausencia de mutaciones en KRAS&#44; recibieron tratamiento a base de terapias biol&#243;gicas con EGFR-TKIs en primera&#44; tercera y cuarta l&#237;nea de tratamiento&#46; Los resultados cl&#237;nicos fueron&#58; respuesta completa 7&#44;1&#37;&#44; respuesta parcial el 55&#44;4&#37; &#40;tasa de respuesta global del 62&#44;5&#37;&#41; y enfermedad estable en el 37&#44;5&#37;&#46; SLP y SG fueron de 15&#44;1 &#40;IC 95&#37;&#58; 12&#46;4-17&#46;9&#41; y de 16&#44;4 meses &#40;12&#46;4-20&#46;6&#41;&#44; respectivamente&#46; No se encontraron diferencias en la SG entre los pacientes portadores de deleciones en el ex&#243;n 19 &#40;16&#44;5 meses&#44; 10&#46;4-22&#46;7&#41; o L858R &#40;16 meses&#44; 11&#46;1-20&#46;9&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#61;0&#44;612&#41;&#44; resultados similares fueron reportados en pacientes tratados con gefitinib como terapia de primera l&#237;nea en pacientes con mutaciones en EGFR&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> Es importante destacar&#44; que &#250;nicamente ocho &#40;2&#46;1&#37;&#41; pacientes presentaron la mutaci&#243;n T790M&#44; esta mutaci&#243;n se genera posterior al tratamiento con EGFR-TKIs y esta reportada como una mutaci&#243;n de resistencia adquirida a estos inhibidores&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> No obstante&#44; existe ya en el mercado un nuevo EGFR-TKI denominado afatinib&#44; el cual es un medicamento que tiene la capacidad de unirse y bloquear al EGFR a pesar de la presencia de la mutaci&#243;n de resistencia T790M&#46;<span class="elsevierStyleSup">38</span> Este nuevo EGFR-TKI&#44; est&#225; siendo investigado en el programa de LUX-Lung&#44; que eval&#250;a a el afatinib como tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes con mutaciones que activan el EGFR &#40;LUX-Lung 2&#44; 3 y 6&#41; y como tratamiento de segunda o tercera l&#237;nea en pacientes que han adquirido resistencia al gefitinib y &#47; o erlotinib &#40;LUX-Lung 1&#44; 4 y 5&#41;&#46; LUX-Lung 1 y 2 han demostrado&#44; dentro de sus grupos respectivos&#44; un aumento significativo en la tasa de control de la enfermedad de 58&#37; y 86&#37;&#44; respectivamente&#44; y una prolongaci&#243;n significativa de supervivencia libre de progresi&#243;n&#46; Adem&#225;s de fase III de ensayos cl&#237;nicos&#44; actualmente en curso para evaluar afatinib en combinaci&#243;n con paclitaxel &#40;LUX-Lung 5&#41;&#44; y en comparaci&#243;n con cisplatino&#47; pemetrexed &#40;LUX-Lung 3&#41; o cisplatino &#47; gemcitabina &#40;LUX-Lung 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a esto&#44; queremos recalcar la importancia de la genotipificaci&#243;n de los pacientes con CPCNP&#44; la cual tiene un impacto importante para determinar el tratamiento adecuado&#44; con la finalidad de mejorar la calidad de vida del paciente oncol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ MANTENIMIENTO CON ERLOTINIB</span></p><p class="elsevierStylePara"> La terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP despu&#233;s de cuatro a seis ciclos de quimioterapia&#44; puede retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad y prolongar la supervivencia&#46; Cappuzzo y colaboradores llevaron a cabo un estudio fase fase III&#44; que us&#243; erlotinib como terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP irresecable y con enfermedad no progresiva&#44; despu&#233;s de la primera l&#237;nea de tratamiento con quimioterapia a base de platino&#46; Ochocientos ochenta y nueve pacientes que no progresaron a la enfermedad&#44; fueron randomizados a recibir erlotinib 150 mg&#47;d&#237;a o placebo hasta la progresi&#243;n o toxicidad inaceptable&#46; Los pacientes fueron estratificados por estatus de EGFR&#44; estadio&#44; ECOG&#44; r&#233;gimen de quimioterapia&#44; tabaquismo y regi&#243;n&#46; Despu&#233;s de una mediana de seguimiento de 11&#46;4 meses del grupo de erlotinib contra 11&#46;5 del grupo placebo&#44; se evalu&#243; la SLP&#46; En el grupo de erlotinib fue de 12&#46;3 semanas contra 11&#46;1 semanas en el grupo placebo &#40;HR 0&#46;71 95&#37; CI 0&#46;62-0&#46;82&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;001&#41;&#46; La SLP fue m&#225;s alta en pacientes con sobreexpresi&#243;n de EGFR y tratados con erlotinib &#40;12&#46;3 semanas&#41;&#44; comparado contra los que sobreexpresan EGFR y recibieron placebo &#40;11&#46;1 semanas&#41; &#40;HR 0&#46;69&#44; 0&#46;58-0&#46;82&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#60;0&#46;001&#41;&#46; Los eventos adversos grado tres&#44; m&#225;s comunes fueron rash y diarrea&#46; Serios eventos adversos se reportaron en 47 pacientes &#40;11&#37;&#41; del grupo de erlotinib y en 34 &#40;8&#37;&#41; del grupo placebo&#46; El evento adverso m&#225;s com&#250;n fue neumon&#237;a &#40;siete casos en el grupo de erlotinib 2&#37; y cuatro &#60; 1&#37;&#44; en el grupo placebo&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span> Este estudio sugiere que la terapia de mantenimiento con erlotinib es bien tolerada en pacientes con CPCNP avanzado y prolonga significativamente la SLP&#46; Adem&#225;s&#44; puede ser utilizada en pacientes que no progresaron despu&#233;s de cuatro ciclos de quimioterapia&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ FUSI&#211;N DEL ONCOG&#201;N EML4-ALK</span></p><p class="elsevierStylePara"> En el linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas grandes&#44; el gen de la cinasa del linfoma anapl&#225;sico &#40;ALK&#41; se une con el gen de nucleofosmina &#40;MNP&#41;&#44; generando una prote&#237;na de fusi&#243;n NPM-ALK&#44; la cual juega un papel esencial en la linfomagen&#233;sis&#46; Aunque la uni&#243;n de ALK se ha relacionado con neoplasias hematol&#243;gicas&#44; en el 2007 se describi&#243; una nueva fusi&#243;n asociada a NSCLC que involucra a ALK&#44; con el gen de la prote&#237;na 4 asociada a microt&#250;bulos equinodermos &#40;EML4&#41;&#46; La fusi&#243;n resultante genera una inversi&#243;n peque&#241;a dentro del cromosoma 2p&#59; la inv&#46; &#40;2&#41; &#40;p21&#59; p23&#41;&#44; la cual conduce a la expresi&#243;n de una tirosina-cinasa quim&#233;rica&#44; que induce crecimiento constitutivo de las c&#233;lulas&#44; por lo tanto&#44; la fusi&#243;n EML4-ALK posee actividad oncog&#233;nica tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Diversos estudios de pacientes&#44; han reportado una frecuencia de expresi&#243;n entre un 3&#37; y 13&#37; de la fusi&#243;n EML4-ALK&#46; Adem&#225;s las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas asociadas a esta mutaci&#243;n&#44; son muy similares a los pacientes que presentan mutaciones en el receptor del EGFR&#44; estos pacientes parecen ser m&#225;s j&#243;venes que el paciente promedio de c&#225;ncer de pulm&#243;n &#40;edad media 52 a&#241;os&#41;&#44; no fumadores y con predominancia histol&#243;gica de adenocarcinomas &#40;principalmente en adenocarcinoma con c&#233;lulas en anillo de sello&#41;&#46; Cabe mencionar&#44; que los pacientes con EML4-ALK no presentan mutaciones de EGFR y del gen KRAS&#46; Por otra parte&#44; dependiendo del punto de ruptura del gen EML4 existen variantes o isoformas de la fusi&#243;n&#44; las cuales se han confirmado por diferentes grupos de investigaciones &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 3&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica del mecanismo de fusi&#243;n de ALK con EML4&#58; Inv&#46; &#40;2&#41; &#40;p21p23&#41;&#46; Gen de EML4 y de ALK a&#41;&#44; Inversi&#243;n de EML4 y ALK generando la fusi&#243;n EML4-ALK b&#41;&#46; " src="305v11n01-90123235fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; </span>Representaci&#243;n esquem&#225;tica del mecanismo de fusi&#243;n de ALK con EML4&#58; Inv&#46; &#40;2&#41; &#40;p21p23&#41;&#46; Gen de EML4 y de ALK a&#41;&#44; Inversi&#243;n de EML4 y ALK generando la fusi&#243;n EML4-ALK b&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En M&#233;xico&#44; poco se conoce sobre la frecuencia de esta nueva alteraci&#243;n citogen&#233;tica en pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n&#46; El impacto de la predicci&#243;n sobre la frecuencia del gen de expresi&#243;n de EML4-ALK&#44; en diferentes poblaciones &#233;tnicas es motivo de estudio&#46; Las t&#233;cnicas de RT-PCR o FISH son m&#233;todos sensibles y fiables para la detecci&#243;n de tumores con c&#233;lulas EML4-ALK positivos&#46; Es un criterio de diagn&#243;stico la determinaci&#243;n de EML4-ALK&#44; para tomar decisiones respecto al tratamiento quimio-terape&#250;tico con inhibidores espec&#237;ficos&#46; El inhibidor de la mol&#233;cula de ALK &#40;PF-02341066-Crizotinib&#41;&#44; ha mostrado tener buenos resultados en pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n positivo para la translocaci&#243;n ALK&#44; los cuales conducen a la muerte celular v&#237;a apoptosis <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y a la reducci&#243;n del tumor <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Los pacientes tratados con crizotinib presentan respuestas alrededor de 57&#37; y control de la enfermedad a seis meses del 72&#37;&#46; Sin embargo&#44; al igual que mutaciones de EGFR en T790R&#44; confiere resistencia a ITK&#44; se han descubierto adquiridas mutaciones dentro del dominio cinasa del gen EML4-ALK&#44; que confiere resistencia al crizotinib&#46;<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; la genotipificaci&#243;n de pacientes con CPNCP es fundamental para el tratamiento&#44; y debe ser considerado un est&#225;ndar en el manejo de estos pacientes&#46; Los factores predictivos de respuesta a los Inhibidores de TK son las mutaciones de sensibilidad en el EGFR&#44; como la delecci&#243;n del exon 19 y mutaciones puntuales del ex&#243;n 21&#46; La frecuencia de este tipo de mutaciones var&#237;a de acuerdo al origen &#233;tnico&#44; en Latinoam&#233;rica parece ser intermedio a asi&#225;ticos y a cauc&#225;sicos&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span> La falta de respuesta a estos inhibidores est&#225; asociada a la traslocaci&#243;n del gen de ALK y mutaciones en KRAS&#46; Otras mutaciones est&#225;n siendo estudiadas como la BRAF&#44; la cual que presenta en alrededor de 3&#37; y esta asociada al tabaquismo&#44; inhibidores de BRAF est&#225;n siendo estudiados actualmente en esta poblaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">43</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Oscar Arrieta&#46; <br></br> Coordinador de la Cl&#237;nica de Tumores Tor&#225;cicos&#44; Instituto Nacional de Cancerolog&#237;a de M&#233;xico &#40;INCan&#41;&#46; Av&#46; San Fernando No&#46; 22 Col&#46; Secci&#243;n XVI&#46; C&#46;P&#46; 14080&#46; M&#233;xico&#44; D&#46;F&#46;&#44; M&#233;xico&#46; <br></br> Tel&#233;fono&#58; &#40;52 55&#41; 5628 0400&#44; Ext&#58; 832&#46; Fax&#58; &#40;5255&#41; 551315 1223&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;ogar&#64;unam&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs">ogar&#64;unam&#46;mx</a></p>"
    "pdfFichero" => "305v11n01a90123235pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec176253"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "C&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; mutaci&#243;n&#44; EGFR&#44; KRAS&#44; EML4-ALK&#44; M&#233;xico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec176254"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "Non Small Cell Lung Cancer&#44; mutation&#44; EGFR&#44; KRAS&#44; EML4-ALK&#44; Mexico"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> El c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as &#40;CPCNP&#41; representa aproximadamente el 75&#37;&#44; de todos los tumores pulmonares&#46; Los genes com&#250;nmente mutados en esta neoplasia son&#58; el EGFR&#44; el KRAS y recientemente&#44; se report&#243; la prote&#237;na de fusi&#243;n EML4-ALK&#46; Las mutaciones en el EGFR y la fusi&#243;n prote&#237;na de fusi&#243;n EML-ALK&#44; confieren sensibilidad a los inhibidores de cinasa de tirosina &#40;TKIs&#41;&#44; mientras las mutaciones de KRAS confieren resistencia a los estos&#46; La frecuencia de este tipo de mutaciones&#44; var&#237;a en diferentes grupos &#233;tnicos&#46; Por este motivo&#44; en la actualidad surge el inter&#233;s de llevar a cabo la genotipificaci&#243;n de cada uno los pacientes con CPCNP&#44; con la finalidad de personalizar el tratamiento de acuerdo a su fondo gen&#233;tico&#46; Por lo cual en este art&#237;culo&#44; nos enfocamos a describir mecanismos moleculares presentes en los pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; los cuales&#44; impactar&#225;n en la toma de decisi&#243;n del tratamiento adecuado para el paciente oncol&#243;gico&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Non-small cell Lung cancer &#40;NSCLC&#41; represents approximately 75&#37; of all lung tumors&#46; Commonly mutated genes in this neoplasia are&#58; EGFR&#44; KRAS and recently was reported the fusion protein EML4-ALK&#46; The mutations in the EGFR and the EML4-ALK fusion protein confer sensitivity to tyrosine kinase inhibitors &#40;TKIs&#41;&#44; while KRAS mutations confer resistance to these&#46; The frequency of these mutations varies in different ethnic groups&#46; Is for this reason&#44; it is important the genotyping of the patients with NSCLC&#44; in order to customize the treatment to each patient according to their genetic background&#44; this generate an increase in overall survival&#46; So in this chapter&#44; we describe the molecular mechanisms present in patients with lung cancer&#44; this impact to determine appropriate lung cancer patient treatment&#46; </span></p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v11n01-90123235fig1.jpg"
            "Alto" => 1312
            "Ancho" => 1050
            "Tamanyo" => 91528
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estructura esquem&#225;tica del EGFR&#46;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v11n01-90123235fig2.jpg"
            "Alto" => 1637
            "Ancho" => 2066
            "Tamanyo" => 256019
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Representaci&#243;n esquem&#225;tica de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del EGFR&#46;"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "305v11n01-90123235fig3.jpg"
                  "imagenAlto" => 1120
                  "imagenAncho" => 2104
                  "imagenTamanyo" => 317512
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Estudios randomizados del uso de erlotinib&#46;"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "fig3"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "305v11n01-90123235fig4.jpg"
            "Alto" => 487
            "Ancho" => 1900
            "Tamanyo" => 77920
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Representaci&#243;n esquem&#225;tica del mecanismo de fusi&#243;n de ALK con EML4&#58; Inv&#46; &#40;2&#41; &#40;p21p23&#41;&#46; Gen de EML4 y de ALK a&#41;&#44; Inversi&#243;n de EML4 y ALK generando la fusi&#243;n EML4-ALK b&#41;&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:43 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cancer of the lung&#46; Non small-cell lung cancer&#46; In&#58; DeVita VT&#44; Hellman S&#44; Rosenberg SA&#44; editors&#46; Cancer&#58; principles and practice of oncology&#44; 6th ed&#46; Philadelphia&#46; Lippincott-Raven&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ginsberg RI"
                            1 => "Vokes EE"
                            2 => "Rosenzweig K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "2001. "
                        "fecha" => "925-983"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Thun&#46;"
                      "idioma" => "vi"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Jemal"
                            1 => "A"
                            2 => "Siegel R"
                            3 => "Ward E"
                            4 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cancer statistics. "
                        "fecha" => "CA Cancer J Clin 2008"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "71"
                        "paginaFinal" => "5896"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular origins of cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Herbst RS"
                            1 => "Heymach JV"
                            2 => "Lippman SM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lung cancer. "
                        "fecha" => "N Engl J Med 2008"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1367"
                        "paginaFinal" => "1380"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Smoking molecular damage in bronchial epithelium&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Wistuba II"
                            1 => "Mao L"
                            2 => "Gazdar AF&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Oncogene 2002"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "7298"
                        "paginaFinal" => "7306"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "EGFR T790M mutation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Suda K"
                            1 => "Onozato R"
                            2 => "Yatabe Y"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:1 [
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109707038892"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermal growth factor receptor &#40;EGFR&#41; and EGFR mutations&#44; function and possible role in clinical trials&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Voldborg RL"
                            1 => "Damstrup M"
                            2 => "Spang-Thomsen H"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "fecha" => "Ann Oncol 1997"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "1197"
                        "paginaFinal" => "1206"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109705006340"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oncogene regulation by growth factors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Hsuan JJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Anticancer Res 1993"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "2521"
                        "paginaFinal" => "2522"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Targeting epidermal growth factor receptor in the treatment of non-small-cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Kotsakis A"
                            1 => "Georgoulias V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Expert Opin Pharmacother 2010"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The role of EGFR inhibition in the treatment of non-small cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ray M"
                            1 => "Salgia R"
                            2 => "Everette E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "VOKES the oncologist lung cancer. "
                        "fecha" => "The Oncologist 2009"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "1116"
                        "paginaFinal" => "1130"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Sharma SV"
                            1 => "Bell DW"
                            2 => "Settleman J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Nat Rev Cancer 2007"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "169"
                        "paginaFinal" => "181"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermal growth factor receptor activation&#58; How exon 19 and21 mutations changed our understanding of the pathway&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rosel R"
                            1 => "Taron M"
                            2 => "Reguart N"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Clin Cancer Res 2006"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "7222"
                        "paginaFinal" => "7231"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Lynch TJ"
                            1 => "Bell DW"
                            2 => "Sordella R"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2004"
                        "volumen" => "350"
                        "paginaInicial" => "2129"
                        "paginaFinal" => "2139"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109712003701"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Scagliotti GV"
                            1 => "De Marinis F"
                            2 => "Rinaldi M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "4285"
                        "paginaFinal" => "4291"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Li S"
                            1 => "Schmitz KR"
                            2 => "Jeffrey PD"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer cell 2005"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "301"
                        "paginaFinal" => "311"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Development of ABX-EGF&#44; a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody&#44; for cancer therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Yang XD"
                            1 => "Jia XC"
                            2 => "Corvalan JR"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Crit Rev Oncol Hematol 2001"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "17"
                        "paginaFinal" => "23"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Arora A"
                            1 => "Scholar EM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Pharmacol Exp Ther 2005"
                        "volumen" => "315"
                        "paginaInicial" => "971"
                        "paginaFinal" => "979"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "CP 358774&#44; NSC 718781&#44; OSI 774&#44; R 1415&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Erlotinib&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Drugs R&D 2003"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "243"
                        "paginaFinal" => "248"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358&#44;774&#44; an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Moyer JD"
                            1 => "Barbacci EG"
                            2 => "Iwata KK"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer Res 1997"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "4838"
                        "paginaFinal" => "4848"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer&#58; a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group &#91;NCIC-CTG&#93;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Moore MJ"
                            1 => "Goldstein D"
                            2 => "Hamm J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1960"
                        "paginaFinal" => "1966"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and efficacy of erlotinib in first-relapse glioblastoma&#58; a phase II open-label study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Yung WK"
                            1 => "Vredenburgh JJ"
                            2 => "Cloughesy TF"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Neuro Oncol 2010. "
                        "fecha" => "[Epub ahead of print]"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Shepherd FA"
                            1 => "Rodr&#237;guez-Pereira J"
                            2 => "Ciuleanu T"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2005"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "123"
                        "paginaFinal" => "132"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109712010704"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The global TRUST study of erlotinib in advanced non small-cell lung cancer &#40;NSCLC&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Groen H"
                            1 => "Arrieta O"
                            2 => "Riska H"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2008"
                        "volumen" => "Suppl 2"
                        "paginaInicial" => "S3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Tsao MS"
                            1 => "Sakurada A"
                            2 => "Cutz JC"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2005"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "133"
                        "paginaFinal" => "144"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673612603249"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A clinical prognostic index for patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Florescu M"
                            1 => "Hasan B"
                            2 => "Seymour L"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "21. "
                        "fecha" => "J Thorac Oncol 2008"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "590"
                        "paginaFinal" => "598"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "TRIBUTE&#58; a phase III trial of erlotinib hydrochloride &#40;OSI-774&#41; combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced nonsmall-cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Herbst RS"
                            1 => "Prager D"
                            2 => "Hermann R"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2005"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "5892"
                        "paginaFinal" => "5899"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109709008481"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced nonsmall-cell lung cancer&#58; the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Gatzemeier U"
                            1 => "Pluzanska A"
                            2 => "Szczesna A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1545"
                        "paginaFinal" => "1552"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "EGFR and KRAS mutations in patients with bronchioloalveolar carcinoma treated with erlotinib in a phase II multicenter trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kris MG"
                            1 => "Sandler A"
                            2 => "Miller V"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2005"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "7029"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Wood-Smoke exposure as a response and survival predictor in Erlotinib-treated Non-Small Cell Lung Cancer Patients&#58; An open label phase II study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Arrieta O"
                            1 => "Mart&#237;nez-Barrera L"
                            2 => "Trevi&#241;o S"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Thoracic Oncology 2008"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "887"
                        "paginaFinal" => "893"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidermal growth factor receptor inhibitors in the treatment of lung cancer&#58; reality and hopes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Wheatley-Price P"
                            1 => "Shepherd FA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Curr Opin Oncol 2008"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "162"
                        "paginaFinal" => "175"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erlotinib as salvage treatment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wong MK"
                            1 => "Lo AI"
                            2 => "Lam B"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Cancer Chemother Pharmacol 2010"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "1023"
                        "paginaFinal" => "1028"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer&#58; results from a randomised&#44; placebo-controlled&#44; multicentre study &#40;Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Thatcher N"
                            1 => "Chang A"
                            2 => "Parikh P"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Lancet 2005"
                        "volumen" => "366"
                        "paginaInicial" => "1527"
                        "paginaFinal" => "1537"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#44; Erlotinib in non-small cell lung cancer &#40;NSCLC&#41;&#58; Interim safety analysis of the TRUST study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Gatzemeier A"
                            1 => "Ardizzoni K"
                            2 => "Horwood J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2007"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "7645"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Conclusions of the expert panel&#58; importance of erlotinib as a second-line therapeutic option&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Castagnari A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "fecha" => "BMC Proceedings 2007"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "S4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rosell R"
                            1 => "Moran T"
                            2 => "Queralt C"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa0904554"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med. "
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "361"
                        "paginaInicial" => "958"
                        "paginaFinal" => "967"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692684"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109706011090"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Optimization of Patient Selection for Gefitinib in Non-Small-Cell-Lung-Cancer by Combined Analysis of Epidermal Growth Factor Receptor Mutation&#44; K-ras Mutation&#44; and Akt Phosphorylation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Han SW"
                            1 => "Kim TY"
                            2 => "Jeon YK"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Clin Cancer Res 2006"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "2538"
                        "paginaFinal" => "2544"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Hunt JD&#44; et al&#46;"
                      "idioma" => "no"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Le Calvez F"
                            1 => "Mukeria A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "TP53 and KRAS Mutation Load and Types in Lung Cancers in Relation to Tobacco Smoke: Distinct Patterns in Never, Former, and Current Smokers. "
                        "fecha" => "Cancer Res 2005"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "5076"
                        "paginaFinal" => "5083"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Maemondo M"
                            1 => "Inoue A"
                            2 => "Kobayashi K"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2001"
                        "volumen" => "362"
                        "paginaInicial" => "2380"
                        "paginaFinal" => "2388"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Afatinib &#40;BIBW2992 development in non-small-cell-lung c&#225;ncer Future Oncol 2011&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Hirsh V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "817"
                        "paginaFinal" => "825"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer&#58; a multicentre&#44; randomised&#44; placebo-controlled phase 3 study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Cappuzzo F"
                            1 => "Ciuleanu T"
                            2 => "Stelmakh L"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "Lancet Oncol 2010"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "521"
                        "paginaFinal" => "529"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kwak EL"
                            1 => "Bang YJ"
                            2 => "Camidge DR"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "1693"
                        "paginaFinal" => "1703"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Choi YL"
                            1 => "Soda M"
                            2 => "Yamashita Y"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "N Engl J Med 2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "1734"
                        "paginaFinal" => "1739"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genotyping Non-small Cell Lung Cancer in Latinamerican Patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Arrieta O"
                            1 => "Cardona AF"
                            2 => "Lopez AG"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Thorac Oncology 2011"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "S325"
                        "paginaFinal" => "326"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Paik PK"
                            1 => "Arcila ME"
                            2 => "Fara M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "fecha" => "J Clin Oncol 2011"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "2046"
                        "paginaFinal" => "2051"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232353/v0_201306121322/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "11765"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culo de revisi&#243;n"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16659201/0000001100000001/v0_201306121321/X1665920112232353/v0_201306121322/es/305v11n01a90123235pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112232353?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	75	11	86
2024 Octubre	762	88	850
2024 Septiembre	730	54	784
2024 Agosto	650	56	706
2024 Julio	511	27	538
2024 Junio	590	32	622
2024 Mayo	911	89	1000
2024 Abril	726	44	770
2024 Marzo	656	52	708
2024 Febrero	682	73	755
2024 Enero	706	46	752
2023 Diciembre	558	60	618
2023 Noviembre	1038	105	1143
2023 Octubre	826	130	956
2023 Septiembre	713	74	787
2023 Agosto	525	46	571
2023 Julio	513	80	593
2023 Junio	681	108	789
2023 Mayo	836	132	968
2023 Abril	513	88	601
2023 Marzo	534	93	627
2023 Febrero	403	89	492
2023 Enero	317	67	384
2022 Diciembre	268	61	329
2022 Noviembre	610	50	660
2022 Octubre	477	64	541
2022 Septiembre	371	54	425
2022 Agosto	315	57	372
2022 Julio	352	54	406
2022 Junio	380	48	428
2022 Mayo	557	74	631
2022 Abril	423	52	475
2022 Marzo	345	35	380
2022 Febrero	231	50	281
2022 Enero	253	34	287
2021 Diciembre	308	33	341
2021 Noviembre	549	85	634
2021 Octubre	513	53	566
2021 Septiembre	411	39	450
2021 Agosto	279	43	322
2021 Julio	277	31	308
2021 Junio	471	66	537
2021 Mayo	454	71	525
2021 Abril	979	144	1123
2021 Marzo	511	42	553
2021 Febrero	375	53	428
2021 Enero	371	34	405
2020 Diciembre	414	49	463
2020 Noviembre	390	208	598
2020 Octubre	205	27	232
2020 Septiembre	293	27	320
2020 Agosto	268	21	289
2020 Julio	272	28	300
2020 Junio	270	26	296
2020 Mayo	336	37	373
2020 Abril	402	76	478
2020 Marzo	285	33	318
2020 Febrero	251	13	264
2020 Enero	185	24	209
2019 Diciembre	185	13	198
2019 Noviembre	394	35	429
2019 Octubre	316	51	367
2019 Septiembre	263	17	280
2019 Agosto	246	24	270
2019 Julio	76	42	118
2019 Junio	78	42	120
2019 Mayo	100	53	153
2019 Abril	99	54	153
2019 Marzo	151	28	179
2019 Febrero	152	30	182
2019 Enero	33	21	54
2018 Diciembre	42	28	70
2018 Noviembre	58	15	73
2018 Octubre	67	29	96
2018 Septiembre	32	10	42
2018 Agosto	33	24	57
2018 Julio	25	25	50
2018 Junio	55	12	67
2018 Mayo	46	18	64
2018 Abril	48	15	63
2018 Marzo	54	15	69
2018 Febrero	36	8	44
2018 Enero	47	5	52
2017 Diciembre	22	2	24
2017 Noviembre	30	4	34
2017 Octubre	29	6	35
2017 Septiembre	22	18	40
2017 Agosto	12	14	26
2017 Julio	17	12	29
2017 Junio	23	15	38
2017 Mayo	23	11	34
2017 Abril	22	2	24
2017 Marzo	29	36	65
2017 Febrero	49	8	57
2017 Enero	12	3	15
2016 Diciembre	20	9	29
2016 Noviembre	30	9	39
2016 Octubre	28	8	36
2016 Septiembre	17	2	19
2016 Agosto	10	2	12
2016 Julio	122	21	143
2016 Junio	307	42	349
2016 Mayo	280	40	320
2016 Abril	276	46	322
2016 Marzo	271	49	320
2016 Febrero	188	29	217
2016 Enero	201	26	227
2015 Diciembre	253	32	285
2015 Noviembre	260	40	300
2015 Octubre	277	42	319
2015 Septiembre	247	25	272
2015 Agosto	191	18	209
2015 Julio	274	20	294
2015 Junio	182	15	197
2015 Mayo	210	29	239
2015 Abril	168	26	194
2015 Marzo	218	9	227
2015 Febrero	174	3	177
2015 Enero	93	7	100
2014 Diciembre	168	7	175
2014 Noviembre	174	5	179
2014 Octubre	201	4	205
2014 Septiembre	158	6	164
2014 Agosto	221	2	223
2014 Julio	163	9	172
2014 Junio	170	3	173
2014 Mayo	146	7	153
2014 Abril	117	9	126
2014 Marzo	82	5	87
2014 Febrero	90	2	92
2014 Enero	135	5	140
2013 Diciembre	41	1	42
2013 Noviembre	1	0	1
2012 Enero	1216	0	1216

Mostrar todo

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter