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Rol de c-Src y c-Abl en la capacidad de migración y metástasis en líneas celulares de cáncer de mama
Role of c-Src and c-Abl in breast cancer cell migration and metastasis
Saúl Campos-Gómeza, Marlid Cruz-Ramosb, José Esparza-Lópezc, Eucario León-Rodríguezd, Karim Dip-Borundae, Alejandro Zentella-Dehesaf, María de Jesús Ibarra-Sánchezg
a Departamento de Hematología y Oncología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición " Salvador Zubirán" (INCMNSZ), México D.F., México
b Departamento de Hematología y Oncología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición " Salvador Zubirán" (INCMNSZ), México D.F., México
c Unidad de Bioquímica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición " Salvador Zubirán" ( INCMNSZ), México D.F., México
d Departamento de Hematología y Oncología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición " Salvador Zubirán" (INCMNSZ), México D.F., México
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> </p>  Pagina nueva 1 <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> El c&#225;ncer de mama es la neoplasia m&#225;s frecuente en las mujeres a nivel mundial&#44; y la primera causa de muerte por c&#225;ncer en el sexo femenino&#46; Cerca de 40&#44;000 mujeres mueren cada a&#241;o por esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En M&#233;xico&#44; la tasa de defunciones por c&#225;ncer de mama es de 13&#46;4&#37; seg&#250;n estad&#237;sticas del INEGI reportadas en el 2011&#44; afectando principalmente a mujeres en la 6&#176; d&#233;cada de la vida&#44; con una tasa de defunciones de 42&#46;7&#37; &#40;INEGI 2010&#41;&#46; A partir del 2006&#44; la mortalidad por esta enfermedad en M&#233;xico&#44; supera la del c&#225;ncer cervicouterino como principal causa de muerte por tumores malignos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En pa&#237;ses desarrollados el c&#225;ncer de mama se diagnostica en su mayor&#237;a en etapas tempranas o localizadas&#44; s&#243;lo el 5&#37; sigue diagnostic&#225;ndose en etapas avanzadas&#46; En pa&#237;ses en desarrollo los programas de detecci&#243;n oportuna no son de suficiente cobertura&#44; y el mayor porcentaje de esta enfermedad se diagnostica en estadios avanzados&#46; Seg&#250;n datos de instituto Mexicano del Seguro Social &#40;IMSS&#41;&#44; el 48&#37; de las detecciones ocurre en etapas III y IV<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Seg&#250;n datos del <span class="elsevierStyleItalic">Surveillance Epidemiology and End Results</span> &#40;SEER&#41; s&#243;lo el 23&#37; de las mujeres en estadio avanzado&#44; estar&#225;n vivas a 5 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de las muertes por c&#225;ncer son resultado de met&#225;stasis de c&#233;lulas tumorales a &#243;rganos distantes&#44; m&#225;s que por el tumor primario&#46; La habilidad de tumores derivados de epitelio a progresar y metastatizar&#44; correlaciona con su habilidad a migrar y capacidad para degradar la matriz extracelular&#46; Por este motivo&#44; se ha estudiado la activaci&#243;n de cinasas y factores de crecimiento involucrados en estos eventos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El receptor ErbB &#40;tambi&#233;n conocido como HER&#41; se expresa en varios tejidos de origen epitelial&#44; mesenquimal y neuronal&#44; en los cuales est&#225;n involucrados en el control de diversos procesos biol&#243;gicos como proliferaci&#243;n diferenciaci&#243;n&#44; migraci&#243;n y apoptosis&#46; La sobreexpresi&#243;n ha sido documentada con muchos tipos de c&#225;ncer y asociada a un pobre pron&#243;stico&#46; Debido a la importancia de ErbB tanto en el desarrollo y transformaci&#243;n celular&#44; se realizan esfuerzos para aclarar las se&#241;ales intracelulares a partir de esta familia de receptor de tirocina cinasa&#46; La activaci&#243;n del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; por su ligando&#44; induce dos tipos de fosforilaci&#243;n&#58; la que aumenta la actividad cinasa y la que permite el anclaje a otras prote&#237;nas&#46; Estos residuos se encuentran en el extremo c-terminal de los receptores y unen prote&#237;nas homologas de Src-2 &#40;SH2&#41;&#44; dentro de las que destacan Grb2 o Shc&#44; que permiten ensablar complejos de se&#241;alizaci&#243;n al receptor&#46; Esto lleva a una activaci&#243;n de cinanas de serina-treonina&#44; y otras prote&#237;nas cinanas y&#47;o factores de transcripci&#243;n &#40;Olayioye et al&#46; 2000&#41;&#46; Esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n permite la amplificaci&#243;n de la se&#241;al que resulta en cambios de la funci&#243;n de las prote&#237;nas y en activaci&#243;n transcripcional&#46; Las dos v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n mejor descritas para esta familia de receptores de ErbB son dos&#44; la v&#237;a de ras&#47;MAPK y la v&#237;a de PI3K &#47;AKT&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El c-Src se ha encontrado sobreexpresado en muchos tipos de c&#233;lulas tumorales humanas&#44; principalmente en c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46; En tejidos de mama&#44; los niveles de las 3 prote&#237;nas conocidas de c-Src en c&#233;lulas epiteliales son variables y dif&#237;cil de detectar por medio de ensayos de inmunohistoqu&#237;mica&#44; aunque por medio de <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot</span> se ha documentado su sobreexpresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Se ha establecido cada vez m&#225;s aparente que el n&#250;mero de receptores&#44; espec&#237;ficamente de la familia EGFR&#44; as&#237; como de tirocina cinasa como c-Src&#44; juegan un rol cr&#237;tico en el desarrollo y progresi&#243;n de muchos tumores s&#243;lidos&#44; incluyendo al c&#225;ncer de mama<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; La sobreexpresi&#243;n de EGFR se asocia a etapas m&#225;s tard&#237;as de carcinog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44; y es implicada en el desarrollo de resistencia a medicamentos y peor pron&#243;stico&#46; Interesantemente&#44; una coexpresi&#243;n de c-Src se ha observado en la mayor&#237;a de los tumores s&#243;lidos&#44; sugiriendo una posible relaci&#243;n entre c-Src en la se&#241;alizaci&#243;n del receptor&#46; Trabajos previos &#40;Plattner et al&#46;&#41; han mostrado la participaci&#243;n de c-Abl en la se&#241;alizaci&#243;n celular r&#237;o abajo de HER2&#44; donde su activaci&#243;n se relacion&#243; con mayor migraci&#243;n celular en c&#225;ncer de mama<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Con estos antecedentes nosotros planteamos la hip&#243;tesis&#44; que c-Src participa en la se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo del receptor de HER2&#44; previo a la activaci&#243;n de c-Abl y que ejerce su acci&#243;n promoviendo la migraci&#243;n celular de cultivos de c&#225;ncer de mama&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Materiales y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;neas y cultivos celulares </span></p><p class="elsevierStylePara"> Se utilizaron como l&#237;neas celulares los cultivos primarios denominados MBCD25&#44; MBCDF&#44; MBCD3 y MBCD5-B3&#44; desarrollados a partir de tumores de mama avanzados con sobreexpresi&#243;n de ErbB2&#46; Se mantuvieron en RPM1-1640 suplementado con 10&#37; de suero fetal bovino &#40;SFB&#41; en incubador humidificado a 37&#186;C&#44; en ambiente de 95&#37; de aire y 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo de estimulaci&#243;n con factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41; </span></p><p class="elsevierStylePara"> Las l&#237;neas celulares se sembraron a una densidad de 800&#44;000 c&#233;lulas por plato de 28 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en RPM1-1640&#44; suplementado con 10&#37; de SFB&#46; Se retir&#243; el medio suplementado&#44; se lav&#243; con PBS y despu&#233;s se adicionaron 2 ml de medio con SFB al 0&#46;1&#37;&#44; por un periodo de 4 horas&#46; Posteriormente&#44; se agregaron 10 ng&#47;ml de EGF por diferentes tiempos 0&#39;&#44; 5&#39;&#44;15&#39;&#44; 30&#39; y 45&#39;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos con inhibidores de tirosina cinasa </span></p><p class="elsevierStylePara"> Las l&#237;neas celulares se sembraron a una densidad de 800&#44;000 c&#233;lulas en RPM1-1640&#44; suplementado con 10&#37; de SFB en platos de 60 x 15 mm&#46; Se retir&#243; el medio suplementado&#44; y se lav&#243; con PBS fr&#237;o&#44; adicion&#225;ndose 2 ml de medio con SFB al 0&#46;1&#37;&#44; por un periodo de 4 horas&#46; Posteriormente&#44; se adicion&#243; el inhibidor de c-Src &#40;Su-6656&#44; calbiochem&#41; a concentraciones crecientes 0&#44; 0&#46;001&#44; 0&#46;025&#44; 0&#46;1 y 1 &#181;M por 45 minuto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo de estimulaci&#243;n con EFG&#44; inhibidor de HER2 &#40;lapatinib&#41; e inhibidor de c-Src &#40;SU-6656&#41; en cultivos primarios y l&#237;neas comerciales de c&#225;ncer de mama </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para este ensayo&#44; se sembraron 800&#44;000 c&#233;lulas en platos de 60 x 15 mm de todos los cultivos utilizados en RPMI con 10&#37; de SFB&#46; A las 24 horas se retir&#243; el SFB&#44; se lav&#243; con PBS y se adicionaron 2 ml de medio 0&#46;1&#37; de SFB&#44; por un periodo de 4 horas&#46; Se adicionaron los inhibidores de tirosina cinasa por 2 horas&#44; previo a la estimulaci&#243;n con EGF 10 ng&#47;ml por 15 minutos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunoblot </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para el ensayo de <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot&#44; </span>se lis&#243; el <span class="elsevierStyleItalic">pellet </span>de c&#233;lulas con buffer de lisis &#40;50 mM de HEPES &#40;pH 7&#46;4&#41;&#44; 1 mM vanadato de sodio y 1X mezcla de inhibidores de proteasas &#40;complete<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span></span>&#44; EDTA-free&#44; rOcHE&#41;&#46; Se cuantific&#243; prote&#237;na por m&#233;todo de Bradford&#44; 20 &#956;g de prote&#237;na total se corrieron en geles de poliacrilamida &#40;SDS-PAGE&#41;&#46; Posteriormente&#44; se transfiri&#243; a una membrana PVDF &#40;Immobilon-P&#44; Millipore&#41;&#46; las membranas se bloquearon por una hora con 5&#37; de leche en PBS-Tween&#46; Se lav&#243; el exceso de leche y se incubaron en agitaci&#243;n con los anticuerpos primarios toda la noche&#46; Se utilizaron anticuerpos primarios&#59; anticuerpo monoclonal anti-erbB2&#47;HER2 &#40;Santa cruz Briotechnology&#44; Santa Cruz&#44; CA&#41;&#44; anticuerpo anti-AKT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell Signaling Technology</span>&#41;&#44; anticuerpo anti-c-Abl &#40;Santa cruz Biotechnology&#44; Santa cruz&#44; cA&#41;&#44; anticuerpo anti-MAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell Signaling Technology</span>&#41;&#44; anticuerpo anti-c-Src &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell signaling Technology</span>&#41;&#44; anticuerpo anti-pHEr2 &#40;Y877&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell Signaling Thechnology</span>&#41;&#44; Anti-p-AKT &#40;S453&#41; &#40;Santa Cruz Biotechnology&#44; Santa Cruz&#44; CA&#41;&#44; anti-p-MAPK &#40;T202&#44; Y284&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell Signaling Technology</span>&#41;&#44; anticuerpo anti-c-Src &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell signaling Technology</span>&#41;&#44; anticuerpo anti-p-Src &#40;Y416&#41; &#40;Y527&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cell signaling Technology</span>&#41;&#46; Se retir&#243; el anticuerpo primario y se adicion&#243; el anticuerpo secundario por una hora&#46; Posteriormente&#44; se realizaron 3 lavados de 10 minutos con PBS-tween en agitaci&#243;n&#46; Se agreg&#243; agente quimiolumiscente Thermo Sientific&#47;ECL Plus<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span></span> por 5 minutos&#44; y se expuso a pel&#237;cula radiogr&#225;fica &#40;Kodak<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span></span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo de viabilidad celular con inhibidores de c-Src &#40;SU-6656&#44; dasatinib&#44; nilotinib&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Para el ensayo de viabilidad&#44; se sembraron 7&#44;500 c&#233;lulas&#47; cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en placas de 48 pozos de las l&#237;neas celulares en medio RPMI&#44; suplementado con 0&#46;5&#37; de SFB&#46; A las 24 horas&#44; se adicionaron concentraciones crecientes de inhibidor de de c-Src &#40;Su-6656&#41;&#44; incubando por un periodo de 48 horas posteriores a la adici&#243;n del f&#225;rmaco&#46; A este tiempo&#44; se retir&#243; el medio y se fijaron las c&#233;lulas con glutaraldeh&#237;do al 1&#46;1&#37; por un periodo de 25 minutos&#44; y se ti&#241;eron por el m&#233;todo de cristal violeta&#44; lavando el excedente de colorante con agua corriente&#46; Se agreg&#243; a cada pozo 200 ml de &#225;cido ac&#233;tico al 10&#37; para diluir el colorante por 25 minutos&#44; y se midi&#243; la densidad &#243;ptica de la diluci&#243;n a 590 nm en un lector de ELISA&#46; Los resultados se expresaron en porcentaje de absorbancia de las c&#233;lulas tratadas sobre las no tratadas&#46; Los experimentos se realizaron por triplicado de manera independiente&#44; obteniendo el promedio de los 3 resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo de motilidad celular&#58; herida en monocapa </span></p><p class="elsevierStylePara"> Se sembraron 800&#44;000 c&#233;lulas&#47;10 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de los cultivos primarios en RPM1-1640&#44; suplementado con 10&#37; de SFB en platos de 60 x 15 mm&#46; Se dej&#243; 24 horas adherir la monocapa&#46; Se realiz&#243; herida en monocapa con una punta est&#233;ril&#44; se retir&#243; el medio suplementado con SFB&#44; y se lav&#243; con PBS para descartar los restos celulares&#44; adicion&#225;ndose posteriormente 2 ml de medio con SFB al 10&#37;&#46; Se tom&#243; fotograf&#237;a considerando este momento como el tiempo 0&#46; Se dividieron grupos&#44; el primer grupo como control&#44; el segundo grupo se adicion&#243; inhibidor de HER2 &#40;lapatinib&#41; a concentraci&#243;n de 1 mM&#44; el tercer grupo inhibidor de c-Src &#40;Su6656 y dasatinib&#41; a concentraci&#243;n de 1mM&#46; las placas se incubaron en estufa gaseada a 37&#186;C&#44; tomando fotograf&#237;a a las 6 y 24 horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Curso temporal de estimulaci&#243;n con EGF </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para documentar la presencia de c-Src y c-Abl r&#237;o abajo del receptor de HER2&#44; se realiz&#243; un est&#237;mulo de se&#241;alizaci&#243;n por medio de un ligando espec&#237;fico para ErbB2&#59; el EGF&#46; Para este ensayo se utilizaron cultivos primarios de c&#225;ncer de mama denominados MBCD-D25&#44; MBCD-F&#44; MBCD-D3 y MBCDB3&#46; Los resultados mostraron que el est&#237;mulo de EGF induce fosforilaci&#243;n del receptor de HER2&#44; con un pico m&#225;ximo de activaci&#243;n a los 15 minutos&#46; Adem&#225;s&#44; c-Src &#40;Y427&#41; y c-Abl &#40;Y245&#41; incrementan su fosforilaci&#243;n en respuesta al est&#237;mulo del receptor con EcG&#44; con un punto m&#225;ximo de est&#237;mulo al minuto 15&#46; De igual manera&#44; AKT y MAPK tuvieron un incremento en relaci&#243;n al tiempo en respuesta al factor de crecimiento epid&#233;rmico&#44; con un punto m&#225;ximo a los 15 minutos&#46; Con estos resultados se comprueba que c-Src y c-Abl se fosforilan en respuesta al est&#237;mulo de receptor HER2 &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1 El efecto del est&#237;mulo de EGF sobre la fosforilaci&#243;n de c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS&#46; En la l&#237;nea celular MBcD-D3&#44; hay un incremento en la fosforilaci&#243;n en c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS&#44; con un est&#237;mulo m&#225;ximo alcanzado a los 15 minutos&#46;" src="305v12n02-90202577fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span> El efecto del est&#237;mulo de EGF sobre la fosforilaci&#243;n de c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS&#46; En la l&#237;nea celular MBCD-D3&#44; hay un incremento en la fosforilaci&#243;n en c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS&#44; con un est&#237;mulo m&#225;ximo alcanzado a los 15 minutos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de l&#237;neas celulares con inhibidores de cinasa </span>Para investigar el potencial mecanismo regulador de HER2&#44; c-Src y c-Abl&#44; se realizaron ensayos con lapatinib utilizado como modulador del receptor HER2 y bloqueadores comerciales de c-Src como Su6656 y dasatinib&#44; adem&#225;s de un est&#237;mulo de ErB por medio de EGF&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto de lapatinib sobre la forforilaci&#243;n inducida por EGF de HER2&#44; c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para evaluar el efecto de lapatinib sobre la fosforilaci&#243;n de HER2&#44; c-Src&#44; c-Abl y MAPKS &#40;ras&#41;&#44; en los cultivos primarios se adicion&#243; lapatinib 0&#46;1 &#956;M por 2 horas y un est&#237;mulo de EFG 10 ng&#47;ml por 15 minutos&#46; Los resultados mostraron que la l&#237;nea MBCD-B3 increment&#243; la fosforilaci&#243;n del receptor HER2&#44; al adicionarse EGF y se disminuy&#243; al agregar lapatinib antes del est&#237;mulo de EGF&#46; Encontramos que las cinasas AKT y MAPKS no disminuyen su forforilaci&#243;n al adicionar lapatinib&#44; previo a EGF&#46; La adici&#243;n de lapatinib previo al est&#237;mulo del EGFR&#44; disminuye la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl&#44; lo que sugiere que la inhibici&#243;n de HER2&#44; bloquea la fosforilaci&#243;n tanto de c-Src como c-Abl &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 2 El efecto de lapatinib sobre la fosforilaci&#243;n de HER2&#44; c-Src&#44; c-Abl&#44; MAPK y AKT&#46; Lapatinib inhibe la fosforilaci&#243;n del receptor HER2 y de las cinasas c-Src y c-Abl&#46; AKT y MAPKS no presentan inhibici&#243;n al ser evaluada en este periodo de tiempo corto&#46;" src="305v12n02-90202577fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2 </span>El efecto de lapatinib sobre la fosforilaci&#243;n de HER2&#44; c-Src&#44; c-Abl&#44; MAPK y AKT&#46; Lapatinib inhibe la fosforilaci&#243;n del receptor HER2 y de las cinasas c-Src y c-Abl&#46; AKT y MAPKS no presentan inhibici&#243;n al ser evaluada en este periodo de tiempo corto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto de inhibidor de c-Src &#40;SU6656&#41; sobre la forforilaci&#243;n inducida por EGF de c-Src&#44; c-Abl&#44; AKT y MAPKS </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para evaluar el efecto de Su6656 sobre la fosforilaci&#243;n de c-Src&#44; c-Abl y MAPKS &#40;ras&#41;&#44; en los cultivos primarios se adicion&#243; Su6656 0&#46;1&#956;M por 2 horas y un est&#237;mulo de EFG 10 ng&#47; ml por 15 minutos&#46; los resultados mostraron que la l&#237;nea MBCD-D3 increment&#243; la fosforilaci&#243;n del receptor HER2 al adicionarse EGF y se disminuy&#243; al agregar lapatinib antes del est&#237;mulo de EGF&#46; Encontramos que las cinanas AKT y MAPKS no disminuyen su forforilaci&#243;n al adicionar lapatinib&#44; ni Su6656 previo a EGF&#46; La adici&#243;n de Su6656 previo al EGF disminuye la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl&#44; lo que sugiere que la inhibici&#243;n de c-Src bloquea la fosforilaci&#243;n tanto de c-Src como c-Abl &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 3 El efecto de Su6656 sobre la fosforilaci&#243;n de c-Src&#44; c-Abl&#44; MAPK y AKT&#46; Su6656 inhibe la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl&#46; AKT y MAPKS no presentan inhibici&#243;n al ser evaluada en este periodo de tiempo corto&#46;" src="305v12n02-90202577fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span> El efecto de Su6656 sobre la fosforilaci&#243;n de c-Src&#44; c-Abl&#44; MAPK y AKT&#46; Su6656 inhibe la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl&#46; AKT y MAPKS no presentan inhibici&#243;n al ser evaluada en este periodo de tiempo corto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 4 c-Src participa en la se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo de HER2 previo a la activaci&#243;n de c-Abl&#44; modulando migraci&#243;n o motilidad celular&#44; a trav&#233;s de una v&#237;a distinta a las descritas a trav&#233;s de AKT y MAPKS&#46;" src="305v12n02-90202577fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span> c-Src participa en la se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo de HER2 previo a la activaci&#243;n de c-Abl&#44; modulando migraci&#243;n o motilidad celular&#44; a trav&#233;s de una v&#237;a distinta a las descritas a trav&#233;s de AKT y MAPKS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Viabilidad celular </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para evaluar el efecto de la disminuci&#243;n de la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl por inhibidor comerciales de c-Src &#40;Su6656&#44; dasatinib&#44; nilotinib&#41;&#44; se realizaron ensayos de viabilidad celular en las 4 l&#237;neas de cultivos primarios&#46; Se encontr&#243; que el ic50 es de 0&#46;1 mM en las 4 l&#237;neas&#44; que sobreexpresan HER2&#46; Por lo que se concluye&#44; que la inhibici&#243;n de c-Src y por consiguiente&#44; c-Abl por medio de estos inhibidores de cinasa&#44; no influye en la supervivencia celular a dosis menores de 0&#46;1 &#956;M &#40;fig&#46; 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 5 Ensayo de viabilidad con SU6656 en l&#237;neas celulares MBCD-D25&#44; MBCD-F&#44; MBCD-D3 y MBCD-B3&#46; En la gr&#225;fica se aprecia que el IC50 es de 0&#46;1&#956;M&#46;" src="305v12n02-90202577fig5.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5</span> Ensayo de viabilidad con SU6656 en l&#237;neas celulares MBCD-D25&#44; MBCD-F&#44; MBCD-D3 y MBCD-B3&#46; En la gr&#225;fica se aprecia que el IC50 es de 0&#46;1&#956;M&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayo de migraci&#243;n celular&#58; herida de la monocapa </span></p><p class="elsevierStylePara"> Para evaluar si la inhibici&#243;n de la fosforilaci&#243;n de c-Src y c-Abl mediada a nivel de receptor por lapatinib&#44; as&#237; como a nivel de c-Src por SU6656 y dasatinib influyen en la motilidad celular&#44; se realizaron experimentos de migraci&#243;n por herida de monocapa celular en las 4 l&#237;neas de cultivos primarios&#46; Se encontr&#243; en el caso de cultivos MBCD-D3 &#40;HER2&#43;&#43;&#47;PDGFr-&#41; y MBCD-B3 &#40;HER2&#43;&#43;&#43;&#47;PDGFr-&#41;&#44; que a las 24 horas posteriores a realizar la herida en la monocapa&#44; esta se cerr&#243; casi por completo y que la adici&#243;n de 0&#46;1 &#956;M de lapatinib&#44; 0&#46;1 &#956;M de dasatinib y 0&#46;1 &#956;M de Su6656&#44; inhibi&#243; la migraci&#243;n casi por completo a las 24 horas &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; Este mismo fen&#243;meno se observa en las l&#237;neas celulares MBCD-F &#40;HER2&#43;&#43;&#47;PDGFr&#43;&#43;&#41; y MBCD-D25 &#40;HER2&#43;&#43;&#43;&#47;PDGFr&#43;&#43;&#41; bajo las mismas concentraciones&#44; sin embargo la migraci&#243;n a las 24 horas se inhibe en forma parcial&#44; ya que las c&#233;lulas presentan una migraci&#243;n a la monocapa aproximadamente en un 30&#37; en estas l&#237;neas&#46; Es importante mencionar que no hubo cambios morfol&#243;gicos en las c&#233;lulas que indicaran mortalidad celular inducida por lapatinib&#44; dasatinib o SU6656 &#40;fig&#46; 7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 6 A&#41; la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida casi por completo por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-B3&#46; B&#41; la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida casi por completo por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-D3&#46; " src="305v12n02-90202577fig6.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 6 A&#41;</span> la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida casi por completo por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-B3&#46; <span class="elsevierStyleBold">B&#41;</span> la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida casi por completo por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-D3&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 7 A&#41; la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida parcialmente por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-F&#46; B&#41; la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida parcialmente por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-D25&#46;" src="305v12n02-90202577fig7.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 7 A&#41;</span> la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida parcialmente por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-F&#46; <span class="elsevierStyleBold">B&#41;</span> la migraci&#243;n celular a la herida en la monocapa se ve inhibida parcialmente por lapatinib&#44; dasatinib y Su6656 en la l&#237;nea MBCD-D25&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> El desarrollo exitoso de terapias blanco en el &#225;rea oncol&#243;gica se ha enfrentado a la carencia de marcadores predictivos de respuesta&#46; En el caso de c&#225;ncer de mama&#44; con excepci&#243;n de los receptores hormonales y la sobreexpresi&#243;n de HER2&#44; no se han identificados marcadores pron&#243;sticos y predictivos de respuesta a terapia blanco<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La actividad de c-Src se ha encontrado aumentada en el c&#225;ncer de mama avanzado a diferencia del no invasor en l&#237;neas celulares&#44; interviniendo principalmente en migraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Aunque el mecanismo exacto por medio del cual el bloquear c-Src a trav&#233;s de inhibidores como Su6656&#44; bloquea la migraci&#243;n celular en c&#233;lulas neopl&#225;sicas de c&#225;ncer de mama no se encontraba estudiado por completo&#44; nuestros datos documentan que se lleva a cabo a trav&#233;s de la se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo del receptor HER2&#46; Esta aseveraci&#243;n viene de lo observado en nuestros resultados&#44; en los cuales el bloqueo del receptor de HER2 por medio de lapatinib inhibe la forforilaci&#243;n tanto de EGFR del residuo Tyr-845&#44; como de las cinasas c-Src&#44; comprobado en su forma inhibida Tyr 527 y activadora Tyr 416&#44; adem&#225;s de la cinasa c-Abl en su residuo Y245&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; el hecho de que el inhibir c-Src por medio de Su6656 inhiba tambi&#233;n la forforilaci&#243;n de c-Abl&#44; sugiere que son parte de una misma v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#44; la cual se encuentra r&#237;o abajo del HER2&#44; posicionando a c-Src posterior al receptor y previo a la activaci&#243;n de c-Abl &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Un punto importante a resaltar de nuestro trabajo es que la evaluaci&#243;n de la fosforilaci&#243;n de las cinanas fue realizado en tiempos cortos&#44; en los momentos de mayor est&#237;mulo del receptor&#44; ya que los hallazgos reportados previamente por el grupo de Plattner et al&#46; se realizaron a las 24 horas&#44; tiempo en donde la actividad de cinasa como se observ&#243; en los ensayos de est&#237;mulo puede estar abatido por el tiempo y no necesariamente como efecto del f&#225;rmaco inhibidor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s&#44; se document&#243; que dosis subletales de 0&#46;1 mM de inhibidor de c-Src &#40;Su6656 y dasatinib&#41;&#44; inhiben la migraci&#243;n celular en las 4 l&#237;neas de cultivos primarios&#44; esto modulando la se&#241;alizaci&#243;n de ErbB2&#8594;c-Src&#8594;c-Abl&#46; El inhibir la migraci&#243;n celular y por lo tanto&#44; la progresi&#243;n y diseminaci&#243;n del tumor ofrece un campo terap&#233;utico exitoso en el tratamiento del c&#225;ncer de mama&#46; Principalmente&#44; porque las muertes asociadas al c&#225;ncer por enfermedad metast&#225;sica significan un mayor reto a afrontar el tratamiento del c&#225;ncer en etapas tempranas&#46; Adem&#225;s&#44; es bien sabido que la supervivencia de una paciente con enfermedad metast&#225;sica tiene relaci&#243;n directa al tiempo en que la enfermedad pueda ser controlada&#44; evitando la progresi&#243;n a m&#225;s sitios de met&#225;stasis<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Nuestro trabajo ofrece una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo del receptor transmembranal HER2&#44; la cual no se conoc&#237;a previamente&#44; donde participan en la cascada las cinasas c-Src y c-Abl&#44; teniendo como desenlace biol&#243;gico un incremento en la migraci&#243;n celular en las 4 l&#237;neas de estudio&#44; dando como resultado un tumor de biolog&#237;a m&#225;s agresiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos ensayos enfatizan que&#44; c-Src puede desde esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n ser un poderoso determinante de la migraci&#243;n celular y el desarrollo de met&#225;stasis en el c&#225;ncer de mama&#46; Nuestros resultados sugieren que terapias anti c-Src y anti c-Abl ser&#225;n eficaces en retrasar la migraci&#243;n celular y por lo tanto&#44; met&#225;stasis as&#237; como el crecimiento neopl&#225;sico&#46; Aunque c-Src se encuentra implicado en el desarrollo del c&#225;ncer&#44; la mayor&#237;a de la evidencia indica que c-Src pudiera no ser suficiente para la transformaci&#243;n oncog&#233;nica&#44; sino que juega un papel importante en la progresi&#243;n neopl&#225;sica&#46; Por lo tanto&#44; como blanco terap&#233;utico puede considerarse como un agente de combinaci&#243;n donde puede tener una actividad sin&#233;rgica&#46; En base a nuestros resultado y al documentar la presencia de c-Src en la se&#241;alizaci&#243;n r&#237;o abajo de HER2&#44; esta combinaci&#243;n puede realizarse con agentes que bloquea la familia EGFR&#47;HER como trastuzumab&#44; lapatinib&#44; gefitinib y erlotinib&#44; entre otros&#46; Adem&#225;s&#44; al igual como lo muestran estudios recientes donde el uso de inhibidores de c-Src han mejorado la sensibilidad celular de tumores mamarios a tamoxifeno&#44; la combinaci&#243;n de inhibidores del receptor de ErbB2 en conjunto con inhibidores de cinasa de c-Src pudieran mejorar los resultados&#44; espec&#237;ficamente en el caso de tumores que desarrollen resistencia a bloqueadores de HER2 &#40;herceptin&#44; lapatinib&#41;<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; A un futuro consideramos deber&#237;a de probarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#44;</span> la sinergia del bloqueo de esta v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n con distintas drogas citot&#243;xicas&#46; Sin embargo&#44; es necesario de realizar m&#225;s estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y modelos murinos&#44; para comprobar la efectividad de bloqueadores de cinasas en c&#225;ncer de mama&#44; para poder extrapolarlo al uso cl&#237;nico en pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; nuestro trabajo documenta por primera vez la partici&#243;n de c-Src y c-Abl como una nueva v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n celular r&#237;o abajo del receptor HER2&#44; en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de mama&#46; La activaci&#243;n de c-Src posterior al receptor ErbB2 y previo a la activaci&#243;n de a-Abl&#44; tienen como desenlace biol&#243;gico modular la migraci&#243;n celular a trav&#233;s de esta nueva v&#237;a descrita &#40;HER2&#8594;c-Src&#8594;c-Abl&#41;&#44; la cual se da trav&#233;s de una v&#237;a ajena a las 2 v&#237;as bien conocidas de AKT y MAPKS&#46; Esto abre una v&#237;a distinta de se&#241;alizaci&#243;n celular asociada a HER2 en c&#225;ncer de mama avanzado&#44; y por lo tanto&#44; un potencial blanco terap&#233;utico en el subtipo espec&#237;fico con sobreexpresi&#243;n del receptor de HER2&#44; con el objetivo de retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad y desarrollo de met&#225;stasis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Financiamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Protocolo apoyado por el conacyt 102825</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> &#42; Autor para correspondencia&#58; <br></br> Instituto nacional de ciencias M&#233;dicas y nutrici&#243;n &#34;Salvador Zubir&#225;n&#34;&#44; <br></br> Vasco de Quiroga n&#176; 15&#44; Secci&#243;n XVI&#44; Delegaci&#243;n Tlalpan&#44; C&#46;P&#46; 1400&#44; M&#233;xico D&#46;F&#46;&#44; M&#233;xico&#46; <br></br> Tel&#233;fono&#58; 5573 5263&#46; Celular&#58; &#40;044 55&#41; 27557562&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico</span>&#58; <a href="mailto&#58;saulcampos&#64;gmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">saulcampos&#64;gmail&#46;com</a> &#40;S&#46; Campos-G&#243;mez&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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