Evaluación de la hibridación in situ cromogénica comparado con inmunohistoquímica en mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión del gen Her2-neu
Evaluation of in situ cromogenic hibridation compared with immunohistochemistry in breast cancer patients with overexpresion of Her2-neu
Raquel Valencia-Cedilloa, Jazmín de Anda-Gonzáleza, Sergio Rodríguez-Cuevasb, Alejandro Avilésc, Verónica Bautistab, Isabel Alvarado-Cabrero.a
a Servicio de PatologÃa, Hospital de OncologÃa, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México D.F., México.
b Servicio de OncologÃa Quirúrgica, Fundación del Cáncer de Mama (FUCAM). México D.F., México.
c Servicio de PatologÃa, Fundación del Cáncer de Mama (FUCAM) México D.F., México.
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20015
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La sobreexpresión de la proteína Her2-neu en la superficie de las células de cáncer de mama, sugirió que podría ser un blanco para un tratamiento de anticuerpos.<span class="elsevierStyleSup">4</span></p><p class="elsevierStylePara"> La sobreexpresión del Her2-neu en los pacientes con cáncer de mama, es un factor de mal pronóstico. Aquellas pacientes con amplificación del Her2-neu tienen tumores poco diferenciados con una tasa de proliferación elevada, adenopatías axilares positivas y una disminución en la expresión de los receptores de estrógenos y progesterona. Estas características se asocian con un incremento en el riesgo de recurrencia y muerte.<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara"> Entre el 20% al 30% de los tumores de mama sobreexpresan fuertemente Her2.<span class="elsevierStyleSup">6 </span>Estas pacientes que sobreexpresan el Her2 tienen un 60% más posibilidades para fallecer por cáncer de mama, que las mujeres que no expresan este gen.<span class="elsevierStyleSup">7</span> Por otro lado, se ha demostrado el incremento de la sobrevida y el periodo libre de enfermedad cuando son tratados con terapias específicas (trastuzumab),<span class="elsevierStyleSup">8</span> y en estadios tempranos se ha reportado una reducción en el riesgo de recaída de aproximadamente del 50%.<span class="elsevierStyleSup">9</span> En consecuencia, se evalúa el estatus de Her2 en todos los pacientes con cáncer de mama al momento del diagnóstico, con el fin orientar un tratamiento específico y mejorar las expectativas de vida.<span class="elsevierStyleSup">10,11</span></p><p class="elsevierStylePara"> La técnica habitual para la determinación del Her2-neu es inmunohistoquímica (IHQ), la cual tiene como principal desventaja altos falsos positivos, debido a la llamada "basura", esto es una tinción débil, por lo que se ha propuesto un algoritmo para mejorar la calidad del diagnóstico utilizando técnicas más sensibles.<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara"> La prueba más sensible, y por lo tanto considerada como el estándar de referencia para la determinación del gen Her2-neu es la técnica de hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente (FISH).<span class="elsevierStyleSup">8-12</span></p><p class="elsevierStylePara"> Para llevar a cabo esta técnica, existen diferentes kits comerciales, el más preciso es el HercepTest<span class="elsevierStyleItalic">®</span>.<span class="elsevierStyleSup">13</span> Los algoritmos de decisión terapéutica acordados y utilizados hasta la actualidad, asumiendo un alto nivel de concordancia entre IHQ y FISH, recomiendan la utilización de IHQ como test primario, indicando FISH sólo en los casos de positividades intermedias, no concluyentes (2+). Los casos de alta positividad (3+) y los de positividad baja (1+) o nula se informan como positivos o negativos, respectivamente.<span class="elsevierStyleSup">14</span> Sin embargo, esta técnica requiere de microscopios especiales, patólogos experimentados y es más costosa que la técnica habitual de IHQ. Además, de que aún continúa la incertidumbre sobre cuál es el mejor sistema (hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> cromogénica CISH <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> FISH) y hoy día, se sugiere que este algoritmo se adapte en cada centro oncológico.<span class="elsevierStyleSup">15</span> Por lo anterior, se está probando una técnica que combina características de la IHQ y el FISH, técnica conocida como CISH.</p><p class="elsevierStylePara"> La técnica CISH ofrece grandes ventajas ya que a pesar de requerir más tiempo de incubación, tiene menor costo y no requiere de microscopio especial, resulta altamente sensible.<span class="elsevierStyleSup">16</span></p><p class="elsevierStylePara"> En países como el nuestro, la técnica FISH resulta de uso limitado principalmente por su alto costo y requerimientos de equipo y personal especializado, requiere de microscopios con filtros especiales (St. Vicents<span class="elsevierStyleSup">®</span>), y dado que la fluorescencia dura poco, se requiere de un archivo fotográfico para perpetuar la evidencia del diagnóstico con la dificultad de contar con controles de calidad externos.</p><p class="elsevierStylePara"> Es por estas dificultades tanto económicas como técnicas que la prueba de CISH aparece como una alternativa diagnóstica, dado que puede ser realizada con los recursos existentes en los Laboratorios de Patología, las laminillas mantienen la tinción de modo permanente y la interpretación es igual a la IHQ. La concordancia (kappa) entre ambas pruebas varía de acuerdo a los estudios reportados entre el 0.86<span class="elsevierStyleSup">17</span> y el 0.97,18 sin duda alguna se ve afectada por la prevalencia de casos intermedios, lo que obliga a realizar un mayor número de estudios con prevalencias distintas de los distintos niveles de expresión del gen. Por lo tanto, proponemos en el presente estudio evaluar las características de la prueba con proporciones similares de casos positivos, negativos e indeterminados.</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente, el algoritmo diagnóstico en los casos en que el IHQ resulte dudosa (2+) es mediante la confirmación con la técnica FISH. Con los resultados de este estudio, se propone validar la utilización de la técnica de CISH como prueba de confirmación en lugar de la técnica FISH.</p><p class="elsevierStylePara"> JUSTIFICACIÓN</p><p class="elsevierStylePara"> La determinación del Her-2 además de tener implicaciones pronósticas, tiene fuertes implicaciones terapéuticas al ser indispensable para la selección del tratamiento apropiado.</p><p class="elsevierStylePara"> El encontrar una alta concordancia entre CISH e IHQ, podría ser de utilidad para el manejo adecuado de las pacientes con cáncer de mama en nuestro centro, puesto que el CISH es una técnica de fácil implementación en el medio, que parece ser menos costosa y puede representar ahorros tanto en recursos humanos, como en materiales necesarios para su realización, originando una optimización de recursos al ser empleada en la determinación del Her2 en muestras 2+ en la IHQ.</p><p class="elsevierStylePara"> El objetivo de nuestro estudio fue determinar la concordancia entre las pruebas CISH e IHQ para la detección del Her-2, en muestras de pacientes con cáncer de mama.</p><p class="elsevierStylePara"> MATERIAL Y MÉTODOS</p><p class="elsevierStylePara"> Se seleccionaron bloques de parafina de 114 pacientes con carcinoma mamario (primario), en dos instituciones, Fundación del Cáncer de Mama (FUCAM), (34 casos) y Hospital de Oncología CMN Siglo XXI (80 casos), previamente estudiados para sobreexpresión de Her2 por IHQ, como 0 o 1+ n=33, 2+ n=57 y 3+ n=24.</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio se llevó a cabo de acuerdo a la declaración de Helsinki, y de las buenas prácticas clínicas de Laboratorio.<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara"> Todas las muestras seleccionadas para fines de este estudio fueron casos procesados mediante IHQ (HercepTest<span class="elsevierStyleSup">®</span>; DakoCytomation, Capentaria, CA), y se clasificaron para la sobreexpresión de Her2 a través de IHQ. Según los siguientes criterios (<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>):</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1.Resultados de inmunohistoquímica (IHQ) para Her2-neu, negativo (0), indetermindado (2+), positivo (3+). A) Corte histológico con IHQ, Her2-neu negativo 0, nótese ausencia de tinción en la membrana de las células neoplásicas. B) Corte histológico con IHQ Her2-neu inespecífico (2+), nótese la tinción incompleta de la membrana, débil. C) Corte histológico con IHQ, Her2-neu positivo (3+). Muestra tinción completa, intensa de la membrana citoplásmica." src="305v11n03-90143938fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Figura 1.Resultados de inmunohistoquímica (IHQ) para Her2-neu, negativo (0), indetermindado (2+), positivo (3+). A) Corte histológico con IHQ, Her2-neu negativo 0, nótese ausencia de tinción en la membrana de las células neoplásicas. B) Corte histológico con IHQ Her2-neu inespecífico (2+), nótese la tinción incompleta de la membrana, débil. C) Corte histológico con IHQ, Her2-neu positivo (3+). Muestra tinción completa, intensa de la membrana citoplásmica.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Her-2 positivo</span>: En IHQ cuando el patólogo refiera a la muestra con positividad de membrana intensa y uniforme (3+), en más del 30% de células neoplásicas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Her-2 equívoco</span>: En IHQ y en CISH son los casos etiquetados como expresión 2+, que representan aproximadamente el 15%, y se definen como la positividad de membrana no uniforme o de intensidad débil, pero completa o circunferencial en el 10% o más de células.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Her-2 negativo</span>: En IHQ consistirá en la ausencia de tinción (0) o positividad 1+, definida como expresión de membrana débil, incompleta, en cualquier proporción de células.</p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente, se realizó CISH (Zymed<span class="elsevierStyleSup">®</span>SPOT<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Light Her-2 CISH<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, Invitrogen Corporation, Camarillo, CA), cuyos resultados se basaron en la cuenta de señales por núcleo, de la siguiente manera (<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>):</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 2. Resultados de CISH, sin amplificación del gen Her-2neu, con amplificación del gen Her-2neu. A) Corte histológico con CISH, que no muestra amplificación para el gen Her2-neu. Menos de cinco señales (puntos café) en 30 células. B) Corte histológico con CISH con amplificación para el gen Her2-neu. C) Corte histológico con CISH, nótese los grupos de señales, puntos café en el interior de cada núcleo." src="305v11n03-90143938fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Figura 2. Resultados de CISH, sin amplificación del gen Her-2neu, con amplificación del gen Her-2neu. A) Corte histológico con CISH, que no muestra amplificación para el gen Her2-neu. Menos de cinco señales (puntos café) en 30 células. B) Corte histológico con CISH con amplificación para el gen Her2-neu. C) Corte histológico con CISH, nótese los grupos de señales, puntos café en el interior de cada núcleo.</p><p class="elsevierStylePara"> Se contaron por lo menos 30 células neoplásicas en cada caso de Her2, utilizando microscopio de luz con un objetivo de seco fuerte 40x.</p><p class="elsevierStylePara"> El gen Her-2 se consideró no amplificado si el promedio de señales por núcleo oscilaba entre uno y cinco, amplificado si el promedio de señales por núcleo fue superior a cinco o las señales agrupadas (puntos grandes).</p><p class="elsevierStylePara"> Si el promedio de las señales en 30 núcleos oscilaba entre cuatro y seis por núcleo, otro grupo de 30 células fue contado, y el promedio de señales fue calculado en un total de 60 células.</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara"> Los 114 casos estudiados, correspondieron a carcinomas primarios de mama. De los 114 tumores valorados para Her2-neu con IHQ como 0 o 1+, 2+, 3+ se observaron 33 (29%), 56 (49%) y 25 (22%), respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara"> De los casos, clasificados como negativo (0, 1+), 97% (32 casos) (<span class="elsevierStyleBold">Figura 1A</span>) no tuvieron amplificación del gen Her2-neu con CISH, y 3% (1 caso) mostró amplificación con CISH para el gen Her2-neu.</p><p class="elsevierStylePara"> De los casos clasificados por IHQ como indeterminados (2+), 37.5% (21 casos) (<span class="elsevierStyleBold">Figura 1B</span>) mostraron amplificación al gen Her2-neu con la técnica de CISH, mientras que 62.5% (35 casos) no tuvieron amplificación al gen Her2-neu con CISH</p><p class="elsevierStylePara"> Finalmente de los casos clasificados por IHQ positivos para Her2-neu (3+) 96% (24 casos) (<span class="elsevierStyleBold">Figura 1C</span>) demostraron amplificación para el gen Her2-neu mediante la técnica de CISH, mientras que en 4% (1 caso) no se corroboró por CISH la amplificación del gen Her2-neu (<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>).</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1. Resultados de inmunohistoquímica (IHQ) en comparación con los resultados de hibridación in situ cromogénica (CISH), en 80 casos de cáncer de mama." src="305v11n03-90143938fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> De los resultados de IHQ negativos (0, 1+), el 96% (32 casos) no mostró amplificación con la técnica de CISH (<span class="elsevierStyleBold">Figura 2A</span>), tal como era esperado, mientras que entre los resultados de IHQ francamente positivos (3+), 92% de los casos mostró amplificación al gen Her2-neu con la técnica del CISH (<span class="elsevierStyleBold">Figuras 2B </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 2C</span>).</p><p class="elsevierStylePara"> Obteniendo así una correlación entre la IHQ y el CISH de 94% (<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>).</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 3.Comparación de resultados entre inmunohistoquímica y hibridación in situ cromogénica (CISH)." src="305v11n03-90143938fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Figura 3.Comparación de resultados entre inmunohistoquímica y hibridación<span class="elsevierStyleItalic"> in situ </span> cromogénica (CISH).</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSIÓN</p><p class="elsevierStylePara"> El objetivo principal de nuestro estudio fue comparar los resultados de IHQ y de CISH, en el análisis de la sobreexpresión del gen Her2-neu, en mujeres con cáncer de mama. Aun cuando la literatura médica internacional en nuestros días, considera al FISH la técnica estándar de oro para evaluar la sobreexpresión de este gen, múltiples estudios, comparan las técnicas de FISH y CISH, y la concordancia que existe entre ambas obteniendo resultados variables entre 80% y 90%.</p><p class="elsevierStylePara"> El FISH, como ya hemos mencionado tiene la desventaja de ser costoso, requerir equipo especial (Microscopio de fluorescencia, cámara fotográfica, etc.), tejido congelado, entre otros. Mientras que el CISH, al ser una técnica similar en su proceso a la IHQ, y utilizar bloques de parafina, resulta mucho más accesible a nuestro medio.</p><p class="elsevierStylePara"> Comparamos al CISH con la IHQ obteniendo una concordancia superior al 90%, y aun cuando, a través de esta técnica no es posible determinar las polisomias, sí ayuda a resolver casos con resultados indeterminados Her2-neu 2+.</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente se han desarrollado técnicas de CISH con doble color, para marcar el centrómero del cromosoma 17, y ser más específicos al interpretar los resultados, que valdría la pena explorar.</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara"> El CISH demostró ser una técnica de biología molecular, altamente sensible y específica en la determinación de la amplificación del gen Her2-neu, en pacientes con cáncer de mama, especialmente en aquellos casos con resultado de IHQ indeterminado (2+), ya que permite segregar un grupo de pacientes, con enfermedad de comportamiento biológico más agresivo y candidatas a terapia blanco molecular.</p><p class="elsevierStylePara"> Además, el CISH tiene múltiples ventajas en cuanto a la técnica puesto que es similar a la IHQ, y el costo es notablemente menor en comparación con otras técnicas de hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> como el FISH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara"> QFB Oscar Martínez Quirarte, por su apoyo en la realización de las técnicas de CISH e IHQ.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:</span><br></br> Dra. Raquel Valencia-Cedillo.<br></br> Departamento de Patología, Hospital de Oncología CMN SXXI, IMSS.<br></br> Cuauhtémoc 330, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc.<br></br> C.P. 06700. 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Actualmente en nuestro medio, determinamos la sobreexpresión del Her2-neu mediante inmunohistoquímica (IHQ). Sin embargo, en diagnósticos indeterminados se requiere confirmación con hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> (ISH).</p> <p class="elsevierStylePara"> La hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente (FISH) es el estándar de oro, para verificar la amplificación del gen Her2-neu, sin embargo, al ser un método costoso y complicado, utilizamos hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> cromogénica (CISH) como alternativa. Se refiere que esta técnica es tan eficiente como el FISH. Nuestro objetivo principal fue evaluar la correlación en la determinación de la amplificación del gen Her2-neu, entre las técnicas de IHQ y CISH.</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleBold">Material y métodos:</span> Se seleccionaron bloques de parafina de 114 mujeres con cáncer de mama en dos instituciones, se evaluó la expresión de Her2-neu por IHQ y, posteriormente por CISH, cuyos resultados se basaron en la cuenta de señales por núcleo. Se correlacionaron los resultados de ambas técnicas.</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleBold">Resultados: </span>Los resultados de IHQ comparados con los de CISH, mostraron una concordancia hasta en 98% de los casos, confirmando la amplificación del gen en el 96% de los casos que resultaron positivos (3+) con IHQ, la no amplificación del gen en 97% de los casos negativos (0, 1+) y una amplificación variable (37%) del gen Her2-neu en los casos indeterminados (2+).</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones: </span>El CISH demostró ser una técnica altamente sensible y específica en la determinación de la amplificación del gen Her2-neu, especialmente en aquellos casos con resultado de IHQ indeterminado (2+).</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">  </p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Introduction: </span>The gene of human epidermal growth factor 2 (Her2-neu), has prognostic implications in women with breast cancer. In our current practice, we determine overexpression of Her2-neu by immunohistochemistry (IHC). However, indeterminate results require in situ hybridization (ISH).</span></p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">The fluorescence in situ hybridization (FISH) is the gold standard to verify the amplification of the Her2-neu gene, however, this technique is expensive and difficult to do, so, we use Cromogenic in situ hybridization (CISH) as an alternative method. There are concerns regarding this technique has as good performance as FISH Our main goal was to evaluate the correlation between IHC and CISH for those cases with indeterminate results</span></p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Material and methods: </span>Paraffin blocks were selected from 114 women with breast cancer at two institutions, Her2-neu determination by IHC and CISH was performed later. The CISH results were based on the count of signals per nucleus and then correlated the results of both methods.</span></p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Results: </span>Correlation between both methods results was that of 98% , confirming gene amplification in 96% of patients that were positive (3+) with IHC, no amplification of the gene was found in 97% of the negative cases (0, 1+) and 37% of indeterminate cases (2+).</span></p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Conclusions: </span>The CISH technique proved to be a highly sensitive and specific technique in determining the amplification of the Her2-neu gene, especially in cases with indeterminate immunohistochemistry results (2+).</span></p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143938fig1.jpg" "Alto" => 545 "Ancho" => 2095 "Tamanyo" => 280081 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de inmunohistoquímica (IHQ) para Her2-neu, negativo (0), indetermindado (2+), positivo (3+). 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Información del artÃculo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2024 Octubre | 222 | 16 | 238 |
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| 2023 Enero | 216 | 47 | 263 |
| 2022 Diciembre | 141 | 32 | 173 |
| 2022 Noviembre | 253 | 47 | 300 |
| 2022 Octubre | 132 | 29 | 161 |
| 2022 Septiembre | 136 | 46 | 182 |
| 2022 Agosto | 123 | 35 | 158 |
| 2022 Julio | 83 | 50 | 133 |
| 2022 Junio | 147 | 56 | 203 |
| 2022 Mayo | 138 | 23 | 161 |
| 2022 Abril | 101 | 16 | 117 |
| 2022 Marzo | 189 | 17 | 206 |
| 2022 Febrero | 134 | 28 | 162 |
| 2022 Enero | 157 | 82 | 239 |
| 2021 Diciembre | 97 | 28 | 125 |
| 2021 Noviembre | 167 | 26 | 193 |
| 2021 Octubre | 159 | 39 | 198 |
| 2021 Septiembre | 128 | 14 | 142 |
| 2021 Agosto | 122 | 40 | 162 |
| 2021 Julio | 91 | 30 | 121 |
| 2021 Junio | 144 | 34 | 178 |
| 2021 Mayo | 238 | 28 | 266 |
| 2021 Abril | 352 | 12 | 364 |
| 2021 Marzo | 190 | 40 | 230 |
| 2021 Febrero | 148 | 18 | 166 |
| 2021 Enero | 159 | 34 | 193 |
| 2020 Diciembre | 139 | 15 | 154 |
| 2020 Noviembre | 187 | 22 | 209 |
| 2020 Octubre | 81 | 13 | 94 |
| 2020 Septiembre | 117 | 18 | 135 |
| 2020 Agosto | 120 | 16 | 136 |
| 2020 Julio | 134 | 21 | 155 |
| 2020 Junio | 103 | 16 | 119 |
| 2020 Mayo | 155 | 22 | 177 |
| 2020 Abril | 143 | 20 | 163 |
| 2020 Marzo | 123 | 11 | 134 |
| 2020 Febrero | 161 | 21 | 182 |
| 2020 Enero | 133 | 14 | 147 |
| 2019 Diciembre | 71 | 16 | 87 |
| 2019 Noviembre | 80 | 8 | 88 |
| 2019 Octubre | 78 | 10 | 88 |
| 2019 Septiembre | 82 | 14 | 96 |
| 2019 Agosto | 79 | 13 | 92 |
| 2019 Julio | 76 | 16 | 92 |
| 2019 Junio | 137 | 33 | 170 |
| 2019 Mayo | 263 | 93 | 356 |
| 2019 Abril | 169 | 65 | 234 |
| 2019 Marzo | 94 | 15 | 109 |
| 2019 Febrero | 85 | 22 | 107 |
| 2019 Enero | 76 | 12 | 88 |
| 2018 Diciembre | 51 | 9 | 60 |
| 2018 Noviembre | 96 | 25 | 121 |
| 2018 Octubre | 73 | 20 | 93 |
| 2018 Septiembre | 149 | 14 | 163 |
| 2018 Agosto | 135 | 19 | 154 |
| 2018 Julio | 100 | 25 | 125 |
| 2018 Junio | 122 | 15 | 137 |
| 2018 Mayo | 138 | 22 | 160 |
| 2018 Abril | 111 | 25 | 136 |
| 2018 Marzo | 38 | 12 | 50 |
| 2018 Febrero | 47 | 9 | 56 |
| 2018 Enero | 36 | 9 | 45 |
| 2017 Diciembre | 43 | 10 | 53 |
| 2017 Noviembre | 65 | 13 | 78 |
| 2017 Octubre | 55 | 13 | 68 |
| 2017 Septiembre | 95 | 7 | 102 |
| 2017 Agosto | 98 | 8 | 106 |
| 2017 Julio | 96 | 25 | 121 |
| 2017 Junio | 139 | 6 | 145 |
| 2017 Mayo | 123 | 3 | 126 |
| 2017 Abril | 55 | 0 | 55 |
| 2017 Marzo | 86 | 1 | 87 |
| 2017 Febrero | 136 | 0 | 136 |
| 2017 Enero | 31 | 0 | 31 |
| 2016 Diciembre | 20 | 5 | 25 |
| 2016 Noviembre | 23 | 7 | 30 |
| 2016 Octubre | 48 | 10 | 58 |
| 2016 Septiembre | 26 | 4 | 30 |
| 2016 Agosto | 8 | 0 | 8 |
| 2016 Julio | 33 | 5 | 38 |
| 2016 Junio | 158 | 22 | 180 |
| 2016 Mayo | 170 | 26 | 196 |
| 2016 Abril | 162 | 23 | 185 |
| 2016 Marzo | 127 | 17 | 144 |
| 2016 Febrero | 127 | 15 | 142 |
| 2016 Enero | 86 | 15 | 101 |
| 2015 Diciembre | 89 | 14 | 103 |
| 2015 Noviembre | 127 | 8 | 135 |
| 2015 Octubre | 138 | 19 | 157 |
| 2015 Septiembre | 88 | 9 | 97 |
| 2015 Agosto | 85 | 6 | 91 |
| 2015 Julio | 98 | 5 | 103 |
| 2015 Junio | 81 | 9 | 90 |
| 2015 Mayo | 87 | 7 | 94 |
| 2015 Abril | 92 | 9 | 101 |
| 2015 Marzo | 89 | 5 | 94 |
| 2015 Febrero | 71 | 3 | 74 |
| 2015 Enero | 70 | 2 | 72 |
| 2014 Diciembre | 98 | 9 | 107 |
| 2014 Noviembre | 96 | 4 | 100 |
| 2014 Octubre | 130 | 5 | 135 |
| 2014 Septiembre | 74 | 5 | 79 |
| 2014 Agosto | 95 | 4 | 99 |
| 2014 Julio | 107 | 4 | 111 |
| 2014 Junio | 197 | 6 | 203 |
| 2014 Mayo | 268 | 3 | 271 |
| 2014 Abril | 132 | 1 | 133 |
| 2014 Marzo | 97 | 2 | 99 |
| 2014 Febrero | 86 | 3 | 89 |
| 2014 Enero | 69 | 4 | 73 |
| 2013 Diciembre | 28 | 4 | 32 |
| 2012 Abril | 570 | 0 | 570 |
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