El linaje celular asociado a la úlcera y los péptidos trefoil: un sistema de reparación de la mucosa gastrointestinal

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Las glándulas de esta nueva línea celular ya fueron descritas por Liber en 1951 en un caso de ileítis terminal, siendo denominadas entonces glándulas pilóricas aberrantes por su parecido con las glándulas existentes en la región yuxtapilórica del estómago y del duodeno3. Liber propuso que estas glándulas aparecían junto a las úlceras ileales para compensar la destrucción de las glándulas mucíparas de las vellosidades en pacientes con enfermedad de Crohn. Hasta hace pocos años, se consideraba que esta proliferación era una metaplasia, habiendo recibido distintas denominaciones como metaplasia pilórica, seudopilórica, gástrica o metaplasia de las glándulas de Brunner4,5. Sin embargo, recientemente han sido descritas las fases del desarrollo del LCAU, y se ha demostrado mediante estudios de inmunohistoquímica e hibridación in situ, que esta proliferación glandular no es una metaplasia, sino una nueva línea de diferenciación celular1. El LCAU no sólo aparece en la enfermedad de Crohn, sino también en otras enfermedades que producen una inflamación y ulceración crónica de la mucosa del tubo digestivo como la úlcera péptica, gástrica o duodenal, y la esofagitis por reflujo, en la que aparece asociado a la metaplasia de Barrett6,7. Glándulas similares también se han descrito en la inflamación crónica del páncreas, vesícula biliar, trompas de Falopio, vejiga urinaria y pólipos nasales8. El LCAU produce un conjunto de proteínas implicadas en el mantenimiento y reparación de la mucosa gastrointestinal: factor de crecimiento epidérmico (EGF)1, factor transformador del crecimiento alfa (TGF- * ), inhibidor de la secreción pancreática de tripsina (PSTI), lisozima y los péptidos trefoil. La secreción de estas proteínas en el microambiente que rodea la úlcera estimula la proliferación y migración celular favoreciendo la curación de las mucosas y potenciando el mecanismo de la citoprotección8,9. Por todo ello, esta línea celular es considerada como la responsable de un mecanismo de reparación de la mucosa gastrointestinal. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS E INMUNOHISTOQUÍMICAS El LCAU consiste en un conjunto de estructuras acinares localizadas en la lámina propia y dotadas con un conducto de drenaje hacia la superficie del epitelio. Todos los componentes están recubiertos por un epitelio cuboideo o columnar bajo, con un núcleo basal y productor de mucina neutra, PAS (periodic acid Schiff) positiva, a diferencia de las células mucosas intestinales que contienen principalmente mucoproteínas ácidas que se tiñen con azul Alcián. La mucoproteína neutra secretada por estas glándulas es codificada por el gen MUC1 y reconocida de forma característica por los anticuerpos monoclonales HMFG1 en las células acinares y HMFG2 en las células de superficie, lo que refleja diferencias en el patrón de glucosilación de la molécula, de acuerdo con su posición en la glándula1,10. HISTOGÉNESIS DEL LCAU Se ha propuesto que la ulceración de la mucosa es la señal para el inicio del desarrollo de esta línea celular, que tendría lugar cerca del margen de la úlcera en respuesta a la presencia de algún factor inductor, probablemente de origen mesenquimal. El crecimiento se inicia como un «brote» mediante diferenciación directa a partir de las células pluripotenciales localizadas en la base de las criptas adyacentes a la úlcera. Este grupo de primeras células migra en sentido distal hasta alcanzar la lámina propia donde se ramifica para formar una nueva glándula que conserva su unión con la cripta a partir de la que se origina. Esta nueva glándula desarrolla un conducto que, en el caso del intestino delgado, asciende a través del tejido conectivo de la vellosidad contigua hasta alcanzar la superficie mucosa a través de una estoma que permitirá el paso de la secreción a la luz intestinal. Además, el epitelio ductal prosigue su desplazamiento hacia la superficie de la vellosidad, cubriendo parte de ella (fig. 1). Se ha comprobado que a medida que tiene lugar la migración de la línea celular se produce un cambio en la expresión de los oligosacáridos de la membrana, lo que sugiere que el proceso de diferenciación continúa mientras las células se desplazan hacia la superficie. Se cree que todas las stem cells del tubo digestivo pueden producir esta línea celular en respuesta a la ulceración crónica. <img src="1423901.GIF" width="232" height="375"></img> Es especialmente interesante que la proliferación celular no está implicada en la morfogénesis del LCAU, tal y como lo demuestran la ausencia de actividad proliferativa y el resultado negativo de las tinciones con anticuerpos monoclonales, como el MIB-1 frente al antígeno del ciclo celular Ki67 y el PC10 frente al antígeno celular de proliferación nuclear (PCNA). Dada la falta de actividad proliferativa en el desarrollo del LCAU, se ha propuesto que la línea celular completa es el resultado de sucesivas divisiones a partir de las stem cells de la cripta de la que se origina. Sin embargo, una vez que se ha formado el conducto, es evidente la aparición de una zona proliferativa con actividad PCNA en la zona central del mismo. Además, a medida que el conducto progresa hacia la superficie, las células PCNA positivas son sustituidas por células no proliferativas, de forma que el LCAU maduro presenta un compartimiento proliferativo en el cuello de la glándula, de forma similar a como ocurre sólo en las glándulas antrales gástricas1,11. La teoría del desarrollo del LCAU ha sido deducida del análisis histológico de múltiples secciones en las que han sido comparadas con unidades glandulares, aparentemente en diferentes estadios de evolución. La reciente descripción de un modelo animal para el estudio del LCAU permitirá conocer su desarrollo en el tiempo y resolver algunos interrogantes sobre su formación12. PÉPTIDOS SECRETADOS POR EL LCAUFactor de crecimiento epidérmico El EGF es el prototipo de un grupo de polipéptidos promotores de la proliferación y migración celular que comparten una secuencia homóloga, se unen al mismo receptor (EGFR) y tienen una actividad biológica similar. Los cinco miembros de esta familia son el EGF, el factor TGF- * , el EGF unido a la heparina (HB-EGF), la amfirregulina (AR) y la betacelulina (BTC). El EGF es secretado en el tubo digestivo por las glándulas salivares, glándulas antrales y pilóricas del estómago, glándulas de Brunner13 y por el área acinar del LCAU1. Su concentración en el jugo gástrico es de 500 ng/l, mientras que la concentración en orina es una décima parte. La concentración del EGF en plasma es muy baja y circula, casi en su totalidad, unido a las plaquetas14,15. El EGF es un potente estímulo de la proliferación in vitro e in vivo16. La administración parenteral de EGF ha demostrado tener un efecto citoprotector en diferentes modelos experimentales de ulceración gástrica y duodenal17-21 y, además, estimula la proliferación de la mucosa intestinal atrófica en ratas alimentadas con nutrición parenteral total22. La administración enteral del EGF sólo tiene un efecto mitogénico sobre la mucosa intestinal lesionada17,18, pero no estimula la proliferación celular en la mucosa intestinal sana23. Se ha demostrado que, tanto en el tubo digestivo de la rata como en la mucosa gastrointestinal humana, el receptor del EGF se encuentra localizado en la membrana laterobasal de los enterocitos y no en el borde apical, lo que apoya la hipótesis de que su acción no tiene lugar en la propia luz intestinal. Un aumento de la permeabilidad de la mucosa del intestino dañado permitiría que el EGF alcanzara los receptores y estimulara la reparación15,23-25. El EGF no sólo estimula la proliferación celular, sino que también es un potente mitógeno. Recientemente se ha descubierto que este factor de crecimiento es capaz de inhibir la función de las E-cadherinas, moléculas de adhesión celular, mediante la fosforilación de las ß -cateninas, lo que explicaría su efecto sobre la migración celular26. Todos los estudios realizados sugieren que la principal función del EGF consiste en actuar como un agente reparador en aquellos puntos en los que la mucosa gastrointestinal ha sido dañada, mientras que desempeña un papel menor en el crecimiento normal del epitelio intestinal. De esta forma, el EGF secretado por el LCAU o por las glándulas de Brunner actuaría mediante un mecanismo paracrino sobre las células adyacentes, promoviendo la proliferación y migración celular como parte del proceso de curación de la mucosa14,27. Los estudios clínicos realizados con el EGF son pocos, aunque los primeros trabajos sugieren que éste podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, la enterocolitis necrosante o la úlcera gástrica28,29. La lenta aplicación clínica del EGF se debe, en parte, al temor de que la actividad mitogénica de este péptido pudiera favorecer la aparición de tumores. Un estudio reciente propone, en este sentido, la combinación del EGF con los péptidos trefoil para mejorar la capacidad reparadora de la mucosa sin incrementar la actividad mitogénica30. Factor transformador del crecimiento alfa El TGF- * es un polipéptido cuya forma definitiva consta de 50 aminoácidos y que, a diferencia del EGF, es producido por la mayoría de las células de la mucosa gastrointestinal, además de por el LCAU31. A pesar de que sólo un 35% de su secuencia es idéntica a la del EGF, su actividad biológica es muy similar, y se une al mismo receptor también por un mecanismo autocrino o paracrino. El TGF- * inhibe la secreción gástrica y estimula la proliferación y la migración celular32,33. Sin embargo, existen algunas diferencias entre ambos factores de crecimiento. Winkler et al34 desarrollaron un anticuerpo anti-EGFR que inhibe la acción del TGF- * y no la del EGF, lo que sugiere que los dos péptidos se unen de forma diferente al mismo receptor. Otros autores han demostrado que el itinerario intracelular y la degradación del complejo formado entre el TGF- * y el EGF con el receptor es distinto35. Las diferencias entre ambos péptidos no están sólo en el mecanismo de acción celular. Mediante técnicas de inmunohistoquímica se ha comprobado que el TGF- * se localiza fundamentalmente en la porción proximal, no proliferativa, de las glándulas, por lo que se ha sugerido que su principal función es modular la diferenciación y migración más que la división celular36. La amplia distribución del TGF- * por todo el tubo digestivo ha hecho que algunos autores consideren el complejo TGF- * -EGFR más fisiológico que el formado con el EGF. En este sentido, Playford considera que el TGF- * es un péptido que mantiene la integridad de la mucosa más que ser un agente reparador15. Péptidos trefoil La familia de los péptidos trefoil está constituida por varias proteínas de pequeño tamaño descubiertas en los últimos años y que, en la especie humana, están ampliamente distribuidas en el tubo digestivo, donde parecen tener una función reparadora de la mucosa en asociación con las mucoproteínas que recubren el epitelio intestinal. La existencia de varios péptidos homólogos en diferentes especies de anfibios demuestra que este grupo de proteínas posee un elevado grado de conservación a lo largo de la evolución27,37-39. Estos péptidos comparten una estructura común que se caracteriza por la existencia de uno o más dominios en cada uno de los cuales hay seis residuos de cisteína con tres enlaces de disulfuro, de forma similar a la estructura del EGF. Sin embargo, la especial disposición de los puentes de disulfuro da lugar a una estructura terciaria, única y característica, con tres asas dentro de la cadena de aminoácidos que se asemejan a las hojas de un trébol (trefoil en inglés) y que da el nombre a esta nueva familia de péptidos40. Esta compacta estructura terciaria es la causante de su resistencia a la degradación por el ácido y las proteasas luminales41. Cada dominio trefoil, denominado también dominio P42, representa la unidad básica que en algunas especies animales llega a repetirse hasta seis veces37. En la tabla I se muestran los péptidos trefoil descritos hasta el momento en los mamíferos. Mientras que el TFF1 y el TFF3 contienen un solo dominio trefoil, la estructura del TFF2 está constituida por dos dominios37,39,40. Junto a la denominación común TFF (trefoil factor family), propuesta recientemente43, aparece el nombre que recibieron cada uno de estos péptidos cuando fueron descubiertos. <img src="142390A.GIF"></img>TFF1 (péptido asociado al cáncer de mama: pS2) La primera molécula descrita de esta nueva familia fue el TFF1, originalmente llamado pS2 o BCEI (breast cancer estrogen-inducible), un polipéptido de 60 aminoácidos con un péptido señal de 24 (fig. 2). Esta proteína es el resultado de la expresión de un gen descubierto por Masiakowski en 1982 durante el estudio del ADN de una línea celular humana de cáncer de mama denominada MCF-746. El gen que codifica el TFF1 está en el cromosoma 21 (q 22-3) y en sentido 5' se ha encontrado un gen regulador cuya activación por los estrógenos aumenta la velocidad de transcripción (enhancer)47. Un 50% de las muestras de cáncer de mama obtenidas por biopsia contienen el pS2 o TFF148 y algunos autores consideran su presencia como un factor de buen pronóstico. La expresión del gen TFF1 es más frecuente en el grupo de pacientes que tienen una buena respuesta al tratamiento hormonal, y se asocia a una remisión más larga y a una mayor supervivencia48,49. Además del cáncer de mama, otros tumores también sintetizan este péptido, como el cáncer gástrico, cáncer colorrectal o el carcinoma de vesícula biliar38. <img src="1423902.GIF" width="232" height="271"></img> Sin embargo, a pesar de todos estos hallazgos, el TFF1 no es un marcador tumoral. Esta proteína es un producto normal de la mucosa del estómago, secretada por el epitelio superficial y por las células foveolares del cuerpo y antro, alcanzando una elevada concentración en el jugo gástrico (30-100 µ g/l)50,51. La porción superior del conducto y las células superficiales de las glándulas de Brunner del duodeno también secretan el TFF18. En condiciones normales no hay expresión del TFF1 en el intestino delgado, aunque ha sido descrito en algunas células caliciformes en el colon52. Estudios in vitro en distintas líneas celulares han demostrado que la transcripción del gen TFF1 es activada por los ácidos biliares53, interleucinas 6 y 754 y por el EGF, que actúa sobre el mismo gen regulador que los estrógenos37,47. TFF2 (polipéptido espasmolítico: SP) En el mismo año en que fue identificado el TFF1, Jorgensen et al55 aislaron en el jugo pancreático porcino el segundo miembro de esta familia, el pTFF2, denominado originalmente polipéptido pancreático espasmolítico (PSP), ya que la inhibición de la contracción del músculo liso fue uno de sus primeros efectos farmacológicos descritos56. La mucosa gástrica porcina también secreta PSP. La secuencia identificada contiene 106 aminoácidos en una única cadena con siete puentes de disulfuro. Esta nueva proteína es resistente a la digestión con tripsina, lo que explica su estabilidad en la secreción pancreática. Thim57 y Baker58 descubrieron en 1988 la existencia de una secuencia homóloga entre el pS2 (TFF1) y el PSP (pTFF2) y describieron por primera vez la característica estructura terciaria basada en el dominio trefoil40, confirmada posteriormente mediante espectroscopia por resonancia nuclear magnética59. El polipéptido espasmolítico humano (hTFF2), homólogo del TFF2 porcino (pTFF2), fue aislado en 199060, tras la identificación del gen que lo codifica, muy próximo al gen TFF161. Al igual que el pTFF2, el hTFF2 es secretado en condiciones normales por el estómago. Sin embargo, el páncreas humano no secreta este péptido. El gen TFF2 es expresado en las células mucosas del cuello de las glándulas gástricas, en las regiones basales de las glándulas antrales y pilóricas49, y por las células ductales de las glándulas de Brunner8. El TFF2 se expresa también en la metaplasia de Barrett y en algunas neoplasias50. Los mecanismos que controlan su producción son desconocidos62. TFF3 (factor intestinal trefoil: ITF) En 1991, Suemori et al63 identificaron en el epitelio intestinal de la rata el rTFF3, proteína de 59 aminoácidos cuya denominación original era ITF. Recientemente ha sido descrita la secuencia del homólogo humano (hTFF3) de la que se han publicado dos versiones, una de ellas denominada hP1.B, que difieren en cuatro aminoácidos del extremo C-terminal64,65. El gen que codifica el hTFF3 se encuentra también en la región cromosómica 21 (q 22-3), lo que sugiere la existencia de alguna unión física con los genes que expresan los otros dos péptidos trefoil66. El rTFF3 y el hTFF3 son secretados, casi exclusivamente, por las células mucosas intestinales o células caliciformes, que producen mucoproteínas ácidas64. A diferencia de las observaciones iniciales, la expresión del hITF también se ha descrito en la mucosa gástrica, lo que podría ser explicado por la presencia de metaplasia intestinal65,67. El TFF3 se expresa también, de forma ectópica, por líneas celulares derivadas de carcinomas de mama, pulmón, hígado y estómago67,68, cuyo significado funcional se desconoce. La producción de TFF3 no está modulada por el EGF y sí por la acetilcolina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que incrementan rápidamente su expresión69, por lo que se ha sugerido que los péptidos trefoil están integrados en los mecanismos de protección de la mucosa a través del sistema neuroendocrino. Expresión de los péptidos trefoil en el LCAU En condiciones fisiológicas normales, los tres péptidos trefoil descritos en la especie humana son secretados de forma específica en distintos segmentos del tubo digestivo: TFF1 y TFF2 en la mucosa del estómago y duodeno y TFF3 en la mucosa del intestino delgado y colon. Sin embargo, en determinadas enfermedades inflamatorias crónicas, el LCAU produce TFF1, TFF2 y en ocasiones TFF365, de forma ectópica y en grandes cantidades. Mediante técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ, se ha comprobado que el área glandular y las células del segmento inferior del conducto del LCAU sintetizan el ARNm y la proteína del TFF2, mientras que las células de la porción superior del conducto y de la superficie del epitelio secretan el TFF18,70. Además de las células mucosas intestinales, secretoras en condiciones normales de TFF3, las células neuroendocrinas adyacentes al LCAU adquieren la capacidad de expresar el gen TFF1 estimuladas por el EGF, fenómeno denominado reclutamiento71. La secreción del TFF1 por estos dos tipos celulares tan distintos tiene lugar en los mismos gránulos en los que se secretan el moco y los péptidos neuroendocrinos, respectivamente, lo que se conoce como colocalización. En el caso de las células caliciformes, la secreción del TFF1 tiene lugar en la luz intestinal junto con las mucinas, mientras que la secreción de las células neuroendocrinas puede actuar en el espacio intersticial mediante un mecanismo paracrino o por vía sistémica como las hormonas. El papel del TFF1 en este caso es completamente desconocido, aunque algunos estudios ya han demostrado valores del TFF1 en sangre significativamente elevados en pacientes con enfermedad de Crohn activa72. Las hormonas secretadas en asociación con el TFF1 por estas células endocrinas reclutadas incluyen enteroglucagón, serotonina y somatostatina. No se ha demostrado expresión del TFF1 por los enterocitos ni por las células de Paneth alrededor del LCAU71,73. Funciones de los péptidos trefoil como agentes reparadores de la mucosa intestinal Numerosos estudios apoyan la hipótesis que propone que los péptidos trefoil contribuyen de forma significativa a la defensa de la mucosa gastrointestinal21,74-76. El TFF1 y TFF2 son expresados en cantidades elevadas en el margen de las úlceras pépticas gástricas y duodenales8,77. Asimismo, varios modelos experimentales de ulceración gástrica en la rata han confirmado un incremento en la expresión de los genes que codifican los péptidos trefoil21,78,79 (fig. 3). En uno de estos estudios, Alison et al15,21 demostraron la expresión secuencial del rTFF2, rTFF3, EGF y TGF- * en el tejido de regeneración, destacando la aparición precoz del rTFF2 en el proceso de curación (30 min después de provocar la úlcera), por lo que ha sido calificado como péptido de respuesta rápida15,21. <img src="1423903.GIF" width="232" height="287"></img> La administración intragástrica de los péptidos trefoil tiene un efecto protector frente a la ulceración del estómago producida por el etanol y la indometacina30,75. En un estudio reciente, Mashimo et al81 demostraron que los ratones a los que se les había bloqueado el gen que expresa el TFF3 (knock-out) presentaban graves lesiones en la mucosa del colon, semejantes a la colitis ulcerosa, tras la ingestión de sulfato de dextrano con el agua, en comparación con ratones normales. Playford et al76 provocaron el efecto contrario y crearon un ratón transgénico que expresaba en exceso el TFF1 en toda la mucosa del yeyuno, cuya resistencia al daño producido con indometacina era significativamente mayor que la de los controles. Se ha sugerido que los péptidos trefoil pudieran tener un efecto mitogénico82. Sin embargo, la adición de estos péptidos a distintos cultivos celulares no ha tenido ningún efecto significativo sobre la proliferación74. Mecanismos de acción de los péptidos trefoil La interacción entre los péptidos trefoil y las mucinas epiteliales parece ser fundamental en el efecto protector y reparador que proporcionan. Las mucinas constituyen un grupo heterogéneo de glucoproteínas, que pueden actuar como proteínas transmembrana o como productos de la secreción en la superficie de las mucosas, desempeñando funciones de adhesión y protección celular. Se caracterizan por contener gran cantidad de residuos de prolina, treonina y serina (regiones PTS), que en un alto porcentaje están O-glucosilados, lo que hace que estas moléculas tengan una estructura filamentosa y formen un gel en la superficie del epitelio. En la especie humana se han identificado nueve genes de mucinas (MUC 1-4, MUC 5B, MUC 5A/C y MUC 6-8) expresados por epitelios tan distintos como la mucosa del tubo digestivo, páncreas, bronquios, mama, útero o próstata83. En el tubo digestivo existe una clara asociación entre la secreción de mucinas y los péptidos trefoil: el TFF1 y el TFF2 son producidos por epitelios secretores de mucinas neutras (glándulas gástricas, glándulas de Brunner y LCAU) que están codificadas por el gen MUC1, mientras que el TFF3 es secretado junto con las mucoproteínas ácidas (células caliciformes del intestino delgado y colon) codificadas por los genes MUC2 y MUC3. Se ha sugerido que los dominios ricos en cisteína son esenciales para el proceso de polimerización que conduce a la formación de un gel viscoso por las mucinas42 y que constituye uno de los principales mecanismos de defensa de la mucosa. Kindon et al84 demostraron un aumento en la viscosidad del moco tras añadir péptidos trefoil, así como la acción sinergística de ambos en la protección del epitelio intestinal frente a diferentes agresiones. Tanaka et al85 han demostrado recientemente que la interacción del TFF2 con las mucinas de la mucosa gástrica resulta en la inhibición de la permeación de protones a través de la capa de moco. Según estos hallazgos, la función de estos péptidos sería, para algunos investigadores, puramente estructural86. El resultado de otros estudios indica, sin embargo, que la aportación de los péptidos trefoil a la defensa del tubo digestivo es más compleja. La restitución epitelial es un mecanismo fundamental de protección que permite la rápida restauración de la integridad de la mucosa gastrointestinal, evitando que una lesión superficial se transforme en una gran úlcera. Este mecanismo reparador se caracteriza por la rápida migración de las células epiteliales desde los márgenes de la úlcera hacia la membrana basal denudada. Estudios experimentales han demostrado que este proceso se inicia a los pocos minutos de la agresión y que es independiente de la proliferación celular, que no tiene lugar hasta 24-48 h después87. La proliferación del epitelio está modulada por varios factores de crecimiento, especialmente EGF y TGF- * , pero la regulación de la restitución es menos conocida. Las citocinas y el interferón- * son responsables, en parte, de este proceso. El efecto mitógeno de estas proteínas se debe a un aumento en la expresión del TGF- ß 88, pero no se conoce exactamente el mecanismo mediante el cual incrementan la migración celular. Probablemente, es el resultado de cambios en la interacción entre células, y entre éstas y la matriz extracelular89,90. Los resultados de varios estudios sugieren que los péptidos trefoil también intervienen en la regulación de esta primera fase de la curación. El rápido incremento en la síntesis de estos péptidos tras la formación de una úlcera apoya esta hipótesis21. Se ha demostrado in vitro que el TFF2 y el TFF3 aumentan la velocidad de migración celular. Sin embargo, a diferencia de las citocinas, el efecto de los péptidos trefoil es independiente del TGF- ß , puesto que la presencia de anti-TGF- ß no bloquea su acción74,91. Al igual que ocurre con el EGF, el efecto mitógeno de los péptidos trefoil parece ser el resultado de la fosforilación de la ß -catenina y la consiguiente disminución de la función de la E-cadherina, molécula transmembrana fundamental en el proceso de adhesión celular43,92. Determinados cambios en la estructura de los péptidos trefoil son también esenciales en la ejecución de sus funciones. Aunque el TFF3 contiene un único dominio trefoil, la dimerización de la molécula ocurre de forma natural93 y su actividad biológica es mayor comparada con la del TFF3 monómero94. Los receptores sobre los que actúan los péptidos trefoil no han sido todavía identificados. Estudios experimentales han demostrado que la dosis efectiva es mucho menor cuando se utiliza la vía de administración subcutánea, en comparación con la vía enteral, por lo que se ha sugerido que se encuentran en la membrana basolateral50. En 1995 se identificó una proteína transmembrana cuyo componente citoplasmático es fosforilado rápidamente tras la unión al rTFF3, y que podría formar parte de su receptor. La disponibilidad de péptidos trefoil obtenidos a partir de ADN recombinante y la utilización de animales transgénicos81 permitirán conocer muy pronto nuevas funciones de este grupo de proteínas96,97. En un reciente estudio, la inactivación del gen TFF1 en ratones dio lugar a la aparición de adenomas y carcinomas intramucosos en el estómago, por lo que ya se ha sugerido la posibilidad de que estemos ante genes supresores de tumores98. EL LCAU Y OTROS SISTEMAS REPARADORES DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL El LCAU tiene varias características en común con las células mucosas del cuello de las glándulas gástricas (mucous neck cells)99, así como con las glándulas de Brunner y las glándulas pilóricas. Todas estas estructuras glandulares se localizan en la lámina propia y están recubiertas por células cuboideas productoras de mucoproteínas neutras. Asimismo, todas ellas producen el EGF y péptidos trefoil, lo que indica su función como sistemas reparadores de la mucosa intestinal. La histogénesis de las glándulas de Brunner durante la vida embrionaria es también semejante a la del LCAU, creciendo desde la base de las jóvenes criptas duodenales9. Las diferentes líneas epiteliales del tubo digestivo ponen de manifiesto una marcada heterogeneidad en la expresión de los oligosacáridos de membrana, demostrada en estudios histoquímicos por los diferentes perfiles de unión a las lectinas. Sin embargo, la expresión de los oligosacáridos en el LCAU y las glándulas de Brunner es muy similar2. No obstante, hay diferencias importantes entre estos epitelios glandulares. La estructura acinar del LCAU está algo menos desarrollada que la de las glándulas de Brunner y sus compartimientos proliferativos tienen una disposición diferente. Mientras que en la fase final del desarrollo del LCAU se forma una zona proliferativa en el cuello del conducto100, al igual que en las glándulas gástricas, la actividad proliferativa de las glándulas de Brunner está limitada al tercio inferior como sucede en las criptas intestinales9. Las diferencias entre estas líneas celulares afectan también a su secreción. Aunque el EGF es producido por ambas proliferaciones glandulares13, el TGF- * sólo ha sido demostrado en el LCAU31. Además, el patrón de distribución de los péptidos trefoil es también diferente. Mientras que la porción superficial de las glándulas de Brunner expresa tanto el TFF1 como el TFF2, la porción proximal del conducto del LCAU y su extensión a la superficie sólo producen TFF12. Sin embargo, la principal característica del LCAU es que aparece en sitios donde previamente no existía, mientras que las células mucosas del cuerpo gástrico99, las glándulas de Brunner y las pilóricas son estructuras histológicas constantes. Estas glándulas se encuentran en el tramo del intestino donde la secreción es especialmente hostil, por lo que su presencia parece formar parte de un ciclo fisiológico de daño y reparación de la mucosa. Por el contrario, la mucosa del resto del tubo digestivo no está amenazada por el contenido luminal, por lo que no precisa, en condiciones normales, de estos sistemas reparadores. En determinadas circunstancias como la enfermedad de Crohn o la esofagitis por reflujo, esta situación cambia, produciéndose la ulceración de la mucosa que parece ser la señal para el desarrollo del LCAU. Todo parece indicar que el linaje celular asociado a la úlcera asume el papel de las glándulas de Brunner en aquellos puntos del tubo digestivo no preparados para la agresión2. Existe otra línea celular que comparte características con el LCAU, pero que no puede ser considerada un sistema de reparación: los pólipos hiperplásicos. Se trata de lesiones benignas de histogénesis desconocida y que aparecen en el colon en poblaciones con riesgo de presentar un carcinoma colorrectal, según han demostrado estudios epidemiológicos. Sin embargo, la historia natural de estas lesiones es poco conocida y no hay evidencias que apoyen una secuencia pólipos hiperplásicos-carcinoma, por lo que no son consideradas lesiones premalignas101,102. El estudio morfológico de estas lesiones demuestra grupos de criptas colónicas que desarrollan un crecimiento exofítico por elongación e hiperplasia de los colonocitos100. Los pólipos hiperplásicos, al igual que el LCAU, secretan elevadas cantidades de mucoproteínas neutras103, EGF y péptidos trefoil104. Sin embargo, al igual que ocurría con las glándulas de Brunner, el patrón de expresión de los péptidos trefoil es diferente, encontrándose tanto el TFF1 como el TFF2 ampliamente distribuidos por la cripta colónica. La principal diferencia entre ambas líneas celulares es que la actividad mitótica en los pólipos hiperplásicos es muy evidente, mientras que en el LCAU la actividad proliferativa es mínima y sólo aparece una vez ha madurado la línea celular. La diferencia de morfología entre estos dos epitelios glandulares podría ser el resultado de una activación patológica de los genes que expresan el EGF y los péptidos trefoil, dando lugar a una excesiva respuesta proliferativa. Los pólipos hiperplásicos podrían representar una activación inapropiada del LCAU que iniciaría su desarrollo en ausencia de ulceración104. AGRADECIMIENTO Nuestro agradecimiento al Dr. Michael Gorman (Laboratorio de Estructura y Función Molecular del ICRF) por proporcionarnos la figura 2. " "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:104 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Induction of a novel epidermal growth factor-secreting cell lineage by mucosal ulceration in human gastrointestinal stem cells." 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Cell line associated with ulcers and Trefoil peptides: repair of gastrointestinal mucosa

M. Peraa, R. Poulsomb

a Institut de Malalties Digestives. IDIBAPS. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.

b In Situ Hybridisation Unit. Histopathology Unit. Imperial Cancer Research Fund. (ICRF). Londres. Reino Unido.

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Liber propuso que estas gl&#225;ndulas aparec&#237;an junto a las &#250;lceras ileales para compensar la destrucci&#243;n de las gl&#225;ndulas muc&#237;paras de las vellosidades en pacientes con enfermedad de Crohn&#46; Hasta hace pocos a&#241;os&#44; se consideraba que esta proliferaci&#243;n era una metaplasia&#44; habiendo recibido distintas denominaciones como <span class="elsevierStyleItalic">metaplasia pil&#243;rica&#44; seudopil&#243;rica&#44; g&#225;strica</span> o <span class="elsevierStyleItalic">metaplasia de las gl&#225;ndulas de Brunner</span><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Sin embargo&#44; recientemente han sido descritas las fases del desarrollo del LCAU&#44; y se ha demostrado mediante estudios de inmunohistoqu&#237;mica e hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; que esta proliferaci&#243;n glandular no es una metaplasia&#44; sino una nueva l&#237;nea de diferenciaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El LCAU no s&#243;lo aparece en la enfermedad de Crohn&#44; sino tambi&#233;n en otras enfermedades que producen una inflamaci&#243;n y ulceraci&#243;n cr&#243;nica de la mucosa del tubo digestivo como la &#250;lcera p&#233;ptica&#44; g&#225;strica o duodenal&#44; y la esofagitis por reflujo&#44; en la que aparece asociado a la metaplasia de Barrett<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Gl&#225;ndulas similares tambi&#233;n se han descrito en la inflamaci&#243;n cr&#243;nica del p&#225;ncreas&#44; ves&#237;cula biliar&#44; trompas de Falopio&#44; vejiga urinaria y p&#243;lipos nasales<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El LCAU produce un conjunto de prote&#237;nas implicadas en el mantenimiento y reparaci&#243;n de la mucosa gastrointestinal&#58; factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; factor transformador del crecimiento alfa &#40;TGF- &#42; &#41;&#44; inhibidor de la secreci&#243;n pancre&#225;tica de tripsina &#40;PSTI&#41;&#44; lisozima y los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#46; La secreci&#243;n de estas prote&#237;nas en el microambiente que rodea la &#250;lcera estimula la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular favoreciendo la curaci&#243;n de las mucosas y potenciando el mecanismo de la citoprotecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Por todo ello&#44; esta l&#237;nea celular es considerada como la responsable de un mecanismo de reparaci&#243;n de la mucosa gastrointestinal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CARACTER&#205;STICAS MORFOL&#211;GICAS E INMUNOHISTOQU&#205;MICAS</span></p><p class="elsevierStylePara"> El LCAU consiste en un conjunto de estructuras acinares localizadas en la l&#225;mina propia y dotadas con un conducto de drenaje hacia la superficie del epitelio&#46; Todos los componentes est&#225;n recubiertos por un epitelio cuboideo o columnar bajo&#44; con un n&#250;cleo basal y productor de mucina neutra&#44; PAS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">periodic acid Schiff</span>&#41; positiva&#44; a diferencia de las c&#233;lulas mucosas intestinales que contienen principalmente mucoprote&#237;nas &#225;cidas que se ti&#241;en con azul Alci&#225;n&#46; La mucoprote&#237;na neutra secretada por estas gl&#225;ndulas es codificada por el gen MUC1 y reconocida de forma caracter&#237;stica por los anticuerpos monoclonales HMFG1 en las c&#233;lulas acinares y HMFG2 en las c&#233;lulas de superficie&#44; lo que refleja diferencias en el patr&#243;n de glucosilaci&#243;n de la mol&#233;cula&#44; de acuerdo con su posici&#243;n en la gl&#225;ndula<span class="elsevierStyleSup">1&#44;10</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HISTOG&#201;NESIS DEL LCAU</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha propuesto que la ulceraci&#243;n de la mucosa es la se&#241;al para el inicio del desarrollo de esta l&#237;nea celular&#44; que tendr&#237;a lugar cerca del margen de la &#250;lcera en respuesta a la presencia de alg&#250;n factor inductor&#44; probablemente de origen mesenquimal&#46; El crecimiento se inicia como un &#171;brote&#187; mediante diferenciaci&#243;n directa a partir de las c&#233;lulas pluripotenciales localizadas en la base de las criptas adyacentes a la &#250;lcera&#46; Este grupo de primeras c&#233;lulas migra en sentido distal hasta alcanzar la l&#225;mina propia donde se ramifica para formar una nueva gl&#225;ndula que conserva su uni&#243;n con la cripta a partir de la que se origina&#46; Esta nueva gl&#225;ndula desarrolla un conducto que&#44; en el caso del intestino delgado&#44; asciende a trav&#233;s del tejido conectivo de la vellosidad contigua hasta alcanzar la superficie mucosa a trav&#233;s de una estoma que permitir&#225; el paso de la secreci&#243;n a la luz intestinal&#46; Adem&#225;s&#44; el epitelio ductal prosigue su desplazamiento hacia la superficie de la vellosidad&#44; cubriendo parte de ella &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Se ha comprobado que a medida que tiene lugar la migraci&#243;n de la l&#237;nea celular se produce un cambio en la expresi&#243;n de los oligosac&#225;ridos de la membrana&#44; lo que sugiere que el proceso de diferenciaci&#243;n contin&#250;a mientras las c&#233;lulas se desplazan hacia la superficie&#46; Se cree que todas las <span class="elsevierStyleItalic">stem cells</span> del tubo digestivo pueden producir esta l&#237;nea celular en respuesta a la ulceraci&#243;n cr&#243;nica&#46;  <img src="1423901.GIF" width="232" height="375"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Es especialmente interesante que la proliferaci&#243;n celular no est&#225; implicada en la morfog&#233;nesis del LCAU&#44; tal y como lo demuestran la ausencia de actividad proliferativa y el resultado negativo de las tinciones con anticuerpos monoclonales&#44; como el MIB-1 frente al ant&#237;geno del ciclo celular Ki67 y el PC10 frente al ant&#237;geno celular de proliferaci&#243;n nuclear &#40;PCNA&#41;&#46; Dada la falta de actividad proliferativa en el desarrollo del LCAU&#44; se ha propuesto que la l&#237;nea celular completa es el resultado de sucesivas divisiones a partir de las <span class="elsevierStyleItalic">stem cells</span> de la cripta de la que se origina&#46; Sin embargo&#44; una vez que se ha formado el conducto&#44; es evidente la aparici&#243;n de una zona proliferativa con actividad PCNA en la zona central del mismo&#46; Adem&#225;s&#44; a medida que el conducto progresa hacia la superficie&#44; las c&#233;lulas PCNA positivas son sustituidas por c&#233;lulas no proliferativas&#44; de forma que el LCAU maduro presenta un compartimiento proliferativo en el cuello de la gl&#225;ndula&#44; de forma similar a como ocurre s&#243;lo en las gl&#225;ndulas antrales g&#225;stricas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La teor&#237;a del desarrollo del LCAU ha sido deducida del an&#225;lisis histol&#243;gico de m&#250;ltiples secciones en las que han sido comparadas con unidades glandulares&#44; aparentemente en diferentes estadios de evoluci&#243;n&#46; La reciente descripci&#243;n de un modelo animal para el estudio del LCAU permitir&#225; conocer su desarrollo en el tiempo y resolver algunos interrogantes sobre su formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#201;PTIDOS SECRETADOS POR EL LCAU</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor de crecimiento epid&#233;rmico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El EGF es el prototipo de un grupo de polip&#233;ptidos promotores de la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular que comparten una secuencia hom&#243;loga&#44; se unen al mismo receptor &#40;EGFR&#41; y tienen una actividad biol&#243;gica similar&#46; Los cinco miembros de esta familia son el EGF&#44; el factor TGF- &#42; &#44; el EGF unido a la heparina &#40;HB-EGF&#41;&#44; la amfirregulina &#40;AR&#41; y la betacelulina &#40;BTC&#41;&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El EGF es secretado en el tubo digestivo por las gl&#225;ndulas salivares&#44; gl&#225;ndulas antrales y pil&#243;ricas del est&#243;mago&#44; gl&#225;ndulas de Brunner<span class="elsevierStyleSup">13</span> y por el &#225;rea acinar del LCAU<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Su concentraci&#243;n en el jugo g&#225;strico es de 500 ng&#47;l&#44; mientras que la concentraci&#243;n en orina es una d&#233;cima parte&#46; La concentraci&#243;n del EGF en plasma es muy baja y circula&#44; casi en su totalidad&#44; unido a las plaquetas<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El EGF es un potente est&#237;mulo de la proliferaci&#243;n in vitro e in vivo<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La administraci&#243;n parenteral de EGF ha demostrado tener un efecto citoprotector en diferentes modelos experimentales de ulceraci&#243;n g&#225;strica y duodenal<span class="elsevierStyleSup">17-21</span> y&#44; adem&#225;s&#44; estimula la proliferaci&#243;n de la mucosa intestinal atr&#243;fica en ratas alimentadas con nutrici&#243;n parenteral total<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La administraci&#243;n enteral del EGF s&#243;lo tiene un efecto mitog&#233;nico sobre la mucosa intestinal lesionada<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; pero no estimula la proliferaci&#243;n celular en la mucosa intestinal sana<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se ha demostrado que&#44; tanto en el tubo digestivo de la rata como en la mucosa gastrointestinal humana&#44; el receptor del EGF se encuentra localizado en la membrana laterobasal de los enterocitos y no en el borde apical&#44; lo que apoya la hip&#243;tesis de que su acci&#243;n no tiene lugar en la propia luz intestinal&#46; Un aumento de la permeabilidad de la mucosa del intestino da&#241;ado permitir&#237;a que el EGF alcanzara los receptores y estimulara la reparaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">15&#44;23-25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El EGF no s&#243;lo estimula la proliferaci&#243;n celular&#44; sino que tambi&#233;n es un potente mit&#243;geno&#46; Recientemente se ha descubierto que este factor de crecimiento es capaz de inhibir la funci&#243;n de las E-cadherinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#44; mediante la fosforilaci&#243;n de las  &#223; -cateninas&#44; lo que explicar&#237;a su efecto sobre la migraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Todos los estudios realizados sugieren que la principal funci&#243;n del EGF consiste en actuar como un <span class="elsevierStyleItalic">agente reparador</span> en aquellos puntos en los que la mucosa gastrointestinal ha sido da&#241;ada&#44; mientras que desempe&#241;a un papel menor en el crecimiento normal del epitelio intestinal&#46; De esta forma&#44; el EGF secretado por el LCAU o por las gl&#225;ndulas de Brunner actuar&#237;a mediante un mecanismo paracrino sobre las c&#233;lulas adyacentes&#44; promoviendo la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular como parte del proceso de curaci&#243;n de la mucosa<span class="elsevierStyleSup">14&#44;27</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios cl&#237;nicos realizados con el EGF son pocos&#44; aunque los primeros trabajos sugieren que &#233;ste podr&#237;a ser &#250;til en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; la enterocolitis necrosante o la &#250;lcera g&#225;strica<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; La lenta aplicaci&#243;n cl&#237;nica del EGF se debe&#44; en parte&#44; al temor de que la actividad mitog&#233;nica de este p&#233;ptido pudiera favorecer la aparici&#243;n de tumores&#46; Un estudio reciente propone&#44; en este sentido&#44; la combinaci&#243;n del EGF con los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> para mejorar la capacidad reparadora de la mucosa sin incrementar la actividad mitog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor transformador del crecimiento alfa</span></p><p class="elsevierStylePara"> El TGF- &#42;  es un polip&#233;ptido cuya forma definitiva consta de 50 amino&#225;cidos y que&#44; a diferencia del EGF&#44; es producido por la mayor&#237;a de las c&#233;lulas de la mucosa gastrointestinal&#44; adem&#225;s de por el LCAU<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; A pesar de que s&#243;lo un 35&#37; de su secuencia es id&#233;ntica a la del EGF&#44; su actividad biol&#243;gica es muy similar&#44; y se une al mismo receptor tambi&#233;n por un mecanismo autocrino o paracrino&#46; El TGF- &#42;  inhibe la secreci&#243;n g&#225;strica y estimula la proliferaci&#243;n y la migraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Sin embargo&#44; existen algunas diferencias entre ambos factores de crecimiento&#46; Winkler et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> desarrollaron un anticuerpo anti-EGFR que inhibe la acci&#243;n del TGF- &#42;  y no la del EGF&#44; lo que sugiere que los dos p&#233;ptidos se unen de forma diferente al mismo receptor&#46; Otros autores han demostrado que el itinerario intracelular y la degradaci&#243;n del complejo formado entre el TGF- &#42;  y el EGF con el receptor es distinto<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Las diferencias entre ambos p&#233;ptidos no est&#225;n s&#243;lo en el mecanismo de acci&#243;n celular&#46; Mediante t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica se ha comprobado que el TGF- &#42;  se localiza fundamentalmente en la porci&#243;n proximal&#44; no proliferativa&#44; de las gl&#225;ndulas&#44; por lo que se ha sugerido que su principal funci&#243;n es modular la diferenciaci&#243;n y migraci&#243;n m&#225;s que la divisi&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La amplia distribuci&#243;n del TGF- &#42;  por todo el tubo digestivo ha hecho que algunos autores consideren el complejo TGF- &#42; -EGFR m&#225;s <span class="elsevierStyleItalic">fisiol&#243;gico</span> que el formado con el EGF&#46; En este sentido&#44; Playford considera que el TGF- &#42;  es un p&#233;ptido que mantiene la integridad de la mucosa m&#225;s que ser un agente reparador<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> La familia de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> est&#225; constituida por varias prote&#237;nas de peque&#241;o tama&#241;o descubiertas en los &#250;ltimos a&#241;os y que&#44; en la especie humana&#44; est&#225;n ampliamente distribuidas en el tubo digestivo&#44; donde parecen tener una funci&#243;n reparadora de la mucosa en asociaci&#243;n con las mucoprote&#237;nas que recubren el epitelio intestinal&#46; La existencia de varios p&#233;ptidos hom&#243;logos en diferentes especies de anfibios demuestra que este grupo de prote&#237;nas posee un elevado grado de conservaci&#243;n a lo largo de la evoluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27&#44;37-39</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Estos p&#233;ptidos comparten una estructura com&#250;n que se caracteriza por la existencia de uno o m&#225;s dominios en cada uno de los cuales hay seis residuos de ciste&#237;na con tres enlaces de disulfuro&#44; de forma similar a la estructura del EGF&#46; Sin embargo&#44; la especial disposici&#243;n de los puentes de disulfuro da lugar a una estructura terciaria&#44; &#250;nica y caracter&#237;stica&#44; con tres asas dentro de la cadena de amino&#225;cidos que se asemejan a las hojas de un tr&#233;bol &#40;<span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> en ingl&#233;s&#41; y que da el nombre a esta nueva familia de p&#233;ptidos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Esta compacta estructura terciaria es la causante de su resistencia a la degradaci&#243;n por el &#225;cido y las proteasas luminales<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Cada dominio <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#44; denominado tambi&#233;n dominio P<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; representa la unidad b&#225;sica que en algunas especies animales llega a repetirse hasta seis veces<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la tabla I se muestran los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> descritos hasta el momento en los mam&#237;feros&#46; Mientras que el TFF1 y el TFF3 contienen un solo dominio <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#44; la estructura del TFF2 est&#225; constituida por dos dominios<span class="elsevierStyleSup">37&#44;39&#44;40</span>&#46; Junto a la denominaci&#243;n com&#250;n TFF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">trefoil factor family</span>&#41;&#44; propuesta recientemente<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; aparece el nombre que recibieron cada uno de estos p&#233;ptidos cuando fueron descubiertos&#46;  <img src="142390A.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TFF1 &#40;p&#233;ptido asociado al c&#225;ncer de mama&#58; pS2&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> La primera mol&#233;cula descrita de esta nueva familia fue el TFF1&#44; originalmente llamado pS2 o BCEI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">breast cancer estrogen-inducible</span>&#41;&#44; un polip&#233;ptido de 60 amino&#225;cidos con un p&#233;ptido se&#241;al de 24 &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Esta prote&#237;na es el resultado de la expresi&#243;n de un gen descubierto por Masiakowski en 1982 durante el estudio del ADN de una l&#237;nea celular humana de c&#225;ncer de mama denominada MCF-7<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; El gen que codifica el TFF1 est&#225; en el cromosoma 21 &#40;q 22-3&#41; y en sentido 5&#39; se ha encontrado un gen regulador cuya activaci&#243;n por los estr&#243;genos aumenta la velocidad de transcripci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">enhancer</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Un 50&#37; de las muestras de c&#225;ncer de mama obtenidas por biopsia contienen el pS2 o TFF1<span class="elsevierStyleSup">48</span> y algunos autores consideran su presencia como un factor de buen pron&#243;stico&#46; La expresi&#243;n del gen TFF1 es m&#225;s frecuente en el grupo de pacientes que tienen una buena respuesta al tratamiento hormonal&#44; y se asocia a una remisi&#243;n m&#225;s larga y a una mayor supervivencia<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; Adem&#225;s del c&#225;ncer de mama&#44; otros tumores tambi&#233;n sintetizan este p&#233;ptido&#44; como el c&#225;ncer g&#225;strico&#44; c&#225;ncer colorrectal o el carcinoma de ves&#237;cula biliar<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;  <img src="1423902.GIF" width="232" height="271"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; a pesar de todos estos hallazgos&#44; el TFF1 no es un marcador tumoral&#46; Esta prote&#237;na es un producto normal de la mucosa del est&#243;mago&#44; secretada por el epitelio superficial y por las c&#233;lulas foveolares del cuerpo y antro&#44; alcanzando una elevada concentraci&#243;n en el jugo g&#225;strico &#40;30-100  &#181; g&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; La porci&#243;n superior del conducto y las c&#233;lulas superficiales de las gl&#225;ndulas de Brunner del duodeno tambi&#233;n secretan el TFF1<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En condiciones normales no hay expresi&#243;n del TFF1 en el intestino delgado&#44; aunque ha sido descrito en algunas c&#233;lulas caliciformes en el colon<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Estudios in vitro en distintas l&#237;neas celulares han demostrado que la transcripci&#243;n del gen TFF1 es activada por los &#225;cidos biliares<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; interleucinas 6 y 7<span class="elsevierStyleSup">54</span> y por el EGF&#44; que act&#250;a sobre el mismo gen regulador que los estr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">37&#44;47</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TFF2 &#40;polip&#233;ptido espasmol&#237;tico&#58; SP&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> En el mismo a&#241;o en que fue identificado el TFF1&#44; Jorgensen et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> aislaron en el jugo pancre&#225;tico porcino el segundo miembro de esta familia&#44; el pTFF2&#44; denominado originalmente polip&#233;ptido pancre&#225;tico espasmol&#237;tico &#40;PSP&#41;&#44; ya que la inhibici&#243;n de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso fue uno de sus primeros efectos farmacol&#243;gicos descritos<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; La mucosa g&#225;strica porcina tambi&#233;n secreta PSP&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La secuencia identificada contiene 106 amino&#225;cidos en una &#250;nica cadena con siete puentes de disulfuro&#46; Esta nueva prote&#237;na es resistente a la digesti&#243;n con tripsina&#44; lo que explica su estabilidad en la secreci&#243;n pancre&#225;tica&#46; Thim<span class="elsevierStyleSup">57</span> y Baker<span class="elsevierStyleSup">58</span> descubrieron en 1988 la existencia de una secuencia hom&#243;loga entre el pS2 &#40;TFF1&#41; y el PSP &#40;pTFF2&#41; y describieron por primera vez la caracter&#237;stica estructura terciaria basada en el dominio <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span><span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; confirmada posteriormente mediante espectroscopia por resonancia nuclear magn&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El polip&#233;ptido espasmol&#237;tico humano &#40;hTFF2&#41;&#44; hom&#243;logo del TFF2 porcino &#40;pTFF2&#41;&#44; fue aislado en 1990<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; tras la identificaci&#243;n del gen que lo codifica&#44; muy pr&#243;ximo al gen TFF1<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Al igual que el pTFF2&#44; el hTFF2 es secretado en condiciones normales por el est&#243;mago&#46; Sin embargo&#44; el p&#225;ncreas humano no secreta este p&#233;ptido&#46; El gen TFF2 es expresado en las c&#233;lulas mucosas del cuello de las gl&#225;ndulas g&#225;stricas&#44; en las regiones basales de las gl&#225;ndulas antrales y pil&#243;ricas<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; y por las c&#233;lulas ductales de las gl&#225;ndulas de Brunner<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El TFF2 se expresa tambi&#233;n en la metaplasia de Barrett y en algunas neoplasias<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Los mecanismos que controlan su producci&#243;n son desconocidos<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TFF3 &#40;factor intestinal trefoil&#58; ITF&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> En 1991&#44; Suemori et al<span class="elsevierStyleSup">63</span> identificaron en el epitelio intestinal de la rata el rTFF3&#44; prote&#237;na de 59 amino&#225;cidos cuya denominaci&#243;n original era ITF&#46; Recientemente ha sido descrita la secuencia del hom&#243;logo humano &#40;hTFF3&#41; de la que se han publicado dos versiones&#44; una de ellas denominada hP1&#46;B&#44; que difieren en cuatro amino&#225;cidos del extremo C-terminal<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span>&#46; El gen que codifica el hTFF3 se encuentra tambi&#233;n en la regi&#243;n cromos&#243;mica 21 &#40;q 22-3&#41;&#44; lo que sugiere la existencia de alguna uni&#243;n f&#237;sica con los genes que expresan los otros dos p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span><span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; El rTFF3 y el hTFF3 son secretados&#44; casi exclusivamente&#44; por las c&#233;lulas mucosas intestinales o c&#233;lulas caliciformes&#44; que producen mucoprote&#237;nas &#225;cidas<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; A diferencia de las observaciones iniciales&#44; la expresi&#243;n del hITF tambi&#233;n se ha descrito en la mucosa g&#225;strica&#44; lo que podr&#237;a ser explicado por la presencia de metaplasia intestinal<span class="elsevierStyleSup">65&#44;67</span>&#46; El TFF3 se expresa tambi&#233;n&#44; de forma ect&#243;pica&#44; por l&#237;neas celulares derivadas de carcinomas de mama&#44; pulm&#243;n&#44; h&#237;gado y est&#243;mago<span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#44; cuyo significado funcional se desconoce&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La producci&#243;n de TFF3 no est&#225; modulada por el EGF y s&#237; por la acetilcolina y el p&#233;ptido intestinal vasoactivo &#40;VIP&#41;&#44; que incrementan r&#225;pidamente su expresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#44; por lo que se ha sugerido que los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> est&#225;n integrados en los mecanismos de protecci&#243;n de la mucosa a trav&#233;s del sistema neuroendocrino&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Expresi&#243;n de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> en el LCAU</span></p><p class="elsevierStylePara"> En condiciones fisiol&#243;gicas normales&#44; los tres p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> descritos en la especie humana son secretados de forma espec&#237;fica en distintos segmentos del tubo digestivo&#58; TFF1 y TFF2 en la mucosa del est&#243;mago y duodeno y TFF3 en la mucosa del intestino delgado y colon&#46; Sin embargo&#44; en determinadas enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas&#44; el LCAU produce TFF1&#44; TFF2 y en ocasiones TFF3<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#44; de forma ect&#243;pica y en grandes cantidades&#46; Mediante t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica e hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; se ha comprobado que el &#225;rea glandular y las c&#233;lulas del segmento inferior del conducto del LCAU sintetizan el ARNm y la prote&#237;na del TFF2&#44; mientras que las c&#233;lulas de la porci&#243;n superior del conducto y de la superficie del epitelio secretan el TFF1<span class="elsevierStyleSup">8&#44;70</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de las c&#233;lulas mucosas intestinales&#44; secretoras en condiciones normales de TFF3&#44; las c&#233;lulas neuroendocrinas adyacentes al LCAU adquieren la capacidad de expresar el gen TFF1 estimuladas por el EGF&#44; fen&#243;meno denominado <span class="elsevierStyleItalic">reclutamiento</span><span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; La secreci&#243;n del TFF1 por estos dos tipos celulares tan distintos tiene lugar en los mismos gr&#225;nulos en los que se secretan el moco y los p&#233;ptidos neuroendocrinos&#44; respectivamente&#44; lo que se conoce como <span class="elsevierStyleItalic">colocalizaci&#243;n</span>&#46; En el caso de las c&#233;lulas caliciformes&#44; la secreci&#243;n del TFF1 tiene lugar en la luz intestinal junto con las mucinas&#44; mientras que la secreci&#243;n de las c&#233;lulas neuroendocrinas puede actuar en el espacio intersticial mediante un mecanismo paracrino o por v&#237;a sist&#233;mica como las hormonas&#46; El papel del TFF1 en este caso es completamente desconocido&#44; aunque algunos estudios ya han demostrado valores del TFF1 en sangre significativamente elevados en pacientes con enfermedad de Crohn activa<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Las hormonas secretadas en asociaci&#243;n con el TFF1 por estas c&#233;lulas endocrinas reclutadas incluyen enteroglucag&#243;n&#44; serotonina y somatostatina&#46; No se ha demostrado expresi&#243;n del TFF1 por los enterocitos ni por las c&#233;lulas de Paneth alrededor del LCAU<span class="elsevierStyleSup">71&#44;73</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Funciones de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> como agentes reparadores de la mucosa intestinal</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios apoyan la hip&#243;tesis que propone que los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> contribuyen de forma significativa a la defensa de la mucosa gastrointestinal<span class="elsevierStyleSup">21&#44;74-76</span>&#46; El TFF1 y TFF2 son expresados en cantidades elevadas en el margen de las &#250;lceras p&#233;pticas g&#225;stricas y duodenales<span class="elsevierStyleSup">8&#44;77</span>&#46; Asimismo&#44; varios modelos experimentales de ulceraci&#243;n g&#225;strica en la rata han confirmado un incremento en la expresi&#243;n de los genes que codifican los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span><span class="elsevierStyleSup">21&#44;78&#44;79</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; En uno de estos estudios&#44; Alison et al<span class="elsevierStyleSup">15&#44;21</span> demostraron la expresi&#243;n secuencial del rTFF2&#44; rTFF3&#44; EGF y TGF- &#42;  en el tejido de regeneraci&#243;n&#44; destacando la aparici&#243;n precoz del rTFF2 en el proceso de curaci&#243;n &#40;30 min despu&#233;s de provocar la &#250;lcera&#41;&#44; por lo que ha sido calificado como p&#233;ptido de respuesta r&#225;pida<span class="elsevierStyleSup">15&#44;21</span>&#46;  <img src="1423903.GIF" width="232" height="287"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La administraci&#243;n intrag&#225;strica de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> tiene un efecto protector frente a la ulceraci&#243;n del est&#243;mago producida por el etanol y la indometacina<span class="elsevierStyleSup">30&#44;75</span>&#46; En un estudio reciente&#44; Mashimo et al<span class="elsevierStyleSup">81</span> demostraron que los ratones a los que se les hab&#237;a bloqueado el gen que expresa el TFF3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span>&#41; presentaban graves lesiones en la mucosa del colon&#44; semejantes a la colitis ulcerosa&#44; tras la ingesti&#243;n de sulfato de dextrano con el agua&#44; en comparaci&#243;n con ratones normales&#46; Playford et al<span class="elsevierStyleSup">76</span> provocaron el efecto contrario y crearon un rat&#243;n transg&#233;nico que expresaba en exceso el TFF1 en toda la mucosa del yeyuno&#44; cuya resistencia al da&#241;o producido con indometacina era significativamente mayor que la de los controles&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha sugerido que los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> pudieran tener un efecto mitog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; Sin embargo&#44; la adici&#243;n de estos p&#233;ptidos a distintos cultivos celulares no ha tenido ning&#250;n efecto significativo sobre la proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos de acci&#243;n de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> La interacci&#243;n entre los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> y las mucinas epiteliales parece ser fundamental en el efecto protector y reparador que proporcionan&#46; Las mucinas constituyen un grupo heterog&#233;neo de glucoprote&#237;nas&#44; que pueden actuar como prote&#237;nas transmembrana o como productos de la secreci&#243;n en la superficie de las mucosas&#44; desempe&#241;ando funciones de adhesi&#243;n y protecci&#243;n celular&#46; Se caracterizan por contener gran cantidad de residuos de prolina&#44; treonina y serina &#40;regiones PTS&#41;&#44; que en un alto porcentaje est&#225;n O-glucosilados&#44; lo que hace que estas mol&#233;culas tengan una estructura filamentosa y formen un gel en la superficie del epitelio&#46; En la especie humana se han identificado nueve genes de mucinas &#40;MUC 1-4&#44; MUC 5B&#44; MUC 5A&#47;C y MUC 6-8&#41; expresados por epitelios tan distintos como la mucosa del tubo digestivo&#44; p&#225;ncreas&#44; bronquios&#44; mama&#44; &#250;tero o pr&#243;stata<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; En el tubo digestivo existe una clara asociaci&#243;n entre la secreci&#243;n de mucinas y los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil&#58;</span> el TFF1 y el TFF2 son producidos por epitelios secretores de mucinas neutras &#40;gl&#225;ndulas g&#225;stricas&#44; gl&#225;ndulas de Brunner y LCAU&#41; que est&#225;n codificadas por el gen MUC1&#44; mientras que el TFF3 es secretado junto con las mucoprote&#237;nas &#225;cidas &#40;c&#233;lulas caliciformes del intestino delgado y colon&#41; codificadas por los genes MUC2 y MUC3&#46; Se ha sugerido que los dominios ricos en ciste&#237;na son esenciales para el proceso de polimerizaci&#243;n que conduce a la formaci&#243;n de un gel viscoso por las mucinas<span class="elsevierStyleSup">42</span> y que constituye uno de los principales mecanismos de defensa de la mucosa&#46; Kindon et al<span class="elsevierStyleSup">84</span> demostraron un aumento en la viscosidad del moco tras a&#241;adir p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil&#44;</span> as&#237; como la acci&#243;n sinerg&#237;stica de ambos en la protecci&#243;n del epitelio intestinal frente a diferentes agresiones&#46; Tanaka et al<span class="elsevierStyleSup">85</span> han demostrado recientemente que la interacci&#243;n del TFF2 con las mucinas de la mucosa g&#225;strica resulta en la inhibici&#243;n de la permeaci&#243;n de protones a trav&#233;s de la capa de moco&#46; Seg&#250;n estos hallazgos&#44; la funci&#243;n de estos p&#233;ptidos ser&#237;a&#44; para algunos investigadores&#44; puramente estructural<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El resultado de otros estudios indica&#44; sin embargo&#44; que la aportaci&#243;n de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> a la defensa del tubo digestivo es m&#225;s compleja&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">restituci&#243;n</span> epitelial es un mecanismo fundamental de protecci&#243;n que permite la r&#225;pida restauraci&#243;n de la integridad de la mucosa gastrointestinal&#44; evitando que una lesi&#243;n superficial se transforme en una gran &#250;lcera&#46; Este mecanismo reparador se caracteriza por la r&#225;pida migraci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales desde los m&#225;rgenes de la &#250;lcera hacia la membrana basal denudada&#46; Estudios experimentales han demostrado que este proceso se inicia a los pocos minutos de la agresi&#243;n y que es independiente de la proliferaci&#243;n celular&#44; que no tiene lugar hasta 24-48 h despu&#233;s<span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; La proliferaci&#243;n del epitelio est&#225; modulada por varios factores de crecimiento&#44; especialmente EGF y TGF- &#42; &#44; pero la regulaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">restituci&#243;n</span> es menos conocida&#46; Las citocinas y el interfer&#243;n- &#42;  son responsables&#44; en parte&#44; de este proceso&#46; El efecto mit&#243;geno de estas prote&#237;nas se debe a un aumento en la expresi&#243;n del TGF- &#223; <span class="elsevierStyleSup">88</span>&#44; pero no se conoce exactamente el mecanismo mediante el cual incrementan la migraci&#243;n celular&#46; Probablemente&#44; es el resultado de cambios en la interacci&#243;n entre c&#233;lulas&#44; y entre &#233;stas y la matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span>&#46; Los resultados de varios estudios sugieren que los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> tambi&#233;n intervienen en la regulaci&#243;n de esta primera fase de la curaci&#243;n&#46; El r&#225;pido incremento en la s&#237;ntesis de estos p&#233;ptidos tras la formaci&#243;n de una &#250;lcera apoya esta hip&#243;tesis<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Se ha demostrado in vitro que el TFF2 y el TFF3 aumentan la velocidad de migraci&#243;n celular&#46; Sin embargo&#44; a diferencia de las citocinas&#44; el efecto de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> es independiente del TGF- &#223; &#44; puesto que la presencia de anti-TGF- &#223;  no bloquea su acci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">74&#44;91</span>&#46; Al igual que ocurre con el EGF&#44; el efecto mit&#243;geno de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> parece ser el resultado de la fosforilaci&#243;n de la  &#223; -catenina y la consiguiente disminuci&#243;n de la funci&#243;n de la E-cadherina&#44; mol&#233;cula transmembrana fundamental en el proceso de adhesi&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">43&#44;92</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Determinados cambios en la estructura de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> son tambi&#233;n esenciales en la ejecuci&#243;n de sus funciones&#46; Aunque el TFF3 contiene un &#250;nico dominio <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#44; la dimerizaci&#243;n de la mol&#233;cula ocurre de forma natural<span class="elsevierStyleSup">93</span> y su actividad biol&#243;gica es mayor comparada con la del TFF3 mon&#243;mero<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores sobre los que act&#250;an los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> no han sido todav&#237;a identificados&#46; Estudios experimentales han demostrado que la dosis efectiva es mucho menor cuando se utiliza la v&#237;a de administraci&#243;n subcut&#225;nea&#44; en comparaci&#243;n con la v&#237;a enteral&#44; por lo que se ha sugerido que se encuentran en la membrana basolateral<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; En 1995 se identific&#243; una prote&#237;na transmembrana cuyo componente citoplasm&#225;tico es fosforilado r&#225;pidamente tras la uni&#243;n al rTFF3&#44; y que podr&#237;a formar parte de su receptor&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La disponibilidad de p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> obtenidos a partir de ADN recombinante y la utilizaci&#243;n de animales transg&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">81</span> permitir&#225;n conocer muy pronto nuevas funciones de este grupo de prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span>&#46; En un reciente estudio&#44; la inactivaci&#243;n del gen TFF1 en ratones dio lugar a la aparici&#243;n de adenomas y carcinomas intramucosos en el est&#243;mago&#44; por lo que ya se ha sugerido la posibilidad de que estemos ante genes supresores de tumores<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL LCAU Y OTROS SISTEMAS REPARADORES DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> El LCAU tiene varias caracter&#237;sticas en com&#250;n con las c&#233;lulas mucosas del cuello de las gl&#225;ndulas g&#225;stricas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mucous neck cells</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; as&#237; como con las gl&#225;ndulas de Brunner y las gl&#225;ndulas pil&#243;ricas&#46; Todas estas estructuras glandulares se localizan en la l&#225;mina propia y est&#225;n recubiertas por c&#233;lulas cuboideas productoras de mucoprote&#237;nas neutras&#46; Asimismo&#44; todas ellas producen el EGF y p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#44; lo que indica su funci&#243;n como sistemas reparadores de la mucosa intestinal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La histog&#233;nesis de las gl&#225;ndulas de Brunner durante la vida embrionaria es tambi&#233;n semejante a la del LCAU&#44; creciendo desde la base de las j&#243;venes criptas duodenales<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las diferentes l&#237;neas epiteliales del tubo digestivo ponen de manifiesto una marcada heterogeneidad en la expresi&#243;n de los oligosac&#225;ridos de membrana&#44; demostrada en estudios histoqu&#237;micos por los diferentes perfiles de uni&#243;n a las lectinas&#46; Sin embargo&#44; la expresi&#243;n de los oligosac&#225;ridos en el LCAU y las gl&#225;ndulas de Brunner es muy similar<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No obstante&#44; hay diferencias importantes entre estos epitelios glandulares&#46; La estructura acinar del LCAU est&#225; algo menos desarrollada que la de las gl&#225;ndulas de Brunner y sus compartimientos proliferativos tienen una disposici&#243;n diferente&#46; Mientras que en la fase final del desarrollo del LCAU se forma una zona proliferativa en el cuello del conducto<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#44; al igual que en las gl&#225;ndulas g&#225;stricas&#44; la actividad proliferativa de las gl&#225;ndulas de Brunner est&#225; limitada al tercio inferior como sucede en las criptas intestinales<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las diferencias entre estas l&#237;neas celulares afectan tambi&#233;n a su secreci&#243;n&#46; Aunque el EGF es producido por ambas proliferaciones glandulares<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; el TGF- &#42;  s&#243;lo ha sido demostrado en el LCAU<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el patr&#243;n de distribuci&#243;n de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> es tambi&#233;n diferente&#46; Mientras que la porci&#243;n superficial de las gl&#225;ndulas de Brunner expresa tanto el TFF1 como el TFF2&#44; la porci&#243;n proximal del conducto del LCAU y su extensi&#243;n a la superficie s&#243;lo producen TFF1<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; la principal caracter&#237;stica del LCAU es que aparece en sitios donde previamente no exist&#237;a&#44; mientras que las c&#233;lulas mucosas del cuerpo g&#225;strico<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; las gl&#225;ndulas de Brunner y las pil&#243;ricas son estructuras histol&#243;gicas constantes&#46; Estas gl&#225;ndulas se encuentran en el tramo del intestino donde la secreci&#243;n es especialmente hostil&#44; por lo que su presencia parece formar parte de un ciclo fisiol&#243;gico de da&#241;o y reparaci&#243;n de la mucosa&#46; Por el contrario&#44; la mucosa del resto del tubo digestivo no est&#225; amenazada por el contenido luminal&#44; por lo que no precisa&#44; en condiciones normales&#44; de estos sistemas reparadores&#46; En determinadas circunstancias como la enfermedad de Crohn o la esofagitis por reflujo&#44; esta situaci&#243;n cambia&#44; produci&#233;ndose la ulceraci&#243;n de la mucosa que parece ser la se&#241;al para el desarrollo del LCAU&#46; Todo parece indicar que el <span class="elsevierStyleItalic">linaje celular asociado a la &#250;lcera</span> asume el papel de las gl&#225;ndulas de Brunner en aquellos puntos del tubo digestivo no preparados para la agresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Existe otra l&#237;nea celular que comparte caracter&#237;sticas con el LCAU&#44; pero que no puede ser considerada un sistema de reparaci&#243;n&#58; los p&#243;lipos hiperpl&#225;sicos&#46; Se trata de lesiones benignas de histog&#233;nesis desconocida y que aparecen en el colon en poblaciones con riesgo de presentar un carcinoma colorrectal&#44; seg&#250;n han demostrado estudios epidemiol&#243;gicos&#46; Sin embargo&#44; la historia natural de estas lesiones es poco conocida y no hay evidencias que apoyen una secuencia p&#243;lipos hiperpl&#225;sicos-carcinoma&#44; por lo que no son consideradas lesiones premalignas<span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span>&#46; El estudio morfol&#243;gico de estas lesiones demuestra grupos de criptas col&#243;nicas que desarrollan un crecimiento exof&#237;tico por elongaci&#243;n e hiperplasia de los colonocitos<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; Los p&#243;lipos hiperpl&#225;sicos&#44; al igual que el LCAU&#44; secretan elevadas cantidades de mucoprote&#237;nas neutras<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#44; EGF y p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span><span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; Sin embargo&#44; al igual que ocurr&#237;a con las gl&#225;ndulas de Brunner&#44; el patr&#243;n de expresi&#243;n de los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span> es diferente&#44; encontr&#225;ndose tanto el TFF1 como el TFF2 ampliamente distribuidos por la cripta col&#243;nica&#46; La principal diferencia entre ambas l&#237;neas celulares es que la actividad mit&#243;tica en los p&#243;lipos hiperpl&#225;sicos es muy evidente&#44; mientras que en el LCAU la actividad proliferativa es m&#237;nima y s&#243;lo aparece una vez ha madurado la l&#237;nea celular&#46; La diferencia de morfolog&#237;a entre estos dos epitelios glandulares podr&#237;a ser el resultado de una activaci&#243;n patol&#243;gica de los genes que expresan el EGF y los p&#233;ptidos <span class="elsevierStyleItalic">trefoil</span>&#44; dando lugar a una excesiva respuesta proliferativa&#46; Los p&#243;lipos hiperpl&#225;sicos podr&#237;an representar una activaci&#243;n inapropiada del LCAU que iniciar&#237;a su desarrollo en ausencia de ulceraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"> Nuestro agradecimiento al Dr&#46; Michael Gorman &#40;Laboratorio de Estructura y Funci&#243;n Molecular del ICRF&#41; por proporcionarnos la figura 2&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

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2024 Agosto	51	0	51
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2014 Octubre	14	0	14
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