El papel de la progesterona en cáncer de mama
The role of progesterone in breast cancer
Leído
51989
Vecesse ha leído el artículo
3196
Total PDF
48793
Total HTML
Compartir estadísticas
array:20 [ "pii" => "X1665920112439404" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-05-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:182-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 21517 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 48 "HTML" => 20033 "PDF" => 1436 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "X1665920112439412" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-05-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:189-95" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7150 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 44 "HTML" => 6391 "PDF" => 715 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Neoplasias quísticas del páncreas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "195" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Cystic neoplasms of the pancreas" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143941fig1.jpg" "Alto" => 754 "Ancho" => 945 "Tamanyo" => 56261 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cistadenoma mucinoso. Imagen tomográfica con lesión quística de lóculos grandes con estructura interna compleja." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Alejandra Mantilla-Morales" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Alejandra" "apellidos" => "Mantilla-Morales" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112439412?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000001100000003/v0_201306121312/X1665920112439412/v0_201306121313/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "X166592011243939X" "issn" => "16659201" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-05-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "GAMO. 2012;11:175-81" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7695 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 44 "HTML" => 6699 "PDF" => 952 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Infección del virus del papiloma humano como un factor de riesgo para carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "175" "paginaFinal" => "181" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143939fig1.jpg" "Alto" => 845 "Ancho" => 2041 "Tamanyo" => 217590 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Espectro de lesiones escamosas asociadas a virus del papiloma humano. A mayor grado, mayor posibilidad de asociación con el mismo." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Patricia Piña-Sánchez, Isabel Alvarado-Cabrero." "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Patricia" "apellidos" => "Piña-Sánchez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Alvarado-Cabrero." ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X166592011243939X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/16659201/0000001100000003/v0_201306121312/X166592011243939X/v0_201306121313/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "El papel de la progesterona en cáncer de mama" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "182" "paginaFinal" => "188" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Fernando Candanedo-González, Eduardo Pérez-Salazar." "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Candanedo-González" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Pérez-Salazar." "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Biología Celular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional. México D.F., México. " "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Patología, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México D.F., México." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The role of progesterone in breast cancer" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143940fig1.jpg" "Alto" => 762 "Ancho" => 966 "Tamanyo" => 110277 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Unidad ducto-lobulillar. Los conductos y lóbulos están constituidos por una bicapa de células. En la capa interna se localizan las células epiteliales luminales de conductos y lóbulos, mientras que en la parte externa se encuentra la capa de células mioepiteliales, las cuales están en contacto con la membrana basal." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCIÓN</p><p class="elsevierStylePara"> TEJIDO MAMARIO NORMAL</p><p class="elsevierStylePara"> El tejido mamario está conformado por glándulas productoras de leche denominadas lóbulos, y por pequeños túbulos que la transportan hasta el pezón llamados conductos. Las unidades ducto lobulares terminales son conductos que se subdividen dentro de varios conductos intralobares, conocidos como acinos. Estos constituyen la parte secretora del árbol glandular. Esta región es también la zona proliferativa más activa de todo el lóbulo.<span class="elsevierStyleSup">1</span> Un lóbulo es definido como una unidad funcional formada por acinos. Los conductos y lóbulos están constituidos por dos capas de células espiteliales. En la capa interna se localizan las células epiteliales luminales, mientras que en la parte externa se encuentra la capa de células mioepiteliales, las cuales están en contacto con la membrana basal (<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>). Estas estructuras están rodeadas por estroma compuesto por tejido fibroadiposo, vasos sanguíneos, vasos linfáticos y fibroblastos.<span class="elsevierStyleSup">2</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1.Unidad ducto-lobulillar. Los conductos y lóbulos están constituidos por una bicapa de células. En la capa interna se localizan las células epiteliales luminales de conductos y lóbulos, mientras que en la parte externa se encuentra la capa de células mioepiteliales, las cuales están en contacto con la membrana basal. " src="305v11n03-90143940fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>.Unidad ducto-lobulillar. Los conductos y lóbulos están constituidos por una bicapa de células. En la capa interna se localizan las células epiteliales luminales de conductos y lóbulos, mientras que en la parte externa se encuentra la capa de células mioepiteliales, las cuales están en contacto con la membrana basal.</p><p class="elsevierStylePara"> Durante el desarrollo normal de la glándula mama-ria, se requiere de estrógenos, progesterona y factores de crecimiento. Por una parte, el receptor de estrógenos-a (RE-a) promueve el crecimiento y elongación de los conductos inmersos en el tejido adiposo mamario, mien-tras que los receptores de progesterona (RP) por su parte inducen el desarrollo de unidades terminales o acinos (alveologénesis), localizados al final de los conductos y que posteriormente, serán las estructuras productoras de leche. Además, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) potencia los efectos proliferativos de la progesterona y de los estrógenos en las yemas terminales, incrementado la formación de conductos inducida por estrógenos y la ramificación inducida por progesterona.<span class="elsevierStyleSup">2,3</span></p><p class="elsevierStylePara"> En condiciones normales, sólo 20% de las células luminales se encuentra en contacto con la lámina basal y el resto está en contacto directo con las células mioepiteliales. En el tejido mamario del adulto, las células que expresan receptores de estrógenos y progesterona (RE+/ RP+) representan sólo 7% a 10% de toda la población de células epiteliales (<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>). Las células ER+/PR+ son capaces de proliferar, sin embargo, se encuentran quiescentes debido a la expresión de moléculas inhibidoras, tales como TGF-b o altos niveles de p21 y p27 y por inhibidores de proteína cinasa dependiente de ciclinas.<span class="elsevierStyleSup">2 </span> También existen evidencias de que la matriz extracelular (MEC) tiene funciones de supresión tumoral. El mantenimiento de la membrana basal es una esas funciones, la cual proporciona una barrera física entre las células epiteliales, y el estroma que las rodea y mantiene la polaridad de las células. Asimismo, la MEC produce factores con efecto parácrino, tales como inhibidores de crecimiento, invasión y angiogénesis.<span class="elsevierStyleSup">4,5</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 2.Unidad ducto-lobulillar. En el tejido mamario del adulto las células que expresan ER+/PR+ representan 10% de toda la población de células epiteliales. " src="305v11n03-90143940fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>.Unidad ducto-lobulillar. En el tejido mamario del adulto las células que expresan ER+/PR+ representan 10% de toda la población de células epiteliales.</p><p class="elsevierStylePara"> CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara"> El cáncer de mama puede originarse a partir de cualquier tipo celular que compone al tejido mamario. Sin embargo, los tumores más frecuentes son los que se originan del epitelio que reviste estructuras duc-tales terminales indiferenciadas.<span class="elsevierStyleSup">6</span> Por tanto, 80% de todos los tumores malignos corresponden a carcinomas ductales infiltrantes. Se ha propuesto que inicia con una proliferación acelerada, desregulada, de células de la región ducto lobular terminal, llevando a la formación de cúmulos celulares, que después de un tiempo forman un tumor.<span class="elsevierStyleSup">7</span></p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER MAMARIO</p><p class="elsevierStylePara"> El cáncer de mama representa 23% de todos los casos de cáncer. Es una de las neoplasias más comunes, que afecta con mayor frecuencia a mujeres y es la principal causa de muerte en mujeres de todo el mundo.<span class="elsevierStyleSup">8</span> En Estados Unidos, se estimaron 192 370 nuevos casos diagnosticados y 40 170 muertes reportadas en 2009.<span class="elsevierStyleSup">9</span> En el caso particular de México, representa 16.4% de todos los casos de cáncer en mujeres. Es de llamar la atención que las mujeres mexicanas desarrollan cáncer de mama una década antes que las europeas o las norteamericanas (51 años <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 63 años, respectivamente).<span class="elsevierStyleSup">10 </span></p><p class="elsevierStylePara"> ETIOLOGÍA DEL CÁNCER MAMARIO</p><p class="elsevierStylePara"> La etiología del cáncer de mama está directamente asociada a diversos factores de riesgo, como son genéticos, así como relacionados con el estilo de vida, ambientales y hormonales que en conjunto conducen a la desregulación celular.<span class="elsevierStyleSup">6,8 </span></p><p class="elsevierStylePara"> FACTORES GENÉTICOS</p><p class="elsevierStylePara"> El cáncer de mama es un grupo heterogéneo de enfermedades que albergan diferentes alteraciones genéticas, que se pueden clasificar en diversos subtipos moleculares basadas en los perfiles de expresión de microarreglos de ADN.<span class="elsevierStyleSup">11</span> Los subtipos identificados son luminal A (RE+, bajo grado), luminal B (ER+, alto grado), con sobreexpresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico-2 (Her2+), el de tipo parecido a tejido mamario normal, tipo basal y bajo en claudina.<span class="elsevierStyleSup">11</span> Estos subtipos responden de manera diferente a la terapia, asociándose con diferentes desenlaces y tiempos de supervivencia.<span class="elsevierStyleSup">12 </span></p><p class="elsevierStylePara"> FACTORES HORMONALES</p><p class="elsevierStylePara"> El desarrollo de cáncer de mama se encuentra íntimamente relacionado con el estado hormonal de las mujeres y el tiempo de exposición. Existen evidencias epidemiológicas de que los esteroides sexuales juegan un papel importante. Se ha observado que mujeres que tienen su primera menstruación antes de 11 años, tienen un riesgo de 10% a 30% mayor de desarrollar cáncer mamario. Mientras que, si se experimenta menopausia después de los 55 años, hay 50% más riesgo de desarrolla cáncer de mama. Por otra parte, estudios epidemiológicos han mostrado de forma consistente que los niveles elevados de estrógenos, progesterona y andrógenos en mujeres posmenopáusicas están relacionados con un aumento en el riesgo de cáncer mamario.<span class="elsevierStyleSup">4,8</span> Por su parte, el embarazo antes de los 30 años reduce la incidencia de cáncer mamario. Por el contrario, mujeres que nunca experimentan un embarazo o que tienen su primer hijo después de los 30 años presentan mayor riesgo de desarrollar cáncer mamario.<span class="elsevierStyleSup">6 </span></p><p class="elsevierStylePara"> MARCADORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A TERAPIA EN CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara"> Los RE-a y los RP son biomarcadores predictivos que juegan un papel importante, en la determinación de la terapia de las pacientes con cáncer de mama invasivo. Los RE-a y los RP son débiles factores pronósticos, pero son factores predictivos muy fuertes de respuesta a las terapias endocrinas. Por tanto, actualmente es obligatorio evaluar la expresión del ER y del RP en todos los carcinomas mamarios invasores, con el fin de predecir la respuesta terapéutica. En la práctica actual, la técnica de inmunohistoquímica en tejidos fijados en formalina y embebidos en parafina es el principal método utilizado para evaluar los RE-a y RP. ER-a regula la expresión de RP, por lo que la presencia del RP por lo general, indica que la vía de ER se encuentra funcionalmente intacta. El RP es activado por la hormona progesterona para ayudar a regular varias funciones celulares normales, incluyendo la proliferación celular. EL RP se expresa en los núcleos de 60% a 70% de carcinomas invasores de mama (<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>), la expresión puede variar en un continuo que va desde 0% hasta cerca de 100% de células positivas. Existe una correlación directa entre los niveles del RP y la respuesta a la terapia hormonal. Los tumores con niveles aún muy bajos expresión del RP (<span class="elsevierStyleSup">3</span>1%) tienen una importante oportunidad de responder.<span class="elsevierStyleSup">13</span> La expresión del RP también se asocia con reducción de la recurrencia local en pacientes con carcinoma ductal <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, tratadas con lumpectomía y radioterapia seguida de la terapia endocrina.<span class="elsevierStyleSup">14</span> En un estudio que comparó a pacientes con carcinoma mamario invasor tratadas con tamoxifeno adyuvante, el riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad fue de 28% mayor en las pacientes con REa+/RP- que los casos con tumores RE+/RP+. Distinguir estos resultados significativamente diferentes es la razón principal de que tanto RE-a y RP, se midan en la práctica clínica habitual.<span class="elsevierStyleSup">15,16</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 3. Carcinoma ductal infiltrante. El tumor muestra positividad para receptor de progesterona en 100% de las células neoplásicas." src="305v11n03-90143940fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>. Carcinoma ductal infiltrante. El tumor muestra positividad para receptor de progesterona en 100% de las células neoplásicas.</p><p class="elsevierStylePara"> PAPEL DE LA PROGESTERONA EN CÁNCER DE MAMA</p><p class="elsevierStylePara"> La progesterona es una hormona esteroide implicada en el ciclo menstrual, el embarazo y la embriogénesis.<span class="elsevierStyleSup">17</span> Se compone de cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados. La progesterona, al igual que todas las demás hormonas esteroides, se sintetiza en pregnenolona, un derivado del colesterol. Se produce principalmente en los ovarios (cuerpo lúteo) y durante el embarazo en la placenta. En las mujeres, los niveles de progesterona en suero tienden a ser <2 ng/mL antes de la ovulación y >5 ng/mL después de la ovulación. Durante el embarazo pueden llegar a ser de 100 a 200 ng/mL.<span class="elsevierStyleSup">18</span></p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte, la progesterona es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria normal durante la pubertad y en la preparación de la mama para la lactación. Está implicada en el desarrollo y progresión del cáncer de mama. <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>, tanto estrógenos como progesterona inducen proliferación de líneas celulares derivadas de tumores de mama de seres humanos, mientras que en mujeres posmenopáusicas que tomaron terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada con estrógenos y progesterona, tienen una mayor incidencia de cáncer de mama que las mujeres que sólo tomaron estrógenos.<span class="elsevierStyleSup">19,20</span> Estas observaciones implican fuertemente a la progesterona en la etiología de la enfermedad, aunque la acción y los mecanismos moleculares por medio de los cuales la progesterona promueve crecimiento aún no están bien comprendidos.</p><p class="elsevierStylePara"> LA ACCIÓN DE LA PROGESTERONA</p><p class="elsevierStylePara"> La acción de la progesterona está mediada por RP. A través de una vía genómica o no genómica. La vía genómica fue la primera que se estudio, se lleva a cabo directamente en el núcleo de las células. Sin embargo, recientemente se ha identificado una acción no genómica o no transcripcional de la progesterona, mediante mecanismos de transducción de señales a través de receptores de membrana citoplasmática o citoplasma de las células.</p><p class="elsevierStylePara"> ACCIÓN DE LA PROGESTERONA A TRAVÉS DE LA VÍA GENÓMICA</p><p class="elsevierStylePara"> La vía genómica tradicionalmente se conoce como la forma clásica, media la regulación de los procesos de transcripción, que implica la traslocación nuclear y la unión a elementos de respuesta a progesterona (ERP) y en última instancia, conduce a la regulación de la expresión de genes blanco, como son c-myc y el gen de la sintetasa de ácidos grasos. Está primariamente media-da por receptores de alta afinidad. Estos receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares esteroides, considerados como factores de transcripción activados mediante unión a hormona. El gen del RP se encuentra en el cromosoma 11 q22-23. Presenta tres isoformas como resultado de la transcripción de este gen, y el uso de tres sitios de inicio transcripcional diferentes.<span class="elsevierStyleSup">21,22</span> El RP-B es la isoforma larga de la proteína (116 kDa), RP-A es la isoforma truncada que carece de 165 aminoácidos en la región N-terminal (94 kDa) y el RP-C (60 kDa), contiene una región N-terminal larga truncada que interrumpe el dominio de unión al ADN.<span class="elsevierStyleSup">23</span> Es así que, sólo RP-A y RP-B contienen componentes críticos para la función del receptor, que incluyen el dominio de unión al ligando (LBD), la región de bisagra (H), dominio de unión al ADN y dos de tres dominios con función activadora (AF).<span class="elsevierStyleSup">24</span> Datos experimentales sugieren que las dos isoformas de RP-A y RP-B, tienen funciones diferentes en el crecimiento celular del cáncer de mama. Por otra parte, en la práctica clínica ya se han utilizado anti-progestinas en las pacientes que han fracasado con otras terapias. Se postula que la terapia antiprogestina puede ser adecuada, para pacientes con altos niveles de PR-A.<span class="elsevierStyleSup">25</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los RP pueden ejercer sus efectos biológicos a través de varios mecanismos potenciales. En ausencia de hor-mona, una gran proporción del RP se encuentra en el citoplasma, formando complejos proteicos con chaperonas y proteínas de choque térmico (Hsp), incluyendo Hsp40, Hsp70 y Hsp90. El incremento del RP nuclear ocurre en presencia de progesterona.<span class="elsevierStyleSup">26</span> Una vez que el receptor se une a progesterona o progestinas sintéticas tales como R5020, se liberan y sufren un cambio conformacional, se disocia de las Hsp y se homodimeriza.<span class="elsevierStyleSup">26</span> En la forma clásica o directa, este homodímero se transloca al núcleo y se une a ERP en la región promotora de genes blanco regulados por RP. Las isoformas del RP se expresan en respuesta a RE-a, mediante eventos transcripcionales, pero también puede ocurrir en forma independiente al RE.<span class="elsevierStyleSup">27</span> En la forma indirecta, el RP con su ligando activa la transcripción de promotores de genes que carecen de ERP, a través de interacciones con otros factores de transcripción, actuando como puente entre factores de transcripción y coactivadores en promotores de genes que codifican para una proteína especifica,<span class="elsevierStyleSup">26</span> resultando en cambios en los niveles de RNAm de genes blanco y de sus proteínas, tales como ciclina D1, c-fos y p21.<span class="elsevierStyleSup">22</span></p><p class="elsevierStylePara"> ACCIÓN NO GENÓMICA O DIRECTA DE LA PROGESTERONA</p><p class="elsevierStylePara"> La acción esteroide genómica clásica que implica la transcripción de ADN y la síntesis de proteínas, es un proceso relativamente lento que puede tomar horas a días para provocar una respuesta biológica. Sin embargo, muchas acciones de la progesterona se producen en cuestión de segundos o minutos (<30 min). Estas acciones no genómicas, han sido bien reconocidas y estudiadas extensamente durante las últimas décadas.</p><p class="elsevierStylePara"> En la forma no genómica, el RP puede rápidamente estimular el uso de vías de señalización citoplasmática mediada por cinasas.<span class="elsevierStyleSup">28</span> Estos efectos biológicos incluyen cambios en la secreción de hormona, el transporte de moléculas pequeñas, activación de canales iónicos y estimulación de enzimas citoplasmáticas tales como MAPK, PKA y PI3K, los cuales no explican la actividad transcripcional del RP.<span class="elsevierStyleSup">29</span> La progesterona causa activación de MAPK a través de la activación directa o indirecta de la cinasa c-Src, y la activación de MAPK por expresión de la cinasa de MAPK activa exógena 1 o mediante la activación transcripcional dependiente de ligando del RP. La activación de c-Src/MAPK por RP es mediado indirectamente por la interacción del dominio SH2 de Src, con la fosfotirosina 537 del RE-a.<span class="elsevierStyleSup">30</span></p><p class="elsevierStylePara"> CANDIDATOS PARA LOS RECEPTORES DE MEMBRANA DE PROGESTERONA</p><p class="elsevierStylePara"> Interesantemente, en la forma no genómica algunas de las acciones se producen en ausencia del RP nuclear. En este sentido, recientemente se han identificado sitios de unión específicos de progesterona en la membrana celular.<span class="elsevierStyleSup">31</span> Actualmente, se reconocen tres formas de RP que median la acción no genómica: 1) los receptores de membrana de progesterona (RPm),<span class="elsevierStyleSup">32</span> 2) los receptores de progesterona de componente de membrana 1 (PGRMC1),<span class="elsevierStyleSup">33</span> y 3) los receptores nucleares de progesterona (NPR).<span class="elsevierStyleSup">34</span> Al parecer el RP, también puede residir en la membrana celular externa en un subconjunto de carcinomas mamarios. En la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span> se resumen las principales características de cada forma de RP.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1. Principales características de los tres grupos de receptores de progesterona." src="305v11n03-90143940fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los RPm recientemente descritos son proteínas que tienen siete dominios transmembranales integrales, que median su función a través de proteínas G acopladas a vías de señalización. Pertenecen a la familia del receptor único de la progesterona y el receptor de adiponectina (PAQR). Se han identificado los subtipos RPma, RPmb y RPmg. Al parecer cada uno con diferentes funciones. Los tres subtipos de receptores han sido detectados en células humanas de cáncer de mama.<span class="elsevierStyleSup">35</span> Evidencias experimentales en líneas celulares de cáncer de mama sugieren que la progesterona puede activar vías de señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y de las proteínas G heterotriméricas dependientes del RPm (<span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>).<span class="elsevierStyleSup">36</span></p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 4. En un modelo experimental con la línea celular MCF-7 de cáncer de mama. La progesterona induce a la activación de la MAPK ERK1/2 a través de la participación de la cinasa Src, dependiente de la transactivación del EGFR y de las proteínas G." src="305v11n03-90143940fig5.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>. En un modelo experimental con la línea celular MCF-7 de cáncer de mama. La progesterona induce a la activación de la MAPK ERK1/2 a través de la participación de la cinasa Src, dependiente de la transactivación del EGFR y de las proteínas G.</p><p class="elsevierStylePara"> Por su parte, los PGRMCs están compuestos por dos subtipos PGRMC1 y PGRMC2 los cuales tienen un dominio transmembranal individual con homología a Src, que sirve para la activación de segundos mensajeros. Sin embargo, aún no se sabe qué papel juegan en cáncer de mama. Causey y colaboradores<span class="elsevierStyleSup">37</span> encontraron que los niveles de RNAm de PGRMC2 se encuentran disminuidos en etapas avanzadas del cáncer de mama. Los NPR clásicos, además de tener actividad transcripcional bien definida, también pueden mediar la rápida activación de vías de señalización. No obstante, los detalles de los mecanismos por los cuales estos tres grupos de RP participan en la biología del cáncer de mama aún no está bien comprendidos.</p><p class="elsevierStylePara"> PERSPECTIVA A FUTURO</p><p class="elsevierStylePara"> Si bien, muchos aspectos de la acción del RP original-mente se han descubierto en modelos animales o en líneas celulares de cáncer de mama. También existen evidencias clínicas que sugieren un papel directo para los RP en cáncer de mama. El estudio de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (<span class="elsevierStyleItalic">Women's Health Initiative</span>) y el estudio de un Millón de Mujeres (<span class="elsevierStyleItalic">Million Women Study</span>), demostraron que las mujeres posmenopáusicas que recibieron TRH a base de progesterona en combinación con estrógenos, experimentaron un mayor riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama en comparación con las que sólo tomaron estrógenos. Además, los tumores fueron más grandes y de alto grado.<span class="elsevierStyleSup">38,39</span> El estudio de un Millón de Mujeres también encontró que las mujeres que tomaban TRH en el momento del diagnóstico, mostraron un mayor riesgo para morir por cáncer de mama. Los datos preclínicos sugieren fuertemente un papel importante de los RP, en la biología del cáncer de mama. Por tanto, es necesaria la validación de estos hallazgos para establecer una estrategia clínica para bloquear la función de los RP en cáncer de mama en humanos.</p><p class="elsevierStylePara"> En conclusión, los estudios epidemiológicos, los datos clínicos y las evidencias experimentales sugieren que la progesterona juega un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer de mama. Esto abre la posibilidad del uso de nuevas terapias alternas, como es el uso de antiprogestinas en combinación con el tamoxifeno en un subgrupo de pacientes con cáncer de mama.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:</span><br></br> Dr. Fernando Candanedo-González.<br></br> Departamento de Patología, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.<br></br> Av. Cuauhtémoc 330, Colonia Doctores.<br></br> C.P. 06720. México D.F., México.<br></br> Teléfono: 5627 6900, extensión 22733. Fax: (55) 5513 5395.<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico: </span><a href="mailto:fcandanedo@hotmail.com" class="elsevierStyleCrossRefs">fcandanedo@hotmail.com</a></p>" "pdfFichero" => "305v11n03a90143940pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176215" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cáncer de mama, progesterona, receptor de progesterona, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176216" "palabras" => array:1 [ 0 => "Breast cancer, progesterone, progecterone receptor, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer, en mujeres de todo el mundo. Más del 66% de los carcinomas de mama expresan receptores de estrógenos alfa (RE-a), y responden a las terapias antiestrógeno. La mayoría de estos tumores ER+ también expresan los receptores de progesterona (RP). Evidencias epidemiológicas, clínicas y experimentales muestran que la progesterona juega un papel importante en cáncer de mama. Muchas acciones rápidas no genómicas de la progesterona han sido identificadas, incluyendo una acción rápida mediante mecanismos de transducción de señales citoplasmáticas mediada por cinasas en cáncer de mama. En la actualidad, hay tres receptores candidatos para mediar acciones rápidas de progesterona: 1) receptor de membrana progesterona, 2) componentes de la membrana de los receptores de progesterona, y 3) los receptores nucleares de progesterona. En este artículo, revisaremos las evidencias que sugieren que los RP son blancos válidos para el tratamiento del cáncer de mama.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in females worldwide. More than 66% of breast carcinomas express estrogen receptor alpha (ERα) and respond to anti-estrogen therapies. Most of these ER+ tumors also express progesterone receptors (PRs). Epidemiological, clinical and experimental evidences shows that progesterone plays an important role in breast cancer. Many rapid nongenomic actions of progesterone have been identified, including rapid actions of breast cancer cell signaling. Currently, there are three receptor candidates for mediating rapid progesterone actions: 1) membrane progesterone receptor (mPRs), 2) progesterone receptor membrane components (PGRMCs), and 3) nuclear progesterone receptors (nPRs). In this paper we will review the evidence suggesting that PRs are valid targets for breast cancer therapy.</span></p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143940fig1.jpg" "Alto" => 762 "Ancho" => 966 "Tamanyo" => 110277 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Unidad ducto-lobulillar. Los conductos y lóbulos están constituidos por una bicapa de células. En la capa interna se localizan las células epiteliales luminales de conductos y lóbulos, mientras que en la parte externa se encuentra la capa de células mioepiteliales, las cuales están en contacto con la membrana basal." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143940fig2.jpg" "Alto" => 733 "Ancho" => 1004 "Tamanyo" => 134576 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Unidad ducto-lobulillar. En el tejido mamario del adulto las células que expresan ER+/PR+ representan 10% de toda la población de células epiteliales." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143940fig3.jpg" "Alto" => 762 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 325522 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Carcinoma ductal infiltrante. El tumor muestra positividad para receptor de progesterona en 100% de las células neoplásicas." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "305v11n03-90143940fig4.jpg" "imagenAlto" => 575 "imagenAncho" => 2104 "imagenTamanyo" => 162477 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales características de los tres grupos de receptores de progesterona." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "305v11n03-90143940fig5.jpg" "Alto" => 912 "Ancho" => 1045 "Tamanyo" => 102754 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "En un modelo experimental con la línea celular MCF-7 de cáncer de mama. La progesterona induce a la activación de la MAPK ERK1/2 a través de la participación de la cinasa Src, dependiente de la transactivación del EGFR y de las proteínas G." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparative study of human and rat mammary tumorigenesis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Russo J" 1 => "Gusterson A" 2 => "Rogers AE" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "Lab Invest 1990" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "244" "paginaFinal" => "278" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109707000538" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Challenges to Refining a role for progesteroe in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Lange CA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Steroid 2008" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "914" "paginaFinal" => "921" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of epidermal growth factor, estrogeno, and progestin on DNA sintesis in mammary cells in vivo are determinde by the developmental state of gland." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Haslam SZ" 1 => "Countermand LJ" 2 => "Nummy KA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Cell Physiol 1993" "volumen" => "155" "paginaInicial" => "72" "paginaFinal" => "78" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Do myoepithelial cells hold the key for breast progression? J Mammary Gland Biol Neoplasia 2005." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Polyak K" 1 => "Hu M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "volumen" => "10" "paginaInicial" => "231" "paginaFinal" => "247" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S073510971201217X" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The transition from ductl carcinoma in situ to invasive breast cancer: the onther side of the coin." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Schnitt SJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "Breats Cancer Res 2009" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "2" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109796005451" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "ABC of breast diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "McPherson K" 1 => "Steel CM" 2 => "Dixon JM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Breast cancer epidemiology, risk factors, and genetics. " "fecha" => "BMJ 2000" "volumen" => "321" "paginaInicial" => "624" "paginaFinal" => "628" ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast development, hormones and cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Russo J" 1 => "Russo IH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Adv Exp Med Biol 2008" "volumen" => "630" "paginaInicial" => "52" "paginaFinal" => "56" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Global cancer statistics 2002." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Parkin DM" 1 => "Bray F" 2 => "Ferlay J" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "volumen" => "CA Cancer J Clin 2005" "paginaInicial" => "55" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cancer statistics, 2009." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Jemal A" 1 => "Siegel R" 2 => "Ward E" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3322/caac.20006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "CA Cancer J Clin. " "fecha" => "2009" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "249" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474385" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast carcinoma presents a decade earlier in mexican women than in women in the united states or European countries." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rodriguez Cuevas S" 1 => "Macias CG" 2 => "Franceschi D" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer 2001" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "863" "paginaFinal" => "868" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular portraits of human breast tumours." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Perou CM" 1 => "Sørlie T" 2 => "Eisen MB" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Nature 2000" "volumen" => "406" "paginaInicial" => "747" "paginaFinal" => "752" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast cancer subtypes based on ER/PR and HER2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Onitílo AA" 1 => "Engel JM" 2 => "Greenlee RT" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Clin Med Res 2009" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "4" "paginaFinal" => "13" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progesterone receptor by immunohistochemistry and clinical outcome in breast cancer: a validation study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mohsin SK" 1 => "Weiss H" 2 => "Havighurst T" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Mod Pathol 2004" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "1545" "paginaFinal" => "1554" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adjuvant tamoxifen reduces subsequent breast cancer in women with hormone receptor-positive DCIS: a study based on NSABP protocol B-24." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Allred DC" 1 => "Anderson SJ" 2 => "Paik S" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2010.34.0141" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol. " "fecha" => "2012" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "1268" "paginaFinal" => "1273" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22393101" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progesterone receptor status significantly improves outcomes prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer data-bases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Bardou VJ" 1 => "Arpino G" 2 => "Elledge RM" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "1973" "paginaFinal" => "1979" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Cui X" 1 => "Schiff R" 2 => "Arpino G" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Clin Oncol 2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "7721" "paginaFinal" => "7735" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Physiological action of progesterone in target tisúes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Graham JD" 1 => "Clarke CL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Endocr Rev 1997" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "502" "paginaFinal" => "519" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Receptor mechanisms of rapid extranuclear signalling initiated by steroid hormones." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Boonyaratanakornkit V" 1 => "Edwards DP." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Essays Biochem 2004" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "120" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Estrogen and strogen plus progestin act directly on the mammary gland to increase proliferation in a postmenopausal Mouse model." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Raafat AM" 1 => "Li S" 2 => "Bennett JM" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Cel Physiol 2001" "volumen" => "187" "paginaInicial" => "81" "paginaFinal" => "89" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influence of estrógeno plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Chlebowski RT" 1 => "Hendrix SL" 2 => "Langer RD" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "JAMA 2003" "volumen" => "289" "paginaInicial" => "3243" "paginaFinal" => "3253" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Human progesterone receptor: síntesis, structure, and phosphorylation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Horwitz KB" 1 => "Sheridan PL" 2 => "Wei LL" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Prog Clin Biol Res 1990" "volumen" => "322" "paginaInicial" => "41" "paginaFinal" => "52" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Two distinct estrogen-regulated promoters generate trsncripts encoding the two functionally different human progesterone receptor from A and B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Kastner P" 1 => "Krust A" 2 => "Turcotte B" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "EMBO J 1990" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "1603" "paginaFinal" => "1614" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An N-terminally truncated triad progesterone receptor protein, PR©, forms heterodimers with PR(B) but interferes in PR (B)-DNA binding." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Wei LL" 1 => "Norris BM" 2 => "Baker CJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Steroid Biochem Mol Biol 1997" "volumen" => "62" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "297" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A tirad transactivation function (AF3) of human progesterone receptors located in the unique N-terminal segmento f the B isoforma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Sartorious CA" 1 => "Melville MY" 2 => "Hovland AR" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Mol Endocrinol 1994" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "1347" "paginaFinal" => "1360" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast cancer patients with progesterone recptor PR-A-rich tumors have poorer disease-free survival rates." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Hopp TA" 1 => "Weiss HL" 2 => "Hilsenbeck SG" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "Clin Cancer Res 2004" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "2751" "paginaFinal" => "2760" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109702018995" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progesterone action and responses in the alpha ERKO Mouse." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Wewitt SC" 1 => "Zorach KS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Steroid 2000" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "551" "paginaFinal" => "557" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Modulation of AP-1 activity by the human progesterone receptor in endometrial adenocarcinoma cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Bamberger AM" 1 => "Bamberger CM" 2 => "Gellersen B" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "fecha" => "Proc Natl Acad Sci USA 1996" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "6169" "paginaFinal" => "6174" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109707011187" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progesterone induces ERK1/2 activation and AP-1 DNA binding activity through a mechanisms involving Src kinase and EGFR transactivation in MCF-7 breast cancer cell." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Candanedo Gonzalez F" 1 => "Cortes Reynosa P" 2 => "Soto Guzman A" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "Lab Invest 2011" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "391A" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cellular progesterone receptor phosphorylation in response to ligands activating proteína kinase." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rao KV" 1 => "Peralta WD" 2 => "Greene GL" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Biochem Biophys Res Commun 1987" "volumen" => "146" "paginaInicial" => "1357" "paginaFinal" => "1365" ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of medroxyprogesterone acetate on proliferation and cell cycle kinetics of human mammary carcinoma cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Sutherland RL" 1 => "May RE" 2 => "Pang GY" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Cancer Res 1988" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "5084" "paginaFinal" => "5091" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRa) and progesterone membrane receptor componente one (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Thomas P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Front Neuroendocrinol 2008" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "312" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identification, classification, and parcial characterization of genes in humans and other vertebrales homologous to fish membrane progestin receptor." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Zhu Y" 1 => "Bond J" 2 => "Thomas P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Proc Natl Acad Sci 2003" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "2237" "paginaFinal" => "2242" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Specific progesterone binding to a membrane proteína and related nongenomic effects on Ca2+-fluxes in sperm." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Falkenstein E" 1 => "Heck M" 2 => "Gerdes D" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Endocrinology 1999" "volumen" => "140" "paginaInicial" => "5999" "paginaFinal" => "6002" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The classical progesterone recptor mediates Xwnopus oocyte maturation through a nongenomic mechanism. Proc Natl Acad Sci U.S." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Bayaa M" 1 => "Booth R" 2 => "Sheng Y" 3 => "Liu X." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "A. " "fecha" => "2000" "volumen" => "12607-12612" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Identification of membrane progestin receptors in human breast cancer cell lines and biopsias and their potencial involvement in breast cancer." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Dressing G" 1 => "Thomas P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Steroids 2007" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "11" "paginaFinal" => "116" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progesterone induces Erk1/2 through an EGFR and G proteins-dependent pathway in MCF-7 breast cancer cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Candanedo Gonzalez F" 1 => "Soto Guzman A" 2 => "Cortes Reynosa P" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "fecha" => "Lab Invest 2012" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "459A" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Transcripcional análisis of novel hormone receptor PGRMC1 and PGRMC2 as potencial biomarkers of breast adenocarcinoma staging." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Causey MW" 1 => "Huston LJ" 2 => "Harold DM" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "J Surg Res 2011" "volumen" => "171" "paginaInicial" => "615" "paginaFinal" => "622" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women''s Health Initiative randomized controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Anderson GL" 1 => "Limacher M" 2 => "Assaf AR" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "JAMA 2004" "volumen" => "291" "paginaInicial" => "1701" "paginaFinal" => "1712" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Beral V." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "fecha" => "Lancet 2003" "volumen" => "362" "paginaInicial" => "419" "paginaFinal" => "427" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/16659201/0000001100000003/v0_201306121312/X1665920112439404/v0_201306121313/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11765" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo de revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16659201/0000001100000003/v0_201306121312/X1665920112439404/v0_201306121313/es/305v11n03a90143940pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X1665920112439404?idApp=UINPBA00004N" ]
Información del artículo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 84 | 5 | 89 |
| 2024 Octubre | 1058 | 57 | 1115 |
| 2024 Septiembre | 898 | 26 | 924 |
| 2024 Agosto | 832 | 21 | 853 |
| 2024 Julio | 850 | 25 | 875 |
| 2024 Junio | 901 | 31 | 932 |
| 2024 Mayo | 754 | 36 | 790 |
| 2024 Abril | 747 | 17 | 764 |
| 2024 Marzo | 646 | 31 | 677 |
| 2024 Febrero | 550 | 23 | 573 |
| 2024 Enero | 592 | 16 | 608 |
| 2023 Diciembre | 458 | 22 | 480 |
| 2023 Noviembre | 778 | 58 | 836 |
| 2023 Octubre | 735 | 41 | 776 |
| 2023 Septiembre | 630 | 49 | 679 |
| 2023 Agosto | 589 | 27 | 616 |
| 2023 Julio | 588 | 35 | 623 |
| 2023 Junio | 612 | 40 | 652 |
| 2023 Mayo | 802 | 49 | 851 |
| 2023 Abril | 607 | 17 | 624 |
| 2023 Marzo | 576 | 25 | 601 |
| 2023 Febrero | 559 | 20 | 579 |
| 2023 Enero | 430 | 24 | 454 |
| 2022 Diciembre | 428 | 17 | 445 |
| 2022 Noviembre | 638 | 31 | 669 |
| 2022 Octubre | 481 | 44 | 525 |
| 2022 Septiembre | 476 | 26 | 502 |
| 2022 Agosto | 312 | 22 | 334 |
| 2022 Julio | 322 | 24 | 346 |
| 2022 Junio | 293 | 20 | 313 |
| 2022 Mayo | 343 | 47 | 390 |
| 2022 Abril | 273 | 36 | 309 |
| 2022 Marzo | 333 | 45 | 378 |
| 2022 Febrero | 274 | 14 | 288 |
| 2022 Enero | 305 | 25 | 330 |
| 2021 Diciembre | 297 | 29 | 326 |
| 2021 Noviembre | 458 | 36 | 494 |
| 2021 Octubre | 554 | 43 | 597 |
| 2021 Septiembre | 351 | 26 | 377 |
| 2021 Agosto | 327 | 21 | 348 |
| 2021 Julio | 292 | 27 | 319 |
| 2021 Junio | 327 | 27 | 354 |
| 2021 Mayo | 447 | 42 | 489 |
| 2021 Abril | 820 | 82 | 902 |
| 2021 Marzo | 542 | 20 | 562 |
| 2021 Febrero | 362 | 25 | 387 |
| 2021 Enero | 278 | 25 | 303 |
| 2020 Diciembre | 419 | 25 | 444 |
| 2020 Noviembre | 466 | 25 | 491 |
| 2020 Octubre | 346 | 22 | 368 |
| 2020 Septiembre | 320 | 24 | 344 |
| 2020 Agosto | 353 | 23 | 376 |
| 2020 Julio | 325 | 22 | 347 |
| 2020 Junio | 439 | 37 | 476 |
| 2020 Mayo | 447 | 54 | 501 |
| 2020 Abril | 368 | 49 | 417 |
| 2020 Marzo | 293 | 17 | 310 |
| 2020 Febrero | 396 | 25 | 421 |
| 2020 Enero | 371 | 35 | 406 |
| 2019 Diciembre | 394 | 34 | 428 |
| 2019 Noviembre | 531 | 45 | 576 |
| 2019 Octubre | 526 | 41 | 567 |
| 2019 Septiembre | 506 | 54 | 560 |
| 2019 Agosto | 356 | 27 | 383 |
| 2019 Julio | 462 | 22 | 484 |
| 2019 Junio | 501 | 69 | 570 |
| 2019 Mayo | 554 | 119 | 673 |
| 2019 Abril | 480 | 97 | 577 |
| 2019 Marzo | 362 | 14 | 376 |
| 2019 Febrero | 396 | 35 | 431 |
| 2019 Enero | 342 | 29 | 371 |
| 2018 Diciembre | 320 | 29 | 349 |
| 2018 Noviembre | 484 | 50 | 534 |
| 2018 Octubre | 558 | 31 | 589 |
| 2018 Septiembre | 541 | 22 | 563 |
| 2018 Agosto | 322 | 43 | 365 |
| 2018 Julio | 325 | 21 | 346 |
| 2018 Junio | 329 | 13 | 342 |
| 2018 Mayo | 396 | 38 | 434 |
| 2018 Abril | 339 | 17 | 356 |
| 2018 Marzo | 234 | 6 | 240 |
| 2018 Febrero | 199 | 6 | 205 |
| 2018 Enero | 173 | 5 | 178 |
| 2017 Diciembre | 143 | 9 | 152 |
| 2017 Noviembre | 228 | 13 | 241 |
| 2017 Octubre | 244 | 13 | 257 |
| 2017 Septiembre | 188 | 24 | 212 |
| 2017 Agosto | 131 | 7 | 138 |
| 2017 Julio | 134 | 4 | 138 |
| 2017 Junio | 99 | 22 | 121 |
| 2017 Mayo | 125 | 7 | 132 |
| 2017 Abril | 50 | 13 | 63 |
| 2017 Marzo | 58 | 12 | 70 |
| 2017 Febrero | 38 | 13 | 51 |
| 2017 Enero | 36 | 6 | 42 |
| 2016 Diciembre | 10 | 5 | 15 |
| 2016 Noviembre | 17 | 3 | 20 |
| 2016 Octubre | 18 | 4 | 22 |
| 2016 Septiembre | 8 | 2 | 10 |
| 2016 Agosto | 8 | 1 | 9 |
| 2016 Julio | 131 | 2 | 133 |
| 2016 Junio | 350 | 33 | 383 |
| 2016 Mayo | 457 | 20 | 477 |
| 2016 Abril | 356 | 26 | 382 |
| 2016 Marzo | 299 | 21 | 320 |
| 2016 Febrero | 276 | 14 | 290 |
| 2016 Enero | 212 | 19 | 231 |
| 2015 Diciembre | 228 | 15 | 243 |
| 2015 Noviembre | 421 | 25 | 446 |
| 2015 Octubre | 380 | 35 | 415 |
| 2015 Septiembre | 239 | 16 | 255 |
| 2015 Agosto | 257 | 17 | 274 |
| 2015 Julio | 340 | 16 | 356 |
| 2015 Junio | 234 | 18 | 252 |
| 2015 Mayo | 295 | 15 | 310 |
| 2015 Abril | 252 | 13 | 265 |
| 2015 Marzo | 251 | 5 | 256 |
| 2015 Febrero | 238 | 3 | 241 |
| 2015 Enero | 165 | 1 | 166 |
| 2014 Diciembre | 188 | 5 | 193 |
| 2014 Noviembre | 274 | 3 | 277 |
| 2014 Octubre | 255 | 7 | 262 |
| 2014 Septiembre | 175 | 3 | 178 |
| 2014 Agosto | 162 | 2 | 164 |
| 2014 Julio | 164 | 5 | 169 |
| 2014 Junio | 155 | 3 | 158 |
| 2014 Mayo | 115 | 6 | 121 |
| 2014 Abril | 77 | 4 | 81 |
| 2014 Marzo | 117 | 4 | 121 |
| 2014 Febrero | 86 | 3 | 89 |
| 2014 Enero | 78 | 4 | 82 |
| 2013 Diciembre | 24 | 1 | 25 |
| 2013 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2012 Abril | 1024 | 0 | 1024 |
Mostrar todo