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Experiencia en el manejo de inmunosupresores con los fármacos inhibidores de proteasa frente al virus de la hepatitis C
Experience in the management of immunosuppressant treatment with hepatitis C virus protease inhibitors
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Se acompaña de inflamación sin displasia del componente epitelial. Tinción hematoxilina-eosina (200×).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Patricia Ruiz-Cuesta, Antonio José Hervás-Molina, Carlos Manuel Villar-Pastor, Juan Jurado-García, Pilar Barrera-Baena" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Patricia" "apellidos" => "Ruiz-Cuesta" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antonio José" "apellidos" => "Hervás-Molina" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Carlos Manuel" "apellidos" => "Villar-Pastor" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Jurado-García" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Pilar" "apellidos" => "Barrera-Baena" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570514000557?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02105705/0000003700000010/v1_201411070022/S0210570514000557/v1_201411070022/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:17 [ "pii" => "S0210570514001447" "issn" => "02105705" "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2014.04.007" "estado" => "S300" 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class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados expresados en Cmin (concentración valle de inmunosupresor (ng/mL)/dosis de inmunosupresor recibida (mg).</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BOC: boceprevir; CSA: ciclosporina; EVE: everolimus; SIR: sirolimus; SOF: sofosbuvir; TAC: tacrolimus; TEL: telaprevir.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye una de las principales causas de hepatitis, cirrosis y hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Hasta el año 2011, su tratamiento estaba basado en la administración de ribavirina e interferón, alcanzándose una respuesta viral sostenida en el 40-50% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En el año 2011, con la aparición de nuevas moléculas antivirales directas frente al VHC, se ha comenzado a utilizar una nueva estrategia basada en la incorporación de un tercer fármaco al tratamiento con interferón y ribavirina. Telaprevir y boceprevir, dos inhibidores selectivos de proteasas de serina 3-4, han sido los primeros antivirales directos en comercializarse. Estos fármacos han permitido aumentar el porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta viral sostenida a cerca de un 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Sofosbuvir, un inhibidor directo de la nucleótido polimerasa viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, es el último fármaco antiviral autorizado por la FDA para el tratamiento del VHC.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre el 75 y 90% de los pacientes trasplantados por hepatitis secundaria al VHC sufren reinfección tras el trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por ello, los nuevos fármacos frente al VHC han comenzado a utilizarse en este grupo de pacientes. Los pocos datos publicados hasta el momento otorgan a estos fármacos una tasa de respuesta del 40-70% en pacientes trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado tres grandes problemas asociados al uso de estos fármacos: la adherencia debido a la complejidad posológica, su toxicidad, fundamentalmente cutánea y hematológica y por último el elevado número de interacciones farmacológicas asociadas a boceprevir y telaprevir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de boceprevir y telaprevir junto a ciclosporina y tacrolimus presenta una elevada complejidad debido a la fuerte interacción existente entre estos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Por otro lado, los limitados datos disponibles con sofosbuvir en voluntarios sanos muestran que este fármaco no presenta interacción relevante con los fármacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio es evaluar la interacción farmacológica entre los nuevos fármacos antivirales empleados en el tratamiento de la hepatitis C y la terapia inmunosupresora en pacientes con trasplante hepático.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se diseñó un estudio observacional retrospectivo. Se incluyeron todos los pacientes con trasplante hepático que tuvieron reinfección por VHC tras el trasplante y que recibieron tratamiento antiviral con telaprevir, boceprevir o sofosbuvir durante el periodo de enero de 2012 a septiembre de 2013.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos demográficos, las fechas de inicio de la terapia antiviral así como las dosis de inmunosupresores recibidos por los pacientes se obtuvieron a partir de la historia clínica informatizada y la base de datos de dispensaciones de la Unidad de Atención Farmacéutica a Pacientes Externos del hospital.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analizar la interacción entre estos se comparó la media de los tres niveles valle (Co) de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus y sus respectivas pautas posológicas de las tres determinaciones previas, así como de las determinaciones realizadas durante los dos meses posteriores al inicio del tratamiento con telaprevir, boceprevir o sofosbuvir. La reducción de dosis así como de niveles plasmáticos se expresaron como porcentaje respecto a los niveles y dosis previas al inicio del tratamiento.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles plasmáticos de inmunosupresores de los pacientes se recogieron de las determinaciones realizadas en práctica clínica habitual a través del equipo Dimension® (Siemens Healthcare).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así mismo, se recogió la presencia de fármacos inductores e inhibidores potentes del CYP3A4 y glucoproteína-P en los pacientes tratados, con el fin de establecer su posible influencia en los niveles plasmáticos de los fármacos inmunosupresores.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, se evaluó la presencia de posibles efectos adversos asociados a la elevación de concentraciones plasmáticas de inmunosupresores, incluyendo empeoramiento de función renal, definida como aumento del grado de insuficiencia renal de acuerdo a los criterios establecidos en Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0, presencia de temblores o convulsiones, así como el desarrollo de infecciones durante los dos primeros meses de tratamiento.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron un total de 40 pacientes en el estudio (77,5% hombres). La triple terapia antiviral se inició con una mediana de dos años y ocho meses (rango: 2 meses-25 años) tras el trasplante hepático.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 40 pacientes, en cinco no fue posible determinar el grado de interacción: dos pacientes cambiaron el tratamiento inmunosupresor de ciclosporina a tacrolimus mientras que en tres pacientes se suspendió el tratamiento con ciclosporina o tacrolimus al inicio del tratamiento anti-VHC debido a la presencia de insuficiencia renal, manteniéndose la inmunosupresión con ácido micofenólico y prednisona.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 35 pacientes restantes, 18 pacientes fueron tratados con telaprevir, cuatro con boceprevir y 13 con sofosbuvir.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 18 pacientes que recibieron telaprevir, ocho mantuvieron el tratamiento con ciclosporina, ocho con tacrolimus y dos con sirolimus. El uso de ciclosporina con telaprevir generó una reducción media de la dosis diaria de ciclosporina de un 59,1% (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14,6%) con respecto a la dosis inicial, observándose con esta medida una reducción media del 14,6% (18,8%) de los niveles plasmáticos previos al tratamiento. En cuanto al tratamiento con tacrolimus, el inicio de tratamiento con telaprevir condujo a un ajuste de dosis e intervalo posológico en todos los pacientes, con un descenso medio de la dosis diaria de un 34,3% (31,7%) y un aumento medio de 73,4 (38,2) horas en el intervalo de dosificación. A pesar de ello, los niveles de tacrolimus se incrementaron en un 59,7% (89,6%) con respecto a los niveles basales, observándose un aumento progresivo de los niveles durante el tratamiento. Únicamente dos pacientes recibieron tratamiento simultáneo con telaprevir y sirolimus. En uno de los pacientes no se modificó la dosis ni la pauta de administración al iniciar el tratamiento. En este paciente, los niveles de sirolimus se incrementaron un 30,5%. En el otro paciente, se mantuvo la misma dosis y se aumentó el intervalo de dosificación progresivamente hasta llegar a las 144 horas, observándose a pesar de ello un aumento del 22,9% en los niveles de sirolimus.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En solo cuatro pacientes se pudo observar la interacción entre boceprevir y los inmunosupresores; tres pacientes recibieron tacrolimus y uno ciclosporina. Con respecto al tratamiento con tacrolimus, el tratamiento se inició con una reducción del 18,1% (9,8%) de la dosis inicial y un aumento en el intervalo de dosificación de 12,0 (16,9) horas, observándose una reducción media en los niveles del 37,7% (21,8%). Un único paciente recibió ciclosporina junto a boceprevir, obteniéndose con una reducción de su dosis diaria del 79,8% y un descenso del 64,6% de los niveles plasmáticos iniciales.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al tratamiento con sofosbuvir, en dos pacientes en los que se administró junto a ciclosporina, la mediana de reducción de dosis durante el tratamiento fue del 54,2% (17,6%), observándose con esta reducción una disminución de los niveles de ciclosporina del 36,1% (13,3%). En los nueve pacientes en los que se administró junto a tacrolimus, la reducción media de dosis fue del 12,6% (35,3%). Los niveles de este se redujeron un 3,3% (44,0%). Un único paciente recibió sirolimus junto a sofosbuvir, obteniéndose un incremento de los niveles medios de sirolimus de un 43,0% sin haberse modificado la dosis de inmunosupresor. Otro paciente recibió tratamiento con everolimus, reduciéndose su dosis al iniciar el tratamiento un 40,0%, generándose una reducción en sus niveles plasmáticos de un 47,9%.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evolución de los niveles plasmáticos de inmunosupresores ponderados por la dosis diaria recibida se encuentra reflejada en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontraron pacientes con fármacos inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 o glucoproteína-P en los dos primeros meses de inicio de tratamiento antiviral.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta a la aparición de efectos adversos, el 47,1% de los pacientes con telaprevir presentaron empeoramiento de su función renal durante los dos primeros meses de tratamiento. Un solo paciente del grupo de boceprevir y otro paciente del grupo de sofosbuvir presentaron deterioro de función renal en comparación con su estado previo al tratamiento. No obstante, solo el 50% de los pacientes con deterioro de función renal mostraron niveles plasmáticos valle de inmunosupresores más elevados en comparación con los niveles previos al inicio de tratamiento. Una paciente en tratamiento con ciclosporina desarrolló temblores tras iniciar el tratamiento con boceprevir. Esta paciente no presentó niveles valle de ciclosporina elevados tras iniciar el tratamiento con boceprevir. Con respecto a la presencia de infecciones, un total de cuatro pacientes desarrollaron infecciones respiratorias tras iniciar el tratamiento antiviral, dos con telaprevir, dos con boceprevir y uno con sofosbuvir. Uno de estos pacientes presentaba niveles plasmáticos de tacrolimus por encima de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL en el momento del diagnóstico de la infección.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de telaprevir y boceprevir se ha asociando a un número muy importante de interacciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los resultados de nuestro estudio muestran la importancia de la interacción con los fármacos inmunosupresores. Como limitaciones del mismo encontramos el reducido número de pacientes, especialmente con boceprevir, así como la variabilidad de ajustes posológicos al inicio del tratamiento antiviral, lo que dificulta la comparación de niveles plasmáticos previos y posteriores al inicio del tratamiento.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacción de los nuevos fármacos frente al VHC con los fármacos inmunosupresores es conocida desde los inicios de su desarrollo clínico. Los resultados de un ensayo clínico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> mostraron que con la administración de una dosis única de ciclosporina de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg junto a una dosis única de telaprevir se obtenían unos valores de AUC 4,6 veces superiores y una semivida de 12 a 42 horas más prolongada de ciclosporina. Por su parte, los niveles de tacrolimus se incrementaron hasta 70 veces y la semivida de eliminación de 40 a 196 horas. Los mecanismos que explican esta interacción se basan por un lado en el efecto sustrato inhibidor de telaprevir sobre el citocromo P450 isoenzima 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AE y por otro en la inhibición de proteínas trasportadoras en hígado y riñón, entre ellas la glucoproteína P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Los fármacos inmunosupresores se ven claramente afectados por los fármacos inhibidores de los CYP3A y de la glucoproteína P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, boceprevir actúa también como potente inhibidor del CYP 3A4 y 3A5 además de ser sustrato no inhibidor de la glucoproteína P. Se ha estimado que la administración concomitante de boceprevir con ciclosporina y tacrolimus aumenta los valores de AUC en 2,7 y 17 veces respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En julio de 2012, la AEMPS estableció unas recomendaciones para la dosificación de ciclosporina y tacrolimus en pacientes trasplantados hepáticos que inician tratamiento con boceprevir o telaprevir. En estas recomendaciones se establecía que en el caso de tratamiento con boceprevir se debería reducir la dosis de ciclosporina a la mitad el día del inicio del tratamiento antiviral y espaciar su administración a cada 24 horas. En cuanto al uso concomitante con tacrolimus, se recomendaba reducir la dosis 1/10 el día del inicio del tratamiento y espaciar la administración a cada 24 horas. En nuestros pacientes, se optó por una reducción menor de la dosis de tacrolimus (solo un 18,1%) y un aumento del intervalo de dosificación de 24 a 48 horas, resultando estas medidas suficientes para evitar el aumento de los niveles de tacrolimus. En un estudio reciente en pacientes trasplantados, la reducción de la dosis diaria de ciclosporina y tacrolimus con boceprevir fue del 36 y 78% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de tratamiento con telaprevir, se recomendaba reducir la dosis de ciclosporina a la mitad el día del inicio del tratamiento y espaciar la administración a 48 horas. En ocho pacientes de nuestro estudio, con la reducción de dosis diaria del 59% se consiguió reducir los niveles de ciclosporina un 16,6%. En cuanto a tacrolimus, las recomendaciones establecían que se debería reducir la dosis 1/10 el día del inicio del tratamiento con telaprevir y espaciar su administración a pautas de cada 48-72 horas. En nuestros pacientes la reducción de dosis fue inferior a la recomendada (un 34,3%), aumentándose el intervalo de dosificación una media de 73 horas. Con estos ajustes se produjeron aumentos importantes de los niveles de tacrolimus. Parece por tanto necesaria una reducción de dosis de al menos un 50% acompañada del aumento del intervalo de dosificación de más de 48 horas para evitar aumentos importantes en los niveles plasmáticos de tacrolimus.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos pacientes cambiaron su tratamiento inmunosupresor de tacrolimus a ciclosporina al iniciar tratamiento antiviral. De acuerdo a las recomendaciones de la AEMPS este cambio está recomendado en aquellos pacientes con recidiva grave e inmunosupresión no estable, ya que el manejo de ciclosporina junto con telaprevir y boceprevir es menos complejo.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a sirolimus, aún no se han publicado estudios de interacción de la administración conjunta con estos fármacos. No obstante, los niveles plasmáticos de sirolimus se ven aumentados por inhibidores potentes del CYP450 y glucoproteína P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En nuestro estudio, en el paciente al que se administró telaprevir junto a sirolimus sin modificación de dosis del inmunosupresor sí se observó un incremento importante de las concentraciones plasmáticas del mismo.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de sofosbuvir no resultó en incrementos relevantes de los niveles plasmáticos de ciclosporina o tacrolimus. Sofosbuvir y su metabolito intermedio GS-566500 actúan como sustratos de la glucoproteína P. El metabolito GS-331007, en el que se transforma más del 90% de este fármaco, no actúa como sustrato de esta glucoproteína, de tal forma que no parece haber interacciones relevantes con los fármacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. No obstante, un único paciente de nuestro estudio tratado con sirolimus sí presentó elevación importante de los niveles plasmáticos al iniciar el tratamiento con sofosbuvir. Por otro lado, en el paciente en tratamiento con everolimus la reducción de dosis al iniciar sofosbuvir se asoció a una reducción de sus niveles plasmáticos, no observándose ningún tipo de interacción.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han encontrado pacientes con fármacos inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 o glucoproteína-P durante el inicio de tratamiento antiviral. No obstante, la presencia de estos fármacos debe de ser evaluada a la hora de iniciar el tratamiento, ya que afectan de forma significativa a las concentraciones plasmáticas tanto de inmunosupresores como de los propios fármacos antivirales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,18</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al perfil de toxicidad, un número importante de pacientes presentaron algún efecto adverso relacionado con los fármacos inmunosupresores. A pesar de que la mayoría de ellos no presentaban incrementos importantes en los niveles plasmáticos valle (Cmin) en el momento en que se produjeron los mismos, se ha de tener en cuenta que en casi todos los pacientes, la exposición a niveles elevados de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus se mantuvo durante más tiempo, ya que los niveles valles se midieron en la mayoría de los casos en tiempos superiores a 24 horas. Por otro lado, se ha de considerar que los nuevos fármacos antivirales también contribuyen pos sí mismos a la aparición de estos efectos adversos, independientemente del tratamiento inmunosupresor.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, los pacientes con trasplante hepático que inician triple terapia antiviral con telaprevir o boceprevir requieren ajustar la dosis de inmunosupresión en el momento de inicio del tratamiento y mantener un estrecho seguimiento farmacocinético para evitar la aparición de efectos adversos derivados de las altas concentraciones plasmáticas de inmunosupresores secundarias a la interacción con estos medicamentos. Sofosbuvir no parece provocar modificaciones relevantes de los niveles de inmunosupresores. Son necesarios estudios con mayor número de pacientes para establecer recomendaciones de ajuste de dosis a la hora de iniciar tratamiento con los nuevos fármacos frente al VHC en pacientes trasplantados.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de interés</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres381087" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec359861" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres381086" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec359862" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de interés" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-01-28" "fechaAceptado" => "2014-05-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec359861" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hepatitis C" 1 => "Trasplante hepático" 2 => "Interacción medicamentosa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec359862" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hepatitis C" 1 => "Liver transplantation" 2 => "Drug interactions" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los fármacos antivirales frente al virus de la hepatitis C (VHC) presentan un número importante de interacciones. El objetivo de este estudio es describir la interacción de telaprevir, boceprevir y sofosbuvir con los fármacos inmunosupresores en pacientes trasplantados.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo de pacientes trasplantados hepáticos con infección por VHC que iniciaron tratamiento con telaprevir, boceprevir o sofosbuvir. Se recogieron las dosis, pautas posológicas y niveles plasmáticos de tacrolimus, ciclosporina y sirolimus previas y posteriores al inicio del tratamiento antiviral. Se calculó la variación media de dosis e intervalo de dosificación, así como la modificación de los niveles de inmunosupresor tras iniciar el tratamiento.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se incluyeron 35 pacientes. En pacientes tratados con telaprevir (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18), la dosis de ciclosporina se redujo una media de 59,1% (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14,6%), obteniéndose una reducción media de 14,6% (18,8%) en los niveles plasmáticos. En cuanto a tacrolimus, la dosis se redujo en un 34,3% (31,7%) aumentando el intervalo de dosificación una media de 73,4 (38,2) horas. Con ello, los niveles se incrementaron un 59,7% (89,6%).</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En los pacientes tratados con boceprevir (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4), tacrolimus se inició con una reducción del 18,1% (9,8%) de la dosis inicial y un aumento medio en el intervalo de dosificación de 12,0 (16,9) horas, observándose una reducción media del 37,7% (21,8%) en los niveles plasmáticos. El tratamiento con sofosbuvir (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13) no mostró variaciones importantes en los niveles de inmunosupresores.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La interacción de telaprevir y boceprevir con los fármacos inmunosupresores requiere un ajuste de la dosis previa de los mismos al inicio del tratamiento, así como una monitorización rigurosa de sus niveles plasmáticos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Antiviral drugs for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infections have a large number of interactions. The aim of this study was to describe the interactions of telaprevir, boceprevir and sofosbuvir with immunosuppressive drugs in liver transplant recipients.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A retrospective observational study was performed in liver transplant patients with HCV infection who started treatment with telaprevir, boceprevir or sofosbuvir. Dose, regimens and plasma levels of tacrolimus, cyclosporine and sirolimus before and after antiviral treatment initiation were collected. Average variations in dose, dosing interval and immunosuppressive plasma levels after the start of treatment were calculated.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Thirty-five patients were included. In patients treated with telaprevir (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18), the cyclosporine dose was reduced by an average of 59.1% (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14.6%), yielding an average reduction of 14.6% (18.8%) in plasma levels. The dose of tacrolimus was reduced by 34.3% (31.7%), increasing the dosing interval by a mean of 73.4 (38.2) hours. After this variation, tacrolimus levels were increased by an average of 59.7% (89.6%).</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In patients treated with boceprevir (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4), tacrolimus started with a reduction of 18.1% (9.8%) of the initial dose and an average increase in the dosing interval of 12.0 (16.9) hours, showing a mean reduction in plasma levels of 37.7% (21.8%). Sofosbuvir therapy (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13) showed no significant variations in immunosuppressive drug levels.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The interaction of telaprevir and boceprevir with immunosuppressive drugs requires a substantial dose reduction at the beginning of treatment and close monitoring of plasma levels.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1944 "Ancho" => 3257 "Tamanyo" => 347135 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución del parámetro Cmin/dosis de inmunosupresores antes y después de iniciar el tratamiento con telaprevir, boceprevir o sofosbuvir.</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados expresados en Cmin (concentración valle de inmunosupresor (ng/mL)/dosis de inmunosupresor recibida (mg).</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BOC: boceprevir; CSA: ciclosporina; EVE: everolimus; SIR: sirolimus; SOF: sofosbuvir; TAC: tacrolimus; TEL: telaprevir.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepatitis C-related hepatocellular carcinoma in the United States: influence of ethnic status" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.M. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 0 | 6 |
| 2024 Octubre | 27 | 8 | 35 |
| 2024 Septiembre | 16 | 3 | 19 |
| 2024 Agosto | 22 | 6 | 28 |
| 2024 Julio | 39 | 6 | 45 |
| 2024 Junio | 29 | 8 | 37 |
| 2024 Mayo | 24 | 7 | 31 |
| 2024 Abril | 27 | 5 | 32 |
| 2024 Marzo | 35 | 4 | 39 |
| 2024 Febrero | 20 | 6 | 26 |
| 2024 Enero | 26 | 4 | 30 |
| 2023 Diciembre | 15 | 2 | 17 |
| 2023 Noviembre | 29 | 7 | 36 |
| 2023 Octubre | 28 | 5 | 33 |
| 2023 Septiembre | 13 | 2 | 15 |
| 2023 Agosto | 24 | 3 | 27 |
| 2023 Julio | 30 | 5 | 35 |
| 2023 Junio | 16 | 5 | 21 |
| 2023 Mayo | 49 | 4 | 53 |
| 2023 Abril | 60 | 3 | 63 |
| 2023 Marzo | 42 | 17 | 59 |
| 2023 Febrero | 32 | 5 | 37 |
| 2023 Enero | 24 | 17 | 41 |
| 2022 Diciembre | 31 | 5 | 36 |
| 2022 Noviembre | 29 | 7 | 36 |
| 2022 Octubre | 43 | 10 | 53 |
| 2022 Septiembre | 35 | 15 | 50 |
| 2022 Agosto | 53 | 13 | 66 |
| 2022 Julio | 29 | 17 | 46 |
| 2022 Junio | 36 | 13 | 49 |
| 2022 Mayo | 26 | 8 | 34 |
| 2022 Abril | 22 | 7 | 29 |
| 2022 Marzo | 36 | 11 | 47 |
| 2022 Febrero | 34 | 6 | 40 |
| 2022 Enero | 74 | 5 | 79 |
| 2021 Diciembre | 39 | 13 | 52 |
| 2021 Noviembre | 62 | 11 | 73 |
| 2021 Octubre | 58 | 11 | 69 |
| 2021 Septiembre | 35 | 7 | 42 |
| 2021 Agosto | 33 | 11 | 44 |
| 2021 Julio | 16 | 6 | 22 |
| 2021 Junio | 39 | 9 | 48 |
| 2021 Mayo | 52 | 4 | 56 |
| 2021 Abril | 161 | 28 | 189 |
| 2021 Marzo | 47 | 5 | 52 |
| 2021 Febrero | 38 | 8 | 46 |
| 2021 Enero | 49 | 13 | 62 |
| 2020 Diciembre | 33 | 7 | 40 |
| 2020 Noviembre | 24 | 7 | 31 |
| 2020 Octubre | 32 | 11 | 43 |
| 2020 Septiembre | 37 | 10 | 47 |
| 2020 Agosto | 28 | 3 | 31 |
| 2020 Julio | 42 | 8 | 50 |
| 2020 Junio | 33 | 12 | 45 |
| 2020 Mayo | 32 | 5 | 37 |
| 2020 Abril | 46 | 12 | 58 |
| 2020 Marzo | 61 | 13 | 74 |
| 2020 Febrero | 38 | 8 | 46 |
| 2020 Enero | 35 | 11 | 46 |
| 2019 Diciembre | 49 | 9 | 58 |
| 2019 Noviembre | 58 | 6 | 64 |
| 2019 Octubre | 44 | 8 | 52 |
| 2019 Septiembre | 42 | 8 | 50 |
| 2019 Agosto | 24 | 5 | 29 |
| 2019 Julio | 35 | 11 | 46 |
| 2019 Junio | 61 | 20 | 81 |
| 2019 Mayo | 144 | 61 | 205 |
| 2019 Abril | 69 | 13 | 82 |
| 2019 Marzo | 28 | 2 | 30 |
| 2019 Febrero | 17 | 6 | 23 |
| 2019 Enero | 18 | 3 | 21 |
| 2018 Diciembre | 12 | 7 | 19 |
| 2018 Noviembre | 34 | 8 | 42 |
| 2018 Octubre | 26 | 11 | 37 |
| 2018 Septiembre | 17 | 2 | 19 |
| 2018 Agosto | 24 | 1 | 25 |
| 2018 Julio | 14 | 2 | 16 |
| 2018 Junio | 10 | 2 | 12 |
| 2018 Mayo | 10 | 1 | 11 |
| 2018 Abril | 79 | 3 | 82 |
| 2018 Marzo | 11 | 1 | 12 |
| 2018 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2018 Enero | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Diciembre | 9 | 0 | 9 |
| 2017 Noviembre | 28 | 1 | 29 |
| 2017 Octubre | 20 | 2 | 22 |
| 2017 Septiembre | 7 | 1 | 8 |
| 2017 Agosto | 17 | 2 | 19 |
| 2017 Julio | 9 | 5 | 14 |
| 2017 Junio | 25 | 3 | 28 |
| 2017 Mayo | 18 | 2 | 20 |
| 2017 Abril | 16 | 1 | 17 |
| 2017 Marzo | 28 | 5 | 33 |
| 2017 Febrero | 18 | 3 | 21 |
| 2017 Enero | 21 | 1 | 22 |
| 2016 Diciembre | 31 | 6 | 37 |
| 2016 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
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| 2015 Abril | 1 | 1 | 2 |
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| 2015 Enero | 17 | 7 | 24 |
| 2014 Diciembre | 19 | 8 | 27 |
| 2014 Noviembre | 12 | 11 | 23 |
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