Papel de Mycobacterium avium paratuberculosis en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn

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Sin embargo, aquellos que apoyan esa denominación argumentan que, en condiciones de normalidad, hay un equilibrio homeostásico entre esta flora (que es única en cada persona) y el sistema inmunitario, por lo que toda alteración de éste tiene que ser considerada como un proceso autoinmune6. Esta teoría está sustentada en pruebas tanto clínicas como experimentales. Dentro de las primeras cabe destacar las siguientes: la afectación más intensa en aquellas zonas donde hay una mayor concentración de bacterias (íleon terminal y colon), la disminución de la inflamación con la administración de antibióticos de amplio espectro7 y, por último, la prevención de la recurrencia de la enfermedad en el intestino distal con la derivación quirúrgica del contenido intestinal8. Con respecto a las pruebas experimentales, se destaca que se han identificado defectos en la barrera epitelial, la inmunidad innata y adquirida, así como en los sistemas reguladores inmunitarios, todo lo que conduciría a una respuesta «exagerada» frente a las bacterias comensales9–14. En contraposición a esta teoría hay otra hipótesis, según la cual la enfermedad de Crohn estaría producida por el microorganismo Mycobacterium avium paratuberculosis. Esta micobacteria es la causante de la denominada enfermedad de Johne o enteritis paratuberculosa, descrita por Johne y Frothingham en 189515. Esta enfermedad afecta con preferencia a los rumiantes y presenta un comportamiento clínico e histológico muy similar a la enfermedad de Crohn16–18. Tal circunstancia hizo que en 1913 Dalziel propusiese a este microorganismo como el causante de aquélla19. En los últimos años, diversos estudios y metaanálisis han puesto de manifiesto la existencia de una relación entre M. avium paratuberculosis y la enfermedad de Crohn, que si bien todavía no puede ser considerada como etiopatógena, sí plantea ciertas preguntas a la hora de entender por qué se produce la enfermedad. La presente revisión se centrará en analizar críticamente esta teoría alternativa, denominada por algunos teoría de la micobacteria, para hacer énfasis en las diferentes pruebas que ponen de manifiesto esta relación. Mycobacterium avium paratuberculosis y enfermedad de JohneEl microorganismo M. avium paratuberculosis pertenece al complejo Mycobacterium avium. Este complejo incluye Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chimaera y, por último, M. avium, dentro del que se encuentra M. avium paratuberculosis (ver tabla 1). Son bacilos rectos grampositivos, aerobios estrictos, resistentes al ácido y al alcohol e inmóviles. Como se comentó previamente, este microorganismo es el causante de la enteritis paratuberculosa. Esta enfermedad afecta a diferentes mamíferos, principalmente rumiantes, y da lugar a una infección sistémica con inflamación crónica del intestino. Esta inflamación viene precedida de un largo período de latencia, en el que M. avium paratuberculosis coloniza al animal sin producir síntomas. Clínicamente se suele manifestar en forma de diarrea periódica y de adelgazamiento progresivo, aunque la presentación clínica puede variar entre las diferentes especies afectadas. Los tramos intestinales más frecuentemente implicados son el íleon, el yeyuno y el duodeno, y es más rara la afectación del ciego, colon y recto. Los hallazgos histológicos y endoscópicos son muy similares a los de la enfermedad de Crohn. Al igual que ocurre con Mycobacterium leprae, su presencia en los tejidos puede ser pluribacilar o paucibacilar16,17. La mayoría de los animales muere como consecuencia de la infección. Tabla 1. Caracterización microbiológica de las micobacterias <table><tr><td>Complejo Mycobacterium avium</td></tr><tr><td><ul><li>Mycobacterium intracellulare</li><li>Mycobacterium chimaera</li><li>Subespecies de M. avium<ul><li>1. Mycobacterium avium avium</li><li>2. Mycobacterium avium hominissuis</li><li>3. Mycobacterium avium paratuberculosis</li></ul></li></ul></td></tr><tr><td>Características</td></tr><tr><td><ul><li>Bacilos rectos o ligeramente curvados</li><li>Grampositivos</li><li>Resistentes al ácido y al alcohol</li><li>Inmóviles</li><li>Aerobios estrictos</li><li>Necesidad de aporte externo de micobactina</li></ul></td></tr></table>Se encuentra de forma amplia en el medioambiente, donde puede permanecer durante largos períodos de tiempo, y también en el ámbito de la ganadería20. La fauna salvaje es también un reservorio importante21. Hay varios estudios que han puesto de manifiesto la existencia de M. avium paratuberculosis en el ganado de Dinamarca, Australia y Estados Unidos22–26. La transmisión entre el ganado se produce a través de la ingesta de leche de animales infectados y de otras potenciales fuentes de contaminación (agua, pasto, etc.)27,28. De manera análoga, se ha sugerido que la transmisión al hombre se produce a través de la cadena alimentaria29. En este sentido, hay publicaciones que han observado la presencia de M. avium paratuberculosis en los depósitos de agua urbana y en la leche comercializada30–34. Su presencia en esta última puede explicarse por su capacidad de soportar las condiciones de pasteurización35. Por último, es de destacar el estudio realizado por Naser et al en el año 200036, en el que se observó la presencia de M. avium paratuberculosis en la leche materna de 2 pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los 5 controles, y se descubrió, así, una posible vía de transmisión maternoinfantil. Mycobacterium avium paratuberculosis y enfermedad de CrohnEl origen de la teoría de la micobacteria se remonta a 1913 cuando Dalziel puso de manifiesto las similitudes clínicas e histológicas entre la enfermedad de Johne y la que él denominó enteritis intestinal crónica, posteriormente conocida como enfermedad de Crohn, a partir de 193219. Desde entonces se han alternado períodos en los que se está más a favor o en contra del papel etiopatógeno de M. avium paratuberculosis en esta enfermedad. Inicialmente predominaba la opinión de los escépticos, que negaban tal relación basándose en el hecho de que el microorganismo no se podía cultivar ni visualizar en los tejidos afectados, así como que tampoco se podía demostrar una reacción inmune específica frente a esta micobacteria29. No obstante, tras el aislamiento de una micobacteria en el tejido de 3 pacientes con enfermedad de Crohn37 en 1984 y su identificación como M. avium paratuberculosis mediante técnicas moleculares 3 años más tarde38 se recobró el interés por esta teoría. A partir de estos hallazgos se han sucedido muchos otros estudios con resultados dispares que han generado un intenso debate en la comunidad científica. Las diferentes pruebas que ponen de manifiesto la posible relación entre M. avium paratuberculosis y la enfermedad de Crohn se pueden agrupar, como expusieron Chamberlin y Naser39, en las siguientes categorías: aislamiento de M. avium paratuberculosis en cultivos de muestras intestinales, sangre y leche materna; identificación de M. avium paratuberculosis mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR); visualización de M. avium paratuberculosis en los tejidos mediante técnicas de hibridación in situ, anticuerpos específicos frente a esta micobacteria y, por último, la respuesta a tratamiento antibiótico. CultivosA continuación se revisan los distintos procedimientos diagnósticos utilizados para detectar la presencia de M. avium paratuberculosis en los tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn. El M. avium paratuberculosis es un microorganismo de muy lento crecimiento, que precisa de cultivos especiales para un aislamiento más efectivo. A esta dificultad se le suma el hecho de que en la enfermedad de Crohn, a diferencia de lo que ocurre con la enteritis paratuberculosa, el M. avium paratuberculosis tiene una presentación paucibacilar y en forma de esferoplasto. Esta denominación hace referencia a la ausencia de pared celular, lo que hace que no sea visible mediante la técnica de tinción resistente al ácido y al alcohol y sea más difícil de cultivar, ya que necesita aditivos para igualar la osmolaridad intracelular y extracelular. Una vez aislado en los cultivos, desarrolla su pared40. De esta manera, como se comentó anteriormente, las dificultades iniciales a la hora de aislar M. avium paratuberculosis mediante cultivos convencionales hicieron que hubiese más detractores que seguidores de la teoría de la micobacteria. Tras el estudio realizado por Chiodini et al en 198437, en el que se detectó la presencia de una micobacteria en muestras intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn, que 3 años más tarde se identificó como M. avium paratuberculosis38, la teoría retomó impulso. En los años siguientes se sucedieron otros estudios que confirmaron estos resultados41–45. Sin embargo, el porcentaje de muestras con cultivos positivos para M. avium paratuberculosis era bajo (5% en el trabajo de Chiodini et al) necesitándose además largos períodos de cultivo (hasta 2 años) para detectar el crecimiento de esta micobacteria. Todo esto demostraba la existencia de escasas pruebas de M. avium paratuberculosis como causante de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, en el año 2000, Schwartz et al, utilizando el medio MGIT (Mycobacterial Growth Indicator Tube‘tubo indicador de crecimiento micobacteriano’), consiguieron acortar el tiempo para el crecimiento de esta micobacteria, además de aumentar su eficacia40. De esta forma, compararon 27 muestras de pacientes con enfermedad de Crohn (de las que 7 se obtuvieron mediante resección quirúrgica y el resto mediante biopsia endoscópica) con 33 muestras procedentes de personas sin esa enfermedad. Los resultados mostraron un aislamiento global de M. avium paratuberculosis del 37% en los primeros frente al 5,6% de los controles. Al mismo tiempo, dentro del grupo con enfermedad de Crohn se observó un mayor número de resultados positivos en las muestras quirúrgicas que en las endoscópicas, así como un menor tiempo de incubación para las primeras (el 86 frente al 20% y 12 frente a 40 semanas, respectivamente). Los autores concluyeron, por un lado, que el MGIT proporcionaba un medio de cultivo más eficaz y, por otro, que sus resultados apoyaban el papel etiopatógeno de M. avium paratuberculosis en la enfermedad de Crohn. Con respecto a las diferencias encontradas en función de la técnica utilizada para la toma de muestras, sugirieron que esta micobacteria puede residir con mayor frecuencia en la submucosa. En los años sucesivos se ha realizado una serie de estudios que han corroborado tales hallazgos36,46–48. De estos estudios, destacan 2 realizados por el grupo de Naser. El primero de ellos es el trabajo realizado en el año 200036, que demostró la existencia de M. avium paratuberculosis en la leche materna de 2 pacientes con enfermedad de Crohn, mientras que no se encontró en ninguno de los 5 controles. El segundo se realizó 4 años más tarde46 detectándose la presencia de M. avium paratuberculosis en cultivos de sangre periférica en el 50% de los pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles. La importancia de estos estudios reside en que demuestran la existencia de micobacterias vivas en leche materna y en sangre periférica, convirtiéndose así en una infección sistémica, al igual que lo que ocurre en la enteritis paratuberculosa. Por consiguiente, estos hallazgos suponen una prueba sólida para la teoría de la micobacteria. Los detractores argumentan que los resultados del segundo trabajo se explicarían por un aumento de la permeabilidad intestinal asociada a este tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. Reacción en cadena de la polimerasaA pesar de las mejoras de los resultados mediante la utilización de los medios MGIT, esta técnica sigue requiriendo de un largo período de tiempo para su valoración. En consecuencia, la mayoría de los investigadores utiliza técnicas de PCR y de hibridación in situ para la detección de M. avium paratuberculosis. Ambas técnicas utilizan el fragmento de inserción IS900, que es una secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) que se repite dentro del genoma del M. avium paratuberculosis y que es altamente específica para esta micobacteria38,49,50. A pesar de que se han descrito elementos similares a IS900 en otras micobacterias51 presentes en el medioambiente, la secuencia entera de IS900 es única de M. avium paratuberculosis52. No obstante, los fragmentos cortos de la secuencia IS900 utilizados en algunos estudios pueden no ser únicos y, de esta forma, dar lugar a falsos positivos. Para superar esta dificultad se debe utilizar simultáneamente varios fragmentos de esta secuencia, a la vez que se debe optimizar el procesamiento de la muestra53. El primer estudio que utilizó esta técnica fue el realizado por Sanderson et al en 199254, en él se detectó la presencia de M. avium paratuberculosis en el intestino del 65% de los pacientes con enfermedad de Crohn, mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa y en los controles sólo se detectó en el 4,3 y el 12,5%, respectivamente. En los siguientes años se sucedieron varios estudios, algunos con aislamientos positivos47,48,55–60 y otros con aislamientos negativos61–65, que pusieron en evidencia el desconcierto general sobre el papel que desempeña M. avium paratuberculosis en la enfermedad de Crohn. Estas discrepancias se han achacado a diferencias en las técnicas de extracción y procesamiento de las muestras. En este sentido, un estudio realizado por Bull et al en 200347, en el que se optimizó el procesamiento de las muestras, consiguió un aislamiento del 92% en los pacientes con enfermedad de Crohn frente al 26% de los controles. De esta manera, los autores concluyeron que en la extracción del ADN de las muestras era de especial relevancia procesarlas al obtenerlas y no una vez congeladas, añadir a la lisis química y enzimática de la pared una lisis mecánica y utilizar nested-PCR (PCR anidada), que aumenta la capacidad de detección del ADN. En los 2 últimos años se han realizado 2 metaanálisis que merecen especial mención. El primero, realizado por Feller et al66, incluye estudios de casos y controles que comparan la prevalencia del M. avium paratuberculosis en la enfermedad de Crohn en los casos frente a la prevalencia en los controles. Para esto, se limitaron a aquellos trabajos que utilizaban PCR o detección de anticuerpos contra M. avium paratuberculosis mediante ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay 'técnica de radioinmunoanálisis'). Se incluyeron 28 estudios, de los que 18 utilizaban PCR y el resto ELISA. En ambos grupos se observó una mayor prevalencia de M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn con una odds ratio de 7,01 y de 1,72, respectivamente. Cuando se compararon con pacientes con colitis ulcerosa se obtuvieron resultados similares. Los autores concluyeron que, pese a estos resultados, no se puede afirmar que M. avium paratuberculosis tuviese un papel importante en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn. Para esto argumentan que, al tratarse de estudios de casos y controles, no se puede establecer una relación temporal entre el inicio de la infección y el desarrollo posterior de la enfermedad. En este sentido, es de destacar el trabajo realizado por Hermon-Taylor et al67, en el que aislaron ADN de M. avium paratuberculosis en los ganglios cervicales de un niño de 7 años con escrófula, en el que 5 años más tarde se desarrolló una enfermedad de Crohn ileal. El segundo metaanálisis, recientemente publicado 53, englobó estudios que emplearon PCR y técnica de hibridación in situ. Se incluyeron un total de 49 estudios y nuevamente se observó mayor prevalencia de M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn que en los controles. Los autores concluyeron que los resultados demostraban, si bien no una relación etiológica, la existencia de una mayor presencia de M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn. Paralelamente, se han de resaltar 2 aspectos importantes de este estudio: el primero hace referencia a que se observó una mayor probabilidad de hallar aislamientos positivos con los estudios más recientes, lo que resalta la importancia del procesamiento de la muestra y de la sensibilidad de las técnicas; el segundo pone de manifiesto la ausencia de asociación entre la utilización de inmunosupresores y la probabilidad de aislamientos positivos. Se han criticado todos estos datos obtenidos a partir de la técnica de PCR por el hecho de que los fragmentos de ADN aislados pueden proceder tanto de bacterias vivas como de restos de ellas. Por consiguiente, su detección puede no significar necesariamente infección. Para esclarecer esta cuestión, Ryan et al68 diseñaron un estudio en el que aislaron granulomas procedentes de pacientes con enfermedad de Crohn y de controles utilizando técnicas con láser que permiten realizar microdisecciones. De esta forma, la presencia de ADN en esta situación apoyaría su papel etiológico. Se halló ADN de M. avium paratuberculosis en el 40% de los pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles. Sin embargo, se cuestionó la importancia de estos resultados cuando los mismos autores detectaron ADN de Escherichia coli en los mismos granulomas. Anteriormente, Mishina et al en 1996 habían detectado ácido ribonucleico de M. avium paratuberculosis en el 100% de los pacientes con enfermedad de Crohn y en el 50% de los controles, lo que implica la existencia de un metabolismo activo por parte de esta micobacteria en el momento en que se tomaron las muestras32. Hibridación in situLas técnicas de hibridación in situ son muy útiles para detectar agentes infecciosos que no pueden ser visualizados mediante procedimientos convencionales. En el caso particular de M. avium paratuberculosis y de la enfermedad de Crohn, esta micobacteria se presenta en forma paucibacilar y sin pared celular, lo que impide su visualización mediante las técnicas de auramina y de Ziehl-Nielsen en la mayoría de los casos40. Con objeto de superar esta dificultad, Hulten et al desarrollaron una técnica que inicialmente ensayaron en animales69 para posteriomente aplicarla en humanos. De esta forma, se consiguió detectar la presencia del ADN de M. avium paratuberculosis en el 40% de los pacientes con enfermedad de Crohn con granulomas y en ninguno de los controles70. Posteriomente, Sechi et al visualizaron el ADN de M. avium paratuberculosis en más del 70% de las muestras de tejido intestinal procedentes de pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles71. Por último, hay que mencionar de nuevo el reciente metaanálisis realizado por Abubakar et al53 en el que se observó una mayor presencia del ADN de M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn. En aquella publicación se hace referencia al hecho ya comentado de que algunos de los fragmentos de IS900 pueden confundirse con elementos similares a IS900 presentes en otras micobacterias del medioambiente, con el potencial riesgo de falsos positivos, y por consiguiente, de una menor fiabilidad de los resultados. SerologíaEl hecho de no poder demostrar una respuesta inmune específica frente a M. avium paratuberculosis se consideraba una prueba más de la falta de pruebas de la teoría de la micobacteria. La dificultad para hallar anticuerpos específicos contra M. avium paratuberculosis estriba en que hay múltiples especies de micobacterias, las que comparten una gran cantidad de antígenos y, de esta manera, hay una respuesta cruzada29. Esto puede explicar, al menos en parte, los resultados negativos de los estudios iniciales72–75. Posteriormente se ha publicado otra serie de trabajos con una mayor especificidad frente a M. avium paratuberculosis, utilizando distintos antígenos. Los resultados de estos estudios han sido contradictorios, unos han demostrado la existencia de una mayor prevalencia de anticuerpos en pacientes con enfermedad de Crohn76,77, mientras que otros no han encontrado diferencias78,79. Entre los trabajos que encontraron una asociación positiva es de destacar el estudio realizado por Naser et al en 1999, en el que utilizaron anticuerpos contra las proteínas P35 y P3676. Se definieron como positivos aquellos que presentaban inmunoglobulina G frente a ambos anticuerpos. Así, el 77% de los pacientes con enfermedad de Crohn dio positivo, comparado con el 12 y el 0% de los pacientes con colitis ulcerosa y de los controles, respectivamente. Por el contrario, un estudio realizado en 2004 por Bernstein et al utilizando anticuerpos dirigidos frente a otros antígenos, no encontró diferencias entre pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y controles78. En este trabajo es de destacar el gran número de sujetos analizados (283 con enfermedad de Crohn, 144 con colitis ulcerosa y 402 voluntarios sanos). Finalmente, en 2007 se publicó el metaanálisis ya comentado de Feller et al, en el que se incluyen, entre otros, 10 estudios publicados entre 1995 y 2006 que utilizaban anticuerpos frente a M. avium paratuberculosis con el fin de demostrar una asociación positiva entre enfermedad de Crohn y M. avium paratuberculosis. La odds ratio combinada fue de 1,72, con un intervalo de confianza del 95%, rango de 1,02 a 2,9066. A pesar de lo expuesto anteriormente, es importante tener en cuenta que la presencia de anticuerpos en la enfermedad de Johne se ha relacionado con brotes de ésta78,80, mientras que en humanos se desconoce su significado. De esta manera, su presencia puede relacionarse con una exposición y no necesariamente con una infección. Esto ha llevado a algunos autores a sostener que la serología frente a M. avium paratuberculosis no es una prueba sólida para demostrar el papel de M. avium paratuberculosis en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn53. Respuesta al tratamiento antibióticoLa prueba más fiable para confirmar o rechazar la teoría de la micobacteria es posiblemente la respuesta al tratamiento antibiótico. El M. avium paratuberculosis es un microorganismo intracelular obligado, por lo que son necesarios antibióticos con capacidad de penetración en el interior de las células. Los estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que, al igual que otras micobacterias atípicas, presenta una gran resistencia a los fármacos antituberculosos clásicos29,39. Estos mismos estudios demostraron la eficacia de los macrólidos y la rifabutina80,81. Actualmente, aunque se desconoce cuál es el tratamiento de elección, se considera que se necesitan al menos 2 fármacos con actividad demostrada frente a M. avium paratuberculosis administrados durante un mínimo de 6 a 12 meses para que el tratamiento sea efectivo39. En las próximas líneas se describirá cómo la mayoría de los estudios realizados no cumple tales premisas. Se han publicado varios estudios 82–90,92–95 y un metaanálisis 91 con resultados nuevamente dispares (tabla 2). Elliot et al realizaron el primer trabajo en 1982 utilizando la combinación de sulfadoxina y pirimetamina en 51 pacientes con enfermedad de Crohn durante 12 meses 82 y no apreciaron ningún beneficio. Posteriormente se sucedieron otra serie de estudios con resultados similares que hacían uso de pautas de tratamiento que diferían tanto en los fármacos utilizados (clofacimina; rifampicina y etambutol; rifampicina con isoniacida y etambutol; claritromicina y etambutol) como en el tiempo empleado (desde 3 meses a 2 años) 83–87. Paralelamente, otros estudios sí demostraron un beneficio y, al igual que en los anteriores, las pautas de tratamiento fueron diferentes 88–90. De esta manera, en 1994 Prantera et al realizaron un ensayo clínico doble ciego empleando una asociación de etambutol, clofacimina, dapsona y rifampicina durante 9 meses 88. Para esto, seleccionaron 40 pacientes con enfermedad de Crohn corticorrefractaria, de los que 19 recibieron este régimen de antibióticos y el resto placebo. Los resultados demostraron que tanto la remisión como el mantenimiento de la enfermedad eran claramente superiores en el primer grupo. Resultados similares se obtuvieron al utilizar rifabutina junto con claritromicina o claritromicina sola 89,90. En el año 2000 se realizó un metaanálisis que evidenció que el tratamiento antibiótico puede ser beneficioso para mantener la remisión alcanzada por los corticoides 91. No obstante, dada la existencia de una enorme heterogeneidad entre los diferentes estudios, no se pudo obtener ninguna conclusión definitiva. Tabla 2. Estudios que evalúan la eficacia de la terapia antimicobacteriana en la enfermedad de Crohn <table><tr><td>Año de publicación</td><td>Autor y referencia</td><td>n</td><td>Tipo de estudio</td><td>Tratamiento antibiótico</td><td>Asociación de esteroides</td><td>Duración del estudio (meses)</td><td>Parámetros evaluados</td><td>Beneficio</td></tr><tr><td>1982</td><td>Elliott et al82</td><td>51</td><td>ECC</td><td>Sulfadoxina, pirimetamina, etambutol, rifampicina</td><td>No</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1984</td><td>Shaffer et al84</td><td>27</td><td>ECC</td><td>Etambutol, rifampicina</td><td>No</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1989</td><td>Basilisco et al87</td><td>24</td><td>ECC</td><td>Rifabutina</td><td>No</td><td>6</td><td>Índice de Harvey-Bradshaw</td><td>No</td></tr><tr><td>1991</td><td>Afdhal et al83</td><td>49</td><td>ECC</td><td>Clofacimina</td><td>Sí</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1994</td><td>Prantera et al88</td><td>40</td><td>ECC</td><td>Clofacimina, rifampicina</td><td>Sí</td><td>9</td><td>Remisión clínica y endoscópica</td><td>Sí</td></tr><tr><td>1994</td><td>Swift et al85</td><td>126</td><td>ECC</td><td>Etambutol, rifampicina, isoniacida</td><td>No</td><td>24</td><td>Índice de Harvey-Bradshaw, CDAI y necesidad de cirugía y cambios radiológicos</td><td>No</td></tr><tr><td>1995</td><td>Graham et al89</td><td>15</td><td>ECC</td><td>Claritromicina</td><td>No</td><td>12 (3 meses de tratamiento antibiótico)</td><td> </td><td>Sí</td></tr><tr><td>1997</td><td>Gui et al90</td><td>46</td><td>Estudio abierto</td><td>Rifabutina, claritromicina (o azitromicina)</td><td>Sí</td><td>19</td><td>Índice de Harvey-Bradshaw, concentraciones séricas de PCR, necesidad de cirugía</td><td>Sí</td></tr><tr><td>1999</td><td>Goodgame et al86</td><td>31</td><td>ECC</td><td>Claritromicina, etambutol</td><td>No</td><td>12 (3 meses de etambutol)</td><td>Cambios en el test de manitol y lactulosa e índice de Harvey-Bradshaw</td><td>No</td></tr><tr><td>2000</td><td>Douglass et al92</td><td>20</td><td>Estudio piloto abierto</td><td>Rifabutina, claritromicina, clofazamina</td><td>Sí</td><td>6</td><td>ND</td><td>Sí</td></tr><tr><td>2000</td><td>Borgaonkar et al91</td><td> </td><td>Metaanálisis</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td>Sí</td></tr><tr><td>2002</td><td>Shafran et al93</td><td>36</td><td>Estudio abierto</td><td>Claritromicna, rifabutina</td><td>No</td><td>4 a 17</td><td>CDAI</td><td>Sí</td></tr><tr><td>2002</td><td>Borody et al94</td><td>12</td><td>Estudio abierto</td><td>Claritromicina, rifabutina, clofazamina</td><td>Sí</td><td>24</td><td>Índice de Harvey-Bradshaw</td><td>Sí</td></tr><tr><td>2007</td><td>Selby et al95</td><td>213</td><td>ECC</td><td>Claritromicina, rifabutina, clofazamina</td><td>Sí</td><td>36 (2 años de tratamiento antibiótico)</td><td>Remisión clínica</td><td>No</td></tr></table> ECC: ensayo clínico controlado; CDAI: Crohn's Disease Activity Index ‘ índice de actividad de la enfermedad de Crohn’; ND: no disponible; PCR: proteína C reactiva. En 1994 Mor et al comprobaron la eficacia in vitro de la combinación de claritromicina y rifabutina frente a M. avium81. En los años siguientes se sucedieron 4 estudios en los que se utilizó como pauta antibiótica la combinación de estos 2 fármacos, y se añadió en 2 de ellos clofazamina y en el otro probióticos90,92–94. Conjuntamente, los resultados de estos 4 estudios demostraron que más de la mitad de los pacientes con enfermedad activa podían responder a esta pauta antibiótica. Su principal problema residía en que un porcentaje no desdeñable de pacientes no tolera el tratamiento. Sin embargo, estos resultados prometedores se interpretaron con cautela, dado que ninguno de ellos se trataba de un ensayo clínico controlado y aleatorizado. En este sentido, se pensaba que el trabajo realizado por Selby et al, denominado «ensayo australiano» por muchos autores, podía demostrar la eficacia de esta pauta terapéutica95. Este estudio empleó la combinación de claritromicina (750 mg) junto con rifabutina (450 mg) y con clofazamina (50 mg). Se incluyó un total de 213 pacientes con enfermedad de Crohn activa, los que se dividieron en 2 grupos. Durante 16 semanas el grupo control recibió la pauta antibiótica junto con corticoides, mientras que el otro grupo recibió corticoides y placebo. Posteriormente, aquellos que entraron en remisión mantuvieron el mismo tratamiento durante 2 años, para luego seguirlo durante otro año más. Al revisar los resultados se observó un porcentaje de remisión a las 16 semanas significativamente superior en el grupo control (66 frente al 50%). Sin embargo, la diferencia en el porcentaje de recidiva de la enfermedad en el primer, segundo y tercer año fue similar en ambos grupos. Los autores de este ensayo concluyeron que estos resultados suponían un rechazo a la teoría de la micobacteria y achacaron el mayor porcentaje de remisión alcanzado en la primera parte del estudio al amplio espectro antimicrobiano de los fármacos utilizados. Las interpretaciones de los resultados de este ensayo no tardaron en aparecer. De esta forma, algunos coincidían con las conclusiones de los autores79, mientras que otros las refutaban96–98. Estos últimos se basaban en una serie de argumentos entre los que destacan los siguientes:<ul><li>1) La utilización de dosis subóptimas de cada uno de los antibióticos invalida los resultados, ya que esto disminuye la eficacia y favorece la aparición de resistencias. Además, la clofacimina se administró en forma de pastilla con doble cápsula, lo que puede disminuir su absorción.</li><li>2) La ausencia de demostración de erradicación de M. avium paratuberculosis en los tejidos, disminuye la solidez de los resultados. Para evitar esta situación, se tendría que haber identificado a aquellos infectados con M. avium paratuberculosis, de tal manera que su erradicación y la persistencia de la actividad de la enfermedad hubiese dado más validez a las conclusiones.</li><li>3) El porcentaje de remisión alcanzado a las 16 y a las 52 semanas en el grupo tratado con antimicobacterianos (66 y 42%, respectivamente) se encuentra entre los porcentajes más altos conseguidos en comparación con otros fármacos, lo que apoya su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. A modo de ejemplo, el infliximab consigue una tasa de remisión inicial del 60%, mientras que sólo un 20% se mantiene inactivo al año.</li></ul>Otras consideracionesPara finalizar, es importante resaltar 3 aspectos de especial interés. El primero hace referencia a la relación existente entre el gen NOD2/CARD15 y la enfermedad de Crohn. En los últimos años varios estudios han puesto de manifiesto la asociación entre determinadas mutaciones del gen NOD2/CARD15 en personas de raza caucásica y la existencia de enfermedad de Crohn ileal con comportamiento estenosante99–101. Este gen pertenece a la familia de las proteínas NOD (dominios de oligomerización de nucleótidos), las que, junto con los receptores de tipo Toll, constituyen las 2 familias de receptores de reconocimientos de patrones, es decir, aquellas que participan en la inmunidad innata mediante el reconocimiento de un número limitado de estructuras altamente conservadas en los microorganismos (peptidoglucano, lipopolisacárido, flagelina, etc.). Por consiguiente, son un pilar fundamental en la defensa del organismo frente a los patógenos. El ligando del NOD2/CARD15 es el muramil dipéptido, un derivado de la pared bacteriana. Su unión da lugar a la activación del factor de transcripción NF-kB y, en consecuencia, a la liberación de citocinas proinflamatorias que cumplen una función antibacteriana. En este sentido, se ha postulado que la existencia de mutaciones de este gen daría lugar a un aclaramiento defectuoso de M. avium paratuberculosis, favoreciendo su proliferación y, en última instancia, el desarrollo de la infección. Con objeto de confirmar esta teoría se han realizado diversos estudios que han intentado poner en evidencia un mayor aislamiento de M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn que sean portadores de estas mutaciones. No obstante, ninguno de ellos ha conseguido demostrar esta afirmación102–104. El segundo tema de interés trata de uno de los argumentos principales en contra de la teoría de la micobacteria: la mejoría de la enfermedad con el tratamiento inmunosupresor. Hay suficientes pruebas de la reactivación de la enfermedad tuberculosa en pacientes con tratamiento anti-TNF (tumor necrosis factor 'factor de necrosis tumoral'), en algunos de los casos con consecuencias fatales. Al respecto, es importante tener en cuenta la ausencia de pruebas clínicas o experimentales que establezcan la existencia de una exacerbación de la infección por M. avium paratuberculosis en relación con el tratamiento anti-TNF. En este sentido, el número de casos clínicos que muestran el desarrollo de la infección por M. avium paratuberculosis en pacientes tratados con infliximab o etanercept es escaso, mientras que en otros pacientes de riesgo (por ejemplo, en infectados por virus de la inmunodeficiencia humana) es mucho mayor, lo que evidencia un papel menos relevante de la molécula TNF-α en la infección por M. avium paratuberculosis105. Otro dato que apoya el diferente papel que lleva a cabo esta molécula en las infecciones humanas por micobacterias es el reciente caso en el que se utilizó infliximab para el tratamiento del eritema nudoso recurrente secundario a M. leprae106. Finalmente, 2 estudios han demostrado la eficacia de la azatioprina y la 6-mercaptopurina a la hora de inhibir el crecimiento de M. avium paratuberculosis107,108. El tercer y último tema hace referencia al hecho de si la teoría de la micobacteria se ajusta a los 4 postulados formulados por Robert Koch en el siglo xix para establecer si la etiología de una determinada enfermedad es infecciosa. Son los siguientes:<ul><li>1. El agente debe estar presente en cada caso de la enfermedad en las condiciones apropiadas y ausente en las personas sanas.</li><li>2. El agente debe ser aislado del cuerpo en un cultivo puro a partir de las lesiones de la enfermedad.</li><li>3. El agente debe provocar la enfermedad en un animal susceptible al ser inoculado.</li><li>4. El agente debe ser aislado de nuevo de las lesiones producidas en los animales de experimentación.</li></ul>Al analizar punto por punto estos postulados, se observa que la teoría de la micobacteria no cumple plenamente los 2 primeros enunciados, mientras que el cumplimiento de los 2 últimos se desconoce, dada la ausencia de estudios por evidentes razones éticas. Sobre la base de estas observaciones se puede afirmar que M. avium paratuberculosis no es el causante de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, es preciso tener en cuenta que los postulados de Koch presentan una elevada especificidad a expensas de una menor sensibilidad. De esta manera, los 2 primeros postulados exigen una alta sensibilidad de los procedimientos diagnósticos, algo que no siempre es posible, muy especialmente con microorganismos de difícil aislamiento, como en el caso del M. avium paratuberculosis. En este sentido, desde su enunciación se han descrito muchos patógenos causantes de enfermedades infecciosas que no cumplen todos los postulados. Por tanto, no se puede negar esta teoría alegando la ausencia del cumplimiento de estos enunciados. ConclusionesDe todo lo anteriormente expuesto, se deduce que todavía no hay suficientes pruebas para atribuir un papel etiopatógeno a M. avium paratuberculosis en la enfermedad de Crohn. Los diversos estudios realizados hasta la fecha ponen de manifiesto una mayor prevalencia de M. avium paratuberculosis en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn, aunque no son capaces de determinar qué tipo de relación se establece, pudiendo tratarse del factor causal o, por el contrario, de una mera colonización secundaria. En la tabla 3, se muestra un resumen de todas las pruebas a favor y en contra de la teoría de la micobacteria. En el futuro, para conocer la verdadera naturaleza de esta relación se necesitarían nuevos estudios que profundicen en la patogenia de la infección por M. avium paratuberculosis y de la enfermedad de Crohn, así como nuevos ensayos clínicos que utilicen pautas de tratamiento con antibióticos, dosis y períodos de tiempo adecuados. Tabla 3. Pruebas a favor y en contra de la teoría de la micobacteria como agente etiológico en la enfermedad de Crohn <table><tr><td>A favor</td><td>En contra</td></tr><tr><td>Similitud clínica e histológica entre la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Johne</td><td>Ausencia de prueba epidemiológica de transmisión de la infección en animales</td></tr><tr><td>Presencia de Mycobacterium avium paratuberculosis en la cadena alimentaria y en los depósitos de agua</td><td>No hay pruebas de transmisión en el hombre en contacto con animales infectados</td></tr><tr><td>Mayor presencia de M. avium paratuberculosis en los tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn detectada por técnicas de PCR, hibridación in situ y cultivos</td><td>Los genotipos aislados de M. avium paratuberculosis no son idénticos</td></tr><tr><td>Hemocultivos positivos para M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn</td><td>La enfermedad de Crohn no empeora con inmunosupresores o ante la infección por VIH</td></tr><tr><td>Deteccion de M. avium paratuberculosis en muestras de leche materna de mujeres con enfermedad de Crohn</td><td>No hay respuesta terapéutica evidente en el mayor ensayo clínico realizado con tratamientos antibióticos apropiados</td></tr><tr><td>Mayor presencia de anticuerpos específicos contra M. avium paratuberculosis en pacientes con enfermedad de Crohn</td><td>Detección de M. avium paratuberculosis en pacientes con colitis ulcerosa, voluntarios sanos o con otro tipo de enfermedad intestinal (p. ej. diverticulitis)</td></tr><tr><td>Desarrollo posterior de enfermedad de Crohn en un niño con escrófula en el que se detectóM. avium paratuberculosis en una adenopatía</td><td> </td></tr><tr><td>Respuesta a ciclos de tratamientos con claritromicina y rifabutina</td><td> </td></tr></table> PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. AgradecimientoLos autores agradecen al profesor Emilio Bouza, jefe del Servicio de Microbiología y Enfermedades Infecciosas del Hospital Gregorio Marañón de Madrid por sus comentarios críticos sobre el manuscrito.Autor para correspondencia. Ignacio Marín-Jiménez Dirección: drnachomarin@hotmail.com" "pdfFichero" => "14v32n05a13138478pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:108 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Microbial influences in inflammatory bowel diseases." 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Estadísticas

Role of Mycobacterium avium paratuberculosis in the etiopathogenesis of Crohn's disease

José Ignacio Fortea Ormaecheaa, Javier P. Gisbertb, Ignacio Marín-Jiméneza

a Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España.

b Hospital Universitario de la Princesa, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Madrid, España.

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dirigida contra ant&#237;genos propios&#46; Sin embargo&#44; aquellos que apoyan esa denominaci&#243;n argumentan que&#44; en condiciones de normalidad&#44; hay un equilibrio homeost&#225;sico entre esta flora &#40;que es &#250;nica en cada persona&#41; y el sistema inmunitario&#44; por lo que toda alteraci&#243;n de &#233;ste tiene que ser considerada como un proceso autoinmune<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Esta teor&#237;a est&#225; sustentada en pruebas tanto cl&#237;nicas como experimentales&#46; Dentro de las primeras cabe destacar las siguientes&#58; la afectaci&#243;n m&#225;s intensa en aquellas zonas donde hay una mayor concentraci&#243;n de bacterias &#40;&#237;leon terminal y colon&#41;&#44; la disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n con la administraci&#243;n de antibi&#243;ticos de amplio espectro<span class="elsevierStyleSup">7</span> y&#44; por &#250;ltimo&#44; la prevenci&#243;n de la recurrencia de la enfermedad en el intestino distal con la derivaci&#243;n quir&#250;rgica del contenido intestinal<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Con respecto a las pruebas experimentales&#44; se destaca que se han identificado defectos en la barrera epitelial&#44; la inmunidad innata y adquirida&#44; as&#237; como en los sistemas reguladores inmunitarios&#44; todo lo que conducir&#237;a a una respuesta &#171;exagerada&#187; frente a las bacterias comensales<span class="elsevierStyleSup">9&#8211;14</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En contraposici&#243;n a esta teor&#237;a hay otra hip&#243;tesis&#44; seg&#250;n la cual la enfermedad de Crohn estar&#237;a producida por el microorganismo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium paratuberculosis</span>&#46; Esta micobacteria es la causante de la denominada enfermedad de Johne o enteritis paratuberculosa&#44; descrita por Johne y Frothingham en 1895<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Esta enfermedad afecta con preferencia a los rumiantes y presenta un comportamiento cl&#237;nico e histol&#243;gico muy similar a la enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span>&#46; Tal circunstancia hizo que en 1913 Dalziel propusiese a este microorganismo como el causante de aqu&#233;lla<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; diversos estudios y metaan&#225;lisis han puesto de manifiesto la existencia de una relaci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> y la enfermedad de Crohn&#44; que si bien todav&#237;a no puede ser considerada como etiopat&#243;gena&#44; s&#237; plantea ciertas preguntas a la hora de entender por qu&#233; se produce la enfermedad&#46; La presente revisi&#243;n se centrar&#225; en analizar cr&#237;ticamente esta teor&#237;a alternativa&#44; denominada por algunos teor&#237;a de la micobacteria&#44; para hacer &#233;nfasis en las diferentes pruebas que ponen de manifiesto esta relaci&#243;n&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mycobacterium avium paratuberculosis y enfermedad de Johne</span><p class="elsevierStylePara">El microorganismo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> pertenece al complejo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium</span>&#46; Este complejo incluye <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium-intracellulare</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium chimaera</span> y&#44; por &#250;ltimo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium</span>&#44; dentro del que se encuentra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> &#40;ver tabla 1&#41;&#46; Son bacilos rectos grampositivos&#44; aerobios estrictos&#44; resistentes al &#225;cido y al alcohol e inm&#243;viles&#46; Como se coment&#243; previamente&#44; este microorganismo es el causante de la enteritis paratuberculosa&#46; Esta enfermedad afecta a diferentes mam&#237;feros&#44; principalmente rumiantes&#44; y da lugar a una infecci&#243;n sist&#233;mica con inflamaci&#243;n cr&#243;nica del intestino&#46; Esta inflamaci&#243;n viene precedida de un largo per&#237;odo de latencia&#44; en el que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> coloniza al animal sin producir s&#237;ntomas&#46; Cl&#237;nicamente se suele manifestar en forma de diarrea peri&#243;dica y de adelgazamiento progresivo&#44; aunque la presentaci&#243;n cl&#237;nica puede variar entre las diferentes especies afectadas&#46; Los tramos intestinales m&#225;s frecuentemente implicados son el &#237;leon&#44; el yeyuno y el duodeno&#44; y es m&#225;s rara la afectaci&#243;n del ciego&#44; colon y recto&#46; Los hallazgos histol&#243;gicos y endosc&#243;picos son muy similares a los de la enfermedad de Crohn&#46; Al igual que ocurre con <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae</span>&#44; su presencia en los tejidos puede ser pluribacilar o paucibacilar<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; La mayor&#237;a de los animales muere como consecuencia de la infecci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 1&#46; Caracterizaci&#243;n microbiol&#243;gica de las micobacterias</span><br></br></p><table><tr><td>Complejo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium</span></td></tr><tr><td><ul><li><span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium intracellulare</span></li><li><span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium chimaera</span></li><li>Subespecies de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium</span><ul><li>1&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium avium</span></li><li>2&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium hominissuis</span></li><li>3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium paratuberculosis</span></li></ul></li></ul></td></tr><tr><td>Caracter&#237;sticas</td></tr><tr><td><ul><li>Bacilos rectos o ligeramente curvados</li><li>Grampositivos</li><li>Resistentes al &#225;cido y al alcohol</li><li>Inm&#243;viles</li><li>Aerobios estrictos</li><li>Necesidad de aporte externo de micobactina</li></ul></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Se encuentra de forma amplia en el medioambiente&#44; donde puede permanecer durante largos per&#237;odos de tiempo&#44; y tambi&#233;n en el &#225;mbito de la ganader&#237;a<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La fauna salvaje es tambi&#233;n un reservorio importante<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Hay varios estudios que han puesto de manifiesto la existencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el ganado de Dinamarca&#44; Australia y Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">22&#8211;26</span>&#46; La transmisi&#243;n entre el ganado se produce a trav&#233;s de la ingesta de leche de animales infectados y de otras potenciales fuentes de contaminaci&#243;n &#40;agua&#44; pasto&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; De manera an&#225;loga&#44; se ha sugerido que la transmisi&#243;n al hombre se produce a trav&#233;s de la cadena alimentaria<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En este sentido&#44; hay publicaciones que han observado la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los dep&#243;sitos de agua urbana y en la leche comercializada<span class="elsevierStyleSup">30&#8211;34</span>&#46; Su presencia en esta &#250;ltima puede explicarse por su capacidad de soportar las condiciones de pasteurizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; es de destacar el estudio realizado por Naser et al en el a&#241;o 2000<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; en el que se observ&#243; la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la leche materna de 2 pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los 5 controles&#44; y se descubri&#243;&#44; as&#237;&#44; una posible v&#237;a de transmisi&#243;n maternoinfantil&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mycobacterium avium paratuberculosis y enfermedad de Crohn</span><p class="elsevierStylePara">El origen de la teor&#237;a de la micobacteria se remonta a 1913 cuando Dalziel puso de manifiesto las similitudes cl&#237;nicas e histol&#243;gicas entre la enfermedad de Johne y la que &#233;l denomin&#243; enteritis intestinal cr&#243;nica&#44; posteriormente conocida como enfermedad de Crohn&#44; a partir de 1932<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Desde entonces se han alternado per&#237;odos en los que se est&#225; m&#225;s a favor o en contra del papel etiopat&#243;geno de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en esta enfermedad&#46; Inicialmente predominaba la opini&#243;n de los esc&#233;pticos&#44; que negaban tal relaci&#243;n bas&#225;ndose en el hecho de que el microorganismo no se pod&#237;a cultivar ni visualizar en los tejidos afectados&#44; as&#237; como que tampoco se pod&#237;a demostrar una reacci&#243;n inmune espec&#237;fica frente a esta micobacteria<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; No obstante&#44; tras el aislamiento de una micobacteria en el tejido de 3 pacientes con enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">37</span> en 1984 y su identificaci&#243;n como <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> mediante t&#233;cnicas moleculares 3 a&#241;os m&#225;s tarde<span class="elsevierStyleSup">38</span> se recobr&#243; el inter&#233;s por esta teor&#237;a&#46; A partir de estos hallazgos se han sucedido muchos otros estudios con resultados dispares que han generado un intenso debate en la comunidad cient&#237;fica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las diferentes pruebas que ponen de manifiesto la posible relaci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> y la enfermedad de Crohn se pueden agrupar&#44; como expusieron Chamberlin y Naser<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; en las siguientes categor&#237;as&#58; aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en cultivos de muestras intestinales&#44; sangre y leche materna&#59; identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> mediante t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#59; visualizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los tejidos mediante t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n in situ&#44; anticuerpos espec&#237;ficos frente a esta micobacteria y&#44; por &#250;ltimo&#44; la respuesta a tratamiento antibi&#243;tico&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cultivos</span><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n se revisan los distintos procedimientos diagn&#243;sticos utilizados para detectar la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> es un microorganismo de muy lento crecimiento&#44; que precisa de cultivos especiales para un aislamiento m&#225;s efectivo&#46; A esta dificultad se le suma el hecho de que en la enfermedad de Crohn&#44; a diferencia de lo que ocurre con la enteritis paratuberculosa&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> tiene una presentaci&#243;n paucibacilar y en forma de esferoplasto&#46; Esta denominaci&#243;n hace referencia a la ausencia de pared celular&#44; lo que hace que no sea visible mediante la t&#233;cnica de tinci&#243;n resistente al &#225;cido y al alcohol y sea m&#225;s dif&#237;cil de cultivar&#44; ya que necesita aditivos para igualar la osmolaridad intracelular y extracelular&#46; Una vez aislado en los cultivos&#44; desarrolla su pared<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">De esta manera&#44; como se coment&#243; anteriormente&#44; las dificultades iniciales a la hora de aislar <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> mediante cultivos convencionales hicieron que hubiese m&#225;s detractores que seguidores de la teor&#237;a de la micobacteria&#46; Tras el estudio realizado por Chiodini et al en 1984<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el que se detect&#243; la presencia de una micobacteria en muestras intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn&#44; que 3 a&#241;os m&#225;s tarde se identific&#243; como <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; la teor&#237;a retom&#243; impulso&#46; En los a&#241;os siguientes se sucedieron otros estudios que confirmaron estos resultados<span class="elsevierStyleSup">41&#8211;45</span>&#46; Sin embargo&#44; el porcentaje de muestras con cultivos positivos para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> era bajo &#40;5&#37; en el trabajo de Chiodini et al&#41; necesit&#225;ndose adem&#225;s largos per&#237;odos de cultivo &#40;hasta 2 a&#241;os&#41; para detectar el crecimiento de esta micobacteria&#46; Todo esto demostraba la existencia de escasas pruebas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> como causante de la enfermedad de Crohn&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; en el a&#241;o 2000&#44; Schwartz et al&#44; utilizando el medio MGIT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterial Growth Indicator Tube</span>&#8216;tubo indicador de crecimiento micobacteriano&#8217;&#41;&#44; consiguieron acortar el tiempo para el crecimiento de esta micobacteria&#44; adem&#225;s de aumentar su eficacia<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; De esta forma&#44; compararon 27 muestras de pacientes con enfermedad de Crohn &#40;de las que 7 se obtuvieron mediante resecci&#243;n quir&#250;rgica y el resto mediante biopsia endosc&#243;pica&#41; con 33 muestras procedentes de personas sin esa enfermedad&#46; Los resultados mostraron un aislamiento global de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> del 37&#37; en los primeros frente al 5&#44;6&#37; de los controles&#46; Al mismo tiempo&#44; dentro del grupo con enfermedad de Crohn se observ&#243; un mayor n&#250;mero de resultados positivos en las muestras quir&#250;rgicas que en las endosc&#243;picas&#44; as&#237; como un menor tiempo de incubaci&#243;n para las primeras &#40;el 86 frente al 20&#37; y 12 frente a 40 semanas&#44; respectivamente&#41;&#46; Los autores concluyeron&#44; por un lado&#44; que el MGIT proporcionaba un medio de cultivo m&#225;s eficaz y&#44; por otro&#44; que sus resultados apoyaban el papel etiopat&#243;geno de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la enfermedad de Crohn&#46; Con respecto a las diferencias encontradas en funci&#243;n de la t&#233;cnica utilizada para la toma de muestras&#44; sugirieron que esta micobacteria puede residir con mayor frecuencia en la submucosa&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En los a&#241;os sucesivos se ha realizado una serie de estudios que han corroborado tales hallazgos<span class="elsevierStyleSup">36&#44;46&#8211;48</span>&#46; De estos estudios&#44; destacan 2 realizados por el grupo de Naser&#46; El primero de ellos es el trabajo realizado en el a&#241;o 2000<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; que demostr&#243; la existencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la leche materna de 2 pacientes con enfermedad de Crohn&#44; mientras que no se encontr&#243; en ninguno de los 5 controles&#46; El segundo se realiz&#243; 4 a&#241;os m&#225;s tarde<span class="elsevierStyleSup">46</span> detect&#225;ndose la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en cultivos de sangre perif&#233;rica en el 50&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles&#46; La importancia de estos estudios reside en que demuestran la existencia de micobacterias vivas en leche materna y en sangre perif&#233;rica&#44; convirti&#233;ndose as&#237; en una infecci&#243;n sist&#233;mica&#44; al igual que lo que ocurre en la enteritis paratuberculosa&#46; Por consiguiente&#44; estos hallazgos suponen una prueba s&#243;lida para la teor&#237;a de la micobacteria&#46; Los detractores argumentan que los resultados del segundo trabajo se explicar&#237;an por un aumento de la permeabilidad intestinal asociada a este tipo de enfermedad inflamatoria intestinal&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacci&#243;n en cadena de la polimerasa</span><p class="elsevierStylePara">A pesar de las mejoras de los resultados mediante la utilizaci&#243;n de los medios MGIT&#44; esta t&#233;cnica sigue requiriendo de un largo per&#237;odo de tiempo para su valoraci&#243;n&#46; En consecuencia&#44; la mayor&#237;a de los investigadores utiliza t&#233;cnicas de PCR y de hibridaci&#243;n in situ para la detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#46; Ambas t&#233;cnicas utilizan el fragmento de inserci&#243;n IS900&#44; que es una secuencia de &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; que se repite dentro del genoma del <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> y que es altamente espec&#237;fica para esta micobacteria<span class="elsevierStyleSup">38&#44;49&#44;50</span>&#46; A pesar de que se han descrito elementos similares a IS900 en otras micobacterias<span class="elsevierStyleSup">51</span> presentes en el medioambiente&#44; la secuencia entera de IS900 es &#250;nica de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; No obstante&#44; los fragmentos cortos de la secuencia IS900 utilizados en algunos estudios pueden no ser &#250;nicos y&#44; de esta forma&#44; dar lugar a falsos positivos&#46; Para superar esta dificultad se debe utilizar simult&#225;neamente varios fragmentos de esta secuencia&#44; a la vez que se debe optimizar el procesamiento de la muestra<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio que utiliz&#243; esta t&#233;cnica fue el realizado por Sanderson et al en 1992<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; en &#233;l se detect&#243; la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el intestino del 65&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn&#44; mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa y en los controles s&#243;lo se detect&#243; en el 4&#44;3 y el 12&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#46; En los siguientes a&#241;os se sucedieron varios estudios&#44; algunos con aislamientos positivos<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48&#44;55&#8211;60</span> y otros con aislamientos negativos<span class="elsevierStyleSup">61&#8211;65</span>&#44; que pusieron en evidencia el desconcierto general sobre el papel que desempe&#241;a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la enfermedad de Crohn&#46; Estas discrepancias se han achacado a diferencias en las t&#233;cnicas de extracci&#243;n y procesamiento de las muestras&#46; En este sentido&#44; un estudio realizado por Bull et al en 2003<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; en el que se optimiz&#243; el procesamiento de las muestras&#44; consigui&#243; un aislamiento del 92&#37; en los pacientes con enfermedad de Crohn frente al 26&#37; de los controles&#46; De esta manera&#44; los autores concluyeron que en la extracci&#243;n del ADN de las muestras era de especial relevancia procesarlas al obtenerlas y no una vez congeladas&#44; a&#241;adir a la lisis qu&#237;mica y enzim&#225;tica de la pared una lisis mec&#225;nica y utilizar <span class="elsevierStyleItalic">nested</span>-PCR &#40;PCR anidada&#41;&#44; que aumenta la capacidad de detecci&#243;n del ADN&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En los 2 &#250;ltimos a&#241;os se han realizado 2 metaan&#225;lisis que merecen especial menci&#243;n&#46; El primero&#44; realizado por Feller et al<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; incluye estudios de casos y controles que comparan la prevalencia del <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la enfermedad de Crohn en los casos frente a la prevalencia en los controles&#46; Para esto&#44; se limitaron a aquellos trabajos que utilizaban PCR o detecci&#243;n de anticuerpos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> mediante ELISA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">enzyme-linked immunosorbent assay</span> &#39;t&#233;cnica de radioinmunoan&#225;lisis&#39;&#41;&#46; Se incluyeron 28 estudios&#44; de los que 18 utilizaban PCR y el resto ELISA&#46; En ambos grupos se observ&#243; una mayor prevalencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn con una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 7&#44;01 y de 1&#44;72&#44; respectivamente&#46; Cuando se compararon con pacientes con colitis ulcerosa se obtuvieron resultados similares&#46; Los autores concluyeron que&#44; pese a estos resultados&#44; no se puede afirmar que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> tuviese un papel importante en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn&#46; Para esto argumentan que&#44; al tratarse de estudios de casos y controles&#44; no se puede establecer una relaci&#243;n temporal entre el inicio de la infecci&#243;n y el desarrollo posterior de la enfermedad&#46; En este sentido&#44; es de destacar el trabajo realizado por Hermon-Taylor et al<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#44; en el que aislaron ADN de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los ganglios cervicales de un ni&#241;o de 7 a&#241;os con escr&#243;fula&#44; en el que 5 a&#241;os m&#225;s tarde se desarroll&#243; una enfermedad de Crohn ileal&#46; El segundo metaan&#225;lisis&#44; recientemente publicado  <span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; englob&#243; estudios que emplearon PCR y t&#233;cnica de hibridaci&#243;n in situ&#46; Se incluyeron un total de 49 estudios y nuevamente se observ&#243; mayor prevalencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn que en los controles&#46; Los autores concluyeron que los resultados demostraban&#44; si bien no una relaci&#243;n etiol&#243;gica&#44; la existencia de una mayor presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn&#46; Paralelamente&#44; se han de resaltar 2 aspectos importantes de este estudio&#58; el primero hace referencia a que se observ&#243; una mayor probabilidad de hallar aislamientos positivos con los estudios m&#225;s recientes&#44; lo que resalta la importancia del procesamiento de la muestra y de la sensibilidad de las t&#233;cnicas&#59; el segundo pone de manifiesto la ausencia de asociaci&#243;n entre la utilizaci&#243;n de inmunosupresores y la probabilidad de aislamientos positivos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Se han criticado todos estos datos obtenidos a partir de la t&#233;cnica de PCR por el hecho de que los fragmentos de ADN aislados pueden proceder tanto de bacterias vivas como de restos de ellas&#46; Por consiguiente&#44; su detecci&#243;n puede no significar necesariamente infecci&#243;n&#46; Para esclarecer esta cuesti&#243;n&#44; Ryan et al<span class="elsevierStyleSup">68</span> dise&#241;aron un estudio en el que aislaron granulomas procedentes de pacientes con enfermedad de Crohn y de controles utilizando t&#233;cnicas con l&#225;ser que permiten realizar microdisecciones&#46; De esta forma&#44; la presencia de ADN en esta situaci&#243;n apoyar&#237;a su papel etiol&#243;gico&#46; Se hall&#243; ADN de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el 40&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles&#46; Sin embargo&#44; se cuestion&#243; la importancia de estos resultados cuando los mismos autores detectaron ADN de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> en los mismos granulomas&#46; Anteriormente&#44; Mishina et al en 1996 hab&#237;an detectado &#225;cido ribonucleico de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el 100&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn y en el 50&#37; de los controles&#44; lo que implica la existencia de un metabolismo activo por parte de esta micobacteria en el momento en que se tomaron las muestras<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hibridaci&#243;n in situ</span><p class="elsevierStylePara">Las t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n in situ son muy &#250;tiles para detectar agentes infecciosos que no pueden ser visualizados mediante procedimientos convencionales&#46; En el caso particular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> y de la enfermedad de Crohn&#44; esta micobacteria se presenta en forma paucibacilar y sin pared celular&#44; lo que impide su visualizaci&#243;n mediante las t&#233;cnicas de auramina y de Ziehl-Nielsen en la mayor&#237;a de los casos<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Con objeto de superar esta dificultad&#44; Hulten et al desarrollaron una t&#233;cnica que inicialmente ensayaron en animales<span class="elsevierStyleSup">69</span> para posteriomente aplicarla en humanos&#46; De esta forma&#44; se consigui&#243; detectar la presencia del ADN de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el 40&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn con granulomas y en ninguno de los controles<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Posteriomente&#44; Sechi et al visualizaron el ADN de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en m&#225;s del 70&#37; de las muestras de tejido intestinal procedentes de pacientes con enfermedad de Crohn frente a ninguno de los controles<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; hay que mencionar de nuevo el reciente metaan&#225;lisis realizado por Abubakar et al<span class="elsevierStyleSup">53</span> en el que se observ&#243; una mayor presencia del ADN de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn&#46; En aquella publicaci&#243;n se hace referencia al hecho ya comentado de que algunos de los fragmentos de IS900 pueden confundirse con elementos similares a IS900 presentes en otras micobacterias del medioambiente&#44; con el potencial riesgo de falsos positivos&#44; y por consiguiente&#44; de una menor fiabilidad de los resultados&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Serolog&#237;a</span><p class="elsevierStylePara">El hecho de no poder demostrar una respuesta inmune espec&#237;fica frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> se consideraba una prueba m&#225;s de la falta de pruebas de la teor&#237;a de la micobacteria&#46; La dificultad para hallar anticuerpos espec&#237;ficos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> estriba en que hay m&#250;ltiples especies de micobacterias&#44; las que comparten una gran cantidad de ant&#237;genos y&#44; de esta manera&#44; hay una respuesta cruzada<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Esto puede explicar&#44; al menos en parte&#44; los resultados negativos de los estudios iniciales<span class="elsevierStyleSup">72&#8211;75</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente se ha publicado otra serie de trabajos con una mayor especificidad frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#44; utilizando distintos ant&#237;genos&#46; Los resultados de estos estudios han sido contradictorios&#44; unos han demostrado la existencia de una mayor prevalencia de anticuerpos en pacientes con enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#44; mientras que otros no han encontrado diferencias<span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span>&#46; Entre los trabajos que encontraron una asociaci&#243;n positiva es de destacar el estudio realizado por Naser et al en 1999&#44; en el que utilizaron anticuerpos contra las prote&#237;nas P35 y P36<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Se definieron como positivos aquellos que presentaban inmunoglobulina G frente a ambos anticuerpos&#46; As&#237;&#44; el 77&#37; de los pacientes con enfermedad de Crohn dio positivo&#44; comparado con el 12 y el 0&#37; de los pacientes con colitis ulcerosa y de los controles&#44; respectivamente&#46; Por el contrario&#44; un estudio realizado en 2004 por Bernstein et al utilizando anticuerpos dirigidos frente a otros ant&#237;genos&#44; no encontr&#243; diferencias entre pacientes con enfermedad de Crohn&#44; colitis ulcerosa y controles<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; En este trabajo es de destacar el gran n&#250;mero de sujetos analizados &#40;283 con enfermedad de Crohn&#44; 144 con colitis ulcerosa y 402 voluntarios sanos&#41;&#46; Finalmente&#44; en 2007 se public&#243; el metaan&#225;lisis ya comentado de Feller et al&#44; en el que se incluyen&#44; entre otros&#44; 10 estudios publicados entre 1995 y 2006 que utilizaban anticuerpos frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> con el fin de demostrar una asociaci&#243;n positiva entre enfermedad de Crohn y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> combinada fue de 1&#44;72&#44; con un intervalo de confianza del 95&#37;&#44; rango de 1&#44;02 a 2&#44;90<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">A pesar de lo expuesto anteriormente&#44; es importante tener en cuenta que la presencia de anticuerpos en la enfermedad de Johne se ha relacionado con brotes de &#233;sta<span class="elsevierStyleSup">78&#44;80</span>&#44; mientras que en humanos se desconoce su significado&#46; De esta manera&#44; su presencia puede relacionarse con una exposici&#243;n y no necesariamente con una infecci&#243;n&#46; Esto ha llevado a algunos autores a sostener que la serolog&#237;a frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> no es una prueba s&#243;lida para demostrar el papel de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta al tratamiento antibi&#243;tico</span><p class="elsevierStylePara">La prueba m&#225;s fiable para confirmar o rechazar la teor&#237;a de la micobacteria es posiblemente la respuesta al tratamiento antibi&#243;tico&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> es un microorganismo intracelular obligado&#44; por lo que son necesarios antibi&#243;ticos con capacidad de penetraci&#243;n en el interior de las c&#233;lulas&#46; Los estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que&#44; al igual que otras micobacterias at&#237;picas&#44; presenta una gran resistencia a los f&#225;rmacos antituberculosos cl&#225;sicos<span class="elsevierStyleSup">29&#44;39</span>&#46; Estos mismos estudios demostraron la eficacia de los macr&#243;lidos y la rifabutina<span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span>&#46; Actualmente&#44; aunque se desconoce cu&#225;l es el tratamiento de elecci&#243;n&#44; se considera que se necesitan al menos 2 f&#225;rmacos con actividad demostrada frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> administrados durante un m&#237;nimo de 6 a 12 meses para que el tratamiento sea efectivo<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; En las pr&#243;ximas l&#237;neas se describir&#225; c&#243;mo la mayor&#237;a de los estudios realizados no cumple tales premisas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado varios estudios  <span class="elsevierStyleSup">82&#8211;90&#44;92&#8211;95</span> y un metaan&#225;lisis <span class="elsevierStyleSup">91</span> con resultados nuevamente dispares &#40;tabla 2&#41;&#46; Elliot et al realizaron el primer trabajo en 1982 utilizando la combinaci&#243;n de sulfadoxina y pirimetamina en 51 pacientes con enfermedad de Crohn durante 12 meses <span class="elsevierStyleSup">82</span> y no apreciaron ning&#250;n beneficio&#46; Posteriormente se sucedieron otra serie de estudios con resultados similares que hac&#237;an uso de pautas de tratamiento que difer&#237;an tanto en los f&#225;rmacos utilizados &#40;clofacimina&#59; rifampicina y etambutol&#59; rifampicina con isoniacida y etambutol&#59; claritromicina y etambutol&#41; como en el tiempo empleado &#40;desde 3 meses a 2 a&#241;os&#41; <span class="elsevierStyleSup">83&#8211;87</span>&#46; Paralelamente&#44; otros estudios s&#237; demostraron un beneficio y&#44; al igual que en los anteriores&#44; las pautas de tratamiento fueron diferentes <span class="elsevierStyleSup">88&#8211;90</span>&#46; De esta manera&#44; en 1994 Prantera et al realizaron un ensayo cl&#237;nico doble ciego empleando una asociaci&#243;n de etambutol&#44; clofacimina&#44; dapsona y rifampicina durante 9 meses <span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Para esto&#44; seleccionaron 40 pacientes con enfermedad de Crohn corticorrefractaria&#44; de los que 19 recibieron este r&#233;gimen de antibi&#243;ticos y el resto placebo&#46; Los resultados demostraron que tanto la remisi&#243;n como el mantenimiento de la enfermedad eran claramente superiores en el primer grupo&#46; Resultados similares se obtuvieron al utilizar rifabutina junto con claritromicina o claritromicina sola <span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span>&#46; En el a&#241;o 2000 se realiz&#243; un metaan&#225;lisis que evidenci&#243; que el tratamiento antibi&#243;tico puede ser beneficioso para mantener la remisi&#243;n alcanzada por los corticoides <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; No obstante&#44; dada la existencia de una enorme heterogeneidad entre los diferentes estudios&#44; no se pudo obtener ninguna conclusi&#243;n definitiva&#46; <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 2&#46; Estudios que eval&#250;an la eficacia de la terapia antimicobacteriana en la enfermedad de Crohn</span><br></br></p><table><tr><td><span class="elsevierStyleBold">A&#241;o de publicaci&#243;n</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Autor y referencia</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">n</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Tipo de estudio</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento antibi&#243;tico</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n de esteroides</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Duraci&#243;n del estudio &#40;meses&#41;</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Par&#225;metros evaluados</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">Beneficio</span></td></tr><tr><td>1982</td><td>Elliott et al<span class="elsevierStyleSup">82</span></td><td>51</td><td>ECC</td><td>Sulfadoxina&#44; pirimetamina&#44; etambutol&#44; rifampicina</td><td>No</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1984</td><td>Shaffer et al<span class="elsevierStyleSup">84</span></td><td>27</td><td>ECC</td><td>Etambutol&#44; rifampicina</td><td>No</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1989</td><td>Basilisco et al<span class="elsevierStyleSup">87</span></td><td>24</td><td>ECC</td><td>Rifabutina</td><td>No</td><td>6</td><td>&#205;ndice de Harvey-Bradshaw</td><td>No</td></tr><tr><td>1991</td><td>Afdhal et al<span class="elsevierStyleSup">83</span></td><td>49</td><td>ECC</td><td>Clofacimina</td><td>S&#237;</td><td>12</td><td>CDAI</td><td>No</td></tr><tr><td>1994</td><td>Prantera et al<span class="elsevierStyleSup">88</span></td><td>40</td><td>ECC</td><td>Clofacimina&#44; rifampicina</td><td>S&#237;</td><td>9</td><td>Remisi&#243;n cl&#237;nica y endosc&#243;pica</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>1994</td><td>Swift et al<span class="elsevierStyleSup">85</span></td><td>126</td><td>ECC</td><td>Etambutol&#44; rifampicina&#44; isoniacida</td><td>No</td><td>24</td><td>&#205;ndice de Harvey-Bradshaw&#44; CDAI y necesidad de cirug&#237;a y cambios radiol&#243;gicos</td><td>No</td></tr><tr><td>1995</td><td>Graham et al<span class="elsevierStyleSup">89</span></td><td>15</td><td>ECC</td><td>Claritromicina</td><td>No</td><td>12 &#40;3 meses de tratamiento antibi&#243;tico&#41;</td><td>&#160;</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>1997</td><td>Gui et al<span class="elsevierStyleSup">90</span></td><td>46</td><td>Estudio abierto</td><td>Rifabutina&#44; claritromicina &#40;o azitromicina&#41;</td><td>S&#237;</td><td>19</td><td>&#205;ndice de Harvey-Bradshaw&#44; concentraciones s&#233;ricas de PCR&#44; necesidad de cirug&#237;a</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>1999</td><td>Goodgame et al<span class="elsevierStyleSup">86</span></td><td>31</td><td>ECC</td><td>Claritromicina&#44; etambutol</td><td>No</td><td>12 &#40;3 meses de etambutol&#41;</td><td>Cambios en el test de manitol y lactulosa e &#237;ndice de Harvey-Bradshaw</td><td>No</td></tr><tr><td>2000</td><td>Douglass et al<span class="elsevierStyleSup">92</span></td><td>20</td><td>Estudio piloto abierto</td><td>Rifabutina&#44; claritromicina&#44; clofazamina</td><td>S&#237;</td><td>6</td><td>ND</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>2000</td><td>Borgaonkar et al<span class="elsevierStyleSup">91</span></td><td>&#160;</td><td>Metaan&#225;lisis</td><td>&#160;</td><td>&#160;</td><td>&#160;</td><td>&#160;</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>2002</td><td>Shafran et al<span class="elsevierStyleSup">93</span></td><td>36</td><td>Estudio abierto</td><td>Claritromicna&#44; rifabutina</td><td>No</td><td>4 a 17</td><td>CDAI</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>2002</td><td>Borody et al<span class="elsevierStyleSup">94</span></td><td>12</td><td>Estudio abierto</td><td>Claritromicina&#44; rifabutina&#44; clofazamina</td><td>S&#237;</td><td>24</td><td>&#205;ndice de Harvey-Bradshaw</td><td>S&#237;</td></tr><tr><td>2007</td><td>Selby et al<span class="elsevierStyleSup">95</span></td><td>213</td><td>ECC</td><td>Claritromicina&#44; rifabutina&#44; clofazamina</td><td>S&#237;</td><td>36 &#40;2 a&#241;os de tratamiento antibi&#243;tico&#41;</td><td>Remisi&#243;n cl&#237;nica</td><td>No</td></tr></table><br></br>ECC&#58; ensayo cl&#237;nico controlado&#59; CDAI&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Crohn&#39;s Disease Activity Index</span>  &#8216; &#237;ndice de actividad de la enfermedad de Crohn&#8217;&#59; ND&#58; no disponible&#59; PCR&#58; prote&#237;na C reactiva&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En 1994 Mor et al comprobaron la eficacia in vitro de la combinaci&#243;n de claritromicina y rifabutina frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium</span><span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; En los a&#241;os siguientes se sucedieron 4 estudios en los que se utiliz&#243; como pauta antibi&#243;tica la combinaci&#243;n de estos 2 f&#225;rmacos&#44; y se a&#241;adi&#243; en 2 de ellos clofazamina y en el otro probi&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">90&#44;92&#8211;94</span>&#46; Conjuntamente&#44; los resultados de estos 4 estudios demostraron que m&#225;s de la mitad de los pacientes con enfermedad activa pod&#237;an responder a esta pauta antibi&#243;tica&#46; Su principal problema resid&#237;a en que un porcentaje no desde&#241;able de pacientes no tolera el tratamiento&#46; Sin embargo&#44; estos resultados prometedores se interpretaron con cautela&#44; dado que ninguno de ellos se trataba de un ensayo cl&#237;nico controlado y aleatorizado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; se pensaba que el trabajo realizado por Selby et al&#44; denominado &#171;ensayo australiano&#187; por muchos autores&#44; pod&#237;a demostrar la eficacia de esta pauta terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; Este estudio emple&#243; la combinaci&#243;n de claritromicina &#40;750 mg&#41; junto con rifabutina &#40;450 mg&#41; y con clofazamina &#40;50 mg&#41;&#46; Se incluy&#243; un total de 213 pacientes con enfermedad de Crohn activa&#44; los que se dividieron en 2 grupos&#46; Durante 16 semanas el grupo control recibi&#243; la pauta antibi&#243;tica junto con corticoides&#44; mientras que el otro grupo recibi&#243; corticoides y placebo&#46; Posteriormente&#44; aquellos que entraron en remisi&#243;n mantuvieron el mismo tratamiento durante 2 a&#241;os&#44; para luego seguirlo durante otro a&#241;o m&#225;s&#46; Al revisar los resultados se observ&#243; un porcentaje de remisi&#243;n a las 16 semanas significativamente superior en el grupo control &#40;66 frente al 50&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; la diferencia en el porcentaje de recidiva de la enfermedad en el primer&#44; segundo y tercer a&#241;o fue similar en ambos grupos&#46; Los autores de este ensayo concluyeron que estos resultados supon&#237;an un rechazo a la teor&#237;a de la micobacteria y achacaron el mayor porcentaje de remisi&#243;n alcanzado en la primera parte del estudio al amplio espectro antimicrobiano de los f&#225;rmacos utilizados&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las interpretaciones de los resultados de este ensayo no tardaron en aparecer&#46; De esta forma&#44; algunos coincid&#237;an con las conclusiones de los autores<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#44; mientras que otros las refutaban<span class="elsevierStyleSup">96&#8211;98</span>&#46; Estos &#250;ltimos se basaban en una serie de argumentos entre los que destacan los siguientes&#58;</p><ul><li>1&#41; La utilizaci&#243;n de dosis sub&#243;ptimas de cada uno de los antibi&#243;ticos invalida los resultados&#44; ya que esto disminuye la eficacia y favorece la aparici&#243;n de resistencias&#46; Adem&#225;s&#44; la clofacimina se administr&#243; en forma de pastilla con doble c&#225;psula&#44; lo que puede disminuir su absorci&#243;n&#46;</li><li>2&#41; La ausencia de demostraci&#243;n de erradicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los tejidos&#44; disminuye la solidez de los resultados&#46; Para evitar esta situaci&#243;n&#44; se tendr&#237;a que haber identificado a aquellos infectados con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#44; de tal manera que su erradicaci&#243;n y la persistencia de la actividad de la enfermedad hubiese dado m&#225;s validez a las conclusiones&#46;</li><li>3&#41; El porcentaje de remisi&#243;n alcanzado a las 16 y a las 52 semanas en el grupo tratado con antimicobacterianos &#40;66 y 42&#37;&#44; respectivamente&#41; se encuentra entre los porcentajes m&#225;s altos conseguidos en comparaci&#243;n con otros f&#225;rmacos&#44; lo que apoya su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn&#46; A modo de ejemplo&#44; el infliximab consigue una tasa de remisi&#243;n inicial del 60&#37;&#44; mientras que s&#243;lo un 20&#37; se mantiene inactivo al a&#241;o&#46;</li></ul><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras consideraciones</span><p class="elsevierStylePara">Para finalizar&#44; es importante resaltar 3 aspectos de especial inter&#233;s&#46; El primero hace referencia a la relaci&#243;n existente entre el gen <span class="elsevierStyleItalic">NOD2&#47;CARD15</span> y la enfermedad de Crohn&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os varios estudios han puesto de manifiesto la asociaci&#243;n entre determinadas mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">NOD2&#47;CARD15</span> en personas de raza cauc&#225;sica y la existencia de enfermedad de Crohn ileal con comportamiento estenosante<span class="elsevierStyleSup">99&#8211;101</span>&#46; Este gen pertenece a la familia de las prote&#237;nas NOD &#40;dominios de oligomerizaci&#243;n de nucle&#243;tidos&#41;&#44; las que&#44; junto con los receptores de tipo Toll&#44; constituyen las 2 familias de receptores de reconocimientos de patrones&#44; es decir&#44; aquellas que participan en la inmunidad innata mediante el reconocimiento de un n&#250;mero limitado de estructuras altamente conservadas en los microorganismos &#40;peptidoglucano&#44; lipopolisac&#225;rido&#44; flagelina&#44; etc&#46;&#41;&#46; Por consiguiente&#44; son un pilar fundamental en la defensa del organismo frente a los pat&#243;genos&#46; El ligando del <span class="elsevierStyleItalic">NOD2&#47;CARD15</span> es el muramil dip&#233;ptido&#44; un derivado de la pared bacteriana&#46; Su uni&#243;n da lugar a la activaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n NF-kB y&#44; en consecuencia&#44; a la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias que cumplen una funci&#243;n antibacteriana&#46; En este sentido&#44; se ha postulado que la existencia de mutaciones de este gen dar&#237;a lugar a un aclaramiento defectuoso de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#44; favoreciendo su proliferaci&#243;n y&#44; en &#250;ltima instancia&#44; el desarrollo de la infecci&#243;n&#46; Con objeto de confirmar esta teor&#237;a se han realizado diversos estudios que han intentado poner en evidencia un mayor aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn que sean portadores de estas mutaciones&#46; No obstante&#44; ninguno de ellos ha conseguido demostrar esta afirmaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">102&#8211;104</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El segundo tema de inter&#233;s trata de uno de los argumentos principales en contra de la teor&#237;a de la micobacteria&#58; la mejor&#237;a de la enfermedad con el tratamiento inmunosupresor&#46; Hay suficientes pruebas de la reactivaci&#243;n de la enfermedad tuberculosa en pacientes con tratamiento anti-TNF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span> &#39;factor de necrosis tumoral&#39;&#41;&#44; en algunos de los casos con consecuencias fatales&#46; Al respecto&#44; es importante tener en cuenta la ausencia de pruebas cl&#237;nicas o experimentales que establezcan la existencia de una exacerbaci&#243;n de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en relaci&#243;n con el tratamiento anti-TNF&#46; En este sentido&#44; el n&#250;mero de casos cl&#237;nicos que muestran el desarrollo de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes tratados con infliximab o etanercept es escaso&#44; mientras que en otros pacientes de riesgo &#40;por ejemplo&#44; en infectados por virus de la inmunodeficiencia humana&#41; es mucho mayor&#44; lo que evidencia un papel menos relevante de la mol&#233;cula TNF-&#945; en la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Otro dato que apoya el diferente papel que lleva a cabo esta mol&#233;cula en las infecciones humanas por micobacterias es el reciente caso en el que se utiliz&#243; infliximab para el tratamiento del eritema nudoso recurrente secundario a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span><span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; Finalmente&#44; 2 estudios han demostrado la eficacia de la azatioprina y la 6-mercaptopurina a la hora de inhibir el crecimiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El tercer y &#250;ltimo tema hace referencia al hecho de si la teor&#237;a de la micobacteria se ajusta a los 4 postulados formulados por Robert Koch en el siglo  xix  para establecer si la etiolog&#237;a de una determinada enfermedad es infecciosa&#46; Son los siguientes&#58;</p><ul><li>1&#46; El agente debe estar presente en cada caso de la enfermedad en las condiciones apropiadas y ausente en las personas sanas&#46;</li><li>2&#46; El agente debe ser aislado del cuerpo en un cultivo puro a partir de las lesiones de la enfermedad&#46;</li><li>3&#46; El agente debe provocar la enfermedad en un animal susceptible al ser inoculado&#46;</li><li>4&#46; El agente debe ser aislado de nuevo de las lesiones producidas en los animales de experimentaci&#243;n&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">Al analizar punto por punto estos postulados&#44; se observa que la teor&#237;a de la micobacteria no cumple plenamente los 2 primeros enunciados&#44; mientras que el cumplimiento de los 2 &#250;ltimos se desconoce&#44; dada la ausencia de estudios por evidentes razones &#233;ticas&#46; Sobre la base de estas observaciones se puede afirmar que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> no es el causante de la enfermedad de Crohn&#46; Sin embargo&#44; es preciso tener en cuenta que los postulados de Koch presentan una elevada especificidad a expensas de una menor sensibilidad&#46; De esta manera&#44; los 2 primeros postulados exigen una alta sensibilidad de los procedimientos diagn&#243;sticos&#44; algo que no siempre es posible&#44; muy especialmente con microorganismos de dif&#237;cil aislamiento&#44; como en el caso del <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span>&#46; En este sentido&#44; desde su enunciaci&#243;n se han descrito muchos pat&#243;genos causantes de enfermedades infecciosas que no cumplen todos los postulados&#46; Por tanto&#44; no se puede negar esta teor&#237;a alegando la ausencia del cumplimiento de estos enunciados&#46; </p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara">De todo lo anteriormente expuesto&#44; se deduce que todav&#237;a no hay suficientes pruebas para atribuir un papel etiopat&#243;geno a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en la enfermedad de Crohn&#46; Los diversos estudios realizados hasta la fecha ponen de manifiesto una mayor prevalencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn&#44; aunque no son capaces de determinar qu&#233; tipo de relaci&#243;n se establece&#44; pudiendo tratarse del factor causal o&#44; por el contrario&#44; de una mera colonizaci&#243;n secundaria&#46; En la tabla 3&#44; se muestra un resumen de todas las pruebas a favor y en contra de la teor&#237;a de la micobacteria&#46; En el futuro&#44; para conocer la verdadera naturaleza de esta relaci&#243;n se necesitar&#237;an nuevos estudios que profundicen en la patogenia de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> y de la enfermedad de Crohn&#44; as&#237; como nuevos ensayos cl&#237;nicos que utilicen pautas de tratamiento con antibi&#243;ticos&#44; dosis y per&#237;odos de tiempo adecuados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 3&#46; Pruebas a favor y en contra de la teor&#237;a de la micobacteria como agente etiol&#243;gico en la enfermedad de Crohn</span><br></br></p><table><tr><td><span class="elsevierStyleBold">A favor</span></td><td><span class="elsevierStyleBold">En contra</span></td></tr><tr><td>Similitud cl&#237;nica e histol&#243;gica entre la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Johne</td><td>Ausencia de prueba epidemiol&#243;gica de transmisi&#243;n de la infecci&#243;n en animales</td></tr><tr><td>Presencia de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium paratuberculosis</span> en la cadena alimentaria y en los dep&#243;sitos de agua</td><td>No hay pruebas de transmisi&#243;n en el hombre en contacto con animales infectados</td></tr><tr><td>Mayor presencia de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en los tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn detectada por t&#233;cnicas de PCR&#44; hibridaci&#243;n in situ y cultivos</td><td>Los genotipos aislados de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> no son id&#233;nticos</td></tr><tr><td>Hemocultivos positivos para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn</td><td>La enfermedad de Crohn no empeora con inmunosupresores o ante la infecci&#243;n por VIH</td></tr><tr><td>Deteccion de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en muestras de leche materna de mujeres con enfermedad de Crohn</td><td>No hay respuesta terap&#233;utica evidente en el mayor ensayo cl&#237;nico realizado con tratamientos antibi&#243;ticos apropiados</td></tr><tr><td>Mayor presencia de anticuerpos espec&#237;ficos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con enfermedad de Crohn</td><td>Detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en pacientes con colitis ulcerosa&#44; voluntarios sanos o con otro tipo de enfermedad intestinal &#40;p&#46; ej&#46; diverticulitis&#41;</td></tr><tr><td>Desarrollo posterior de enfermedad de Crohn en un ni&#241;o con escr&#243;fula en el que se detect&#243;<span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium paratuberculosis</span> en una adenopat&#237;a</td><td>&#160;</td></tr><tr><td>Respuesta a ciclos de tratamientos con claritromicina y rifabutina</td><td>&#160;</td></tr></table><br></br>PCR&#58; reacci&#243;n en cadena de la polimerasa&#59; VIH&#58; virus de la inmunodeficiencia humana&#46; <p class="elsevierStylePara"></p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agradecimiento</span><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen al profesor Emilio Bouza&#44; jefe del Servicio de Microbiolog&#237;a y Enfermedades Infecciosas del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n de Madrid por sus comentarios cr&#237;ticos sobre el manuscrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia&#46;<br></br>Ignacio Mar&#237;n-Jim&#233;nez<br></br>Direcci&#243;n&#58; drnachomarin&#64;hotmail&#46;com</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gastrohep.2008.12.006

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2015 Abril	36	11	47
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2014 Junio	39	3	42
2014 Mayo	43	2	45
2014 Abril	37	3	40
2014 Marzo	36	5	41
2014 Febrero	37	2	39
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2013 Diciembre	31	9	40
2013 Noviembre	26	3	29
2013 Octubre	62	2	64
2013 Septiembre	29	3	32
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