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Ciclooxigenasa-2 (COX-2) en el cáncer digestivo. Implicaciones terapéuticas
Cyclooxygenase-2 (COX-2) in digestive cancer. Therapeutic implications
X. Bessaa, V. Piñola, JI. Elizaldea, A. Castellsa
a Servei de Gastroenterologia. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. IDIBAPS. Universitat de Barcelona.
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PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; PGF<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleInf">&#42;</span>&#44; PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;TXA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Recientemente&#44; se han descrito dos isoformas de la ciclooxigenasa&#44; COX-1 y COX-2&#44; con una homolog&#237;a del 60&#37;&#44; y con una afinidad y capacidad para convertir el &#225;cido araquid&#243;nico a PGH<span class="elsevierStyleInf">2</span> de rango similar<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Las caracter&#237;sticas b&#225;sicas de ambas isoformas se resumen en la tabla I<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los principales rasgos diferenciales entre las dos isoenzimas residen en su regulaci&#243;n y distribuci&#243;n de expresi&#243;n&#46; La isoforma COX-1 se expresa de manera constitutiva en pr&#225;cticamente todos los tejidos del organismo&#44; y se le atribuye un papel regulador en la homeostasis fisiol&#243;gica de los diferentes &#243;rganos o tejidos&#44; incluyendo la citoprotecci&#243;n g&#225;strica&#44; la vasodilataci&#243;n renal y la producci&#243;n de prostanoides proagregantes y tromboxano en plaquetas<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por el contrario&#44; la isoforma COX-2 es inducible&#44; pr&#225;cticamente indetectable en la mayor&#237;a de tejidos en condiciones basales&#44; aunque su expresi&#243;n puede aumentar de 10 a 80 veces en respuesta a est&#237;mulos inflamatorios&#44; citocinas&#44; factores de crecimiento y mit&#243;genos&#46;  <img src="1423483A.JPG"></img><img src="14234831.JPG" width="340" height="281"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMOS ANTINEOPLASICOS DE LOS AINE</span></p><p class="elsevierStylePara"> M&#250;ltiples estudios epidemiol&#243;gicos&#44; cl&#237;nicos y experimentales han demostrado el potencial efecto protector del tratamiento con antiinflamatorios no esteroides &#40;AINE&#41; sobre la incidencia de tumores malignos&#44; fundamentalmente a nivel col&#243;nico&#46; Los AINE convencionales &#40;aspirina&#44; indometacina&#44; piroxicam&#44; sulindac&#44; etc&#46;&#41; se caracterizan por inhibir de manera no selectiva las dos isoformas de la ciclooxigenasa&#44; lo que comporta que su uso prolongado se haya visto limitado por la aparici&#243;n de numerosos efectos secundarios&#44; sobre todo a nivel gastrointestinal&#46; La constataci&#243;n de la mayor participaci&#243;n de la COX-2 en los fen&#243;menos de crecimiento neopl&#225;sico&#44; junto con el desarrollo de potentes inhibidores selectivos de esta isoforma&#44; han generado grandes expectativas acerca de la utilidad de estos f&#225;rmacos en la prevenci&#243;n y tratamiento de los tumores malignos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diversas evidencias experimentales sugieren la participaci&#243;n de la ciclooxigenasa en varias etapas de la biolog&#237;a tumoral&#44; como la activaci&#243;n de carcin&#243;genos qu&#237;micos&#44; la proliferaci&#243;n celular&#44; la apoptosis&#44; la vigilancia inmunol&#243;gica y la angiog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; As&#237;&#44; el efecto antineopl&#225;sico de los AINE se ejercer&#237;a a trav&#233;s de diferentes mecanismos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La inactivaci&#243;n de carcin&#243;genos qu&#237;micos por parte de los AINE se debe a su capacidad inhibidora sobre ambas isoformas de la COX&#46; Esta enzima puede estimular directamente la generaci&#243;n de sustancias como malondialdeh&#237;do&#44; un conocido mit&#243;geno y carcin&#243;geno&#44; o la formaci&#243;n de radicales per&#243;xido&#44; los cuales pueden activar a su vez diversos procarcin&#243;genos&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado que carcin&#243;genos qu&#237;micos&#44; como los derivados de los hidrocarburos arom&#225;ticos polic&#237;clicos&#44; las aminas arom&#225;ticas y las aminas heteroc&#237;clicas&#44; son transformados a metabolitos mut&#225;genos en reacciones mediadas por COX-2<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;  <img src="14234832.JPG" width="340" height="268"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; se ha observado que los AINE inhiben la divisi&#243;n celular y alteran las fases del ciclo celular en cultivos de c&#233;lulas tumorales col&#243;nicas&#44; favoreciendo su quiescencia<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Asimismo&#44; indometacina y otros AINE han demostrado ser potentes inhibidores de la s&#237;ntesis de ADN&#44; de la acumulaci&#243;n de adenosinas c&#237;clicas&#44; de la s&#237;ntesis de factores de crecimiento en respuesta a promotores tumorales y de la progresi&#243;n del ciclo celular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Una gran variedad de AINE&#44; incluyendo sulindac&#44; aspirina&#44; indometacina&#44; naproxeno y piroxicam&#44; son capaces de inducir apoptosis en cultivos de l&#237;neas tumorales col&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo a trav&#233;s del cual los AINE ejercen este efecto proapopt&#243;tico es controvertido&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado que el &#225;cido acetilsalic&#237;lico y el sulindac no afectan de manera apreciable la actividad catal&#237;tica de las ciclooxigenasas&#44; lo que sugiere que estas enzimas no participan en la apoptosis inducida por los AINE<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las mol&#233;culas de la clase HLA I y II ejercen un papel preponderante en los mecanismos de defensa inmunol&#243;gico ya que son fundamentales para la presentaci&#243;n de los ant&#237;genos a los linfocitos T&#46; En los tejidos neopl&#225;sicos se ha constatado un d&#233;ficit en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de la clase HLA I y II&#44; fen&#243;meno que favorecer&#237;a la evasi&#243;n de la c&#233;lula tumoral frente a los sistemas de vigilancia inmunol&#243;gica&#46; En l&#237;neas celulares de adenocarcinoma col&#243;nico se ha observado que la presencia de valores elevados de PGE<span class="elsevierStyleInf">2 </span>induce una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de la clase HLA II<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; No obstante&#44; los estudios sobre la participaci&#243;n de los mecanismos de defensa inmunol&#243;gico en el efecto antitumoral de los AINE han ofrecido resultados aparentemente contradictorios&#46; As&#237;&#44; ha sido posible demostrar una respuesta antitumoral inducida por indometacina independiente de la estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span><span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por &#250;ltimo&#44; estudios recientes han demostrado la participaci&#243;n de la ciclooxigenasa en la angiog&#233;nesis inducida por las c&#233;lulas carcinomatosas col&#243;nicas&#46; El mecanismo de regulaci&#243;n es doble&#58; por una parte la isoforma COX-2 modula la producci&#243;n de factores angiog&#233;nicos en las c&#233;lulas tumorales&#44; mientras que&#44; por otro&#44; COX-1 regula la angiog&#233;nesis en las c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EFECTO DE LOS AINE EN LOS PROCESOS NEOPLASICOS GASTROINTESTINALES</span></p><p class="elsevierStylePara"> La demostraci&#243;n del papel protector de los AINE en los tumores del &#225;rea gastrointestinal&#44; en especial en el c&#225;ncer colorrectal&#44; se basa en tres l&#237;neas independientes de evidencia&#58; epidemiol&#243;gicas&#44; experimentales y cl&#237;nicas en pacientes con poliposis c&#243;lica familiar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios epidemiol&#243;gicos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios epidemiol&#243;gicos&#44; tanto retrospectivos como prospectivos&#44; han evaluado el efecto del consumo de AINE sobre el riesgo de desarrollar una neoplasia colorrectal &#40;tabla II&#41;&#46; La mayor&#237;a de ellos han presentado un efecto protector del uso prolongado de aspirina sobre la aparici&#243;n de c&#225;ncer colorrectal<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; un estudio en el que el grupo control fue tratado con paracetamol constat&#243; que el consumo regular de aspirina a dosis bajas reduc&#237;a el riesgo de mortalidad por esta neoplasia<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Otro estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">21</span> ha confirmado el efecto protector del uso de aspirina a las dosis empleadas en la prevenci&#243;n de la enfermedad cardiovascular sobre el desarrollo de c&#225;ncer colorrectal&#44; pero este beneficio &#250;nicamente se hace evidente cuando su consumo se mantiene durante un pe r&#237;odo prolongado&#44; superior a una d&#233;cada&#46; Por &#250;ltimo&#44; el uso prolongado de AINE tambi&#233;n ha de mostrado un efecto protector sobre el riesgo de desarrollar adenomas&#44; lesiones precursoras del c&#225;ncer colorrectal<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;  <img src="1423483B.JPG" width="232" height="252"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; existen dos estudios prospectivos que&#44; o bien no han demostrado un efecto beneficioso del uso de aspirina sobre la aparici&#243;n de c&#225;ncer colorrectal o han observado&#44; incluso&#44; un efecto delet&#233;reo&#46; As&#237;&#44; en el estudio de Paganini-Hill et al se objetiv&#243; un incremento del riesgo de c&#225;ncer colorrectal asociado al uso diario de aspirina &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#58; 1&#44;5&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#58; 1&#44;1-2&#44;2&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; mientras que Gann et al<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; a pesar de detectar un descenso del riesgo de carcinomas<span class="elsevierStyleItalic"> in situ</span> y p&#243;lipos &#40;RR&#58; 0&#44;86&#59; IC del 95&#37;&#58; 0&#44;68-1&#44;10&#41;&#44; no hallaron una disminuci&#243;n del riesgo de c&#225;ncer colorrectal &#40;RR&#58; 1&#44;15&#59; IC del 95&#37;&#58; 0&#44;80-1&#46;65&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios experimentales </span></p><p class="elsevierStylePara"> El efecto protector del tratamiento con AINE sobre los fen&#243;menos de crecimiento tumoral se ha evaluado en diversos estudios experimentales en animales con implantes neopl&#225;sicos&#46; En estos modelos&#44; el tratamiento prolongado con AINE produce una clara reducci&#243;n del crecimiento de un gran n&#250;mero de tumores malignos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; entre ellos el c&#225;ncer colorrectal<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En modelos animales de carcinoma col&#243;nico inducido por carcin&#243;genos qu&#237;micos &#40;administraci&#243;n de azoximetano o 1&#44;2-dimetil hidracina&#41;&#44; la administraci&#243;n continuada de AINE tambi&#233;n conlleva un efecto protector sobre el crecimiento tumoral&#44; ya que su administraci&#243;n produce una clara disminuci&#243;n en la incidencia y multiplicidad de las lesiones&#44; asi como del tama&#241;o del tumor<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios cl&#237;nicos en pacientes afectados de poliposis c&#243;lica familiar &#40;PCF&#41; </span></p><p class="elsevierStylePara"> La poliposis c&#243;lica familiar &#40;PCF&#41;&#44; enfermedad de transmisi&#243;n autos&#243;mica dominante caracterizada por mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&#44; se asocia a la aparici&#243;n de c&#225;ncer co lorrectal en edades tempranas&#46; La constataci&#243;n&#44; en el a&#241;o 1983&#44; de la desaparici&#243;n de las lesiones polipoideas en 3 pacientes con PCF y en un paciente con s&#237;ndrome de Gardner tras tratamiento con sulindac<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; motiv&#243; la realizaci&#243;n de m&#250;ltiples estudios no controlados que suger&#237;an la utilidad de este AINE en los pacientes con poliposis adenomatosa<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; En la actualidad&#44; existen tres estudios aleatorizados&#44; controlados y con un dise&#241;o &#34;doble ciego&#34; que eval&#250;an el efecto del sulindac en los pacientes con PCF&#46; Labayle et al<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; analizaron el efecto del tratamiento con sulindac&#44; a dosis de 300 mg&#47;d&#237;a durante 4 meses&#44; en un grupo de 10 pacientes con p&#243;lipos rectales tras colectom&#237;a subtotal&#44; observando una remisi&#243;n completa en 6 casos y parcial en los tres restantes &#40;un paciente fue excluido por falta de cumplimiento terap&#233;utico&#41;&#46; Giardello et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; en una serie 22 pacientes con PCF &#40;18 de ellos sin colectom&#237;a previa&#41;&#44; tratados durante 9 meses con sulindac&#44; obtuvieron una disminuci&#243;n significativa en el n&#250;mero total y en el di&#225;metro de los p&#243;lipos &#40;del 44 y del 35&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; aunque sin conseguir la remisi&#243;n completa en ninguno de los casos&#46; Finalmente&#44; Nugent et al<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; en 24 pacientes con p&#243;lipos duodenales y rectales constataron una reducci&#243;n significativa de los p&#243;lipos rectales mediante tratamiento con sulindac&#44; pero s&#243;lo una tendencia hacia la regresi&#243;n de los p&#243;lipos duodenales no significativa&#46; Por otra parte&#44; es importante destacar que el tratamiento con sulindac debe ser continuado&#44; ya que su suspensi&#243;n provoca la reaparici&#243;n de los p&#243;lipos&#46; Adem&#225;s&#44; existen diversas evidencias que sugieren que el tratamiento con sulindac&#44; a pesar de promover la regresi&#243;n de los p&#243;lipos&#44; no comporta la desaparici&#243;n absoluta del riesgo de desarrollar c&#225;ncer colorrectal en estos pacientes&#46; Por tanto&#44; como conclusi&#243;n global de estos estudios se deduce que la utilizaci&#243;n de sulindac es una potente terapia adyuvante para evitar o eliminar los p&#243;lipos rectales&#44; aunque en la actualidad no puede sustituir a la colectom&#237;a como tratamiento inicial de los pacientes con PCF&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El efecto de los AINE tambi&#233;n se ha evaluado en pacientes con p&#243;lipos colorrectales espor&#225;dicos&#46; En la mayor&#237;a de estudios se ha utilizado sulindac o piroxicam durante per&#237;odos restringidos de tiempo&#44; entre 4-6 meses&#44; observ&#225;ndose en todos ellos una regresi&#243;n parcial del tama&#241;o de las lesiones pero sin conseguir su completa desaparici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PARTICIPACION DE COX-2 EN LOS PROCESOS NEOPLASICOS GASTROINTESTINALES</span></p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de estudios que han evaluado el papel de la ciclooxigenasa y sus isoformas en la biolog&#237;a tumoral se han centrado en el c&#225;ncer colorrectal y su lesi&#243;n precursora&#44; el p&#243;lipo adenomatoso&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os numerosos art&#237;culos han sugerido la participaci&#243;n de la isoforma COX-2 en la mayor parte de los procesos neopl&#225;sicos gastrointestinales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los tumores malignos esof&#225;gicos&#44; tanto carcinomas escamosos como adenocarcinomas&#44; se ha constatado un aumento en la expresi&#243;n de la isoforma COX-2 respecto a la mucosa normal adyacente<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Este incremento tambi&#233;n se ha observado en pacientes con adenocarcinoma asociado a epitelio de Barrett y en metaplasia de Barrett aislada<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Recientemente&#44; se ha confirmado la existencia de una sobrexpresi&#243;n progresiva de COX-2 en la secuencia metaplasia-displasia-adenocarcinoma&#44; sugiriendo que la sobreexpresi&#243;n de COX-2 es un acontecimiento precoz en la transformaci&#243;n neopl&#225;sica del es&#243;fago de Barrett<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En relaci&#243;n con el adenocarcinoma g&#225;strico se ha confirmado la existencia de un incremento selectivo de la expresi&#243;n de la COX-2&#44; sin objetivarse alteraciones en la expresi&#243;n de la isoforma constitutiva COX-1<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Esta alteraci&#243;n se ha correlacionado con la invasi&#243;n de los ganglios linf&#225;ticos y el estadio tumoral<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En muestras de tejido tumoral pancre&#225;tico se ha observado una notable sobreexpresi&#243;n de COX-2 respecto al tejido pancre&#225;tico no tumoral<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; aunque esta sobreexpresi&#243;n no se ha asociado a una distinta progresi&#243;n tumoral<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El grado de expresi&#243;n de COX-2 en tumores hep&#225;ticos es significativamente superior en relaci&#243;n con muestras de pacientes con cirrosis o hepatitis cr&#243;nica&#46; Asimismo&#44; se ha correlacionado la expresi&#243;n de COX-2 con el grado de diferenciaci&#243;n tumoral&#44; siendo superior en los tumores hep&#225;ticos bien diferenciados<span class="elsevierStyleSup">45</span> y de peque&#241;o tama&#241;o&#44; lo que sugiere que esta isoforma se halla implicada en las etapas precoces de la carcinog&#233;nesis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A diferencia de lo que ocurre con la isoforma COX-1&#44; en pacientes con c&#225;ncer colorrectal se ha comprobado un marcado incremento en la expresi&#243;n de COX-2 en el tumor en relaci&#243;n con el tejido no neopl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#46; Este incremento se observa ya en las lesiones adenomatosas<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n de COX-2 no s&#243;lo se ha correlacionado significativamente con el di&#225;metro m&#225;ximo y la superficie total tumoral<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; sino que un estudio reciente ha demostrado una relaci&#243;n entre expresi&#243;n de COX-2 y el estadio de Dukes&#44; la afectaci&#243;n ganglionar y la probabilidad de supervivencia<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Es bien conocido que un 15-20&#37; de los carcinomas col&#243;nicos espor&#225;dicos y la pr&#225;ctica totalidad de los asociados al c&#225;ncer colorrectal hereditario no polip&#243;sico &#40;CCHNP&#41; presentan inestabilidad de microsat&#233;lites&#44; un fen&#243;meno que refleja la alteraci&#243;n de los mecanismos reparadores de los errores de replicaci&#243;n del ADN&#46; En este subgrupo de tumores se ha detectado una menor expresi&#243;n de COX-2&#44; aunque el significado biol&#243;gico de este hallazgo diferencial est&#225; a&#250;n por determinar<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> DuBois et al han formulado una hip&#243;tesis sobre el papel de la COX-2 en la carcinog&#233;nesis colorrectal&#46; Dado que la expresi&#243;n de COX-2 se ha detectado en un 80-90&#37; de adenocarcinomas col&#243;nicos y en un 40-50&#37; de los adenomas&#44; sugieren que el aumento en la expresi&#243;n de COX-2 ser&#237;a un fen&#243;meno secundario a otros acontecimientos iniciadores&#44; tales como las mutaciones en el gen APC<span class="elsevierStyleSup">55</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;  <img src="14234833.JPG" width="340" height="192"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EFECTO DE LOS INHIBIDORES DE COX-2 EN EL CANCER COLORRECTAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> La participaci&#243;n preponderante de la COX-2 en la oncog&#233;nesis col&#243;nica est&#225; apoyada no tan s&#243;lo por el incremento de su expresi&#243;n tumoral&#44; sino tambi&#233;n por los efectos observados con la administraci&#243;n de inhibidores selectivos de esta isoforma de la ciclooxigenasa en modelos experimentales de c&#225;ncer colorrectal&#44; cultivos celulares y animales modificados gen&#233;ticamente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios experimentales en animales con tumores inducidos qu&#237;micamente</span></p><p class="elsevierStylePara"> En modelos de carcinog&#233;nesis col&#243;nica inducida por la administraci&#243;n de agentes qu&#237;micos&#44; como el azoximetano&#44; se observ&#243; un notable incremento de ambas isoformas de la ciclooxigenasa&#44; aunque el grado de expresi&#243;n de COX-2 fue significativamente superior al de la COX-1<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span>&#46; En este modelo experimental&#44; la utilizaci&#243;n de inhibidores selectivos de la COX-2 reduc&#237;a de manera significativa la aparici&#243;n de focos de criptas aberrantes&#44; una lesi&#243;n considerada precursora de los adenomas col&#243;nicos<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n continuada de estos f&#225;rmacos disminuy&#243; la incidencia y multiplicidad de los tumores col&#243;nicos en un 93 y un 97&#37;&#44; respectivamente&#44; con una reducci&#243;n del 87&#37; de la masa tumoral&#46; Asimismo&#44; este estudio demostr&#243; que el grado de supresi&#243;n tumoral inducido con un inhibidor selectivo de la COX-2 fue claramente superior al conseguido con AINE convencionales&#44; como la aspirina&#44; ibuprofeno&#44; sulindac y piroxicam<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Asimismo&#44; en este modelo se ha demostrado que la utilizaci&#243;n de inhibidores de la COX-2 es efectiva tanto en las fases de promoci&#243;n como de progresi&#243;n de la carcinogenesis col&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; El efecto beneficioso del tratamiento con inhibidores de COX-2 se ha comprobado en otros estudios efectuados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; en los que se ha demostrado que estos f&#225;rmacos inhiben el crecimiento de tumores col&#243;nicos derivados de l&#237;neas celulares que sobreexpresan la isoenzima COX-2<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios en cultivos celulares</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen evidencias adicionales que demuestran la participaci&#243;n fundamental de la COX-2 en la carcinog&#233;nesis col&#243;nica&#46; En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#44;</span> realizado en l&#237;neas celulares de carcinoma col&#243;nico humano transfectadas con un vector destinado a sobreexpresar la enzima COX-2&#44; se ha comprobado una clara tendencia a una mayor invasividad respecto a la l&#237;nea control&#46; Este aumento de la capacidad invasiva se asociaba a un incremento de la actividad de la metaloproteinasa 2&#46; En este mismo estudio&#44; la administraci&#243;n de sulindac revirti&#243; estas alteraciones<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios en modelos experimentales de poliposis c&#243;lica familiar &#40;PCF&#41; con animales modificados gen&#233;ticamente </span></p><p class="elsevierStylePara"> El desarrollo de animales modificados gen&#233;ticamente &#40;ratones MIN &#173;<span class="elsevierStyleItalic">multiple intestinal neoplasia</span>&#173; y deficientes para el gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&#41;&#44; ha permitido disponer de modelos animales para el estudio de la PCF&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante mut&#225;genos qu&#237;micos se ha logrado generar una mutaci&#243;n dominante&#44; <span class="elsevierStyleItalic">APC</span><span class="elsevierStyleSup">Min</span>&#47;&#43;&#44; en el hom&#243;logo murino del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&#46; Esta mutaci&#243;n genera la aparici&#243;n de una prote&#237;na truncada y comporta el desarrollo de m&#250;ltiples p&#243;lipos gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; En ratones MIN se ha observado un incremento en la expresi&#243;n de COX-2 en adenomas hasta valores tres veces superiores a los de la mucosa normal<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#44; as&#237; como un incremento en la producci&#243;n de PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; La participaci&#243;n de las prostaglandinas en la g&#233;nesis tumoral se confirm&#243; mediante la administraci&#243;n de AINE&#44; como sulindac<span class="elsevierStyleSup">65</span> o piroxicam<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; lo que conllev&#243; una clara inhibici&#243;n del crecimiento tumoral<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante manipulaci&#243;n gen&#233;tica tambi&#233;n ha sido posible generar ratones deficientes para el gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> &#40;Apc<span class="elsevierStyleSup">716</span>&#41;&#44; los cuales sintetizan una prote&#237;na truncada en el cod&#243;n 716&#46; Esta alteraci&#243;n induce el desarrollo de m&#250;ltiples p&#243;lipos gastrointestinales&#44; fundamentalmente en del intestino delgado<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; En animales Apc<span class="elsevierStyleSup">716</span> se ha confirmado una sobreexpresion selectiva de la prote&#237;na COX-2 en los p&#243;lipos de m&#225;s de 2 mm de di&#225;metro&#44; mientras que no existen diferencias en relaci&#243;n con la expresi&#243;n de COX-1 entre el tejido sano y el polipoide<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Con el fin de determinar si COX-2 desempe&#241;a un papel relevante en la patogenia de los p&#243;lipos en este modelo experimental&#44; se han generado animales con una doble mutaci&#243;n &#40;en el gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> y el gen de la COX-2&#41;&#46; En estos animales&#44; tanto si eran homozigotos como heterozigotos para la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">COX-2&#44;</span> se ha observado una reducci&#243;n en el n&#250;mero de p&#243;lipos &#40;34 y 14&#37;&#44; respectivamente&#41; junto a una disminuci&#243;n significativa del tama&#241;o de los mismos&#46; Estos resultados sugieren que COX-2 ejerce un papel m&#225;s importante en el crecimiento de los p&#243;lipos que en su aparici&#243;n&#46; Del mismo modo&#44; el tratamiento con inhibidores selectivos de COX-2 redujo la incidencia de lesiones polipoideas en ratones Apc<span class="elsevierStyleSup">716</span>&#44; tanto en relaci&#243;n con animales tratados con veh&#237;culo como frente a otro grupo tratado con un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El mecanismo a trav&#233;s del cual los inhibidores de COX-2 ejercen su efecto antitumoral es controvertido&#46; Por una parte&#44; estudios en animales de experimentaci&#243;n demuestran que los AINE reducen la formaci&#243;n de p&#243;lipos a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la COX-2&#46; No obstante&#44; otros estudios sugieren que el efecto inhibidor de estos f&#225;rmacos se genera a trav&#233;s de una v&#237;a independiente de la COX-2 que induce muerte celular o apoptosis&#46; As&#237;&#44; se ha observado que determinados AINE sin capacidad de inhibir la isoforma COX-2 tambi&#233;n reducen el crecimiento de c&#233;lulas neopl&#225;sicas col&#243;nicas&#46; Recientemente se ha comprobado que el efecto proapopt&#243;tico de los AINE podr&#237;a estar mediado por un receptor hormonal nuclear&#44; el PPAR&#42; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">peroxisome-proliferator-activated receptor </span>&#42;&#41;&#46; Este descubrimiento supone establecer un lazo de uni&#243;n entre dos &#225;reas inicialmente separadas&#44; la v&#237;a supresora del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> y los receptores hormonales nucleares&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">APC </span>codifica una prote&#237;na con una funci&#243;n fundamental que consiste en reducir los niveles de otra prote&#237;na citoplasm&#225;tica&#44; &#223;-catenina&#46; Las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> comportan un incremento de los valores de &#223;-catenina citoplasm&#225;tica&#44; lo que comporta su desplazamiento al n&#250;cleo donde forma un complejo con la prote&#237;na TCF-4 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">T-cell factor 4</span>&#41;&#46; Este complejo se une al ADN e induce la expresi&#243;n de genes que estimulan el crecimiento y la proliferaci&#243;n celular&#46; Adem&#225;s&#44; se ha comprobado que el complejo &#223;-catenina-TCF-4 tambi&#233;n induce la expresi&#243;n del receptor PPAR&#42;&#44; lo que comporta un aumento de la expresi&#243;n de otros genes implicados en el desarrollo&#44; metabolismo&#44; crecimiento y diferenciaci&#243;n celular&#46; A trav&#233;s de mecanismos a&#250;n desconocidos&#44; los AINE inhiben la funcionalidad de PPAR&#42;&#44; alterando la capacidad de este receptor para unirse al ADN&#44; lo que conduce a la apoptosis de la c&#233;lula tumoral col&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La acumulaci&#243;n de datos acerca de la participaci&#243;n de las prostaglandinas y las enzimas responsables de su metabolismo&#44; en especial la isoforma COX-2 en los procesos neopl&#225;sicos gastrointestinales&#44; ha supuesto la base racional para la evaluaci&#243;n cl&#237;nica de los inhibidores selectivos de COX-2 en la profilaxis primaria y secundaria de estas neoplasias&#46; La capacidad de inhibir selectivamente la isoforma COX-2 hace especialmente atractivos estos f&#225;rmacos en el campo de la prevenci&#243;n&#44; pues estar&#237;an exentos de los efectos secundarios &#40;digestivos&#44; renales&#44; plaquetarios&#44; etc&#46;&#41; que comportan los AINE convencionales&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En la actualidad existen dos formulaciones disponibles comercialmente de inhibidores de COX-2&#44; celecoxib y rofecoxib&#46; El efecto del tratamiento prolongado con celecoxib sobre los procesos neopl&#225;sicos o preneopl&#225;sicos digestivos se est&#225; evaluando en la actualidad a trav&#233;s de cuatro estudios cl&#237;nicos&#58; un estudio en fase III en pacientes diagnosticados de adenoma sin enfermedad hereditaria subyacente&#44; un estudio en fase I&#47;II en pacientes con c&#225;ncer colorrectal hereditario no poliposis &#40;CCHNP&#41;&#44; un estudio en fase II en pacientes con es&#243;fago de Barrett y un estudio en fase II&#47;III en pacientes con displasia superficial o c&#225;ncer de ves&#237;cula biliar<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; La finalizaci&#243;n de estos ensayos cl&#237;nicos permitir&#225; conocer la eficacia y la seguridad de estos f&#225;rmacos en la quimioprevenci&#243;n de estos tumores&#46; Si as&#237; fuese&#44; se dispondr&#237;a de una estrategia farmacol&#243;gica capaz de cambiar la historia natural de las neoplasias de origen digestivo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ADDENDUM</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el per&#237;odo de evaluaci&#243;n de la versi&#243;n&#44; se ha publicado un estudio destinado a evaluar el tratamiento con celecobix &#40;inhibidor selectivo de la COX-2&#41; en pacientes con PCF&#46; En este estudio&#44; el tratamiento durante 6 meses con dosis diarias de 400 mg&#47;12 h consigui&#243; reducir de manera significativa el n&#250;mero y tama&#241;o de los p&#243;lipos en comparaci&#243;n con el tratamiento con placebo o con dosis inferiores de celecoxib<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
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