Determinación cuantitativa de la enfermedad mínima residual por citometría de flujo en pacientes con leucemia aguda linfoblástica
Quantitative determination of minimal residual disease by flow cytometry in patients with acute lymphoblastic leukemia
Homero Rendón-Garcíaa, Gerardo Álvarez-Hernándezb, Gilberto Covarrubias-Espinozaa, Alfonso Ramos-Salazarc, María Guadalupe Burboa-Zazuetad
a Oncología Pediátrica, Hospital Infantil de Sonora, Hermosillo, Son., México
b Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Sonora, Hermosillo, Son., México
c Laboratorio Ramos, Hermosillo, Son., México
d Departamento de Investigaciones Científicas y Tecnológicas, Universidad de Sonora, Hermosillo, Son., México
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Cuando se diagnostica LAL, el número logarítmico de células leucémicas se acerca a 1 x 10<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Estando en remisión clínica, es decir, sin datos evidentes de la enfermedad, puede existir hasta 1 x 10<span class="elsevierStyleSup">10 </span>células malignas microscópicamente en el paciente, esta cantidad residual de células malignas no detectable por técnicas de rutina se define como enfermedad mínima residual (EMR)<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> La CF y la biología molecular son las técnicas más empleadas para cuantificar la EMR en LAL; en particular, la CF ha demostrado una sensibilidad de detección ≤ 10<span class="elsevierStyleSup">4 </span>células linfoblásticas, mostradas por inmunofenotipos aberrantes<span class="elsevierStyleSup">2</span>, su elevada sensibilidad determina importancia pronóstica cuando la EMR registra valores < 1%, estudios clínicos han demostrado que resultados de EMR > 1% al final del tratamiento de inducción predicen recaída en un 70% a 100%, por el contrario cuando esta prueba es negativa se asocia con un 2%-10% de recaída<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. Es así que la técnica de CF es utilizada de rutina para identificar leucemia residual, su resultado define con más precisión la remisión y respuesta al tratamiento inicial.</p><p class="elsevierStylePara"> Presentamos los resultados de un estudio cuyo propósito central es cuantificar la EMR, mediante inmunofenotipificación por CF, en pacientes pediátricos con LAL que recibieron quimioterapia de inducción a la remisión.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y métodos </span></p><p class="elsevierStylePara"> Pacientes</p><p class="elsevierStylePara"> Se realizó un estudio durante 18 meses, en pacientes de 0 a 18 años de edad con LAL. Se utilizó para diagnóstico el criterio de más de 25% de células blásticas en médula ósea, clasificadas como L<span class="elsevierStyleInf">1</span>, L<span class="elsevierStyleInf">2</span> y L3 de acuerdo a los criterios de la Federación Franco-Americana-Británica (FAB)<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Los pacientes se clasificaron de acuerdo a los factores pronósticos internacionales de la LAL. Se incluyeron niños con: inmunofenotipo, índice de DNA, citogenética, estudio de médula ósea en remisión en la semana 5 de tratamiento (células malignas < 5% en médula ósea = M1); y hematopoyesis eficaz. Se excluyeron pacientes con régimen de quimioterapia previo, LAL en recaída o condición refractaria, reporte inadecuado de EMR y tratamiento de quimioterapia de inducción incompleto. Se solicitó consentimiento informado, los cuales fueron autorizados por el tutor. El proyecto fue avalado por el Comité de Ética de la Institución.</p><p class="elsevierStylePara"> Protocolo de tratamiento y criterio de respuesta</p><p class="elsevierStylePara"> Todos los niños recibieron el protocolo de quimioterapia de inducción, el cual consistió en prednisona a 40 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>SC por 5 semanas y una dosis de quimioterapia intratecal. En el día 8, la fase de inducción con quimioterapia se llevó a cabo bajo el siguiente esquema: vincristina 2 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>SC intravenosa (IV) semanal por 4 dosis, L-asparginasa 6,000 UI/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>SC intramuscular (IM) por 6 dosis y doxorrubicina 30 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>SC IV en la semana 4. El estudio de aspirado de médula ósea fue analizado para determinar EMR en la semana 5 posterior a la inducción, basado en el reporte de inmunofenotipo inicial, se contaron mínimo 100,000 células mononucleares (CMN), buscando inmunofenotipos aberrantes persistentes, con 4 fluorocromos isotiocianato de fluoresceína (FITC): An- ti-CD13, CD33, CD10, TdT (Dako Cytomation, Copenhagen, Dinamarca); Anti-CD38, CD58, CD21, CD66c (Beckman Coulter, Fullerton, Ca, EUA); Anti-CD22, CD45, CD15 (Beckton Dickinson, BD, San José, Ca, EUA); Ficoeritrina (PE): Anti-CD10 (Dako Cytomation); Anti-CD56 (BeckmanCoulter); Anti-NG2 (Beckman Coulter); proteína clorofila peridinina (PerCP): Anti-CD34; Aloficocianina (APC): Anti-CD19 (Beckton). Procesados de acuerdo a estándares de CF y analizados mediante el citómetro BD FACSCalibur<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, con análisis celular basado en el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Cell Quest<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Se consideró EMR negativa cuando se detectó una cantidad < 0.01% y EMR positiva con una cantidad > 0.01% de CMN, con expresión de antígenos aberrantes.</p><p class="elsevierStylePara"> Análisis estadístico</p><p class="elsevierStylePara"> Se analizaron las diferencias clínicas y biológicas entre EMR positiva y negativa, por prueba <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Student</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ji cuadrada</span>. Valores de <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.05 fueron considerados significativos. Se utilizó para análisis el programa NCSS<span class="elsevierStyleSup">®</span> versión 7.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados </span></p><p class="elsevierStylePara"> Se incluyeron 35 niños, de éstos 65.4% fueron hombres y 34.6% mujeres (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.063). La edad estuvo entre uno y 9 años (68.6%), un 31.4% tenía más de 10 años. La edad promedio de los casos EMR positiva fue de 9.95 ± 6.04 años, mientras la de los niños con EMR negativa fue de 8.49 ± 4.65 años (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.0208). Al clasificar a los pacientes de acuerdo al reporte de la EMR, se observó que 5 pacientes (14.3%) fueron EMR positiva y 29 (82.8%) reportaron EMR negativa. Uno de los pacientes no pudo ser clasificado por muestra inadecuada.</p><p class="elsevierStylePara"> En la tabla 1 se resume los hallazgos clínicos más significativos de los niños que tuvieron EMR positiva.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1 Características clínico-biológicas de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica con EMR positiva (2009-2010)" src="305v13n03-90358199fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Se obtuvieron resultados de EMR positiva en un 51.7%, éstos cumplían criterios de bajo riesgo clínico, seguidos por 34.5% con clasificación de alto riesgo. La evaluación de las características clínicas considerando el resultado de la EMR, no determinó diferencias en cuanto al inmunofenotipo ni la morfología, pero si en el cariotipo (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.0071) y en el índice de DNA (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.002). En el caso del cariotipo hubo una mayor proporción (60% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 10%) de lesiones estructurales en los individuos con EMR positiva, así un mayor porcentaje (60%) de pacientes EMR positiva tuvieron índice < 1 (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 2 Características inmunomoleculares de niños con leucemia aguda linfoblástica con EMR (2009-2010)" src="305v13n03-90358199fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La tabla 3 describe el criterio de respuesta terapéutica de todos los pacientes. Se observó que 34 niños (97%) tuvieron una respuesta medular en el día 14, adecuada para el tratamiento de inducción; además, en la semana 5 por citomorfología del aspirado de médula ósea en 100% de los niños no se detectó actividad leucémica. A pesar de una remisión citomorfológica de las médulas óseas, únicamente 83% de los pacientes estaba libre de actividad leucémica cuando fueron evaluados por CF a la semana 5 de tratamiento. De esta forma se demostró una prueba de EMR positiva en 5 pacientes (14.3%), realizada por el análisis de CF con 4 fluorocromos con una <span class="elsevierStyleItalic">p</span>≤0.000.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 3 Criterio de respuesta al tratamiento de inducción en leucemia aguda linfoblástica" src="305v13n03-90358199fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los hallazgos de este estudio corroboran que la CF es una prueba útil para identificar EMR en niños con LAL al término de la terapia de inducción, tal como ha sido demostrado en otros países<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>, esto sugieren la conveniencia de su uso sistemático en hospitales similares al del estudio, donde la CF no es empleada rutinariamente como prueba pronóstica.</p><p class="elsevierStylePara"> El valor de la CF para detectar EMR ha sido ya demostrado independientemente de la técnica con que se realice la prueba, el resultado de la CF complementa adecuadamente a los factores pronóstico clínicos como los que fueron empleados en este estudio, las mejoras en su validez, confiabilidad, simplicidad y costo-beneficio han incrementado su capacidad como predictor independiente de recaída clínica<span class="elsevierStyleSup">2</span> y como instrumento discriminatorio para ajustar los protocolos de manejo terapéutico<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> La variabilidad de los criterios clínicos pronósticos en pacientes con LAL son usados en conjunto para pronosticar recaídas, sin embargo, ninguno de ellos de forma individual posee la suficiente validez para pronosticar recaídas clínicas. En este contexto, observamos que la CF nos ayudó a identificar 5 pacientes con EMR positiva, que tenían elevada cantidad de células leucémicas residuales, que estaban en remisión clínica completa después de la terapia de inducción. Lo que muestra que los factores pronóstico clínicos aunque buenos, no son suficientes para predecir en forma temprana respuesta al tratamiento o posibles recaídas en pacientes con LAL. Esto indicaría que la determinación de EMR mediante CF apoya positivamente al terapeuta en la decisión de elegir el esquema de tratamiento o reforzar los seleccionados.</p><p class="elsevierStylePara"> Los niños con estudio de EMR positiva tuvieron una edad promedio (9.95 años) mayor a los niños con EMR negativa, en general los pacientes con criterio de alto riesgo por edad pueden favorecer resultados de EMR positiva<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Tres niños tuvieron EMR positiva con cuentas leucocitarias < 50,000 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, lo que sugeriría un pronóstico favorable al tratamiento de inducción<span class="elsevierStyleSup">11</span>. La prueba de CF detectó EMR positiva en 4 de 5 niños, los cuales tenían presencia de índices de DNA menores de 1.16 por CF. A este respecto se ha reportado que un índice de DNA < 1.16 tiene peor pronóstico, que los niños con índices entre 1.16 a 1.6<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado, parece que la detección de EMR al final de la inducción es un factor pronóstico independiente para predecir recaída clínica de LAL, y su capacidad predictiva es excelente cuando se encuentran valores negativos, pues se han identificado recaídas entre el 70% a 100% de los pacientes con EMR positiva, mientras que EMR negativa ha reportado 2% a 10% de recaídas<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Los procedimientos técnicos para detectar EMR en pacientes con leucemia aguda han avanzado considerablemente y se han convertido en una herramienta confiable para correlacionar la situación clínica y la respuesta al tratamiento. La técnica permite diferenciar leucemia residual, lo cual permite inferir la probabilidad de recaída en pacientes con EMR detectable, esto justifica decisiones clínicas para intensificar o modificar los esquemas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">8,14,15</span>. Los criterios de riesgo y el estudio de médula ósea en la actualidad tienen limitada sensibilidad al término del tratamiento de inducción, pero son la forma tradicional para diagnosticar recaída en hospitales donde no hay evaluación por citometría<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones </span></p><p class="elsevierStylePara"> La CF es una técnica útil y necesaria para evaluar con más precisión la remisión clínica en la LAL mediante la detección de EMR, la cual favorece decisiones terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Financiamiento </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento </span></p><p class="elsevierStylePara"> Nuestro especial agradecimiento a la Agrupación para Niños Leucémicos y Afectados de Cáncer A.C. (ANLAC), por su apoyo y colaboración financiera para la realización de prueba del estudio de la enfermedad mínima residual (EMR) que requirió este estudio.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> * Autor para correspondencia: <br></br> Reforma N° 355 Norte, Colonia Ley 57, <br></br> C.P. 83100, Hermosillo, Son., México. <br></br> Teléfono: (66) 2289 0600. Celular: (66) 2124 0038. 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La prueba de citometría de flujo (CF) identifica linfoblastos residuales conocidos como enfermedad mínima residual (EMR).</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Objetivo</span>: Identificar tempranamente la EMR en la semana 5, en niños con diagnóstico de LAL por CF.</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Material y métodos</span>: Incluimos 35 niños con LAL, clasificados por factores pronósticos, se evaluó la remisión clínica y presencia de linfoblastos residuales en la semana 5 de quimioterapia de inducción, por CF con 4 fluorocromos. Se consideró EMR positiva > 0.01% células mononucleares (CMN) y EMR negativa < 0.01% CMN. 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La prueba de EMR por CF fue positiva en 14.3% de niños, en aparente remisión clínica y citomorfológica de sus médulas óseas.</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Conclusión</span>: La CF permite un monitoreo más preciso de la remisión inmunológica de LAL en niños.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Introduction</span>: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most commonly diagnosed cancer in children. The flow cytometry test (FC) identifies the amount of residual malignant cells; this determines the minimal residual disease (MRD).</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Objective</span>: Early identification of EMR in 5 weeks in children with ALL by FC.</p> <p class="elsevierStylePara"> <span class="elsevierStyleItalic">Material and methods</span>: The sample included 35 children with ALL, classified by prognostic factors; clinical remission and residual lymphoblast were evaluated in the 5 weeks of induction chemotherapy with 4 fluorochromes by FC. MRD was considered positive when > 0.01% mononuclear cell (MNC) and negative MRD < 0.01% (MNC). 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Información del artículo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2019 Mayo | 241 | 154 | 395 |
| 2019 Abril | 133 | 110 | 243 |
| 2019 Marzo | 44 | 132 | 176 |
| 2019 Febrero | 44 | 106 | 150 |
| 2019 Enero | 48 | 76 | 124 |
| 2018 Diciembre | 38 | 40 | 78 |
| 2018 Noviembre | 48 | 74 | 122 |
| 2018 Octubre | 109 | 11 | 120 |
| 2018 Septiembre | 61 | 44 | 105 |
| 2018 Agosto | 14 | 95 | 109 |
| 2018 Julio | 20 | 99 | 119 |
| 2018 Junio | 15 | 56 | 71 |
| 2018 Mayo | 27 | 87 | 114 |
| 2018 Abril | 18 | 45 | 63 |
| 2018 Marzo | 7 | 27 | 34 |
| 2018 Febrero | 8 | 19 | 27 |
| 2018 Enero | 11 | 7 | 18 |
| 2017 Diciembre | 8 | 12 | 20 |
| 2017 Noviembre | 17 | 14 | 31 |
| 2017 Octubre | 15 | 23 | 38 |
| 2017 Septiembre | 11 | 26 | 37 |
| 2017 Agosto | 10 | 19 | 29 |
| 2017 Julio | 14 | 24 | 38 |
| 2017 Junio | 19 | 36 | 55 |
| 2017 Mayo | 17 | 32 | 49 |
| 2017 Abril | 17 | 11 | 28 |
| 2017 Marzo | 12 | 28 | 40 |
| 2017 Febrero | 16 | 25 | 41 |
| 2017 Enero | 21 | 6 | 27 |
| 2016 Diciembre | 21 | 7 | 28 |
| 2016 Noviembre | 30 | 11 | 41 |
| 2016 Octubre | 26 | 13 | 39 |
| 2016 Septiembre | 7 | 3 | 10 |
| 2016 Agosto | 10 | 1 | 11 |
| 2016 Julio | 38 | 3 | 41 |
| 2016 Junio | 94 | 13 | 107 |
| 2016 Mayo | 93 | 25 | 118 |
| 2016 Abril | 73 | 18 | 91 |
| 2016 Marzo | 87 | 21 | 108 |
| 2016 Febrero | 63 | 17 | 80 |
| 2016 Enero | 55 | 13 | 68 |
| 2015 Diciembre | 71 | 19 | 90 |
| 2015 Noviembre | 99 | 23 | 122 |
| 2015 Octubre | 135 | 29 | 164 |
| 2015 Septiembre | 121 | 21 | 142 |
| 2015 Agosto | 117 | 12 | 129 |
| 2015 Julio | 159 | 16 | 175 |
| 2015 Junio | 110 | 25 | 135 |
| 2015 Mayo | 107 | 14 | 121 |
| 2015 Abril | 86 | 33 | 119 |
| 2015 Marzo | 65 | 12 | 77 |
| 2015 Febrero | 36 | 14 | 50 |
| 2015 Enero | 20 | 9 | 29 |
| 2014 Diciembre | 28 | 11 | 39 |
| 2014 Noviembre | 24 | 6 | 30 |
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