Anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal

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Dos años más tarde, Hall et al8 demostraron su presencia en el suero de 4 pacientes que presentaban manifestaciones clínicas similares. Posteriormente, se detectaron en un elevado número de pacientes diagnosticados de granulomatosis de Wegener (GW)2 y también se describieron en pacientes con GNRP y poliarteritis microscópica3. En estas enfermedades, los ANCA se revelaron como valiosos marcadores serológicos y, en algunos casos, como indicadores de actividad inflamatoria. Técnicas de detección Las principales técnicas inmunológicas empleadas para la detección de estos autoanticuerpos son la inmunofluorescencia indirecta (IFI)2, cuyo método fue estandarizado por Wiik en 19896, y el enzimoinmunoanálisis (ELISA)3-5. La IFI, con neutrófilos humanos como sustrato, es sin duda la técnica más utilizada. En ella, los neutrófilos humanos normales fijados en etanol reaccionan con el suero del paciente y los anticuerpos unidos se detectan con un anticuerpo antihumano conjugado con fluoresceína6. Pueden observarse así dos patrones de inmunofluorescencia: un patrón citoplasmático (cANCA) en el que se produce una tinción granular del citoplasma, y un patrón perinuclear (pANCA) en el que la tinción es periférica o difusa del núcleo. La distribución perinuclear causada por los pANCA sobre los neutrófilos fijados en etanol es el resultado de la redistribución del antígeno desde el citoplasma al núcleo durante la preparación del sustrato1. Cuando los neutrófilos se fijan con formalina, que inmoviliza los antígenos, los cANCA y los pANCA producen una tinción de tipo citoplasmático; por ello, algunos autores consideran al patrón perinuclear como un artefacto9. Enfermedades asociadas y especificidad de los ANCA Tras las primeras observaciones de síndromes vasculíticos asociados a la presencia sérica de ANCA, se ha demostrado su relación con un importante número de entidades patológicas. La GW, la poliarteritis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss son las vasculitis sistémicas en las que el papel de los ANCA está más definido10,11. La inflamación vascular asociada a los ANCA puede afectar a un solo órgano, como es el caso de la GNRP sin vasculitis sistémica, la capilaritis pulmonar aislada y el seudotumor orbitario1. También se ha descrito la presencia de ANCA en la arteritis de Takayasu, el síndrome de superposición, la enfermedad de Schönlein-Henoch y la enfermedad de Kawasaki1. El patrón de inmunofluorescencia de los ANCA suele correlacionarse, en mayor o menor grado, con el tipo de síndrome vasculítico en el que aparecen. Así, en la GW, el patrón mayoritariamente detectado es el cANCA y en la poliarteritis microscópica es el pANCA. También los pacientes afectados de GNRP sin enfermedad extrarrenal suelen exhibir un patrón de tipo perinuclear10,11. En cuanto a la especificidad de estos autoanticuerpos, en diversos estudios se ha demostrado mediante ELISA que los ANCA encontrados en estos trastornos inflamatorios son específicos para constituyentes enzimáticos de los gránulos primarios de los neutrófilos. Se han identificado dos tipos principales de autoanticuerpos: uno, que reaccionando con la mieloperoxidasa (MPO-ANCA) produce el ya mencionado patrón perinuclear (pANCA) en la IFI3, y otro, que no muestra reactividad frente a esta enzima en el ELISA, y que produce el patrón citoplasmático (cANCA). En estos casos, el antígeno frente al que se dirigen los ANCA suele ser la proteinasa-3 (PR3-ANCA)12-14. Además de las enzimas lisosomales PR3 y MPO, frente a las que reaccionan la mayor parte de los ANCA, se han identificado otros antígenos, como la elastasa, la catepsina G, la lactoferrina, la peroxidasa eosinofílica y la CAP-57 (proteína catiónica antimicrobiana contenida en una subpoblación de los gránulos azurófilos de los neutrófilos). Sin embargo, el escaso número de pacientes con anticuerpos de esta clase (menos del 5%) no ha permitido llegar a establecer conclusiones definitivas respecto a su significado real15. A los ANCA se les presupone un papel patogénico relevante en la producción de lesiones inflamatorias y necrosantes de la pared vascular. Si bien esta importante implicación no ha podido ser establecida, existen numerosas evidencias que la apoyan. Así, por ejemplo, la estrecha relación existente entre la actividad clínica en la GW y las concentraciones séricas de ANCA-PR3 sugiere un mecanismo fisiopatológico de estos autoanticuerpos2,15-18. En la panarteritis nudosa (PAN), principalmente con afectación renal (GNRP), se han detectado estos anticuerpos independientemente de la afectación sistémica extrarenal y la mayoría de ellos son pANCA con especificidad para la MPO3,10,19-21. En las GNRP idiopáticas (que aparentemente no son secundarias a un proceso vasculítico sistémico), los ANCA se detectan en alrededor del 80% de los casos en fase de actividad, siendo la mayoría de ellos del tipo perinuclear y con reactividad frente a MPO10,19,21,22. Además de en estos síndromes vasculíticos, también se han detectado en muchos pacientes con lupus inducido por fármacos y en una minoría de pacientes afectados de lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Felty y artritis reumatoide. En ellos, los ANCA suelen presentar un patrón perinuclear. En el LES y en el lupus inducido por fármacos reaccionan frente a MPO y elastasa, en tanto que en la artritis reumatoide y el síndrome de Felty el antígeno es desconocido23-25. En la última década, numerosos estudios han detectado la presencia de ANCA en una elevada proporción de pacientes con enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI), colangitis esclerosante primaria y hepatitis autoinmune, sugiriendo que podrían aportar alguna información sobre la patogenia de estas enfermedades. Hoy por hoy, se desconoce el verdadero significado de la presencia sérica de estos autoanticuerpos en estos pacientes. ANCA Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRÓNICA INTESTINAL (EICI) En 1966, Faber y Elling26 describieron por primera vez la presencia de ANCA en pacientes afectados de EICI. Estos autores detectaron lo que denominaron factores antinucleares específicos de los leucocitos en pacientes con colitis ulcerosa (CU). Posteriormente, varios estudios demostraron también la presencia de anticuerpos antinucleares específicos de granulocitos (Gs-ANA)27,28. Hoy día, gracias al mejor conocimiento del origen del patrón perinuclear de los ANCA, se puede afirmar que lo que se denominó Gs-ANA eran en realidad pANCA1. En los últimos 10 años, numerosos autores han demostrado la asociación entre ANCA y EICI y se han detectado estos autoanticuerpos en el suero de una elevada proporción de pacientes con EICI, siendo mayor su frecuencia de aparición en la CU que en la enfermedad de Crohn (EC)29-81. Así, en la CU se detectan entre valores tan amplios como el 3 y el 85% de los pacientes según series29-63,65-73,75-81, aunque en la mayoría oscilaron entre el 45 y el 80%. En la EC, la frecuencia es menor y varía del 0 al 46,5%29-32,34,35,39,43,44,46-49,51-54,57-61,63,64,66,68,71-74,76-81. Técnicas de detección y patrones de inmunofluorescencia La IFI y el ELISA son las técnicas más comúnmente empleadas para la determinación de los ANCA. Ambas tienen una especificidad y sensibilidad similar y una buena correlación entre ellas. La IFI tiene la ventaja de ser más barata y sencilla, si bien presenta en algunas ocasiones el inconveniente de la dificultad en su interpretación. Entre las ventajas del ELISA está la mayor rapidez de realización y la demostración de diversas especificidades antigénicas ante un mismo patrón de inmunofluorescencia9. Algunos centros utilizan también la técnica de la fosfatasa inmunoalcalina37, que parece ser más específica para el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria. La mayoría de los estudios sobre ANCA en la EICI detectan el patrón perinuclear en las muestras séricas positivas, sobre todo en pacientes con CU, aunque también se observa una frecuencia nada despreciable con patrón citoplasmático y nuclear. En un principio, algunos autores consideraron el patrón perinuclear asociado a la EICI como un patrón atípico, intermedio entre el cANCA observado en la granulomatosis de Wegener, con especificidad frente a PR3, y el pANCA con especificidad por la MPO. Por este motivo, denominaron a estos anticuerpos xANCA o ANCA atípicos82. La prevalencia de pANCA en la CU es elevada. Varía, según las series, entre cifras altas (del 55 al 75%) observadas por algunos autores32,34,45,76,80, y aún más altas (del 80 y hasta del 100%) referido por otros33,35,40,48,50,52,60,61,67,78,79,81. En la EC, en general es más frecuente que los ANCA detectados exhiban una patrón citoplasmático en la IFI y el patrón perinuclear aparezca en el 30-40% de las muestras séricas ANCA positivas34,45,60,79-81. El significado de esta distinta proporción entre el patrón exhibido en la CU y EC no se conoce. Algunos autores60,80 encuentran un porcentaje no despreciable de muestras séricas, sobre todo en la EC, que presentan un patrón de tipo citoplasmático difuso, claramente diferente del clásico patrón citoplasmático granular observado en la granulomatosis de Wegener. Estos anticuerpos tampoco reaccionan frente a PR3. En nuestra serie80, el 62% de las muestras séricas positivas para ANCA presentaban un patrón perinuclear en la IFI y el 38% un patrón citoplasmático difuso. Este patrón citoplasmático difuso fue predominante en el grupo de EC (77%), con diferencias estadísticamente significativas frente al grupo de CU (30%). Especificidad de los ANCA El antígeno (o antígenos) específico frente al que se dirigen los ANCA en la EICI no se conoce todavía, si bien se ha comunicado la presencia de anticuerpos frente a diferentes constituyentes de los gránulos del citoplasma de los neutrófilos, como la lactoferrina, la catepsina G, la betaglucuronidasa y la proteína aumentadora de la permeabilidad/poder bactericida (BPI). Walmsley et al83 detectaron anticuerpos anti-BPI en el 44% de las muestras ANCA-positivas de pacientes con EICI y su presencia parecía relacionarse con la afectación colónica en la EC y con la actividad inflamatoria en la CU. Schnabel et al84 encontraron una prevalencia de ANCA anti-BPI en el 43% de pacientes con CU y en el 23% de pacientes con EC, sin hallar asociación con ningún tipo de patrón en la IFI, al igual que en el estudio de Stoffel et al85. Sobajima et al70 detectaron anticuerpos anticatepsina G en el 26% de los pacientes con CU, y realizaron una técnica tipo Western blot frente a neutrófilos lisados hallando una banda con un peso molecular de 28 kD en el 20% de pacientes con CU. La presencia de ANCA anticatepsina G y la positividad de la banda de 28 kD se correlacionaba con un tipo de CU refractaria. En la serie de Nässberger et al38, la reactividad frente a la glucuronidasa fue del 57% en los pacientes ANCA-positivos durante el primer brote de CU. Datos similares han sido comunicados con posterioridad58. Peen et al44 detectaron anticuerpos antilactoferrina en el 50% de los sueros de pacientes con CU y colangitis esclerosante primaria, resultado similar al comunicado por Mulder et al48. Este hecho no ha sido comprobado por otros autores, como Halbwachs-Macarelli et al86 que, por el contrario, detectaron ANCA anticatepsina G. Kosa et al57 encontraron reactividad de los ANCA en la CU frente a lisozima, catepsina G, elastasa y lactoferrina, y frente a lisozima en la EC. Otros anticuerpos estudiados en la EICI, con resultados negativos o esporádicamente positivos, van dirigidos frente a la elastasa32,34,80,86, la MPO y la PR334,44,61,80,87. Es interesante destacar las observaciones realizadas por Billing et al88, que postularon que los ANCA asociados a la CU reconocerían antígenos localizados en el núcleo y no en los gránulos del citoplasma. Recientemente, Eggena et al89 han conseguido clonar y caracterizar pANCA mediante modelos experimentales en ratones que desarrollan una colitis crónica que remeda la CU humana. El antígeno frente al que reaccionan los ANCA en el núcleo de los neutrófilos parece ser, para estos autores, un epítopo de la molécula de histona humana H190. Sobajima et al91 han comunicado recientemente la existencia de un nuevo antígeno frente al que reaccionan los pANCA en la CU, las proteínas cromosomales no-histona HMG1 y HMG2 (high mobility group non-histone chromosomal proteins), que se localizarían en el núcleo y el citoplasma de células eucariotas actuando como factores de transcripción. Estas dos proteínas parecen corresponder con el antígeno neutrofílico de 28 kD detectado previamente70. Los mismos autores, en un estudio posterior92, determinaron el valor inmunodiagnóstico de estos ANCA anti-HMG1/HMG2 en pacientes con CU; el 35% de los sueros fueron positivos para el anticuerpo frente HMG1 o HMG2 (el 43% de muestras ANCA-positivas). Además, la presencia de estos anticuerpos se correlacionó de manera significativa con la actividad de la enfermedad. Título de los ANCA y su implicación clínica Numerosos estudios han puesto de manifiesto que, además de la mayor frecuencia de estos autoanticuerpos en la CU en comparación con la EC, la titulación (en la IFI) es superior35,45,51,52,60,79,80. También parece existir una asociación significativa entre la detección del patrón perinuclear y la presencia de títulos elevados de ANCA45,80. Cuando la determinación se realiza mediante ELISA, el nivel de unión y los títulos son significativamente mayores en pacientes con CU frente a pacientes con EC32,45,81. Satsangi et al81 hallan en su estudio una fuerte correlación entre el título en la IFI y el valor medio de unión de los ANCA, como ya habían comunicado previamente otros autores93. Pese a los múltiples intentos por demostrar una asociación entre la presencia y título de los ANCA y la actividad y extensión del proceso inflamatorio en la EICI, los datos actuales ofrecen resultados contradictorios. Así, mientras para algunos autores existe una correlación significativa entre la presencia de ANCA (o su título) y la actividad de la enfermedad35,52,73,78,94, la mayoría de los estudios no verifican dicha asociación29,32,34,43,45,47,53,60,61,65,72,77,79,80. Lindgren et al56 sí detectan una baja prevalencia de ANCA en pacientes con CU en fase quiescente, en concreto, sólo el 9% de positividad en un grupo de 123 pacientes con CU en remisión clínica prolongada. La mayoría de los trabajos tampoco encuentran relación entre la presencia de ANCA y la extensión de la afectación colónica en la CU29,35,43,47,60,67,72,77-80, aunque, por contra, cabe destacar el trabajo de Cambridge et al34 en el que en todos los pacientes con proctitis no se detectan los ANCA. En cuanto a la EC, algunos autores apuntan la existencia de relación entre la presencia de los ANCA y la afectación colónica29,50,56,61. El estudio de Vasiliauskas et al64 informa de una prevalencia de pANCA significativamente superior en pacientes con EC y manifestaciones típicas de CU izquierda; en este estudio, el 100% de los pacientes pANCA-positivos tenían manifestaciones de CU distal y, además, ninguno de los pacientes pANCA-positivos tenía afectación ileal sin afectación colónica. Este dato no se ha confirmado en otras series, que no encuentran diferencias en cuanto a la presencia de los ANCA y la extensión de la enfermedad34,35,43,52,60,67,72,74,77,79,80. Relación entre ANCA y cirugía Aunque la relación entre los ANCA y la cirugía en la CU tampoco está claramente definida, sí parece que su presencia tiende a desaparecer o su titulación a disminuir tras la colectomía. Algunos trabajos, como el de Esteve et al95, detectan un descenso significativo en cuanto a la prevalencia de ANCA en pacientes con CU sometidos a colectomía comparados con los pacientes no intervenidos, hecho observado también por Aitola et al96. Winter et al45 determinaron, en 11 niños con CU, el nivel de unión de los ANCA por ELISA durante el curso de la enfermedad; cuatro fueron colectomizados, en tres de ellos este nivel se normalizó mientras que en el cuarto se aproximó a la normalidad. En el grupo de pacientes que no fueron sometidos a cirugía, el nivel de unión permaneció estable durante el seguimiento. En la misma línea, la presencia sérica de ANCA se ha intentado relacionar con la inflamación de la mucosa del reservorio ileal que acontece tras la práctica de la proctocolectomía total en el tratamiento de la CU. La reservoritis o pouchitis acontece entre el 33 y el 60% de los pacientes tras la reconstrucción, representando una complicación frecuente que puede llegar a ser muy invalidante en algunos enfermos97. Algunos autores98 detectaron una mayor frecuencia de pANCA en pacientes afectados de reservoritis crónica, postulando que la detección de estos autoanticuerpos antes de la colectomía podría predecir el desarrollo de la inflamación del reservorio. Algunos estudios posteriores confirman este dato50,99, mientras que en otros no se encuentran diferencias significativas en cuanto a la presencia de ANCA y el desarrollo de reservoritis95,97,100. Factores genéticos y ANCA Se ha postulado que determinados factores genéticos desempeñarían un papel importante en la producción de ANCA en la EICI, fundamentalmente en la CU. Las diferencias observadas en cuanto a su prevalencia en diferentes áreas geográficas y grupos étnicos apoyan la hipótesis de que su producción podría tener condicionantes genéticos, modulados por determinados factores ambientales. A este respecto, el trabajo de Oudkerk Pool et al49 compara la frecuencia de ANCA en la CU en diferentes regiones europeas, observando diferencias importantes entre unas áreas y otras. En cuanto a su presencia en diferentes grupos étnicos, Habeeb et al75 detectaron una prevalencia de ANCA en pacientes con CU en la India de tan sólo el 3%. En Japón, Kaneko et al59 hallaron una frecuencia de ANCA baja, un 35% en la CU y un 0% en la EC. Los valores observados por Sung et al 46 en China son similares a los de Europa (el 73% en la CU y el 25% en la EC) y a los de Kim et al55 en Corea. En los últimos años se ha valorado la importancia de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en la susceptibilidad genética a padecer estas enfermedades. En la CU, diversos estudios en pacientes japoneses, norteamericanos (judíos y no judíos) y europeos (no judíos) sugieren que los genes HLA de la clase II son determinantes de susceptibilidad genética81. Algunos autores apoyan la hipótesis de que los ANCA podrían representar un marcador genético de un subgrupo de pacientes con CU como expresión de una alteración de su inmunorregulación. En esta línea, se ha detectado una prevalencia elevada de pANCA en familiares sanos de pacientes con CU ANCA-positivos36,51, hallazgo no confirmado por otros autores66,67,101,102. Yang et al103 observaron una frecuencia significativamente mayor de ANCA en gemelos monocigóticos de pacientes afectados de CU, sin que ello ocurriera en los correspondientes hermanos sanos. Los mismos autores41 observaron en un grupo de pacientes mixto (judíos y no judíos) en los EE.UU. que los pacientes con CU ANCA-positivos tenían una frecuencia significativamente elevada del antígeno HLA-DR2 comparado con los controles ANCA-negativos; por otro lado, las pacientes con CU ANCA-negativos tenían una frecuencia significativamente elevada del alelo DR4. Esta observación no ha podido ser confirmada por otros estudios, apuntándose la posibilidad de que la asociación HLA-DRB1*1502, rara en EE.UU., pudiera sugerir algún desequilibrio entre el HLA-DR2 y algunos genes que condicionaría una mayor susceptibilidad para la CU en ciertos grupos étnicos104. Recientemente, Satsangi et al81 han valorado la relación existente entre la presencia o ausencia de ANCA, el genotipo HLA y diversos patrones clínicos en 236 pacientes con EICI. En el estudio, se observaron relaciones significativas entre el status ANCA y el genotipo HLA, hallando una asociación positiva entre la presencia de ANCA, con nivel de unión elevado en el ELISA, en pacientes con CU y el haplotipo DR3 DQ2 TNF2 (DRB1*0301 DQB1*0201 TNF2). Este haplotipo tiene un considerable interés ya que en un reciente estudio europeo se ha sugerido que podría ser predictivo de CU extensa105. En el estudio de Satsangi et al81 antes mencionado, en los pacientes con CU no se encuentra asociación entre la presencia de ANCA y los haplotipos DR2 y DR4. SIGNIFICADO DE LOS ANCA EN LA EICI Aunque la etiología de la EICI sigue siendo desconocida, los fenómenos de autoinmunidad desempeñan un papel importante en su patogenia. Pearlmann y Broberger106 describieron en 1963 la presencia sérica de anticuerpos frente a células colónicas en pacientes afectados de CU. Desde entonces, numerosos estudios han identificado diversos autoanticuerpos dirigidos frente a constituyentes de la mucosa colónica. Los estudios más recientes van dirigidos a la identificación de los antígenos frente a los que se dirigen estos autoanticuerpos, con el fin de conocer mejor los posibles mecanismos patogénicos implicados107. Los estudios genéticos y epidemiológicos han aportado multitud de datos que apoyan el importante papel de la predisposición genética en el desarrollo de la enfermedad. En este contexto, los ANCA podrían representar un marcador serológico de heterogeneidad genética en un subgrupo de pacientes con CU. Esta hipótesis se sustenta, pese a que los datos son discordantes, tanto en el hecho de que se ha documentado una frecuencia elevada de ANCA en familiares sanos de primer grado de pacientes con CU como en la asociación entre la presencia de los ANCA y diversos haplotipos HLA de la clase II (HLA DR2) y ciertos genotipos HLA108. Los datos de estudios realizados en los EE.UU. y en Europa parecen indicar que la CU y la EC representarían un grupo heterogéneo de alteraciones relacionadas que se transmitirían mediante herencia poligénica109. En lo que se refiere a la práctica clínica, se ha sugerido que, puesto que la positividad de los ANCA es mucho mayor en la CU, su determinación podría ser útil para el diagnóstico diferencial entre ambas enfermedades, sobre todo en casos de EC con afectación colónica exclusiva, cuando existen dudas diagnósticas con los métodos de diagnóstico habituales. No obstante, ciertos aspectos permanecen pendientes de resolver, particularmente si la extensión del proceso o la actividad inflamatoria guardan relación con la presencia de estos autoanticuerpos. En este sentido, los datos son contradictorios, aunque la mayoría de los trabajos no observan relación entre la actividad de la enfermedad y la positividad de los ANCA, con lo que éstos parecen ser algo más que un epifenómeno de inflamación colónica. El significado de los ANCA en los pacientes con EC está también por determinar. Es frecuente observar, en la mayoría de los estudios, que muchos pacientes con EC presentan positividad a títulos bajos o con bajos niveles de unión en el ELISA. Esto, unido a la elevada frecuencia del patrón citoplasmático observado por algunos autores60,80, ha planteado la sugerencia de que estos ANCA serían un falso positivo de la determinación110. Las diferencias observadas en cuanto a la frecuencia entre diferentes áreas geográficas y grupos étnicos, si bien podrían explicarse por la influencia de ciertos factores genéticos y ambientales, también podrían atribuirse a diferencias metodológicas. En efecto, no existe en la actualidad consenso sobre cuál es la técnica de elección para la determinación de los ANCA. La IFI, el ELISA, e incluso la tinción con fosfatasa alcalina, se utilizan de manera indistinta en muchos centros. También existen diferencias en cuanto a la fijación y dilución de los sueros. Todo ello contribuye a la amplia variabilidad de las frecuencias comunicadas. Sería deseable la estandarización de la técnica con el fin de minimizar las diferencias metodológicas. El antígeno (o antígenos) frente al que reaccionan los ANCA en la EICI no se conoce con exactitud. Recientemente, Targan et al111 han demostrado la producción espontánea de estos autoanticuerpos por las células de la lámina propia del colon en pacientes con CU. Contrariamente a lo que en un principio se pensaba, parece que los antígenos frente a los que reaccionan los ANCA en la EICI no se localizan en el citoplasma de los neutrófilos, sino en el núcleo celular. A este respecto, algunos autores, utilizando un modelo experimental en ratones que remeda la mucosa colónica de los pacientes con CU107, identificaron un epítopo de la histona humana H1 como posible antígeno diana; utilizando pANCA monoclonales humanos, definieron reacciones cruzadas con algunos antígenos, entre ellos proteínas bacterianas de la flora comensal. Estos resultados sugieren que una respuesta genéticamente predispuesta frente a ciertos antígenos bacterianos podría generar reacciones frente a un epítopo de la histona H1 con la subsiguiente producción de pANCA. Probablemente, la identificación de los antígenos frente a los que reaccionan, así como su relación con otros antígenos del ambiente, ayudará a conocer mejor los mecanismos inmunopatogénicos implicados en el desarrollo de la enfermedad. " "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:112 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease." 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Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in chronic inflammatory bowel disease

A. García Herolaa, P. Nos Mateua, J. Ponce Garcíaa

a Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia.

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Dos a&#241;os m&#225;s tarde&#44; Hall et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> demostraron su presencia en el suero de 4 pacientes que presentaban manifestaciones cl&#237;nicas similares&#46; Posteriormente&#44; se detectaron en un elevado n&#250;mero de pacientes diagnosticados de granulomatosis de Wegener &#40;GW&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span> y tambi&#233;n se describieron en pacientes con GNRP y poliarteritis microsc&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En estas enfermedades&#44; los ANCA se revelaron como valiosos marcadores serol&#243;gicos y&#44; en algunos casos&#44; como indicadores de actividad inflamatoria&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">T&#233;cnicas de detecci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las principales t&#233;cnicas inmunol&#243;gicas empleadas para la detecci&#243;n de estos autoanticuerpos son la inmunofluorescencia indirecta &#40;IFI&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; cuyo m&#233;todo fue estandarizado por Wiik en 1989<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; y el enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;ELISA&#41;<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; La IFI&#44; con neutr&#243;filos humanos como sustrato&#44; es sin duda la t&#233;cnica m&#225;s utilizada&#46; En ella&#44; los neutr&#243;filos humanos normales fijados en etanol reaccionan con el suero del paciente y los anticuerpos unidos se detectan con un anticuerpo antihumano conjugado con fluoresce&#237;na<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Pueden observarse as&#237; dos patrones de inmunofluorescencia&#58; un patr&#243;n citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41; en el que se produce una tinci&#243;n granular del citoplasma&#44; y un patr&#243;n perinuclear &#40;pANCA&#41; en el que la tinci&#243;n es perif&#233;rica o difusa del n&#250;cleo&#46; La distribuci&#243;n perinuclear causada por los pANCA sobre los neutr&#243;filos fijados en etanol es el resultado de la redistribuci&#243;n del ant&#237;geno desde el citoplasma al n&#250;cleo durante la preparaci&#243;n del sustrato<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Cuando los neutr&#243;filos se fijan con formalina&#44; que inmoviliza los ant&#237;genos&#44; los cANCA y los pANCA producen una tinci&#243;n de tipo citoplasm&#225;tico&#59; por ello&#44; algunos autores consideran al patr&#243;n perinuclear como un artefacto<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades asociadas y especificidad de los ANCA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Tras las primeras observaciones de s&#237;ndromes vascul&#237;ticos asociados a la presencia s&#233;rica de ANCA&#44; se ha demostrado su relaci&#243;n con un importante n&#250;mero de entidades patol&#243;gicas&#46; La GW&#44; la poliarteritis microsc&#243;pica y el s&#237;ndrome de Churg-Strauss son las vasculitis sist&#233;micas en las que el papel de los ANCA est&#225; m&#225;s definido<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; La inflamaci&#243;n vascular asociada a los ANCA puede afectar a un solo &#243;rgano&#44; como es el caso de la GNRP sin vasculitis sist&#233;mica&#44; la capilaritis pulmonar aislada y el seudotumor orbitario<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito la presencia de ANCA en la arteritis de Takayasu&#44; el s&#237;ndrome de superposici&#243;n&#44; la enfermedad de Sch&#246;nlein-Henoch y la enfermedad de Kawasaki<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El patr&#243;n de inmunofluorescencia de los ANCA suele correlacionarse&#44; en mayor o menor grado&#44; con el tipo de s&#237;ndrome vascul&#237;tico en el que aparecen&#46; As&#237;&#44; en la GW&#44; el patr&#243;n mayoritariamente detectado es el cANCA y en la poliarteritis microsc&#243;pica es el pANCA&#46; Tambi&#233;n los pacientes afectados de GNRP sin enfermedad extrarrenal suelen exhibir un patr&#243;n de tipo perinuclear<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a la especificidad de estos autoanticuerpos&#44; en diversos estudios se ha demostrado mediante ELISA que los ANCA encontrados en estos trastornos inflamatorios son espec&#237;ficos para constituyentes enzim&#225;ticos de los gr&#225;nulos primarios de los neutr&#243;filos&#46; Se han identificado dos tipos principales de autoanticuerpos&#58; uno&#44; que reaccionando con la mieloperoxidasa &#40;MPO-ANCA&#41; produce el ya mencionado patr&#243;n perinuclear &#40;pANCA&#41; en la IFI<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y otro&#44; que no muestra reactividad frente a esta enzima en el ELISA&#44; y que produce el patr&#243;n citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41;&#46; En estos casos&#44; el ant&#237;geno frente al que se dirigen los ANCA suele ser la proteinasa-3 &#40;PR3-ANCA&#41;<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>&#46; Adem&#225;s de las enzimas lisosomales PR3 y MPO&#44; frente a las que reaccionan la mayor parte de los ANCA&#44; se han identificado otros ant&#237;genos&#44; como la elastasa&#44; la catepsina G&#44; la lactoferrina&#44; la peroxidasa eosinof&#237;lica y la CAP-57 &#40;prote&#237;na cati&#243;nica antimicrobiana contenida en una subpoblaci&#243;n de los gr&#225;nulos azur&#243;filos de los neutr&#243;filos&#41;&#46; Sin embargo&#44; el escaso n&#250;mero de pacientes con anticuerpos de esta clase &#40;menos del 5&#37;&#41; no ha permitido llegar a establecer conclusiones definitivas respecto a su significado real<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A los ANCA se les presupone un papel patog&#233;nico relevante en la producci&#243;n de lesiones inflamatorias y necrosantes de la pared vascular&#46; Si bien esta importante implicaci&#243;n no ha podido ser establecida&#44; existen numerosas evidencias que la apoyan&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; la estrecha relaci&#243;n existente entre la actividad cl&#237;nica en la GW y las concentraciones s&#233;ricas de ANCA-PR3 sugiere un mecanismo fisiopatol&#243;gico de estos autoanticuerpos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;15-18</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En la panarteritis nudosa &#40;PAN&#41;&#44; principalmente con afectaci&#243;n renal &#40;GNRP&#41;&#44; se han detectado estos anticuerpos independientemente de la afectaci&#243;n sist&#233;mica extrarenal y la mayor&#237;a de ellos son pANCA con especificidad para la MPO<span class="elsevierStyleSup">3&#44;10&#44;19-21</span>&#46; En las GNRP idiop&#225;ticas &#40;que aparentemente no son secundarias a un proceso vascul&#237;tico sist&#233;mico&#41;&#44; los ANCA se detectan en alrededor del 80&#37; de los casos en fase de actividad&#44; siendo la mayor&#237;a de ellos del tipo perinuclear y con reactividad frente a MPO<span class="elsevierStyleSup">10&#44;19&#44;21&#44;22</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de en estos s&#237;ndromes vascul&#237;ticos&#44; tambi&#233;n se han detectado en muchos pacientes con lupus inducido por f&#225;rmacos y en una minor&#237;a de pacientes afectados de lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;&#44; s&#237;ndrome de Felty y artritis reumatoide&#46; En ellos&#44; los ANCA suelen presentar un patr&#243;n perinuclear&#46; En el LES y en el lupus inducido por f&#225;rmacos reaccionan frente a MPO y elastasa&#44; en tanto que en la artritis reumatoide y el s&#237;ndrome de Felty el ant&#237;geno es desconocido<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; numerosos estudios han detectado la presencia de ANCA en una elevada proporci&#243;n de pacientes con enfermedad inflamatoria cr&#243;nica intestinal &#40;EICI&#41;&#44; colangitis esclerosante primaria y hepatitis autoinmune&#44; sugiriendo que podr&#237;an aportar alguna informaci&#243;n sobre la patogenia de estas enfermedades&#46; Hoy por hoy&#44; se desconoce el verdadero significado de la presencia s&#233;rica de estos autoanticuerpos en estos pacientes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANCA Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA CR&#211;NICA INTESTINAL &#40;EICI&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> En 1966&#44; Faber y Elling<span class="elsevierStyleSup">26 </span>describieron por primera vez la presencia de ANCA en pacientes afectados de EICI&#46; Estos autores detectaron lo que denominaron <span class="elsevierStyleItalic">factores antinucleares espec&#237;ficos de los leucocitos</span> en pacientes con colitis ulcerosa &#40;CU&#41;&#46; Posteriormente&#44; varios estudios demostraron tambi&#233;n la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">anticuerpos antinucleares espec&#237;ficos de granulocitos</span> &#40;Gs-ANA&#41;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Hoy d&#237;a&#44; gracias al mejor conocimiento del origen del patr&#243;n perinuclear de los ANCA&#44; se puede afirmar que lo que se denomin&#243; Gs-ANA eran en realidad pANCA<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#44; numerosos autores han demostrado la asociaci&#243;n entre ANCA y EICI y se han detectado estos autoanticuerpos en el suero de una elevada proporci&#243;n de pacientes con EICI&#44; siendo mayor su frecuencia de aparici&#243;n en la CU que en la enfermedad de Crohn &#40;EC&#41;<span class="elsevierStyleSup">29-81</span>&#46; As&#237;&#44; en la CU se detectan entre valores tan amplios como el 3 y el 85&#37; de los pacientes seg&#250;n series<span class="elsevierStyleSup">29-63&#44;65-73&#44;75-81</span>&#44; aunque en la mayor&#237;a oscilaron entre el 45 y el 80&#37;&#46; En la EC&#44; la frecuencia es menor y var&#237;a del 0 al 46&#44;5&#37;<span class="elsevierStyleSup">29-32&#44;34&#44;35&#44;39&#44;43&#44;44&#44;46-49&#44;51-54&#44;57-61&#44;63&#44;64&#44;66&#44;68&#44;71-74&#44;76-81</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">T&#233;cnicas de detecci&#243;n y patrones de inmunofluorescencia</span></p><p class="elsevierStylePara"> La IFI y el ELISA son las t&#233;cnicas m&#225;s com&#250;nmente empleadas para la determinaci&#243;n de los ANCA&#46; Ambas tienen una especificidad y sensibilidad similar y una buena correlaci&#243;n entre ellas&#46; La IFI tiene la ventaja de ser m&#225;s barata y sencilla&#44; si bien presenta en algunas ocasiones el inconveniente de la dificultad en su interpretaci&#243;n&#46; Entre las ventajas del ELISA est&#225; la mayor rapidez de realizaci&#243;n y la demostraci&#243;n de diversas especificidades antig&#233;nicas ante un mismo patr&#243;n de inmunofluorescencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Algunos centros utilizan tambi&#233;n la t&#233;cnica de la fosfatasa inmunoalcalina<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; que parece ser m&#225;s espec&#237;fica para el diagn&#243;stico de colangitis esclerosante primaria&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de los estudios sobre ANCA en la EICI detectan el patr&#243;n perinuclear en las muestras s&#233;ricas positivas&#44; sobre todo en pacientes con CU&#44; aunque tambi&#233;n se observa una frecuencia nada despreciable con patr&#243;n citoplasm&#225;tico y nuclear&#46; En un principio&#44; algunos autores consideraron el patr&#243;n perinuclear asociado a la EICI como un <span class="elsevierStyleItalic">patr&#243;n at&#237;pico</span>&#44; intermedio entre el cANCA observado en la granulomatosis de Wegener&#44; con especificidad frente a PR3&#44; y el pANCA con especificidad por la MPO&#46; Por este motivo&#44; denominaron a estos anticuerpos xANCA o ANCA at&#237;picos<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La prevalencia de pANCA en la CU es elevada&#46; Var&#237;a&#44; seg&#250;n las series&#44; entre cifras altas &#40;del 55 al 75&#37;&#41; observadas por algunos autores<span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;45&#44;76&#44;80&#44;</span> y a&#250;n m&#225;s altas &#40;del 80 y hasta del 100&#37;&#41; referido por otros<span class="elsevierStyleSup">33&#44;35&#44;40&#44;48&#44;50&#44;52&#44;60&#44;61&#44;67&#44;78&#44;79&#44;81</span>&#46; En la EC&#44; en general es m&#225;s frecuente que los ANCA detectados exhiban una patr&#243;n citoplasm&#225;tico en la IFI y el patr&#243;n perinuclear aparezca en el 30-40&#37; de las muestras s&#233;ricas ANCA positivas<span class="elsevierStyleSup">34&#44;45&#44;60&#44;79-81</span>&#46; El significado de esta distinta proporci&#243;n entre el patr&#243;n exhibido en la CU y EC no se conoce&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">60&#44;80</span> encuentran un porcentaje no despreciable de muestras s&#233;ricas&#44; sobre todo en la EC&#44; que presentan un patr&#243;n de tipo citoplasm&#225;tico difuso&#44; claramente diferente del cl&#225;sico patr&#243;n citoplasm&#225;tico granular observado en la granulomatosis de Wegener&#46; Estos anticuerpos tampoco reaccionan frente a PR3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En nuestra serie<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#44; el 62&#37; de las muestras s&#233;ricas positivas para ANCA presentaban un patr&#243;n perinuclear en la IFI y el 38&#37; un patr&#243;n citoplasm&#225;tico difuso&#46; Este patr&#243;n citoplasm&#225;tico difuso fue predominante en el grupo de EC &#40;77&#37;&#41;&#44; con diferencias estad&#237;sticamente significativas frente al grupo de CU &#40;30&#37;&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Especificidad de los ANCA</span></p><p class="elsevierStylePara"> El ant&#237;geno &#40;o ant&#237;genos&#41; espec&#237;fico frente al que se dirigen los ANCA en la EICI no se conoce todav&#237;a&#44; si bien se ha comunicado la presencia de anticuerpos frente a diferentes constituyentes de los gr&#225;nulos del citoplasma de los neutr&#243;filos&#44; como la lactoferrina&#44; la catepsina G&#44; la betaglucuronidasa y la prote&#237;na aumentadora de la permeabilidad&#47;poder bactericida &#40;BPI&#41;&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Walmsley et al<span class="elsevierStyleSup">83</span> detectaron anticuerpos anti-BPI en el 44&#37; de las muestras ANCA-positivas de pacientes con EICI y su presencia parec&#237;a relacionarse con la afectaci&#243;n col&#243;nica en la EC y con la actividad inflamatoria en la CU&#46; Schnabel et al<span class="elsevierStyleSup">84</span> encontraron una prevalencia de ANCA anti-BPI en el 43&#37; de pacientes con CU y en el 23&#37; de pacientes con EC&#44; sin hallar asociaci&#243;n con ning&#250;n tipo de patr&#243;n en la IFI&#44; al igual que en el estudio de Stoffel et al<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Sobajima et al<span class="elsevierStyleSup">70</span> detectaron anticuerpos anticatepsina G en el 26&#37; de los pacientes con CU&#44; y realizaron una t&#233;cnica tipo <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> frente a neutr&#243;filos lisados hallando una banda con un peso molecular de 28 kD en el 20&#37; de pacientes con CU&#46; La presencia de ANCA anticatepsina G y la positividad de la banda de 28 kD se correlacionaba con un tipo de CU refractaria&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En la serie de N&#228;ssberger et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; la reactividad frente a la glucuronidasa fue del 57&#37; en los pacientes ANCA-positivos durante el primer brote de CU&#46; Datos similares han sido comunicados con posterioridad<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Peen et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> detectaron anticuerpos antilactoferrina en el 50&#37; de los sueros de pacientes con CU y colangitis esclerosante primaria&#44; resultado similar al comunicado por Mulder et al<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Este hecho no ha sido comprobado por otros autores&#44; como Halbwachs-Macarelli et al<span class="elsevierStyleSup">86</span> que&#44; por el contrario&#44; detectaron ANCA anticatepsina G&#46; Kosa et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> encontraron reactividad de los ANCA en la CU frente a lisozima&#44; catepsina G&#44; elastasa y lactoferrina&#44; y frente a lisozima en la EC&#46; Otros anticuerpos estudiados en la EICI&#44; con resultados negativos o espor&#225;dicamente positivos&#44; van dirigidos frente a la elastasa<span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;80&#44;86</span>&#44; la MPO y la PR3<span class="elsevierStyleSup">34&#44;44&#44;61&#44;80&#44;87</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Es interesante destacar las observaciones realizadas por Billing et al<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#44; que postularon que los ANCA asociados a la CU reconocer&#237;an ant&#237;genos localizados en el n&#250;cleo y no en los gr&#225;nulos del citoplasma&#46; Recientemente&#44; Eggena et al<span class="elsevierStyleSup">89</span> han conseguido clonar y caracterizar pANCA mediante modelos experimentales en ratones que desarrollan una colitis cr&#243;nica que remeda la CU humana&#46; El ant&#237;geno frente al que reaccionan los ANCA en el n&#250;cleo de los neutr&#243;filos parece ser&#44; para estos autores&#44; un ep&#237;topo de la mol&#233;cula de histona humana H1<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Sobajima et al<span class="elsevierStyleSup">91</span> han comunicado recientemente la existencia de un nuevo ant&#237;geno frente al que reaccionan los pANCA en la CU&#44; las prote&#237;nas cromosomales no-histona HMG1 y HMG2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;high mobility group non-histone chromosomal proteins</span>&#41;&#44; que se localizar&#237;an en el n&#250;cleo y el citoplasma de c&#233;lulas eucariotas actuando como factores de transcripci&#243;n&#46; Estas dos prote&#237;nas parecen corresponder con el ant&#237;geno neutrof&#237;lico de 28 kD detectado previamente<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Los mismos autores&#44; en un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#44; determinaron el valor inmunodiagn&#243;stico de estos ANCA anti-HMG1&#47;HMG2 en pacientes con CU&#59; el 35&#37; de los sueros fueron positivos para el anticuerpo frente HMG1 o HMG2 &#40;el 43&#37; de muestras ANCA-positivas&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de estos anticuerpos se correlacion&#243; de manera significativa con la actividad de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">T&#237;tulo de los ANCA y su implicaci&#243;n cl&#237;nica </span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios han puesto de manifiesto que&#44; adem&#225;s de la mayor frecuencia de estos autoanticuerpos en la CU en comparaci&#243;n con la EC&#44; la titulaci&#243;n &#40;en la IFI&#41; es superior<span class="elsevierStyleSup">35&#44;45&#44;51&#44;52&#44;60&#44;79&#44;80</span>&#46; Tambi&#233;n parece existir una asociaci&#243;n significativa entre la detecci&#243;n del patr&#243;n perinuclear y la presencia de t&#237;tulos elevados de ANCA<span class="elsevierStyleSup">45&#44;80</span>&#46; Cuando la determinaci&#243;n se realiza mediante ELISA&#44; el nivel de uni&#243;n y los t&#237;tulos son significativamente mayores en pacientes con CU frente a pacientes con EC<span class="elsevierStyleSup">32&#44;45&#44;81</span>&#46; Satsangi et al<span class="elsevierStyleSup">81</span> hallan en su estudio una fuerte correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo en la IFI y el valor medio de uni&#243;n de los ANCA&#44; como ya hab&#237;an comunicado previamente otros autores<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Pese a los m&#250;ltiples intentos por demostrar una asociaci&#243;n entre la presencia y t&#237;tulo de los ANCA y la actividad y extensi&#243;n del proceso inflamatorio en la EICI&#44; los datos actuales ofrecen resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; mientras para algunos autores existe una correlaci&#243;n significativa entre la presencia de ANCA &#40;o su t&#237;tulo&#41; y la actividad de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">35&#44;52&#44;73&#44;78&#44;94</span>&#44; la mayor&#237;a de los estudios no verifican dicha asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29&#44;32&#44;34&#44;43&#44;45&#44;47&#44;53&#44;60&#44;61&#44;65&#44;72&#44;77&#44;79&#44;80</span>&#46; Lindgren et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> s&#237; detectan una baja prevalencia de ANCA en pacientes con CU en fase quiescente&#44; en concreto&#44; s&#243;lo el 9&#37; de positividad en un grupo de 123 pacientes con CU en remisi&#243;n cl&#237;nica prolongada&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de los trabajos tampoco encuentran relaci&#243;n entre la presencia de ANCA y la extensi&#243;n de la afectaci&#243;n col&#243;nica en la CU<span class="elsevierStyleSup">29&#44;35&#44;43&#44;47&#44;60&#44;67&#44;72&#44;77-80</span>&#44; aunque&#44; por contra&#44; cabe destacar el trabajo de Cambridge et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> en el que en todos los pacientes con proctitis no se detectan los ANCA&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a la EC&#44; algunos autores apuntan la existencia de relaci&#243;n entre la presencia de los ANCA y la afectaci&#243;n col&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">29&#44;50&#44;56&#44;61</span>&#46; El estudio de Vasiliauskas et al<span class="elsevierStyleSup">64</span> informa de una prevalencia de pANCA significativamente superior en pacientes con EC y manifestaciones t&#237;picas de CU izquierda&#59; en este estudio&#44; el 100&#37; de los pacientes pANCA-positivos ten&#237;an manifestaciones de CU distal y&#44; adem&#225;s&#44; ninguno de los pacientes pANCA-positivos ten&#237;a afectaci&#243;n ileal sin afectaci&#243;n col&#243;nica&#46; Este dato no se ha confirmado en otras series&#44; que no encuentran diferencias en cuanto a la presencia de los ANCA y la extensi&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35&#44;43&#44;52&#44;60&#44;67&#44;72&#44;74&#44;77&#44;79&#44;80</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Relaci&#243;n entre ANCA y cirug&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la relaci&#243;n entre los ANCA y la cirug&#237;a en la CU tampoco est&#225; claramente definida&#44; s&#237; parece que su presencia tiende a desaparecer o su titulaci&#243;n a disminuir tras la colectom&#237;a&#46; Algunos trabajos&#44; como el de Esteve et al<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#44; detectan un descenso significativo en cuanto a la prevalencia de ANCA en pacientes con CU sometidos a colectom&#237;a comparados con los pacientes no intervenidos&#44; hecho observado tambi&#233;n por Aitola et al<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Winter et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> determinaron&#44; en 11 ni&#241;os con CU&#44; el nivel de uni&#243;n de los ANCA por ELISA durante el curso de la enfermedad&#59; cuatro fueron colectomizados&#44; en tres de ellos este nivel se normaliz&#243; mientras que en el cuarto se aproxim&#243; a la normalidad&#46; En el grupo de pacientes que no fueron sometidos a cirug&#237;a&#44; el nivel de uni&#243;n permaneci&#243; estable durante el seguimiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la misma l&#237;nea&#44; la presencia s&#233;rica de ANCA se ha intentado relacionar con la inflamaci&#243;n de la mucosa del reservorio ileal que acontece tras la pr&#225;ctica de la proctocolectom&#237;a total en el tratamiento de la CU&#46; La reservoritis o <span class="elsevierStyleItalic">pouchitis</span> acontece entre el 33 y el 60&#37; de los pacientes tras la reconstrucci&#243;n&#44; representando una complicaci&#243;n frecuente que puede llegar a ser muy invalidante en algunos enfermos<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">98</span> detectaron una mayor frecuencia de pANCA en pacientes afectados de reservoritis cr&#243;nica&#44; postulando que la detecci&#243;n de estos autoanticuerpos antes de la colectom&#237;a podr&#237;a predecir el desarrollo de la inflamaci&#243;n del reservorio&#46; Algunos estudios posteriores confirman este dato<span class="elsevierStyleSup">50&#44;99</span>&#44; mientras que en otros no se encuentran diferencias significativas en cuanto a la presencia de ANCA y el desarrollo de reservoritis<span class="elsevierStyleSup">95&#44;97&#44;100</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores gen&#233;ticos y ANCA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha postulado que determinados factores gen&#233;ticos desempe&#241;ar&#237;an un papel importante en la producci&#243;n de ANCA en la EICI&#44; fundamentalmente en la CU&#46; Las diferencias observadas en cuanto a su prevalencia en diferentes &#225;reas geogr&#225;ficas y grupos &#233;tnicos apoyan la hip&#243;tesis de que su producci&#243;n podr&#237;a tener condicionantes gen&#233;ticos&#44; modulados por determinados factores ambientales&#46; A este respecto&#44; el trabajo de Oudkerk Pool et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> compara la frecuencia de ANCA en la CU en diferentes regiones europeas&#44; observando diferencias importantes entre unas &#225;reas y otras&#46; En cuanto a su presencia en diferentes grupos &#233;tnicos&#44; Habeeb et al<span class="elsevierStyleSup">75</span> detectaron una prevalencia de ANCA en pacientes con CU en la India de tan s&#243;lo el 3&#37;&#46; En Jap&#243;n&#44; Kaneko et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> hallaron una frecuencia de ANCA baja&#44; un 35&#37; en la CU y un 0&#37; en la EC&#46; Los valores observados por Sung et al <span class="elsevierStyleSup">46</span> en China son similares a los de Europa &#40;el 73&#37; en la CU y el 25&#37; en la EC&#41; y a los de Kim et al<span class="elsevierStyleSup">55 </span>en Corea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos a&#241;os se ha valorado la importancia de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;HLA&#41; en la susceptibilidad gen&#233;tica a padecer estas enfermedades&#46; En la CU&#44; diversos estudios en pacientes japoneses&#44; norteamericanos &#40;jud&#237;os y no jud&#237;os&#41; y europeos &#40;no jud&#237;os&#41; sugieren que los genes HLA de la clase II son determinantes de susceptibilidad gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; Algunos autores apoyan la hip&#243;tesis de que los ANCA podr&#237;an representar un marcador gen&#233;tico de un subgrupo de pacientes con CU como expresi&#243;n de una alteraci&#243;n de su inmunorregulaci&#243;n&#46; En esta l&#237;nea&#44; se ha detectado una prevalencia elevada de pANCA en familiares sanos de pacientes con CU ANCA-positivos<span class="elsevierStyleSup">36&#44;51</span>&#44; hallazgo no confirmado por otros autores<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67&#44;101&#44;102</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Yang et al<span class="elsevierStyleSup">103</span> observaron una frecuencia significativamente mayor de ANCA en gemelos monocig&#243;ticos de pacientes afectados de CU&#44; sin que ello ocurriera en los correspondientes hermanos sanos&#46; Los mismos autores<span class="elsevierStyleSup">41 </span>observaron en un grupo de pacientes mixto &#40;jud&#237;os y no jud&#237;os&#41; en los EE&#46;UU&#46; que los pacientes con CU ANCA-positivos ten&#237;an una frecuencia significativamente elevada del ant&#237;geno HLA-DR2 comparado con los controles ANCA-negativos&#59; por otro lado&#44; las pacientes con CU ANCA-negativos ten&#237;an una frecuencia significativamente elevada del alelo DR4&#46; Esta observaci&#243;n no ha podido ser confirmada por otros estudios&#44; apunt&#225;ndose la posibilidad de que la asociaci&#243;n HLA-DRB1&#42;1502&#44; rara en EE&#46;UU&#46;&#44; pudiera sugerir alg&#250;n desequilibrio entre el HLA-DR2 y algunos genes que condicionar&#237;a una mayor susceptibilidad para la CU en ciertos grupos &#233;tnicos<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Recientemente&#44; Satsangi et al<span class="elsevierStyleSup">81</span> han valorado la relaci&#243;n existente entre la presencia o ausencia de ANCA&#44; el genotipo HLA y diversos patrones cl&#237;nicos en 236 pacientes con EICI&#46; En el estudio&#44; se observaron relaciones significativas entre el <span class="elsevierStyleItalic">status</span> ANCA y el genotipo HLA&#44; hallando una asociaci&#243;n positiva entre la presencia de ANCA&#44; con nivel de uni&#243;n elevado en el ELISA&#44; en pacientes con CU y el haplotipo DR3 DQ2 TNF2 &#40;DRB1&#42;0301 DQB1&#42;0201 TNF2&#41;&#46; Este haplotipo tiene un considerable inter&#233;s ya que en un reciente estudio europeo se ha sugerido que podr&#237;a ser predictivo de CU extensa<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; En el estudio de Satsangi et al<span class="elsevierStyleSup">81</span> antes mencionado&#44; en los pacientes con CU no se encuentra asociaci&#243;n entre la presencia de ANCA y los haplotipos DR2 y DR4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SIGNIFICADO DE LOS ANCA EN LA EICI</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la etiolog&#237;a de la EICI sigue siendo desconocida&#44; los fen&#243;menos de autoinmunidad desempe&#241;an un papel importante en su patogenia&#46; Pearlmann y Broberger<span class="elsevierStyleSup">106 </span>describieron en 1963 la presencia s&#233;rica de anticuerpos frente a c&#233;lulas col&#243;nicas en pacientes afectados de CU&#46; Desde entonces&#44; numerosos estudios han identificado diversos autoanticuerpos dirigidos frente a constituyentes de la mucosa col&#243;nica&#46; Los estudios m&#225;s recientes van dirigidos a la identificaci&#243;n de los ant&#237;genos frente a los que se dirigen estos autoanticuerpos&#44; con el fin de conocer mejor los posibles mecanismos patog&#233;nicos implicados<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios gen&#233;ticos y epidemiol&#243;gicos han aportado multitud de datos que apoyan el importante papel de la predisposici&#243;n gen&#233;tica en el desarrollo de la enfermedad&#46; En este contexto&#44; los ANCA podr&#237;an representar un marcador serol&#243;gico de heterogeneidad gen&#233;tica en un subgrupo de pacientes con CU&#46; Esta hip&#243;tesis se sustenta&#44; pese a que los datos son discordantes&#44; tanto en el hecho de que se ha documentado una frecuencia elevada de ANCA en familiares sanos de primer grado de pacientes con CU como en la asociaci&#243;n entre la presencia de los ANCA y diversos haplotipos HLA de la clase II &#40;HLA DR2&#41; y ciertos genotipos HLA<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; Los datos de estudios realizados en los EE&#46;UU&#46; y en Europa parecen indicar que la CU y la EC representar&#237;an un grupo heterog&#233;neo de alteraciones relacionadas que se transmitir&#237;an mediante herencia polig&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">109</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En lo que se refiere a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; se ha sugerido que&#44; puesto que la positividad de los ANCA es mucho mayor en la CU&#44; su determinaci&#243;n podr&#237;a ser &#250;til para el diagn&#243;stico diferencial entre ambas enfermedades&#44; sobre todo en casos de EC con afectaci&#243;n col&#243;nica exclusiva&#44; cuando existen dudas diagn&#243;sticas con los m&#233;todos de diagn&#243;stico habituales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No obstante&#44; ciertos aspectos permanecen pendientes de resolver&#44; particularmente si la extensi&#243;n del proceso o la actividad inflamatoria guardan relaci&#243;n con la presencia de estos autoanticuerpos&#46; En este sentido&#44; los datos son contradictorios&#44; aunque la mayor&#237;a de los trabajos no observan relaci&#243;n entre la actividad de la enfermedad y la positividad de los ANCA&#44; con lo que &#233;stos parecen ser algo m&#225;s que un epifen&#243;meno de inflamaci&#243;n col&#243;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El significado de los ANCA en los pacientes con EC est&#225; tambi&#233;n por determinar&#46; Es frecuente observar&#44; en la mayor&#237;a de los estudios&#44; que muchos pacientes con EC presentan positividad a t&#237;tulos bajos o con bajos niveles de uni&#243;n en el ELISA&#46; Esto&#44; unido a la elevada frecuencia del patr&#243;n citoplasm&#225;tico observado por algunos autores<span class="elsevierStyleSup">60&#44;80</span>&#44; ha planteado la sugerencia de que estos ANCA ser&#237;an un falso positivo de la determinaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">110</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las diferencias observadas en cuanto a la frecuencia entre diferentes &#225;reas geogr&#225;ficas y grupos &#233;tnicos&#44; si bien podr&#237;an explicarse por la influencia de ciertos factores gen&#233;ticos y ambientales&#44; tambi&#233;n podr&#237;an atribuirse a diferencias metodol&#243;gicas&#46; En efecto&#44; no existe en la actualidad consenso sobre cu&#225;l es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para la determinaci&#243;n de los ANCA&#46; La IFI&#44; el ELISA&#44; e incluso la tinci&#243;n con fosfatasa alcalina&#44; se utilizan de manera indistinta en muchos centros&#46; Tambi&#233;n existen diferencias en cuanto a la fijaci&#243;n y diluci&#243;n de los sueros&#46; Todo ello contribuye a la amplia variabilidad de las frecuencias comunicadas&#46; Ser&#237;a deseable la estandarizaci&#243;n de la t&#233;cnica con el fin de minimizar las diferencias metodol&#243;gicas&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El ant&#237;geno &#40;o ant&#237;genos&#41; frente al que reaccionan los ANCA en la EICI no se conoce con exactitud&#46; Recientemente&#44; Targan et al<span class="elsevierStyleSup">111</span> han demostrado la producci&#243;n espont&#225;nea de estos autoanticuerpos por las c&#233;lulas de la l&#225;mina propia del colon en pacientes con CU&#46; Contrariamente a lo que en un principio se pensaba&#44; parece que los ant&#237;genos frente a los que reaccionan los ANCA en la EICI no se localizan en el citoplasma de los neutr&#243;filos&#44; sino en el n&#250;cleo celular&#46; A este respecto&#44; algunos autores&#44; utilizando un modelo experimental en ratones que remeda la mucosa col&#243;nica de los pacientes con CU<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#44; identificaron un ep&#237;topo de la histona humana H1 como posible ant&#237;geno diana&#59; utilizando pANCA monoclonales humanos&#44; definieron reacciones cruzadas con algunos ant&#237;genos&#44; entre ellos prote&#237;nas bacterianas de la flora comensal&#46; Estos resultados sugieren que una respuesta gen&#233;ticamente predispuesta frente a ciertos ant&#237;genos bacterianos podr&#237;a generar reacciones frente a un ep&#237;topo de la histona H1 con la subsiguiente producci&#243;n de pANCA&#46; Probablemente&#44; la identificaci&#243;n de los ant&#237;genos frente a los que reaccionan&#44; as&#237; como su relaci&#243;n con otros ant&#237;genos del ambiente&#44; ayudar&#225; a conocer mejor los mecanismos inmunopatog&#233;nicos implicados en el desarrollo de la enfermedad&#46; 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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

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2024 Agosto	317	0	317
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