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Inicio Gastroenterología y Hepatología Factores involucrados en la fibrogénesis hepática
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Factores involucrados en la fibrogénesis hepática
Factors involved in hepatic fibrogenesis
JA. Solís Herruzoa
a Servicio de Aparato Digestivo. Departamento de Medicina. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid.
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Por un lado&#44; contribuye a aumentar las resistencias al flujo sangu&#237;neo y con ello al desarrollo del s&#237;ndrome de hipertensi&#243;n portal&#46; Por otro lado&#44; su dep&#243;sito en el espacio de Disse representa una barrera que dificulta el intercambio de nutrientes y metabolitos entre la sangre de los sinusoides y los hepatocitos&#46; Adem&#225;s&#44; en la actualidad no se puede seguir considerando la fibrosis como una sustancia inerte&#44; residual&#44; carente de actividad metab&#243;lica&#46; Existen abundantes pruebas experimentales que indican que los componentes de la fibrosis influyen sobre la actividad de las c&#233;lulas hep&#225;ticas y que la matriz extracelular no es una estructura est&#225;tica&#44; sino que&#44; por el contrario&#44; es extraordinariamente din&#225;mica y dotada de una intensa actividad metab&#243;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este art&#237;culo revisaremos los principales mecanismos que intervienen en la regulaci&#243;n de la producci&#243;n de MEC y que conducen a la fibrosis hep&#225;tica&#46; Para otros aspectos generales de la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica&#44; composici&#243;n de la MEC y tratamiento de la fibrosis se pueden consultar varias revisiones publicadas durante los &#250;ltimos a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los factores involucrados en la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica son numerosos y act&#250;an en diferentes &#225;mbitos&#46; Los m&#225;s importantes intervienen actuando sobre&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la activaci&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas del h&#237;gado &#40;CEH&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la proliferaci&#243;n de estas c&#233;lulas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la s&#237;ntesis de la MEC&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la degradaci&#243;n de la MEC&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> muerte de las CEH por apoptosis&#46; Sobre estos aspectos centraremos esta revisi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACTIVACION DE LAS CEH</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque es posible que todas las c&#233;lulas del h&#237;gado est&#233;n capacitadas para la s&#237;ntesis de los componentes de la MEC&#44; en la actualidad nadie duda de que sean las CEH las que desempe&#241;an el papel m&#225;s importante en este proceso<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Estas c&#233;lulas&#44; tambi&#233;n denominadas lipocitos o c&#233;lulas de Ito&#44; fueron identificadas&#44; en 1876&#44; por Von Kupffer&#44; y denominadas <span class="elsevierStyleItalic">stern zellen</span> &#40;c&#233;lulas estrelladas&#41;&#46; En el h&#237;gado normal se localizan en el espacio subendotelial de los sinusoides&#46; Aunque normalmente no son visibles con el microscopio &#243;ptico&#44; representan aproximadamente el 15&#37; de todas las c&#233;lulas del h&#237;gado y un tercio de las no parenquimatosas&#46; Son c&#233;lulas con un ret&#237;culo endopl&#225;smico rugoso y un aparato de Golgi muy poco desarrollado&#44; lo que indica que tienen escasa actividad metab&#243;lica&#46; Esta inactividad est&#225; avalada por el hecho de que su contenido en ARN mensajero &#40;ARNm&#41; de los col&#225;genos III y IV y de la laminina sean muy escasos&#44; y que el del col&#225;geno I est&#233; pr&#225;cticamente ausente&#46; Entre sus caracter&#237;sticas ultrastructurales e inmunohistoqu&#237;micas figuran la expresi&#243;n de la desmina&#44; vimentina&#44; laminina y tenascina&#44; as&#237; como la presencia de multitud de finas gotas de &#233;steres de retinol que a la luz ultravioleta evidencian una autofluorescencia muy fugaz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Cuando el h&#237;gado sufre alguna agresi&#243;n&#44; estas c&#233;lulas cambian radicalmente su morfolog&#237;a y su actividad biol&#243;gica&#46; Desaparecen las gotas de vitamina A&#44; se alargan&#44; adoptan la morfolog&#237;a de los miofibroblastos&#44; desarrollan un amplio ret&#237;culo endopl&#225;smico rugoso&#44; expresan  &#42; -actina en su citoplasma<span class="elsevierStyleSup">6</span> y receptores del PDGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">platelet-derived growth factor</span>&#41; y del TGF &#223;  &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor beta</span>&#41; en la membrana celular&#44; producen factores de crecimiento&#44; citocinas inflamatorias y fibrog&#233;nicas &#40;TGF &#223; &#44; M-CSF &#91;<span class="elsevierStyleItalic">macrophage colony-stimulating factor</span>&#93;&#44; PAF &#91;<span class="elsevierStyleItalic">platelet-activating factor</span>&#93;&#44; IL-10&#44; IL-6&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span> y&#44; por &#250;ltimo&#44; sintetizan y segregan gran cantidad de pr&#225;cticamente todos los componentes de la MEC<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por lo que acabamos de referir&#44; es f&#225;cil deducir que un factor que tiene un papel decisivo en la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica es el relacionado con la activaci&#243;n de las CEH&#46; Sin embargo&#44; conocemos s&#243;lo parcialmente los mecanismos por los que se produce&#46; Sabemos que en ello intervienen se&#241;ales procedentes de las c&#233;lulas vecinas y de la misma MEC que las rodea&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">hepatocitos</span> lesionados por el etanol&#44; el virus de la hepatitis C&#44; o la acumulaci&#243;n de hierro son fuente de lipoper&#243;xidos que por v&#237;a paracrina pueden activar a las CEH<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Asimismo&#44; las <span class="elsevierStyleItalic">c&#233;lulas de Kupffer</span> del h&#237;gado lesionado y los macr&#243;fagos que acuden de otros lugares del organismo liberan factores mitog&#233;nicos &#40;PDGF&#44; TGF &#42; &#44; IL-1&#44; TNF &#42;  &#91;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor alpha</span>&#93;&#44; IGF-I &#91;<span class="elsevierStyleItalic">insulin-like growth factor</span>&#93;&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> que participan en esa activaci&#243;n&#46; Las <span class="elsevierStyleItalic">c&#233;lulas endoteliales </span>de los sinusoides suelen ser las primeras en sufrir la agresi&#243;n inmunol&#243;gica o por t&#243;xicos&#46; Adem&#225;s&#44; a ellas se adhieren las c&#233;lulas inflamatorias antes de iniciar su emigraci&#243;n al espacio intersticial&#46; Estas c&#233;lulas liberan factores de crecimiento &#40;bFGF &#91;<span class="elsevierStyleItalic">basic fibroblast growth facto</span>r&#93;&#44; HGF &#91;<span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span>&#93;&#41; y citocinas &#40;IL-6&#44; IL-1&#41; y el activador del plasmin&#243;geno&#44; que pueden inducir la activaci&#243;n de las CEH&#46; Tambi&#233;n tienen un papel importante las plaquetas&#44; los linfocitos y otras c&#233;lulas inflamatorias que se acumulan en las zonas lesionadas&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">agregados plaquetarios</span> depositados sobre las paredes de los sinusoides liberan multitud de factores de crecimiento&#44; citocinas y quimioquinas &#40;EGF &#91;<span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor</span>&#93;&#44; PDGF&#44; TGF &#223; &#41; que influyen sobre la actividad de las CEH&#46; Igualmente&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">linfocitos</span> producen citocinas del tipo Th1 o Th2 que&#44; adem&#225;s de sus efectos inmunol&#243;gicos&#44; ejercen efectos reguladores sobre las CEH<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La <span class="elsevierStyleItalic">fibronectina</span>&#44; un componente de la MEC producida por las c&#233;lulas endoteliales de los sinusoides&#44; tambi&#233;n puede participar en la activaci&#243;n de las CEH&#46; Estudios recientes han demostrado que la mol&#233;cula de fibronectina celular producida durante la lesi&#243;n hep&#225;tica posee un segmento que es particularmente eficaz en la activaci&#243;n de esas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha avanzado mucho en el conocimiento de la transmisi&#243;n intracelular de la se&#241;al provocada por la uni&#243;n de la fibronectina a receptores tipo integrina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las <span class="elsevierStyleItalic">integrinas</span> son una familia de receptores presentes en la superficie de las c&#233;lulas a los que se fijan las prote&#237;nas de la MEC&#44; en especial la fibronectina&#44; aunque tambi&#233;n lo hacen la vitronectina&#44; el col&#225;geno y la laminina<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Se trata de glucoprote&#237;nas heterodim&#233;ricas de las que se conocen al menos 16 unidades alfa y 8 beta&#44; que al combinarse entre s&#237; originan unos 20 receptores diferentes&#46; Estas prote&#237;nas&#44; adem&#225;s de hacer de receptores&#44; pueden traducir se&#241;ales al interior de las c&#233;lulas&#44; con la participaci&#243;n de tirosincinasas&#44; serina&#47;treonina cinasas&#44; mediadores lip&#237;dicos&#44; GTPasas de bajo peso molecular y el flujo intracelular de calcio&#46; Estas v&#237;as regulan una serie de funciones celulares&#44; incluyendo la proliferaci&#243;n&#44; la migraci&#243;n y la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Se sabe que tras la uni&#243;n de las prote&#237;nas de la MEC a las integrinas&#44; se produce la activaci&#243;n de FAK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">focal adhesion kinase</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Se trata de una tirosincinasa citopl&#225;smica que tiene un papel clave en la transmisi&#243;n de se&#241;al generada por las integrinas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Su tirosinfosforilaci&#243;n se sigue del reclutamiento de la Srck <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Src kinase&#41;</span> y de la fosforilaci&#243;n de diversas prote&#237;nas&#46; Adem&#225;s de la FAK y de la Srck&#44; existen bases para pensar que tambi&#233;n intervienen otras mol&#233;culas en la transmisi&#243;n de la se&#241;al&#44; como la Pl3K &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phosphatidylinositol 3 kinase</span>&#41;&#44; la PLC &#42;  &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phospholipase C </span> &#42; &#41; y la PKC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phosphokinase C</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;   <img src="14231861.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Las CEH poseen una gran variedad de integrinas en su membrana y se ha comprobado que cuando se unen a ellas mol&#233;culas de MEC &#40;fibronectina&#44; laminina&#44; col&#225;genos I o IV&#41; se produce un aumento de la actividad tiros&#237;n fosforilativa de FAK&#46; Lo mismo ocurre cuando las c&#233;lulas son tratadas con PDGF&#46; Entre las enzimas activadas por FAK figura la Pl3K y la PKC&#46; La primera es tambi&#233;n un heterod&#237;mero capaz de asociarse a FAK como respuesta a su activaci&#243;n por la fibronectina o por el PDGF<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La PI3K interviene en los procesos de proliferaci&#243;n celular&#44; apoptosis y migraci&#243;n&#46; A FAK tambi&#233;n se une la Grb2&#44; a trav&#233;s de la cual puede iniciar la activaci&#243;n de la v&#237;a de Ras&#47;MAPK&#46; Otras prote&#237;nas que se unen a FAK son la p130<span class="elsevierStyleSup">Cas</span> y la praxillin&#46; Algunas funciones celulares parecen reguladas por esta v&#237;a de la FAK&#47;Src&#46; Entre &#233;stas figura la diseminaci&#243;n&#44; crecimiento&#44; proliferaci&#243;n&#44; migraci&#243;n celular y defensa frente a la muerte por apoptosis o m&#225;s exactamente por anoikis&#46; FAK aumenta la s&#237;ntesis de ADN y acelera la transici&#243;n G<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;S<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; probablemente con la participaci&#243;n de la Pl3K y de la ciclina D<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n parece que interviene en la mediaci&#243;n de la activaci&#243;n de la familia Erk de las MAP cinasas que inducen la mitog&#233;nesis y la regulaci&#243;n del crecimiento celular<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; En colaboraci&#243;n con FAK probablemente act&#250;a tambien la PKC&#46; Esta enzima se activa en muchas c&#233;lulas cuando citocinas o factores de crecimiento se fijan a sus receptores&#46; Esta uni&#243;n se sigue de la hidr&#243;lisis del fosfatidilinositol 4&#44;5-difosfato y de la formaci&#243;n de diacilglicerol&#46; Este glicerol provoca la traslocaci&#243;n de la PKC desde el citoplasma a la membrana celular y&#44; con ello&#44; su activaci&#243;n&#46; Esta enzima fosforila diversas prote&#237;nas que intervienen en la regulaci&#243;n del ciclo celular y de otras funciones de la c&#233;lula&#46; Los estudios destinados a conocer si la PKC interviene en la activaci&#243;n de las CEH han mostrado evidencias a favor de ello&#46; Por ejemplo&#44; la inhibici&#243;n selectiva de la PKC con queleritrina impide que las CEH expresen  &#42; -actina y que proliferen<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; mientras que su tratamiento con PDGF o con &#233;steres de forbol &#40;PMA&#41; se sigue de la activaci&#243;n de ERK<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Se supone que el PDGF aumenta la fosforilaci&#243;n de MARCKS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">myristolate alanin-rich C kinase substrate</span>&#41;&#44; que es una prote&#237;na que influye en la organizaci&#243;n del citosqueleto y en la progresi&#243;n del ciclo celular&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otra de las consecuencias de la agresi&#243;n tisular es la <span class="elsevierStyleItalic">degradaci&#243;n</span> de la MEC&#46; &#201;sta puede ser provocada directamente por la agresi&#243;n&#44; pero tambi&#233;n puede serlo por las enzimas proteol&#237;ticas lisosomales liberadas por las c&#233;lulas da&#241;adas o por los neutr&#243;filos que acuden al lugar de la lesi&#243;n&#46; Aun cuando la MEC del h&#237;gado normal no es abundante&#44; en ella est&#225;n retenidos factores de crecimiento y citocinas que quedan en libertad cuando esa matriz es degradada&#46; Entre los factores que habitualmente est&#225;n atrapados en la MEC figuran el bFGF&#44; la IL-3&#44; el M-CSF&#44; que se hallan unidos a la cadena de heparina o de sulfato de hepar&#225;n&#44; o el EGF y el TGF &#223; &#44; que se fijan al eje proteico de los proteoglicanos &#40;decor&#237;n&#44; biglic&#225;n&#41; y el HGF&#44; el PDGF y el VEGF&#46; Algunos de estos factores&#44; cuando son liberados&#44; pueden tambi&#233;n inducir la activaci&#243;n de las CEH&#46; Si todos los factores mencionados pueden llevar a que las CEH pasen de su forma latente a la activa&#44; una vez que estas c&#233;lulas est&#225;n activadas adquieren la capacidad de producir factores de crecimiento &#40;PDGF&#44; TNF &#42; &#44; FGF&#44; TGF &#42; &#44; EGF&#41; que&#44; por v&#237;a autocrina&#44; contribuyen a su propia activaci&#243;n y proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La actuaci&#243;n de estos factores de crecimiento y citocinas sobre las CEH requiere su uni&#243;n a receptores espec&#237;ficos presentes en la membrana celular&#46; En las CEH en reposo se ha identificado la presencia de receptores de PDGF y TGF &#223; &#59; sin embargo&#44; su n&#250;mero aumenta de forma muy llamativa tras la activaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Conocemos muy poco sobre los mecanismos intracelulares que intervienen en la transformaci&#243;n morfol&#243;gica de las c&#233;lulas y en la activaci&#243;n de la expresi&#243;n gen&#233;tica de las prote&#237;nas sintetizadas por las CEH&#44; pero parece que en ello intervienen diversos factores de transcripci&#243;n&#44; en especial AP1&#44; NF &#42; B&#44; Zf9 y c-myb&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">AP1 &#40;activator protein 1&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> AP1 es un factor de transcripci&#243;n formado por homo o heterod&#237;meros de prote&#237;nas de las familias Jun &#40;c-Jun&#44; JunB&#44; JunD&#41; y Fos &#40;c-Fos&#44; FosB&#44; Fra-1 y Fra-2&#41;&#46; Son factores que pertenecen al grupo de prote&#237;nas bZIP que se unen al ADN&#46; En ellos se puede identificar una regi&#243;n transactivadora&#44; otra de uni&#243;n al ADN y otra de tipo cremallera &#40;<span class="elsevierStyleItalic">leucine zipper</span>&#41; que act&#250;a como interfase de dimerizaci&#243;n&#46; AP-1 se une en forma de d&#237;mero a determinados elementos del promotor de algunos genes e induce su transcripci&#243;n&#46; La activaci&#243;n de este factor est&#225; relacionada con la v&#237;a de la ERK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">early response kinase</span>&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La ocupaci&#243;n y dimerizaci&#243;n de receptores tiros&#237;n cinasa se sigue de la autofosforilaci&#243;n de una tirosina de su porci&#243;n intracelular&#46; A esta regi&#243;n fosforilada se le une la prote&#237;na intermediaria Grb2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">growth factor receptor-binding adaptor protein 2</span>&#41; que tiene un punto para su uni&#243;n a Sos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Son-of-sevenless</span>&#41;&#46; Esta cadena de prote&#237;nas concluye en la peque&#241;a prote&#237;na G de membrana denominada Ras&#46; Esta pasa de su forma inactiva &#40;GDP-Ras&#41; a su forma activa &#40;GTP-Ras&#41;&#46; A partir de ese momento se inicia una cascada de fosforilaciones sucesivas que finaliza en la activaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Eslabones de esa cadena son la Raf-1&#44; que fosforila a MEK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MAP kinase&#47;ERK-activating kinase</span>&#41; y &#233;ste a ERK en los residuos espec&#237;ficos treonina y tirosina&#46; Una vez que ERK ha sido fosforilado se trasloca al n&#250;cleo&#44; donde fosforila a factores de transcripci&#243;n&#44; como Elk-1&#47;TCF&#44; que aumenta la expresi&#243;n gen&#233;tica de <span class="elsevierStyleItalic">c-fos</span>&#46; La prote&#237;na c-Fos uni&#233;ndose a c-Jun forma el heterod&#237;mero AP-1 &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Los efectos del PDGF sobre las CEH est&#225;n mediados por esta v&#237;a&#44; como lo sugiere el que inhibidores de MEK &#40;PD98059&#41; anulen estos efectos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sin embargo&#44; es posible que tambi&#233;n tenga alg&#250;n papel la Pl3K<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Otra v&#237;a que se activa tras la ocupaci&#243;n de los receptores por los correspondientes factores de crecimiento o citocinas es la JNK&#47;SAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Jun N-terminal kinase&#47;Stress-activated protein kinase</span>&#41;&#46; La v&#237;a es muy parecida a la de la ERK&#44; con la diferencia de que en lugar de Ras&#44; participa la peque&#241;a prote&#237;na G&#44; llamada Rac&#44; que activa a la PAK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p21-activated kinase</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La JNK fosforila dos prote&#237;nas&#44; la c-Jun y la ATF2&#46; Ambas se unen formando un heterod&#237;mero que se fija al promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">c-jun</span> y activa su expresi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la JNK contribuye a aumentar la actividad transactivadora de AP-1 al fosforilar a c-Jun de los d&#237;meros Fos&#47;Jun o Jun&#47;Jun&#46; El TNF &#42;  y la IL-1 activan a las CEH a trav&#233;s de esta v&#237;a&#46;   <img src="14231862.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">NF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">B</span></p><p class="elsevierStylePara"> Otro de los factores de transcripci&#243;n involucrados en la activaci&#243;n de las CEH es el NF &#42; B&#46; Es un factor que es activado por citocinas&#44; metabolitos reactivos del ox&#237;geno<span class="elsevierStyleSup">24</span> y mit&#243;genos y que influye sobre la expresi&#243;n de un gran n&#250;mero de genes relacionados con la inflamaci&#243;n&#44; infecci&#243;n y el estr&#233;s &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Se trata de un heterod&#237;mero formado por el p50 &#40;NF &#42; B1&#41; y el p65 &#40;NF &#42; B2&#41; que habitualmente se encuentra en el citoplasma unido a la prote&#237;na inhibidora I &#42; B &#42;  o I &#42; B &#223; <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Tras el est&#237;mulo celular por citocinas o factores de crecimiento&#44; I &#42; B se fosforila en las serinas 32 y 36 y se degrada proteol&#237;ticamente en los proteosomas&#46; Con ello el NF &#42; B queda libre y puede traslocarse al n&#250;cleo y fijarse a los genes que tienen secuencias consenso para &#233;l&#44; como&#44; por ejemplo&#44; los relacionados con la respuesta de fase aguda&#44; las inmunoglobulinas&#44; citocinas y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; Su actividad transcriptiva se refuerza&#44; adem&#225;s de por su uni&#243;n al ADN&#44; por su fosforilaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Tambi&#233;n se refuerza ese efecto cuando el NF &#42; B se une a AP-1&#46; En las CEH&#44; se ha demostrado que es capaz de activar los genes de ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; MCP-1&#44; IL-6&#44; MIP-2<span class="elsevierStyleSup">28</span> y CINC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cytokine-induced neutrophil chemoattractant</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; entre otros&#46; Recientemente se ha identificado un complejo enzim&#225;tico que es el responsable de la fosforilaci&#243;n de las serina 32 y 36 de I &#42; B &#42;  y las serinas 19 y 23 de la I &#42; B &#223;  y&#44; por tanto&#44; de la liberaci&#243;n de NF &#42; B&#46; Son las denominadas IKKs &#40;<span class="elsevierStyleItalic">I</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">B kinases</span>&#41;&#46; Se trata de prote&#237;nas dim&#233;ricas &#40;IKK &#42; &#44; IKK &#223; &#41;&#44; que poseen una regi&#243;n cinasa para serina&#47;treonina en su extremo am&#237;nico&#44; una cremallera de leucina por la que se unen a otros mon&#243;meros para formar d&#237;meros y la regi&#243;n HLH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">helix-loop-helix</span>&#41; en su extremo C por el que se interrelaciona con IKK &#42; &#46; Esta &#250;ltima representa la subunidad reguladora de la actividad del complejo&#46; Tanto la IKK &#42;  como la IKK &#223;  son activadas por citocinas&#44; por ejemplo por el TNF &#42; <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Parece que la uni&#243;n de determinadas citocinas a sus correspondientes receptores se sigue de su acoplamiento a la mol&#233;cula TRADD&#44; a la cual lo hacen las mol&#233;culas Traf-2&#44; RIP y FADD&#46; Mientras que la &#250;ltima es mediadora de la muerte celular por apoptosis&#44; las primeras activan la enzima NIK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">B inducing kinase</span>&#41; que es la encargada de fosforilar al complejo IKK<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Durante la activaci&#243;n de las CEH se produce un marcado aumento del NF &#42; B nuclear<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; lo que permite suponer que desempe&#241;a un papel cr&#237;tico en la activaci&#243;n de las CEH&#46;   <img src="14231863.GIF" width="340" height="281"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Zf9</span></p><p class="elsevierStylePara"> El grupo de Friedman ha identificado un nuevo gen&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Zf9</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Zinc finger 9 o CPBP</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span> que es r&#225;pidamente inducido tras la lesi&#243;n hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Mientras que en las CEH inactivas&#44; este gen apenas se expresa&#44; en las activadas su expresi&#243;n y bios&#237;ntesis aumenta de forma muy llamativa&#46; En estas c&#233;lulas se le puede identificar en el n&#250;cleo y en la zona perinuclear de las CEH&#46; El an&#225;lisis de la secuencia de nucle&#243;tidos del gen <span class="elsevierStyleItalic">Zf9</span> indica que se trata de un miembro de la familia Kruppel y que posee una regi&#243;n N terminal rica en grupos serina-prolina y leucinas&#46; Este gen se localiza en el hombre en el cromosoma 10p&#46; El factor Zf9 se une a elementos del ADN ricos en G&#43;C&#44; al igual que lo hacen los diversos miembros de la familia Sp&#46; Su importancia fisiol&#243;gica no est&#225; bien establecida&#44; pero se sabe que puede estimular la expresi&#243;n del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#44; sinergizar los efectos del Sp1&#44; transactivar el promotor del TGF &#223;  y de los receptores de &#233;ste y parece que participa en la activaci&#243;n de las CEH&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">c-myb</span></p><p class="elsevierStylePara"> Otro aparente regulador de la proliferaci&#243;n celular y de su diferenciaci&#243;n es el c-myb&#46; En los pacientes con hepatitis virales cr&#243;nicas as&#237; como en las zonas de inflamaci&#243;n activa se han encontrado tasas elevadas de este factor en las CEH<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Su papel en la activaci&#243;n de estas c&#233;lulas se ha demostrado al comprobar que si se bloquea su expresi&#243;n gen&#233;tica con oligonucle&#243;tidos antisentido o su actividad con anticuerpos espec&#237;ficos&#44; no se produce activaci&#243;n de las CEH<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Una vez que las CEH se han activado&#44; se produce en ellas una serie de cambios que determinan su depleci&#243;n de retinoides&#44; proliferaci&#243;n&#44; quimiotaxis&#44; liberaci&#243;n de citocinas&#44; contractibilidad&#44; fibrog&#233;nesis y degradaci&#243;n de la MEC&#46; Esta gran variedad de cambios es reflejo del gran n&#250;mero de nuevos genes que est&#225;n activos en estas c&#233;lulas&#46; Nos ocuparemos s&#243;lo de los cambios m&#225;s directamente relacionados con la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica&#44; es decir&#44; de la proliferaci&#243;n de las CEH&#44; y la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de la MEC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROLIFERACION Y QUIMIOTAXIS DE LAS CEH</span></p><p class="elsevierStylePara"> En las zonas lesionadas del h&#237;gado se puede comprobar que existe un marcado aumento del n&#250;mero de CEH&#46; Esto es originado tanto por la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas ya existentes&#44; como por la llegada de otras nuevas desde zonas vecinas&#46; La proliferaci&#243;n celular se debe a est&#237;mulos proliferativos que suelen tener en com&#250;n su actuaci&#243;n a trav&#233;s de receptores tiros&#237;n cinasa&#46; Entre los est&#237;mulos proliferativos mejor caracterizados y m&#225;s potentes figura el PDGF&#46; Tras la lesi&#243;n hep&#225;tica se produce un aumento de PDGF y de su receptor celular&#46; Su uni&#243;n a su receptor pone en marcha una cascada intracelular mitog&#233;nica en la que participa la mol&#233;cula Ras&#44; la v&#237;a ERK&#47;MAPK&#44; el calcio intracelular&#44; el ascenso del pH&#44; la activaci&#243;n de la PI3K&#44; de la PLC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">phospholipase</span> C&#41; y de las mol&#233;culas STAT-1&#44; CREB&#44; c-Fos&#44; c-Jun y c-Myc&#46; Estos &#250;ltimos&#44; son factores que influyen sobre el ciclo celular y&#44; por tanto&#44; que activan la divis&#243;n celular&#46; Otros mit&#243;genos que tambi&#233;n pueden activar la proliferaci&#243;n de las CEH son la trombina&#44; el bFGF&#44; el IGF-I e IGF-II&#44; el EGF&#44; el TGF &#42;  y el VEGF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Receptores para este &#250;ltimo factor se encuentran no s&#243;lo en las c&#233;lulas endoteliales&#44; sino tambi&#233;n en las CEH&#44; lo que hace suponer que estas c&#233;lulas participan en la respuesta angiog&#233;nica a la lesi&#243;n&#46; El TNF &#42;  liberado por los monocitos activados tambi&#233;n modula la proliferaci&#243;n de fibroblastos tras aumentar el n&#250;mero de receptores del EGF&#44; un potente mit&#243;geno&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La llegada a la zona hep&#225;tica lesionada de nuevas c&#233;lulas procedentes de otras &#225;reas vecinas contribuye al aumento de CEH que se observa en las zonas da&#241;adas&#46; El PDGF&#44; adem&#225;s de tener un papel en la proliferaci&#243;n celular&#44; se comporta como un potente agente quimiot&#225;ctico para las CEH activadas<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el TGF &#42;  atrae tambi&#233;n a la zona de la lesi&#243;n a fibroblastos&#44; miocitos y monocitos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRODUCCION DE MEC</span></p><p class="elsevierStylePara"> Una vez activadas las CEH y aumentado su n&#250;mero&#44; estas c&#233;lulas est&#225;n en condiciones de responder a la agresi&#243;n con la producci&#243;n de los componentes de la MEC&#46; &#201;sta est&#225; constituida por prote&#237;nas de naturaleza muy diversa&#44; pero incluibles en alguna de las siguientes categor&#237;as&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; col&#225;genos</span> &#40;I&#44; III&#44; IV&#44; V&#44; VI&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41; glucoprote&#237;nas</span> &#40;fibronectina &#91;FN&#93;&#44; laminina &#91;LM&#93;&#44; entactina&#44; tenascina&#44; trombospondina y undulina&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41; proteoglicanos</span> &#40;sindec&#225;n&#44; trombomodulina&#44; betaglic&#225;n&#44; versic&#225;n&#44; biglic&#225;n&#44; decor&#237;n&#44; fibromodulina y perlec&#225;n&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41; glucosaminoglicanos</span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; De todos ellos&#44; el col&#225;geno I constituye la prote&#237;na dominante en la fibrosis hep&#225;tica&#46; Por esta raz&#243;n&#44; es por lo que ha sido m&#225;s estudiada y la regulaci&#243;n de su expresi&#243;n es mejor conocida&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El col&#225;geno I es el producto de dos genes&#44; el  &#42; 1&#40;I&#41; y el  &#42; 2&#40;I&#41;&#44; que&#44; aunque localizados en dos cromosomas diferentes &#40;17 y 7&#44; respectivamente&#41;&#44; est&#225;n regulados de forma coordinada&#46; La regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de col&#225;geno se puede producir a nivel transcripcional y postranscripcional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Regulaci&#243;n transcripcional de la s&#237;ntesis de col&#225;geno</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la CEH activadas&#44; el ARNm del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; aumenta unas 60 a 70 veces&#44; en comparaci&#243;n con el existente en las CEH inactivas&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha progresado mucho en el conocimiento de la organizaci&#243;n &#237;ntima de estos genes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La mejor conocida es la de la cadena  &#42; 1 del col&#225;geno I&#44; pero una organizaci&#243;n parecida se mantiene en el gen responsable de la cadena  &#42; 2&#40;I&#41; &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; El gen de la cadena  &#42; 1&#40;I&#41; posee un promotor de unos 2&#44;5 kb&#44; pero la zona m&#225;s decisiva en la regulaci&#243;n de la transcripci&#243;n gen&#233;tica se concentra en una peque&#241;a regi&#243;n de unos 330 pb&#46; En esta zona se sit&#250;an todos los elementos imprescindibles para que se produzca la transcripci&#243;n&#46; En ella existe una secuencia TATAAA &#40;&#173;27 a &#173;21&#41;&#44; dos regiones CCAATT invertidas situadas en continuidad de otras dos regiones ricas en G&#43;C &#40;GGGCGGG&#41; localizada una entre los nucle&#243;tidos &#173;103 a &#173;82 &#40;FP1&#41; y la otra entre &#173;129 y &#173;110 &#40;FP2&#41;&#46; El an&#225;lisis de las zonas protegidas de su digesti&#243;n por la DNasa I ha evidenciado que existen otros dos elementos que fijan prote&#237;nas&#46; Uno se sit&#250;a entre &#173;190 y &#173;170 &#40;FP4&#41; y otro entre &#173;161 y &#173;133 &#40;FP3&#41;&#46; A las regiones ricas en G&#43;C de los FP1&#44; FP2 y FP3 se unen factores de la familia Sp&#44; principalmente el Sp1 y el Sp3&#46; Estos factores se comportan como potentes transactivadores<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Es posible que a esas mismas regiones se fije el factor Zf9 y que sus efectos sinergizen con los de Sp1<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; A los FP3 y FP4 es posible que se una el factor <span class="elsevierStyleItalic">c-Krox</span><span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Se trata de una prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">zinc-finger</span> que fija a los elementos ricos en G&#43;C del ADN&#46; Aunque algunos autores le han atribuido un efecto activador de la transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; &#233;ste no ha podido ser confirmado por otros investigadores<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En los fibroblastos&#44; aunque no en las CEH&#44; a los elementos CCAAT parece unirse el NF1&#44; un factor de transcripci&#243;n con capacidad para unirse a esas secuencias&#46; Tras la activaci&#243;n de las CEH&#44; aumenta la uni&#243;n de NF1 a esas regiones y aumenta la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Algunos autores han comunicado que el acetaldeh&#237;do puede inducir la uni&#243;n de NF1 a sus secuencias consenso en el promotor del col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En la posici&#243;n &#173;1680 pb&#44; se ha identificado un elemento que responde a las est&#237;mulos vehiculizados por la v&#237;a Ras&#47;Raf-1&#47;MAPK y que permite la uni&#243;n de una prote&#237;na de 60 kDa con funci&#243;n activadora<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Tambi&#233;n la uni&#243;n de Sp1&#47;NF1 al FP1 parece depender de esta misma v&#237;a&#46; En la proximidad del extremo 5&#39; del promotor se ha identificado un elemento de respuesta al TGF &#223; &#46; En la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n del col&#225;geno participan otras regiones&#44; adem&#225;s del promotor&#46; Diversos autores han demostrado que en el primer intr&#243;n y en la regi&#243;n no traducida del extremo 3&#39; existen elementos activadores y frenadores del col&#225;geno que intervienen en esa regulaci&#243;n&#46; Al extremo 3&#39; se ha visto que pueden unirse los factores USF1 y USF2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">upstream stimulatory factor</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; que parecen comportarse tambi&#233;n como activadores de la expresi&#243;n gen&#233;tica&#46;   <img src="14231864.GIF" width="340" height="206"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El NF &#42; B&#44; cuya actividad aumenta de forma considerable durante la activaci&#243;n de las CEH&#44; parece comportarse como un inhibidor de la expresi&#243;n del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; y de otras prote&#237;nas de la MEC<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; El mecanismo de esta frenaci&#243;n es desconocido&#44; pero podr&#237;a estar relacionado con su capacidad para unirse al Sp1 y&#44; por ello&#44; impedir que este factor activador pueda unirse al ADN&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores que influyen en la regulaci&#243;n transcripcional de la expresi&#243;n del col&#225;geno </span><span class="elsevierStyleBold">&#42;</span><span class="elsevierStyleBold">1&#40;I&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores estimulantes</span></p><p class="elsevierStylePara"> &#160; </p><p class="elsevierStylePara"> En la actualidad sabemos que existen factores que contribuyen a aumentar la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno y otros a reducirla&#46; Entre los factores que aumentan la expresi&#243;n gen&#233;tica figuran el acetaldeh&#237;do&#44; algunos metabolitos derivados de las lipoperoxidaciones y el TGF &#223; 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Acetaldeh&#237;do&#46;</span> El alcohol es la causa m&#225;s frecuente de cirrosis hep&#225;tica en los pa&#237;ses occidentales&#46; Aunque esta lesi&#243;n habitualmente se desarrolla en h&#237;gados con cambios necroinflamatorios&#44; en los mandriles y ocasionalmente en el hombre&#44; la exposici&#243;n prolongada al etanol puede provocar fibrosis en ausencia de necrosis y de inflamaci&#243;n&#46; Ello ha sugerido que el etanol pudiera ser un factor fibrog&#233;nico directo&#46; Sin embargo&#44; la adici&#243;n de etanol a cultivos celulares de fibroblastos o de CEH no confirma estos efectos&#46; Por el contrario&#44; el acetaldeh&#237;do&#44; primer metabolito resultante de la oxidaci&#243;n del etanol&#44; ha demostrado que es capaz de aumentar la s&#237;ntesis del col&#225;geno en cultivos de fibroblastos y de CEH<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en estas mismas c&#233;lulas&#44; aumenta la actividad de la transcripci&#243;n y la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; y col&#225;geno  &#42; 1&#40;III&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span> y de otras prote&#237;nas de la MEC&#44; mientras disminuye la expresi&#243;n de las metaloproteinasas<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; La ausencia de efectos del etanol sobre cultivos puros de fibroblastos o de CEH se puede explicar por la ausencia de alcoholdeshidrogenasa en esas c&#233;lulas&#46; Por ello se ha sugerido que el etanol es oxidado en los hepatocitos y que el acetaldeh&#237;do llegar&#237;a a las CEH estimulando la expresi&#243;n gen&#233;tica de las prote&#237;nas de la MEC&#46; A favor de esta hip&#243;tesis est&#225;n los resultados obtenidos tras la adici&#243;n de etanol a cocultivos de hepatocitos con CEH&#46; En estos casos se obtiene un marcado aumento de la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Desconocemos el mecanismo por el que el acetaldeh&#237;do origina ese est&#237;mulo&#44; pero se sabe que el acetaldeh&#237;do se une covalentemente a diversas prote&#237;nas&#44; en especial a los grupos  &#42; -amino de la lisina&#44; formando conjugados con propiedades biol&#243;gicas diferentes a las de las prote&#237;nas intactas&#46; En este sentido se ha sugerido que su uni&#243;n a histonas H1&#44; prote&#237;nas represoras de la transcripci&#243;n gen&#233;tica&#44; impedir&#237;a su uni&#243;n al ADN y anular&#237;a su actividad inhibitoria&#46; Adem&#225;s&#44; el acetaldeh&#237;do aumenta los factores nucleares de NF1 y su uni&#243;n al ADN<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Lipoperoxidaciones&#46;</span> En numerosas circunstancias patol&#243;gicas &#40;siderosis&#44; porfiria&#44; aterosclerosis&#44; etanol&#44; bleomicina&#44; tatracloruro de carbono&#41; asociadas con lesi&#243;n tisular y fibrosis&#44; se produce la peroxidaci&#243;n de los l&#237;pidos de las membranas celulares&#46; Consecuencia de ello es la formaci&#243;n de aldeh&#237;dos altamente reactivos&#44; como el aldeh&#237;do mal&#243;nico y el 4-hidroxinonenal<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; En la actualidad contamos con multitud de evidencias que indican que estos metabolitos activan la expresi&#243;n de los genes de la MEC y la fibrog&#233;nesis&#46; Badosa<span class="elsevierStyleSup">50</span> mostr&#243; que el ARNm col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; se colocalizaba junto con conjugados proteicos del malonildialdeh&#237;do&#46; La misma observaci&#243;n ha sido realizada en el h&#237;gado de animales con sobrecarga de hierro&#46; El tratamiento con antioxidantes reduce la formaci&#243;n de conjugados prote&#237;nas-aldeh&#237;dos y la expresi&#243;n de los genes relacionados con la MEC<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; La inducci&#243;n de lipoperoxidaciones con una combinaci&#243;n de cloruro f&#233;rrico&#44; &#225;cido asc&#243;rbico y citrato s&#243;dico&#44; se sigue de un marcado aumento de la producci&#243;n de col&#225;geno y de la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#46; Estos efectos pueden evitarse si las c&#233;lulas son previamente tratadas con antioxidantes&#44; se incrementa el contenido celular de glutati&#243;n o se impide la formaci&#243;n de conjugados prote&#237;na-aldeh&#237;do con el 5-piridoxal fosfato o con el p-hidroximercuribenzoato s&#243;dico&#46; El papel de estos metabolitos derivados de las lipoperoxidaciones queda demostrado por el hecho de que la adici&#243;n de malonildialdeh&#237;do a las c&#233;lulas tambi&#233;n se sigue de un aumento de la s&#237;ntesis de col&#225;geno y de los valores celulares de ARNm col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#46; Los mecanismos &#237;ntimos por los que estos aldeh&#237;dos reactivos estimulan la fibrog&#233;nesis son desconocidos&#44; aunque se puede especular que sean comunes a los del acetaldeh&#237;do&#46; Nosotros hemos demostrado que tanto las sales de hierro como el malonildialdeh&#237;do act&#250;an aumentando la uni&#243;n de Sp1 y Sp3 a un elemento del promotor situado entre &#173;129 y &#173;110 bp&#46; Sp1 y Sp3 son 2 prote&#237;nas nucleares con un potente efecto activador de la expresi&#243;n gen&#233;tica&#46; Estos efectos desaparecen si las c&#233;lulas son tratadas con antioxidantes&#44; se bloquea la formaci&#243;n de conjugados o se frena la s&#237;ntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de prote&#237;nas&#46; El aumento de la uni&#243;n de Sp al promotor del col&#225;geno va precedido de un aumento de los niveles celulares de Sp1 y Sp3 y de sus respectivos ARNm&#46; Por lo indicado&#44; los aldeh&#237;dos derivados de las lipoperoxidaciones y&#44; quiz&#225; tambi&#233;n&#44; el acetaldeh&#237;do inducen la expresi&#243;n gen&#233;tica de Sp1 y Sp3&#44; lo que se sigue de su uni&#243;n al promotor del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; y del est&#237;mulo de su expresi&#243;n gen&#233;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TGF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se trata de una familia de hormonas pept&#237;dicas que son producidas y segregadas principalmente por las c&#233;lulas inflamatorias y por las plaquetas y que desempe&#241;an un papel importante en la embriog&#233;nesis&#44; inflamaci&#243;n&#44; carcinog&#233;nesis&#44; inmunosupresi&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular y en la fibrog&#233;nesis&#46; En relaci&#243;n con esta &#250;ltima&#44; contribuye a aumentar el grado de fibrosis actuando a varios niveles&#44; entre otros estimulando la s&#237;ntesis de prote&#237;nas de la MEC y frenando su degradaci&#243;n&#46; El TGF &#223; 1 es secretado por las c&#233;lulas en forma de un homod&#237;mero latente que debe ser activado mediante la separaci&#243;n de la LAP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">latency-associated peptide</span>&#41; y el LTBP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">latent TGF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleItalic">1 binding protein</span>&#41;&#46; Cuando se produce esa separaci&#243;n queda un homod&#237;mero de 25 kDa&#44; que es el TGF &#223; 1 activo&#46; Por esta raz&#243;n&#44; los efectos biol&#243;gicos del TGF &#223; 1&#44; requieren la uni&#243;n de su forma latente a receptores manosa-6-fosfato&#47;IGF-II de la superficie celular&#46; Esta uni&#243;n se hace gracias a grupos manosa 6 fosfato existentes en la LAP y en el LTBP&#46; La separaci&#243;n de los p&#233;ptidos inhibitorios se realiza por la actuaci&#243;n del plasmin&#243;geno activado por el activador de plasmin&#243;geno liberado por las c&#233;lulas endoteliales&#46; El TGF &#223; 1 activo se une a receptores celulares TGF &#223; R tipo II&#44; lo que se sigue de la uni&#243;n de los receptores tipo I y su fosforilaci&#243;n&#46; Este conjunto&#44; TGF &#223; &#47;receptor II&#47;I&#44; posee actividad serina cinasa&#44; lo que provoca la fosforilaci&#243;n de los factores R-Smad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Receptor-regulated Smad</span>&#41;&#44; en especial Smad-2 y Smad-3<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Estas prote&#237;nas tienen en com&#250;n que poseen un elemento MH1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mad homology</span>&#41; en su extremo am&#237;nico y otro MH2 en su extremo carbox&#237;lico&#46; En este &#250;ltimo&#44; es caracter&#237;stica la secuencia serina-serina-X-serina&#44; de la que sus dos &#250;ltimas serinas sirven de diana para su fosforilaci&#243;n por el TGF &#223; -R-I&#46; Una vez fosforiladas&#44; R-Smad forma un complejo heterom&#233;rico con Co-Smad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">common mediators-Smad</span>&#41; que pasa la membrana nuclear y se dirige a diferentes genes&#44; entre otros&#44; al del col&#225;geno y a los de las colagenasas&#44; ciclo celular&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; etc&#46; No es &#233;sta la &#250;nica v&#237;a que tiene el TGF &#223;  de influir sobre la actividad celular&#46; Por ejemplo&#44; se sabe que el TGF &#223;  puede utilizar la v&#237;a de la TAK-1&#44; una serina&#47;treonina cinasa de la familia de las MAP cinasa cinasa cinasa&#46; Igualmente&#44; las peque&#241;as prote&#237;nas G&#44; Ras y Rac y ciertas MAP-cinasas&#44; tales como las ERK-1 y ERK-2&#44; la SAPK&#47;JNK han sido implicadas en la transmisi&#243;n de se&#241;al del TGF &#223; <span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Se han descrito varias regiones en el gen del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; que pudieran responder al TGF &#223; &#44; pero no se ha podido decidir cu&#225;l es la zona concreta&#46; Una se sit&#250;a entre los nucle&#243;tidos &#173;340 y &#173;235<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Es el CyRE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cytokine-responsive element</span>&#41;&#46; Para algunos&#44; se trata de un elemento sobre el que inciden factores muy diversos &#40;acetaldeh&#237;do&#44; TNF &#42; &#41;&#46; Aunque posee secuencias consenso para el NF1&#44; SP1&#44; AP-1 y NF &#223; B&#44; no contamos con evidencias de que alguno de esos factores se una realmente a esa regi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; M&#225;s aceptado por todos los investigadores es un elemento localizado en la mitad 5&#39; del promotor del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la activaci&#243;n del gen del TGF &#223; &#44; el factor nuclear Zf9&#44; ya mencionado&#44; tiene tambi&#233;n un papel importante&#46; En esta funci&#243;n se encuentra sinergizada por el Sp1<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En su activaci&#243;n interviene no s&#243;lo la plasmina sino tambi&#233;n el activador del plasmin&#243;geno y el &#225;cido 9 cis-retinoico<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la liberaci&#243;n del TGF &#223;  por las CEH est&#225; regulada intracelularmente por diversas prote&#237;nas fijadoras<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Una de ellas es la ya mencionada&#44; la LTBP&#44; que puede modificar la disponibilidad biol&#243;gica del TGF &#223; &#46; Por &#250;ltimo&#44; su actividad fuera de las c&#233;lulas puede ser modulada por su uni&#243;n a las prote&#237;nas de la matriz extracelular&#44; en especial al decor&#237;n&#44; la laminina y a los col&#225;genos I y IV&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores inhibidores de la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno </span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">1&#40;I&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Entre los factores que pueden descender la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno figuran las interleucinas 1 y 10&#44; el TNF &#42; <span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; la vitamina E&#44; los glucocorticoides&#44; los retinoides&#44; los p&#233;ptidos terminales del col&#225;geno I y III&#44; los agonistas adren&#233;rgicos&#44; el calcio y el interfer&#243;n  &#42; &#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TNF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> No se conoce bien el mecanismo &#237;ntimo por el que el TNF &#42;  frena la expresi&#243;n gen&#233;tica de las prote&#237;nas de la matriz extracelular&#46; Estudios propios han demostrado que esta citocina ejerce un efecto inhibitorio actuando sobre una regi&#243;n del gen del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; situada en la porci&#243;n 5&#39; no traducida del primer ex&#243;n &#40;&#43;68 a &#43;86 pb&#41;&#46; Se trata de una regi&#243;n rica en G y C&#44; a la que se une el factor activador Sp1&#46; El TNF &#42;  impedir&#237;a esa uni&#243;n a trav&#233;s del componente p65 del NF &#42; B translocado al n&#250;cleo<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los retinoides inhiben tanto la proliferaci&#243;n de las CEH como la s&#237;ntesis y secreci&#243;n de col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Sin embargo&#44; estos efectos se observan en los cultivos celulares&#44; pero no en el animal de experimentaci&#243;n cuando en ellos se induce una lesi&#243;n hep&#225;tica con tetracloruro de carbono o etanol<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; ni en el hombre sometido a tratamiento cr&#243;nico con vitamina A<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; En estos casos&#44; en contra de lo esperado&#44; se comporta como un agente fibrosante&#46; Este efecto es atribuido al papel que tiene como activador del TGF &#223;  que hemos comentado anteriormente<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El IFN &#42;  liberado por los linfocitos se comporta como un potente inhibidor de la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">63</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los corticoides inhiben la s&#237;ntesis de col&#225;geno a diversos niveles &#40;activaci&#243;n de las CEH&#44; transcripci&#243;n gen&#233;tica&#44; inestabilidad del ARNm del col&#225;geno&#44; reducci&#243;n de la actividad de las prolil y lisilhidroxilasas&#41;<span class="elsevierStyleSup">65</span> adem&#225;s de por sus efectos antiinflamatorios&#46; En un modelo experimental de esquistosomiasis murina&#44; se pudo comprobar su eficacia en la prevenci&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las <span class="elsevierStyleItalic">prostaglandinas</span>&#44; en especial la 16&#44;16 dimetilprostaglandina E2&#44; han demostrado poseer efectos antifibrosantes en modelos experimentales de fibrosis y cirrosis hep&#225;tica&#44; pero los mecanismos de actuaci&#243;n son probablemente m&#250;ltiples&#46; Entre ellos figura la mayor resistencia de los c&#233;lulas a las agresiones&#44; la mayor degradaci&#243;n intracelular del col&#225;geno y la inhibici&#243;n de la transcripci&#243;n gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucina-10&#46;</span> La IL-10 es una citocina reguladora producida por las c&#233;lulas Th2&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas cebadas y c&#233;lulas B&#46; En el h&#237;gado&#44; adem&#225;s&#44; es producida por los hepatocitos&#44; c&#233;lulas de Kupffer y CEH&#46; En general se comporta como una citocina antiinflamatoria y frenadora de las c&#233;lulas Th1 y de macr&#243;fagos&#46; Sobre las primeras act&#250;a inhibiendo la expresi&#243;n del IFN &#42;  y de la IL-2&#46; Sobre los macr&#243;fagos act&#250;a suprimiendo la presentaci&#243;n de ant&#237;genos a las c&#233;lulas Th1&#44; as&#237; como la producci&#243;n y activaci&#243;n de citocinas&#46; Por el contrario&#44; estimula la funci&#243;n de las c&#233;lulas B y cebadas&#46; Adem&#225;s de estos efectos inmunorreguladores&#44; posee otros antifibrog&#233;nicos&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&#44; esta actividad puede explicarse por sus efectos antiinflamatorios&#44; pero no en los cultivos celulares&#46; En &#233;stos&#44; se ha probado que reduce la expresi&#243;n del gen del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; y la respuesta al est&#237;mulo con TGF &#223; <span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Este efecto probablemente tenga aplicaci&#243;n terap&#233;utica&#44; como lo indica que&#44; en pacientes con hepatopat&#237;as cr&#243;nicas tratados con IL-10&#44; la intensidad de la fibrosis disminuya &#40;D&#46; A&#46; Brenner&#44; comunicaci&#243;n personal&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Regulaci&#243;n postranscripcional de la s&#237;ntesis de col&#225;geno</span></p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha comprobado que el ritmo de degradaci&#243;n del ARNm del col&#225;geno tiene un papel muy importante en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n gen&#233;tica de esta prote&#237;na&#46; M&#225;s arriba mencion&#225;bamos que&#44; durante la activaci&#243;n de las CEH&#44; los valores celulares de ARNm del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41; aumentan entre 60 y 70 veces el nivel existente en las c&#233;lulas en reposo&#46; Este aumento se debe&#44; en parte&#44; a que la tasa de transcripci&#243;n gen&#233;tica aumenta unas 3 veces&#44; pero en gran medida ello se justifica porque la vida media del ARNm aumenta desde 1&#44;5 h a 24 h<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Es bien sabido que las prote&#237;nas de las c&#233;lulas muy especializadas &#40;eritrocitos&#41;&#44; que requieren la acumulaci&#243;n de grandes cantidades de prote&#237;nas para realizar su funci&#243;n &#40;hemoglobina&#41; suelen depender de ARNm de vida media muy larga&#46; Por el contrario&#44; las prote&#237;nas de expresi&#243;n muy fugaz &#40;c-Myc&#41; suelen proceder de ARNm de vida muy corta<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; La estabilidad del ARNm depende de algunos elementos situados en sus extremos&#46; El extremo 5&#39; posee una estructura en forma de caperuza &#40;<span class="elsevierStyleItalic">m7G cap</span>&#41;&#44; mientras que el 3&#39; se encuentra poliadenilado&#46; Al extremo 5&#39; se une una prote&#237;na que impide la digesti&#243;n de ese extremo por las 5&#39;-3&#39; exorribonucleasas&#44; mientras que al extremo poli&#40;A&#41; se une la PABP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">poli&#40;A&#41;-binding protein</span>&#41; que le protege de su digesti&#243;n por las 3&#39;-5&#39; exorribonucleasas&#46; Adem&#225;s de estos dos elementos terminales del RNAm&#44; existen otros que tambi&#233;n pueden contribuir&#46; La mayor&#237;a de &#233;stos se sit&#250;an en la zona 3&#39;UTR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">3&#39; untranslated region</span>&#41;&#46; Una familia de prote&#237;nas con esa funci&#243;n que ha sido identificada es la  &#42; CP1 y la  &#42; CP2 &#40; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">-complex proteins</span>&#41;&#46; Se trata de prote&#237;nas que son esenciales para formar el complejo  &#42; &#44; y &#233;ste&#44; formado por al menos 6 prote&#237;nas diferentes&#44; desempe&#241;a un papel decisivo en la duraci&#243;n de la vida del ARNm&#44; ya que determina la tasa de deadenilaci&#243;n del extremo 3&#39;&#46; Para ello se combinan con la prote&#237;na PABA e impiden la degradaci&#243;n del extremo 3&#39; poli&#40;A&#41;&#46; Se ha demostrado que en las CEH activadas estas prote&#237;nas CP se unen al 3&#39;UTR del ARNm del col&#225;geno  &#42; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#40;I&#41;<span class="elsevierStyleSup">68</span> y que participan en la regulaci&#243;n postranscripcional de la expresi&#243;n gen&#233;tica del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#46; En la regi&#243;n 5&#39;UTR del ARNm de los col&#225;genos  &#42; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#40;I&#41;&#44;  &#42; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#40;I&#41; y  &#42; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#40;III&#41; existe una estructura en forma de asa que est&#225; muy conservada<span class="elsevierStyleSup">68&#44;70</span>&#46; Stefanovic et al han demostrado que esa asa influye negativamente sobre la vida media del ARNm del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#44; de forma que en las CEH inactivas impide la acumulaci&#243;n de ARNm del col&#225;geno  &#42; 1&#40;I&#41;&#46; A esta asa se une una prote&#237;na de unos 120 kDa que la cubre y prolonga la supervivencia del ARNm&#46; Todas estas prote&#237;nas est&#225;n presentes en las c&#233;lulas activadas&#44; pero no en la inactivas&#46; Se supone que en las CEH activas&#44; el  &#42; CP se une a la regi&#243;n 3&#39;UTR e interact&#250;a con la prote&#237;na que se une al asa 5&#39; y con la PABP&#46; Estas interacciones aumentan la estabilidad del ARNm y su traducci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; parece que algunas prote&#237;nas pueden reconocer simult&#225;neamente el asa 5&#39; y la prote&#237;na m<span class="elsevierStyleSup">7</span>G-cap&#44; facilitando la entrada del ARNm en el correspondiente ribosoma &#40;Brenner&#44; comunicaci&#243;n personal&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEGRADACION EXTRACELULAR DE LA MEC</span></p><p class="elsevierStylePara"> La cuant&#237;a de MEC existente en un &#243;rgano en un momento determinado es el resultado&#44; no s&#243;lo del grado de su s&#237;ntesis&#44; sino tambi&#233;n del de su degradaci&#243;n&#46; En condiciones normales&#44; ambos procesos se producen de forma coordinada&#44; de manera que ambos est&#225;n equilibrados&#46; El resultado de esto es que cada &#243;rgano contiene la cantidad de MEC necesaria para la conservaci&#243;n de su estructura y para su correcto funcionamiento&#46; Cuando se produce una lesi&#243;n&#44; aumenta la producci&#243;n de MEC por encima de la degradaci&#243;n&#44; dando lugar a la formaci&#243;n de una cicatriz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La degradaci&#243;n del col&#225;geno se inicia dentro de las c&#233;lulas que lo sintetizan&#44; antes de ser secretado&#44; y se contin&#250;a en el medio extracelular&#46; Se estima que entre el 15 y el 40&#37; del col&#225;geno producido por las c&#233;lulas se destruye cuando a&#250;n permanece en su interior&#46; &#201;ste proceso es especialmente intenso cuando la prolina no es hidroxilada y el col&#225;geno no adopta la disposici&#243;n helicoidal que lo caracteriza&#46; En este proceso interviene el adenos&#237;n monofostato &#40;AMP&#41; c&#237;clico&#46; Algunas sustancias que elevan los niveles celulares de este &#250;ltimo han evidenciado que previenen la fibrosis o disminuyen su intensidad&#46; &#201;ste es el caso de las prostaglandinas y de las xantinas&#46; Al mismo nivel act&#250;a la relaxina&#46; Esta &#250;ltima es una hormona pept&#237;dica que interviene en la involuci&#243;n del &#250;tero y en la relajaci&#243;n del ligamento interp&#250;bico&#46; Se ha demostrado que reduce la s&#237;ntesis del col&#225;geno y del TIMP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tissue inhibitors of metalloproteinases</span>&#41; y que aumenta la de las colagenasas&#44; todo ello tras elevar los valores intracelulares de AMP c&#237;clico<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la degradaci&#243;n extracelular de MEC interviene un conjunto de proteasas que poseen una mol&#233;cula de cinc en su porci&#243;n activa y que se conocen como metaloproteasas &#40;MMP&#41;<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Son enzimas producidas por diversas c&#233;lulas&#44; entre las que figuran las c&#233;lulas de Kupffer&#44; los macr&#243;fagos y las CEH&#46; Entre las numerosas funciones que adquieren estas c&#233;lulas cuando se activan figura la de sintetizar y segregar MMP&#46; Entre &#233;stas existen proteasas que degradan a los col&#225;genos intersticiales &#40;I&#44; II&#44; III y X&#41;&#44; son las MMP-1&#44; MMP-8 y MMP-13&#46; Otro grupo digiere los col&#225;genos de las membranas &#40;col&#225;geno IV&#41; y los desnaturalizados por el calor&#46; Son las gelatinasas A y B o MMP-2 y MMP-9&#46; Un tercer grupo lo forman las proteasas que degradan a las prote&#237;nas no col&#225;geno de la MEC&#44; como la fibronectina&#44; la laminina y los proteoglicanos&#46; A este grupo pertenecen las estromelisinas MMP-3 y MMP-10&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen MMP que forman parte integral de las membranas plasm&#225;ticas de algunas c&#233;lulas&#44; que probablemente tienen un papel importante en la movilidad celular<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Las colagenasas intersticiales se unen firmemente a las mol&#233;culas de col&#225;geno fibrilar y las parten por un punto muy concreto situado pr&#243;ximo al extremo carbox&#237;lico&#46; Los fragmentos resultantes de esta primera digesti&#243;n pueden ser posteriormente degradados por otras proteasas y peptidadasas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Casi todas las MMP tienen una estructura gen&#233;tica com&#250;n<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; En casi todas ellas se encuentra una organizaci&#243;n en 10 exones&#44; su promotor contiene una caja t&#237;pica TATA&#44; adem&#225;s de un elemento TRE de respuesta a los &#233;steres de forbol y de una regi&#243;n consenso para PEA-3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">polyomavirus enhancer activator</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span>&#46; Este &#250;ltimo parece colaborar con TRE para lograr una m&#225;xima inducci&#243;n gen&#233;tica&#46; A trav&#233;s de estos elementos act&#250;an&#44; estimul&#225;ndola&#44; el TNF &#42;  y las interleucinas IL-1 e IL-6<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Otros factores que pueden aumentar la expresi&#243;n de las MMP son la fibronectina<span class="elsevierStyleSup">77</span> y la lecitina poliinsaturada<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Por el contrario&#44; el TGF &#223; 1&#44; adem&#225;s de aumentar la expresi&#243;n gen&#233;tica de las prote&#237;nas de la MEC&#44; disminuye la de las MMP&#44; reforzando as&#237; su poder fibrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; En la proximidad del elemento consenso de AP1 en las MMP&#44; se halla la secuencia palindr&#243;mica SBE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Smad binding element</span>&#41;&#44; GTCTAGAC&#44; que probablemente reduce la uni&#243;n de AP1 al promotor de las MMP e inhibe su expresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Tambi&#233;n el acetaldeh&#237;do se comporta de forma similar&#44; estimulando la producci&#243;n de col&#225;geno y reduciendo la expresi&#243;n de las MMP<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Un factor que desempe&#241;a un papel decisivo en la actividad de las MMP est&#225; constituido por los TIMP&#46; Se trata de glucoprote&#237;nas de bajo peso molecular que se comportan como inhibidores espec&#237;ficos de las MMP&#46; Hasta el momento se han descrito cuatro diferentes &#40;TIMP-1 al TIMP-4&#41;<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; Aunque todos ellos pueden inhibir a todas las MMP&#44; algunos tienen propiedades proteol&#237;ticas particulares&#46; El m&#225;s estudiado y conocido es el TIMP-1&#46; Se trata de un importante inhibidor de las colagenasas intersticiales MMP-1 y MMP-13&#44; de estromelisina y de la gelatinasa A &#40;MMP-2&#41;&#46; Aunque algunos TIMP impiden la activaci&#243;n de las MMP&#44; la mayor&#237;a se unen a la regi&#243;n catal&#237;tica de las MMP y bloquean su acci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los primeros d&#237;as de activaci&#243;n&#44; las CEH producen MMP&#44; pero no TIMP&#46; Sin embargo&#44; pasados unos d&#237;as&#44; cuando la producci&#243;n de prote&#237;nas de la MEC ha aumentado de forma significativa&#44; la producci&#243;n de MMP disminuye y aumenta de forma llamativa la de TIMP<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; La producci&#243;n de TIMP est&#225; regulada a escala transcripcional&#46; Sin embargo&#44; las CEH parecen responder de forma diferente a como lo hacen los fibroblastos&#46; Mientras que en &#233;stos la regulaci&#243;n parece depender de c-Fos y de c-Jun&#44; en las CEH activadas parece que se desarrolla con la intervenci&#243;n de Fra-2&#44; FosB y JunD<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Se ha demostrado que&#44; en el h&#237;gado de pacientes con cirrosis hep&#225;tica de diferente etiolog&#237;a&#44; existe un marcado aumento del TIMP-1 y del TIMP-2 y de sus correspondientes ARNm<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Lo mismo se ha comprobado en el h&#237;gado de animales con cirrosis experimental<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; Entre los factores que pueden aumentar la expresi&#243;n de TIMP-1 figuran las citocinas de fase aguda&#44; en especial&#44; las IL-1 &#223;  y la IL-6&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">APOPTOSIS DE LAS CEH</span></p><p class="elsevierStylePara"> El descenso de la actividad fibrog&#233;nica en el h&#237;gado va ligado a una disminuci&#243;n del n&#250;mero de CEH&#46; El mecanismo de esta desaparici&#243;n no es bien conocido&#44; pero cada d&#237;a contamos con m&#225;s pruebas de que ello se produce por la muerte de esas c&#233;lulas por apoptosis&#46; En estos casos&#44; las c&#233;lulas se retraen&#44; su citoplasma se condensa&#44; su membrana plasm&#225;tica se ondula y su n&#250;cleo se vuelve uniforme&#44; oscuro&#44; picn&#243;tico e intensamente eosinof&#237;lico&#46; Diversas observaciones demuestran que durante las fases en que se produce el descenso del n&#250;mero de CEH en el tejido hep&#225;tico&#44; se puede comprobar que existe un aumento de CEH que se encuentran en apoptosis<span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se sabe poco sobre los mecanismos por los que se produce esa apoptosis&#46; Los desencadenantes de este tipo de muerte celular son numerosos&#46; En unos casos se trata de una agresi&#243;n &#40;qu&#237;mica&#44; radiaci&#243;n&#41; que afecta al ADN&#46; En otros&#44; es consecuencia de la uni&#243;n de determinados ligandos a sus correspondientes receptores en la superficie celular&#46; Entre los ligandos que poseen esa actividad inductora de apoptosis figura el TNF &#42; &#44; la IL-1&#44; el TGF &#223;  y el llamado FasL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fas ligand</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span>&#46; Para que las CEH sean susceptibles de degeneraci&#243;n y muerte por apoptosis se requiere que se encuentren activadas<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Ello se debe a que estas c&#233;lulas en fase de reposo o inactivas no expresan receptores en su superficie para esas citocinas&#46; Durante su transformaci&#243;n en miofibroblastos&#44; estas c&#233;lulas expresan en su superficie la prote&#237;na Fas &#40;CD95&#44; APO-1&#41;&#44; que pertenece a la familia de los receptores del TNF &#42; &#44; y que es receptora del FasL&#44; una citocina perteneciente al grupo de los TNF<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; Asimismo&#44; esas c&#233;lulas expresan receptores para otras citocinas o factores inductores de apoptosis&#46; Algunos de estos factores son producidos por las propias CEH&#44; de manera que por un mecanismo autocrino inducir&#237;an su propia muerte&#46; Sin embargo&#44; durante las fases de actividad inflamatoria son las c&#233;lulas que infiltran el tejido hep&#225;tico&#44; incluidas las llamadas <span class="elsevierStyleItalic">pit cells</span> o <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">90</span> las principales productoras de esos factores inductores de apoptosis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tanto el TNF &#42;  como el FasL inducen apoptosis tras unirse a sus respectivos receptores celulares&#46; Cuando ello se produce&#44; atraen a la membrana a la prote&#237;na adaptadora TRADD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TNF receptor associated death domain</span>&#41;&#44; la cual permite la uni&#243;n a ella de las prote&#237;nas FADD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fas associated death domain</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">87&#44;91</span>&#44; RIP y TRAF-2&#46; Mientras que estas &#250;ltimas est&#225;n implicadas en la activaci&#243;n de IKK&#44; en la traslocaci&#243;n nuclear de NF &#42; B y en la protecci&#243;n de las c&#233;lulas frente a su muerte por apoptosis<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#44; FADD es un mediador de esta &#250;ltima al poner en marcha la cascada de las caspasas&#46; &#201;stas son enzimas que separan un fragmento de otras prote&#237;nas&#44; incluidas otras caspasas&#44; parti&#233;ndolas por un punto muy concreto que tiene un &#225;cido asp&#225;rtico en su lado N-terminal<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46; Este corte se sigue en muchas ocasiones de la activaci&#243;n de la proenzima latente sobre la que ha actuado&#46; Algunas caspasas se sit&#250;an en la membrana plasm&#225;tica &#40;caspasas 2&#44; 8 y 10&#41; y son sensibles a la ocupaci&#243;n de los receptores celulares por sus correspondientes ligandos&#46; Otros est&#225;n en el citoplasma y tienen un papel m&#225;s directo en la muerte celular&#46; A este &#250;ltimo grupo pertenecen las caspasas 3&#44; 4&#44; 6&#44; 7 y 9&#46; Las caspasas 3&#44; 7 y 9 son capaces de actuar sobre la PARP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">poly&#91;adenine-diphosphate-ribosyl&#93;polymerase</span>&#41; y la DAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DNA-activated protein kinase</span>&#41;&#44; que participan en la reparaci&#243;n del ADN&#44; o sobre otras prote&#237;nas nucleares&#44; como las histonas&#44; nucleolinas y la CAD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caspase-activated DNAase</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; Esta &#250;ltima fragmenta la cromatina en puntos muy concretos de la h&#233;lice de ADN&#44; lo que da lugar a fragmentos de ADN de unos 200 pares de bases o m&#250;ltiplos de 200&#46; Sustratos de la caspasa 6 son las laminas&#44; que son prote&#237;nas nucleares que se sit&#250;an entre la membrana nuclear y la cromatina y de las que depende la integridad nuclear<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos a&#241;os se ha conocido que entre las caspasas situadas en la membrana celular y las presentes en el interior de las c&#233;lulas se sit&#250;an las mitocondrias&#44; que desempe&#241;an un papel decisivo y condicionando que los impulsos procedentes del exterior se traduzcan o no en muerte celular<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; La activaci&#243;n del segundo grupo de caspasas depende en parte de la presencia en el citoplasma celular del <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span><span class="elsevierStyleSup">97</span> &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; &#201;ste normalmente se sit&#250;a en el espacio intermembranoso de la pared mitocondrial formando parte de la cadena respiratoria&#44; transportando electrones desde el complejo III al IV&#46; Los est&#237;mulos celulares transmitidos por las caspasas de la membrana originados por la lesi&#243;n del ADN determinar&#237;an la permeabilizaci&#243;n de la membrana mitocondrial externa y la salida del <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span> al citoplasma&#46; Sin embargo&#44; la eficacia de esa permeabilizaci&#243;n est&#225; regulada por una serie de prote&#237;nas de la familia Bcl-2 que lo controla&#46; Estas prote&#237;nas se sit&#250;an en la membrana mitocondrial externa&#44; formando homo o heterod&#237;meros y controlan su permeabilidad&#46; Hay algunas de ellas que impiden la salida del <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span> y se comportan como antiapopt&#243;ticas&#46; A este grupo pertenecen la Bcl-2&#44; Bcl-X<span class="elsevierStyleInf">L</span>&#44; Bcl-W&#44; Mcl-1&#46; Otras permiten el paso del <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span> y act&#250;an como favorecedores de la apoptosis&#46; En este grupo se incluye la Bcl-Xs&#44; Bax&#44; Bad&#44; Bak&#44; NbK y Bik-1&#46; Como los miembros apopt&#243;ticos de la familia Bcl pueden formar heterod&#237;meros con los apopt&#243;ticos&#44; la permeabilidad de la membrana mitocondrial para el paso del <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span> depende del cociente entre ambos grupos de prote&#237;nas existentes en la membrana mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">96&#44;98&#44;99</span>&#46;   <img src="14231865.GIF" width="340" height="253"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Una vez que el <span class="elsevierStyleItalic">citocromo c</span> se encuentra en el citoplasma&#44; se une a las prote&#237;nas Apaf 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">apoptotic protease activating factor-1</span>&#41; para activar a la caspasa 9 o Apaf-3&#46; Como se muestra en la figura 6&#44; tanto la Apaf-1 como la Apaf-3 poseen una porci&#243;n hom&#243;loga&#44; denominada CARD&#44; que permite el acoplamiento de una con otra<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Cuando esto se produce&#44; se activa la caspasa 9&#44; la cual a su vez activa a la caspasa 3&#44; con las consecuencias antes apuntadas<span class="elsevierStyleSup">88&#44;96</span>&#46;   <img src="14231866.GIF" width="339" height="260"></img></p><p class="elsevierStylePara"> &#160; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
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