Artículo especial
Descubrimientos y técnicas que han contribuido a mejorar el tratamiento de las enfermedades pancreáticas
Discoveries and techniques that have contributed to improving the treatment of pancreatic diseases
Salvador Navarro
Consultor senior jubilado, Servicio de Gastroenterología, Institut de Malalties Digestives i Metabóliques, Hospital Clínic, Barcelona, España
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Por ello solo era posible hacer diagnósticos retrospectivos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No fue hasta mediados del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xix</span> que gracias a la introducción de una serie de innovaciones fueron mejorando las posibilidades de diagnóstico incruento y de tratamiento de sus diferentes enfermedades. Los avances que han permitido alcanzar estas mejoras han sido el empleo de la anestesia, la introducción de la asepsia, el hallazgo de los grupos sanguíneos y, a partir de ello, la posibilidad de la transfusión sanguínea, el descubrimiento de la vitamina K, la creación de las unidades de cuidados intensivos, el hallazgo de los rayos X y, posteriormente, de las diferentes técnicas de imagen y endoscopia, la aportación del laboratorio (determinación sérica de amilasa y lipasa, marcadores tumorales, prueba del sudor y genética), las técnicas de valoración de la función exocrina pancreática, la comercialización de los suplementos enzimáticos y el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Primeros descubrimientos que mejoraron la cirugía en general y el tratamiento del páncreas en particular</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anestesia, la asepsia, la transfusión sanguínea, la vitamina K y las unidades de cuidados intensivos fueron métodos que se emplearon en diversos campos de la medicina, pero aplicados a la cirugía mejoraron sensiblemente sus resultados y, por supuesto, los beneficios obtenidos en el campo de la pancreatología.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">anestesia</span> general mediante inhalación de dietil éter fue utilizada por primera vez en el mundo occidental en 1843 por el cirujano y farmacólogo Crawford Williamson Long (1815-1878; Georgia, EE. UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Fue empleada inicialmente en la extirpación de un tumor de cuello, pero unos años más tarde, en 1867, permitió a George Albert Lücke (1829-1894; Magdeburg, Alemania) realizar la primera resección quirúrgica de un tumor quístico pancreático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">asepsia</span> fue otro factor determinante en el éxito de los procedimientos quirúrgicos. Fue introducida en cirugía en 1869 por Joseph Lister (1827-1912; Essex, Gran Bretaña), cirujano de Glasgow. El método consistía en la pulverización de la sala de operaciones y del campo operatorio, y de la limpieza del instrumental, las manos del cirujano y de la herida del paciente con ácido carbónico, hoy conocido como fenol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Fue también el primero en utilizar el catgut como hilo de sutura.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realización de <span class="elsevierStyleItalic">transfusiones sanguíneas</span> fue posible gracias a Karl Landsteiner (1868-1943; Viena, Austria) que en 1901 desarrolló los grupos sanguíneos ABO mediante una técnica de aglutinación química de la sangre, por lo que le concedieron el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1930. En 1922 había emigrado a EE. UU. y trabajó en el <span class="elsevierStyleItalic">Rockefeller Institute for Medical Research</span>. Junto con Alexander Salomon Wiener (1907-1976; Nueva York, EE. UU.) identificó el factor Rh en 1940<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Estos descubrimientos abrieron el camino a la creación de los bancos de sangre.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro paso importante para mejorar la evolución y el éxito quirúrgico de los pacientes con cáncer de páncreas que presentaban ictericia fue el descubrimiento de la <span class="elsevierStyleItalic">vitamina K</span>. Como es sabido su déficit produce trastornos de la coagulación, con el consiguiente riesgo quirúrgico. El hallazgo fue realizado por el bioquímico y fisiólogo Henrich Dam (1895-1976; Copenhagen, Dinamarca) en 1935<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, pero no fue hasta 1939 que Edward Aldelbert Doisy (1893-1986; Illinois, EE. UU.), bioquímico americano, sintetizó dicha vitamina, lo que les valió a ambos el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1943<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un factor muy importante que ha sido definitivo en el cuidado postoperatorio de los pacientes fue la creación de las <span class="elsevierStyleItalic">unidades de cuidados intensivos</span>. La primera unidad de este tipo fue organizada en el hospital Johns Hopkins de Boston por el neurocirujano Walter Edward Dandy (1886-1946; Missouri, EE. UU.) en 1926<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Sin embargo, fue Peter Safar (1924-2003; Viena, Austria), que emigró a EE. UU. después de permanecer en un campo de concentración nazi y que se graduó como médico anestesiólogo en la universidad de Pensilvania, quien rápidamente se interesó por la resucitación cardiopulmonar y estableció en el hospital John Hopkins de Baltimore la primera UCI en 1962, tal como las conocemos hoy en día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro orden de cosas, el 8 de noviembre de 1895 Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923; Lennep, Prusia), profesor de física en la Universidad de Wüzburg (Alemania) descubría los <span class="elsevierStyleItalic">rayos X</span>. Por este hallazgo se le concedía el Premio Nobel de Física en 1901. Se debe destacar su renuncia a registrar la patente de su descubrimiento por motivos éticos. Murió de carcinoma intestinal en 1923<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. No obstante, no fue hasta 1927 cuando se consiguió, mediante un estudio abdominal con rayos X, hacer el primer diagnóstico de enfermedad pancreática al identificar un cálculo en el área pancreática. Esta técnica abrió la puerta a otras tecnologías de la imagen que se desarrollaron posteriormente y que permitieron el diagnóstico no cruento de las enfermedades pancreáticas.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Descubrimientos y técnicas que han mejorado el diagnóstico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras técnicas han contribuido de forma directa al diagnóstico y mejora del tratamiento de las enfermedades pancreáticas, como son determinados métodos de laboratorio, las técnicas de imagen y endoscopia, las pruebas de función exocrina pancreática, el tratamiento oral con enzimas sustitutivas y las técnicas quirúrgicas.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Técnicas de laboratorio</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El laboratorio ha ayudado de una forma importante en la mejora del diagnóstico de las diferentes enfermedades pancreáticas y, por ende, a mejorar su tratamiento. Entre las técnicas que se han desarrollado en el laboratorio deben considerarse la determinación de amilasa y lipasa, la prueba del sudor, los marcadores tumorales y los hallazgos genéticos.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, en 1908 el fisiólogo Julius Wohlgemuth (1874-1948; Berlín, Alemania) descubrió un método para medir la concentración de <span class="elsevierStyleItalic">amilasa</span> en suero, lo que permitió el diagnóstico de la pancreatitis aguda antes de la laparotomía o de la autopsia, significando un gran avance en la asistencia clínica de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Tres años más tarde Peter Rosenfeld Rona (1871-1945; Budapest, Hungría), fisiólogo de origen judío, y Leonor Michaelis (1875-1949; Berlín, Alemania), bioquímico y médico que en 1926 emigró a EE. UU. en donde trabajó en el Instituto Rockefeller de Nueva York, determinaron la actividad de <span class="elsevierStyleItalic">lipasa</span> en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Con los datos aportados por estos autores el clínico alemán Gerhard Kalsch propuso la determinación de los valores de amilasa y lipasa para el diagnóstico de las enfermedades pancreáticas en 1925<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, y en 1929 Robert Elman estableció la relación entre el aumento de los valores de las enzimas pancreáticas y la inflamación de esta glándula, lo que demostraba definitivamente la utilidad diagnóstica de estas determinaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una técnica que ha contribuido de forma muy importante al diagnóstico de la fibrosis quística, enfermedad con herencia autosómica recesiva más frecuente en la raza blanca, ha sido la <span class="elsevierStyleItalic">prueba del sudor</span>. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1938 por la anatomopatóloga Dorothy Hansine Andersen (1901-1963; Carolina del Norte, EE. UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Pero fue el pediatra Paul di Sant’Agnese (1914-2005; Nueva York, EE. UU.) quien se dio cuenta de la notable pérdida de sal en el sudor de estos pacientes durante la ola de calor que azotó Nueva York en agosto de 1948<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En 1953 publicó su trabajo en el que describía las anomalías en el sudor de estos enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Su técnica para medir estas singularidades fue mejorada por Gibson y Cooke, y se considera el patrón oro para el diagnóstico de la fibrosis quística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Una anécdota interesante relacionada con esta enfermedad es la reciente duda razonable de que el genial compositor y pianista romántico Frederic Chopin muriera por la evolución de una fibrosis quística y no de tuberculosis, tal como se había aceptado clásicamente. Esta posibilidad se sustenta en los datos aportados por el artículo de Kubba y Young<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> en el que, además de los resultados de la autopsia, revisan sus antecedentes familiares (2 hermanas fallecidas de problemas respiratorios crónicos), sus síntomas personales (infecciones respiratorias recurrentes y diarreas crónicas desde la infancia), su muy probable esterilidad (convivió 10 años con su amante George Sand que tenía 3 hijos y nunca quedó embarazada de él), además ni Sand ni sus hijos se contagiaron de tuberculosis durante estos 10 años. Todo ello permite sostener razonablemente que el compositor padecía fibrosis quística.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el campo de los <span class="elsevierStyleItalic">marcadores tumorales</span>, aunque han sido evaluados muchos de ellos en enfermedad cancerosa pancreática, únicamente el anticuerpo monoclonal CA19.9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha mostrado utilidad en el caso de adenocarcinoma pancreático, especialmente para predecir la aparición de recidiva en los pacientes que fueron tratados previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Fue Hilary Koprowski (1916-2013; Varsovia, Polonia), virólogo e inmunólogo, que además de excelente científico destacó también como pianista clásico, compositor y entendido en arte, quien en 1970 aisló este anticuerpo monoclonal cuando estaba trabajando en el <span class="elsevierStyleItalic">Wistar Institut of Anatomy and Biology</span> de Filadelfia, a donde había emigrado desde Italia y Brasil durante la Segunda Guerra Mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">genética</span> también ha desempeñado un importante papel en la enfermedad pancreática. En 1946 la ya comentada Dorothy Hansine Andersen realizó una serie de estudios familiares en pacientes con fibrosis quística que revelaron que se trataba de una enfermedad genética con herencia autosómica recesiva. En 1985 se trazó el mapa del gen <span class="elsevierStyleItalic">cystic fibrosis transmembrane regulator gene</span> (CFTR) y 4 años más tarde Francis Sellers Collins (1950; Virginia, EE. UU.) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), Lap-Chee Tsui (1950; Shanghai, China) y John Richard Riordan (1943; New Brunswik, Canadá) descubrieron la primera y más frecuente mutación de este cromosoma que denominaron ΔF508. Posteriormente se han descrito más de 1.000 mutaciones ligadas a esta enfermedad, lo que ha permitido ampliar el diagnóstico de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos últimos años se han reconocido diversas mutaciones y polimorfismos genéticos asociados a un riesgo variable de sufrir pancreatitis. Los principales genes que se han relacionado con la enfermedad son los del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el inhibidor de la tripsina (<span class="elsevierStyleItalic">serin protease inhibitor Kazal type 1</span> o SPINK1) y el ya comentado CFTR ligado a la fibrosis quística. Las mutaciones descritas en los genes del quimotripsinógeno (<span class="elsevierStyleItalic">Chymotrypsin</span> C o CTRC) y el de los receptores del calcio (<span class="elsevierStyleItalic">calcium sensing receptor</span> o CASR) presentan un riesgo más sutil, con menos repercusión fenotípica. Varias mutaciones han sido identificadas en el gen PRSS1, la más frecuente es la R122H descrita en 1996 por David C. Whitcomb y sus colegas de la Universidad de Pittsburg (Pensilvania) al identificarla en 5 familias con pancreatitis hereditaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. El pediatra alemán Heiko Witt (1966; Berlín, Alemania) y su equipo describieron la primera mutación en el gen SPINK1, la N345, en el año 2000, que se ha relacionado especialmente con pancreatitis crónica familiar (varios miembros de una familia están afectos sin que exista evidencia de patrón de herencia dominante)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También durante estos últimos años se han identificado diversas mutaciones relacionadas con el cáncer pancreático, como son el oncogén K-<span class="elsevierStyleItalic">ras</span> y los genes supresores <span class="elsevierStyleItalic">p53</span>, <span class="elsevierStyleItalic">INK4A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Smad4</span>. John Michael Bishop (1936; Pensilvania, EE. UU.) y Harold Eliot Varmus (1939; Nueva York, EE. UU.) describieron en la década de los ochenta, trabajando en la facultad de Medicina de San Francisco, el primer oncogén humano, lo que les valió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1989<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Posteriormente se observó que el oncogén K-<span class="elsevierStyleItalic">ras</span> estaba presente en alrededor del 75% de los carcinomas pancreáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. En cuanto a los genes supresores su modelo de funcionamiento fue propuesto por Alfred Knudson (1922; Los Ángeles, EE. UU.) en 1971 para explicar el mecanismo hereditario del retinoblastoma. Cuando existe una mutación en uno de estos genes aumenta el riesgo de que se desarrolle un tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. En 1979 David Philip Lane et al. (1952, Gran Bretaña) descubrieron el gen <span class="elsevierStyleItalic">p53</span>, el llamado «el guardián del genoma»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. En 1995 2 grupos científicos, uno en Nueva York y otro en Carolina del Norte, descubrieron el gen supresor <span class="elsevierStyleItalic">INK4A</span> que codifica las proteínas <span class="elsevierStyleItalic">p16</span> y <span class="elsevierStyleItalic">p19</span>, y este mismo año se publicó el primer trabajo sobre el gen supresor <span class="elsevierStyleItalic">Smad4</span> que regula la transcripción genética de los genes diana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Técnicas de imagen</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Conrad Röetgen abrió la puerta, como se ha comentado, al primer diagnóstico de enfermedad pancreática al identificarse en 1927 calcificaciones en el área pancreática en una radiografía simple de abdomen. Sin embargo, el diagnóstico <span class="elsevierStyleItalic">premortem</span> y/o prequirúrgico de la mayoría de enfermedades pancreáticas no pudo llevarse a cabo hasta la introducción de las distintas técnicas de imagen como la ecografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">ecografía</span> médica se basa en los principios del sonar y radar puestos en marcha en la década de los 30, poco antes de la segunda guerra mundial. Su promotor fue Douglas Howry (1920-1969), que en 1948 la aplicó en el estudio de tejidos blandos. En 1957 junto con Joseph Holmes (1902-1982; Ilinois, EE. UU.) y otros ingenieros construyeron un ecógrafo bidimensional y tomaron fotografías en película Polaroid publicando sus resultados en 1958. En 1971 se introdujo la escala de grises, dando comienzo a la creciente aceptación médica para el diagnóstico clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">tomografía computarizada</span> ha sido uno de los más importantes avances en el estudio de las enfermedades del páncreas. Los primeros ensayos los realizaron en 1972, independientemente, Allan McCormack (1924-1998; Johannesburgo, Sudáfrica), que emigró a EE. UU. en 1956, y Godfrey Newbold Hounsfield (1919-2004; Newark, Gran Bretaña). En 1974 se obtuvo la primera TC de cuerpo y en 1979 compartieron el Premio Nobel de Medicina o Fisiología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Isidor Isaac Rabi (1898-1988; Rymanov, Polonia) emigró a EE. UU. e ideo un método de resonancia que permitió la medición de las propiedades magnéticas de los átomos, lo que le valió el premio Nobel de Física de 1944<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Los físicos Felix Bloch (1905-1983; Zürich, Suiza), de origen judío que emigró a EE. UU., y Edwards Mills Purcell (1912-1997; Illinois, EE. UU.) perfeccionaron la técnica y en 1946 desarrollaron la <span class="elsevierStyleItalic">resonancia magnética nuclear</span>, lo que permitió a los astrónomos medir la rotación de la Vía Láctea, localizar nubes de hidrógeno y trazar el mapa de nuestra galaxia. Por ello recibieron el Premio Nobel de Física de 1952<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Posteriormente su descubrimiento se aplicó a la obtención de imágenes médicas, siendo de gran ayuda para la exploración del páncreas.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la endoscopia la <span class="elsevierStyleItalic">colangiopancreatografía endoscópica</span> también contribuyó al mejor conocimiento de la enfermedad pancreática, especialmente para el estudio del conducto pancreático principal y la vía biliar. En 1965<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K.R. Rabinov y M. Simon, radiólogos del Beth Israel Hospital de Boston, llevaron a cabo la primera canulación peroral de la papila bajo control radiológico pero sin control visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Fue W.S. McCune quien en 1968 realizó la primera pancreatografía endoscópica en la Universidad George Washington<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. En 1973 los alemanes Ludwig Demling y Meinhard Classen y el japonés Keiichi Kawai efectuaron la primera esfinterotomía endoscópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, y en 1980 B.H. Laurence y P.B. Cotton llevaron a cabo la colocación de la primera prótesis biliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Las primeras <span class="elsevierStyleItalic">ecoendoscopias</span> esofagogástricas fueron realizadas, en 1976, por H. Lutz y W. Rösch del equipo de Ludwig Demling en Erlangen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Sin embargo, no fue hasta 1980 cuando Eugene DiMagno en la Mayo Clinic y Meinhard Classen en Alemania iniciaron la ecografía endoscópica a tiempo real que ha permitido mejorar el diagnóstico de las diferentes enfermedades pancreáticas, determinar el estadio de los tumores y realizar procedimientos terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. La <span class="elsevierStyleItalic">pancreatoscopia peroral</span> no fue realizada hasta unos años más tarde, en 1994, por. Soda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> que emplearon un catéter de 2,09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de calibre que podía ser introducido en el interior del conducto pancreático. Con ello se mejoró el diagnóstico de pequeñas lesiones intraductales, como el carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> que no puede ser detectado por otros medios.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pruebas de función exocrina pancreática</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han sido muchas las técnicas desarrolladas para medir la función exocrina pancreática con la intención de identificar diferentes enfermedades y conocer qué pacientes precisan tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas orales. Sin embargo, muchas de estas técnicas han caído progresivamente en desuso. Antes de los años 40 de la pasada centuria varios grupos habían utilizado la administración de comidas de prueba para estudiar la función exocrina pancreática, que se observó frecuentemente disminuida en la pancreatitis crónica y en el cáncer pancreático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Pero con la introducción de la inyección de <span class="elsevierStyleItalic">secretina</span> estas técnicas cayeron en el olvido. La prueba de la secretina fue ya descrita por Maurice Chiray en Paris en 1930<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y mejorada más tarde por el sueco Henrik Olof Lagerlöf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Esta prueba ha sido considerada el patrón oro para la identificación de mínimos déficits de la función exocrina pancreática, habiéndose descrito diferentes variantes (secretina-pancreocimina, secretina-ceruleína, etc.). No obstante, dado la complejidad que entraña esta prueba, Göran Lundh, cirujano de Estocolmo, reintrodujo el uso de la comida de prueba estandarizada en 1962, aunque se perdió en sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Unos años más tarde, con el fin de evitar a los pacientes la molestia y complejidad de la intubación duodenal, se desarrollaron los llamados test orales, que consistían en la administración de una sustancia química por vía oral, junto con una comida que servía para estimular la secreción pancreática. Así, se comercializaron Bentiromide<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Bz-Ti-PABA) y Pancreolauril<span class="elsevierStyleSup">®</span> (dialurato de fluoresceína). El primero era hidrolizado por la quimotripsina, y los primeros ensayos en humanos fueron publicados en 1976, simultáneamente por el suizo Klaus Gyr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y por Constantine Arvanitakis (1939; Tesalónica, Grecia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. El Pancreolauril es hidrolizado por una esterasa pancreática, y la primera publicación apareció en 1971 por los alemanes H. Kaffarnik y Meyer-Bertenrath<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Ambas técnicas eran útiles para detectar insuficiencias exocrinas moderadas y graves.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Años antes se habían desarrollado las técnicas llamadas fecales, como la cuantificación de la <span class="elsevierStyleItalic">grasa</span> y de la <span class="elsevierStyleItalic">quimotripsina fecales</span>. La primera servía para determinar la presencia de esteatorrea, pero solo era positiva cuando estaba afectada más del 90% de la glándula, por lo que únicamente identificaba insuficiencias graves y no era específica de enfermedad pancreática. La técnica fue descrita en 1949 por el bioquímico holandés van de Kamer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Otra técnica empleada para valorar la reserva funcional pancreática fue la cuantificación de la <span class="elsevierStyleItalic">quimotripsina fecal</span>, descrita en 1978 por el grupo de Marburg liderado por H.K. Dürr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, específica de la insuficiencia pancreática moderada y grave, pero no detectaba la insuficiencia leve. Más recientemente, en 1989, Sziegoleit et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> de la Universidad de Giessen (Alemania) describieron la determinación de <span class="elsevierStyleItalic">elastasa fecal</span>, enzima que al contrario de la quimotripsina sufre una muy escasa degradación de su actividad durante el tránsito intestinal, lo que la convierte en un método muy útil para la valoración de la función pancreática. En este mismo año, en Lovaina (Bélgica), Vantrappen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> describió la <span class="elsevierStyleItalic">prueba del aliento con triglicéridos C</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, que ha demostrado su eficacia como método sustitutorio de la cuantificación de grasa fecal, con la ventaja de no requerir de la siempre desagradable manipulación de las heces. En la actualidad esta técnica y la elastasa fecal son las 2 formas más utilizadas para medir la reserva funcional exocrina del páncreas.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Avances que han mejorado el tratamiento</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Suplementos orales de enzimas pancreáticas</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este ha sido un descubrimiento que se utiliza para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina en la pancreatitis crónica, tumores pancreáticos con obstrucción del conducto principal, después de pancreatitis agudas con gran destrucción del tejido, en pacientes con pancreatectomías y en la fibrosis quística. Los estudios sobre la terapéutica con enzimas pancreáticas los inició en 1872 Wilhelm Oliver von Leube (1842-1922; Ulm, Alemania) que fue rector de la Universidad de Würzburg. Sin embargo, no fue hasta 1900 cuando se demostró que reducían el exceso de pérdidas de grasa y nitrógeno fecales. Fue en esta fecha cuando apareció el primer preparado comercial (Pankreon<span class="elsevierStyleSup">®</span>) obtenido de extractos de páncreas bovinos y porcinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente esta medicación era parcialmente inactivada por acción del ácido gástrico, pero desde 1983 se presentan en forma de minimicroesferas con cubierta entérica, con lo que se consigue una mejor mezcla con el alimento y se evita la acidez gástrica. Este mismo año se planteó utilizarlos con el fin de reducir el dolor pancreático en los casos de obstrucción ductal, basándose en un mecanismo de retroalimentación negativo, pero este efecto no ha sido totalmente confirmado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Evolución de las técnicas quirúrgicas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autopsia era el único medio para alcanzar un diagnóstico y también el principal método de enseñanza clínica hasta la introducción de la anestesia en 1843<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. A partir de esta fecha la laparotomía exploradora fue la única forma de realizar un diagnóstico anticipado hasta que se introdujeron las técnicas de imagen casi un siglo más tarde.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado el alemán George Albert Lücke realizó, con éxito, la primera resección quirúrgica de un tumor quístico pancreático en 1867, y 15 años más tarde, otro alemán, Friederich Trendelenburg (1844-1924; Berlín, Alemania) extirpó el primer tumor sólido de la cola del páncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En 1883 Carl Gussenbauer (1842-1903; Basilea, Suiza), discípulo en Viena de Theodor Billroth, fue el primero en diagnosticar preoperatoriamente un quiste pancreático y marsupializarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Otto Kappeller en Suiza y Nestor Monastyrski en Rusia realizaron, independientemente, en 1887 la primera colecistoyeyunostomía paliativa por ictericia en cáncer de páncreas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58,59</span></a>. Este mismo año el suizo Karl Hagenbach publicó un trabajo en la <span class="elsevierStyleItalic">Deutsche Zeitschrift für Chirurgie</span> que revisaba 13 casos de quistes pancreáticos operados, y August Socin (1837-1899; Vevey, Suiza) drenó un quiste pancreático que provocaba obstrucción intestinal a una mujer de 45 años que falleció a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. El quiste resultó ser un hematoma en la cabeza pancreática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. En 1898 Alessandro Codivilla (1861-1912; Bolonia, Italia) practicó, en el hospital de Imola (Bolonia), la primera resección en bloque del duodeno y la cabeza pancreática por cáncer de páncreas realizando 3 tipos de anastomosis. El paciente falleció 24 días más tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Este mismo año William Stewart Halsted (1852-1922; New York, EE. UU.) realizó con éxito la primera resección de un carcinoma ampular en una paciente de 60 años con historia de 6 meses de ictericia silente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Él, junto con William H. Welch (patólogo), William Osler (internista) y Howard A. Kelly (ginecólogo), llamados los <span class="elsevierStyleItalic">big four</span>, fundaron el Johns Hopkins Hospital de Baltimore.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1897 Cesar Roux (1857-1934; Lausana, Suiza) ideó la anastomosis en Y que lleva su nombre en la cirugía del cáncer gástrico. En 1904 el francés Ambrose Monprofit (1857-1922; Saint Georges sur Loire, Francia) introdujo la colecistoyeyunostomía en Y-Roux y 4 años después el sueco Robert Dahl la hepaticoyeyunostomía en Y-Roux<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. Estas técnicas abrieron la posibilidad de realizar la resección de la cabeza pancreática junto con la porción del conducto biliar intrapancreático.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Emile Theodor Kocher (1841-1917; Burdorf, Suiza) describió en 1903 la maniobra quirúrgica que lleva su nombre, que está de total actualidad, y que permite la exposición del páncreas mediante la movilización del duodeno, facilitando así la cirugía pancreática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. Kocher diseñó diverso instrumental quirúrgico y recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1909 por sus trabajos sobre fisiología, patología y cirugía tiroidea.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo año Walter Kausch (1867-1928; Königsberg, Alemania) realizó en Berlín, con éxito, la primera duodenopancreatectomía documentada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. La intervención fue ejecutada en 2 tiempos, ya que el paciente estaba ictérico y existía el problema de sangrado (la vitamina K no se sintetizaría hasta 1939). Primero mejoró la ictericia practicando una colecistoyeyunostomía, y 2 meses más tarde efectuó la resección. El paciente falleció de sepsis 9 meses después.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinte años más tarde, en Toronto, Roscoe Graham (1890-1948) realizó exitosamente la primera enucleación de un insulinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>, tumor que había sido descrito en 1902 por Nicholls<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. En 1944 Allen Oldfather Whipple (1885-1963; Urmia, Persia) publicó una casuística personal de 39 casos de tumores insulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>. Este mismo autor había realizado en 1935, en el hospital presbiteriano de Nueva York, una resección parcial del páncreas en 2 tiempos, dado el riesgo de hemorragia por la ictericia, en un paciente afecto de carcinoma ampular. En 1940 practicó la duodenopancreatectomía estándar en un solo tiempo, tras corregir el déficit de vitamina K de un paciente aquejado de tumor de cabeza pancreática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. A esta intervención, a partir de este momento, se la conoce como operación de Whipple. Por ello se le considera el padre de la cirugía pancreática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Sin embargo, en 1942 consideró, erróneamente, que en las enfermedades benignas, como la pancreatitis crónica, solo debían realizarse anastomosis bilioentéricas si existían complicaciones biliares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, concepto que fue ampliado posteriormente a casos de dolor intratable, dificultad de vaciado gástrico, hipertensión portal segmentaria y hemorragia.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1942 James T. Priestley realizó en la Mayo Clinic la primera duodenopancreatectomía total por adenoma insular en una mujer de 49 años que sobrevivió más de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Dos años más tarde Watson desarrolló una pancreaticoduodenectomía con preservación pilórica, pero no fue hasta 1978 cuando Louis William Traverso y William P. Longmire (1913-2003), en la Universidad de Los Ángeles, reportaron haber conseguido un menor tiempo quirúrgico, una menor estancia hospitalaria y mejor tolerancia a la alimentación con esta técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M.K. DuVal ideó, en 1954, la pancreaticoyeyunostomía con drenaje caudal (anastomosis término-terminal) para el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica recidivante. Sin embargo, esta intervención solo se demostró efectiva cuando existía una única estenosis en el conducto de wirsung, lo cual ocurre en pocas ocasiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. Por este motivo C.B. Puestow y W.T. Gillesby en 1958 plantearon la realización de la pancreaticoyeyunostomía longitudinal (anastomosis latero-lateral), con lo cual se conseguía que el conducto pancreático quedara totalmente drenado, consiguiendo de este modo mejores resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. Unos años más tarde, en 1980, Hans Beger (1936; Meissen, Alemania), de la Universidad de Ulm, planteó la resección parcial de la cabeza pancreática con preservación duodenal, con lo que disminuía la agresividad quirúrgica y se evitaban complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. En 1987 Charles F. Frey, de la Universidad de California, combinó esta intervención con una pancreaticoyeyunostomía longitudinal de cuerpo y cola pancreáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro orden de cosas, en 1966, William Daniel Kelly y su equipo de Minnesota realizaron, con éxito, el primer trasplante pancreático 3 años después del primer trasplante de riñón. Se realizó en una mujer de 28 años que murió a los 3 meses de un embolismo pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. En nuestro país este gran avance se hizo realidad 17 años más tarde de la mano de Laureano Fernández-Cruz en el hospital Clínic de Barcelona. En 1977 John S. Najarian, jefe de cirugía de la Universidad de Minnesota, realizó el primer trasplante de islotes pancreáticos en un paciente diabético con pancreatitis crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, Albert Cuschieri de la Universidad de Dundee (Escocia) publicó, en 1996, la primera serie de 5 pacientes con pancreatitis crónica con dolor médicamente intratable a los que había practicado una pancreatectomía distal del 70% con esplenectomía, mediante abordaje laparoscópico con el fin de minimizar la agresión quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De esta forma llegamos al final de una parte de la historia del páncreas. Como es evidente, la mejora en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades que afectan a esta glándula ha sido posible gracias al esfuerzo de una serie de hombres notables que han puesto gran empeño en sus ideas y en su trabajo. Rogamos a los lectores disculpen las lagunas que obviamente existen, pero una historia más detallada requeriría de un capítulo mucho más extenso.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres483577" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec505674" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres483578" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec505675" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Primeros descubrimientos que mejoraron la cirugía en general y el tratamiento del páncreas en particular" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Descubrimientos y técnicas que han mejorado el diagnóstico" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Técnicas de laboratorio" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Técnicas de imagen" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Pruebas de función exocrina pancreática" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Avances que han mejorado el tratamiento" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Suplementos orales de enzimas pancreáticas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Evolución de las técnicas quirúrgicas" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-11-04" "fechaAceptado" => "2014-11-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec505674" "palabras" => array:6 [ 0 => "Páncreas" 1 => "Historia" 2 => "Cirugía" 3 => "Técnicas de imagen" 4 => "Técnicas de laboratorio" 5 => "Endoscopia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec505675" "palabras" => array:6 [ 0 => "Pancreas" 1 => "History" 2 => "Surgery" 3 => "Imaging techniques" 4 => "Laboratory methods" 5 => "Endoscopy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El páncreas, por su situación retroperitoneal, ha sido un órgano misterioso de difícil exploración y complicado tratamiento. No fue hasta mediados del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xix</span>, con la introducción de la anestesia y la asepsia, que se consiguieron diagnósticos laparotómicos que antes solo se realizaban en la sala de autopsias. Además, el descubrimiento de los grupos sanguíneos, la vitamina K y el desarrollo de las unidades de cuidados intensivos mejoraron las expectativas de la cirugía. Por otro lado, los avances de los métodos de laboratorio (determinación de amilasa y lipasa, marcadores tumorales, genética y pruebas de función exocrina), de las técnicas de imagen, de la endoscopia y el perfeccionamiento de los procedimientos quirúrgicos han permitido alcanzar altas cotas de diagnósticos previos a la cirugía y una indiscutible mejora en los resultados de esta. En esta publicación se repasa la historia de los principales hitos que han permitido avanzar en todos estos aspectos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Due to its retroperitoneal location, the pancreas has historically been a mysterious organ that is difficult to examine and which complicates treatment. The discovery of anesthesia and asepsis in the mid-19th century allowed laparotomic diagnosis, which was previously only possible at autopsy. The expectations of surgery were improved by the detection of blood groups, vitamin K synthesis, and the development of intensive care units. In addition, high levels of presurgical diagnosis and an unquestionable improvement of its results were enabled by advances in laboratory methods (serum quantification of amylase and lipase, tumoral markers, genetics, and techniques for measuring exocrine pancreatic function), imaging and endoscopic modalities, and fine tuning of surgical techniques. In this article, we review the history of the main milestones that have allowed progress in all these aspects.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 937 "Ancho" => 600 "Tamanyo" => 69998 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Francis Sellers Collins (1950; Virginia, EE. 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| 2024 Octubre | 86 | 8 | 94 |
| 2024 Septiembre | 103 | 11 | 114 |
| 2024 Agosto | 69 | 12 | 81 |
| 2024 Julio | 65 | 7 | 72 |
| 2024 Junio | 86 | 9 | 95 |
| 2024 Mayo | 99 | 8 | 107 |
| 2024 Abril | 81 | 9 | 90 |
| 2024 Marzo | 83 | 4 | 87 |
| 2024 Febrero | 94 | 8 | 102 |
| 2024 Enero | 108 | 5 | 113 |
| 2023 Diciembre | 93 | 6 | 99 |
| 2023 Noviembre | 107 | 4 | 111 |
| 2023 Octubre | 89 | 8 | 97 |
| 2023 Septiembre | 54 | 2 | 56 |
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| 2023 Mayo | 131 | 9 | 140 |
| 2023 Abril | 110 | 6 | 116 |
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| 2023 Febrero | 80 | 8 | 88 |
| 2023 Enero | 108 | 18 | 126 |
| 2022 Diciembre | 81 | 11 | 92 |
| 2022 Noviembre | 122 | 15 | 137 |
| 2022 Octubre | 82 | 16 | 98 |
| 2022 Septiembre | 94 | 21 | 115 |
| 2022 Agosto | 91 | 25 | 116 |
| 2022 Julio | 98 | 16 | 114 |
| 2022 Junio | 96 | 18 | 114 |
| 2022 Mayo | 61 | 11 | 72 |
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| 2022 Marzo | 139 | 15 | 154 |
| 2022 Febrero | 107 | 13 | 120 |
| 2022 Enero | 149 | 30 | 179 |
| 2021 Diciembre | 90 | 21 | 111 |
| 2021 Noviembre | 103 | 10 | 113 |
| 2021 Octubre | 109 | 22 | 131 |
| 2021 Septiembre | 112 | 18 | 130 |
| 2021 Agosto | 127 | 14 | 141 |
| 2021 Julio | 79 | 14 | 93 |
| 2021 Junio | 97 | 13 | 110 |
| 2021 Mayo | 130 | 8 | 138 |
| 2021 Abril | 289 | 22 | 311 |
| 2021 Marzo | 167 | 19 | 186 |
| 2021 Febrero | 133 | 15 | 148 |
| 2021 Enero | 157 | 17 | 174 |
| 2020 Diciembre | 130 | 13 | 143 |
| 2020 Noviembre | 137 | 11 | 148 |
| 2020 Octubre | 150 | 6 | 156 |
| 2020 Septiembre | 352 | 45 | 397 |
| 2020 Agosto | 78 | 6 | 84 |
| 2020 Julio | 76 | 6 | 82 |
| 2020 Junio | 94 | 12 | 106 |
| 2020 Mayo | 86 | 12 | 98 |
| 2020 Abril | 152 | 13 | 165 |
| 2020 Marzo | 143 | 17 | 160 |
| 2020 Febrero | 124 | 16 | 140 |
| 2020 Enero | 80 | 2 | 82 |
| 2019 Diciembre | 73 | 25 | 98 |
| 2019 Noviembre | 78 | 12 | 90 |
| 2019 Octubre | 103 | 12 | 115 |
| 2019 Septiembre | 95 | 11 | 106 |
| 2019 Agosto | 55 | 12 | 67 |
| 2019 Julio | 89 | 14 | 103 |
| 2019 Junio | 160 | 19 | 179 |
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| 2019 Abril | 157 | 8 | 165 |
| 2019 Marzo | 31 | 5 | 36 |
| 2019 Febrero | 52 | 8 | 60 |
| 2019 Enero | 39 | 7 | 46 |
| 2018 Diciembre | 46 | 6 | 52 |
| 2018 Noviembre | 61 | 17 | 78 |
| 2018 Octubre | 84 | 18 | 102 |
| 2018 Septiembre | 36 | 0 | 36 |
| 2018 Agosto | 16 | 11 | 27 |
| 2018 Julio | 26 | 1 | 27 |
| 2018 Junio | 12 | 3 | 15 |
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| 2018 Abril | 21 | 6 | 27 |
| 2018 Marzo | 23 | 1 | 24 |
| 2018 Febrero | 23 | 0 | 23 |
| 2018 Enero | 23 | 1 | 24 |
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| 2017 Noviembre | 20 | 6 | 26 |
| 2017 Octubre | 25 | 2 | 27 |
| 2017 Septiembre | 26 | 10 | 36 |
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| 2015 Mayo | 21 | 13 | 34 |
| 2015 Abril | 8 | 13 | 21 |
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