Vedolizumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn

array:22 ["pii" => "S0210570514003215" "issn" => "02105705" "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2014.12.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "841" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and AEEH y AEG" "copyrightAnyo" => "2014" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:338-48" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 8601 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 33 "HTML" => 7741 "PDF" => 827 ] ] "itemSiguiente" => array:17 [ "pii" => "S0210570513003117" "issn" => "02105705" "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2013.11.007" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "697" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. y AEEH y AEG" "documento" => "simple-article" "subdocumento" => "cor" "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:349-50" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2192 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 9 "HTML" => 1812 "PDF" => 371 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Cartas al Director" "titulo" => "Hidronefrosis bilateral por gran fecaloma rectosigmoideo en un adulto joven" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "349" "paginaFinal" => "350" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Bilateral hidronephrosis caused by giant rectosigmoid fecaloma in a young adult" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 711 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 71761 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hidronefrosis bilateral por ecografía abdominopélvica." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Maddi Aguirresarobe-Gil de San Vicente, Aitor Orive-Calzada, Maria Carmen Echániz-Sarrionaindia, Francisco Javier Fernández-Fernández, Karmele Armendáriz-Tellitu, Antonio Bernal-Martínez, José Luis Cabriada-Nuno" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Maddi" "apellidos" => "Aguirresarobe-Gil de San Vicente" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Aitor" "apellidos" => "Orive-Calzada" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Maria Carmen" "apellidos" => "Echániz-Sarrionaindia" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "Fernández-Fernández" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Karmele" "apellidos" => "Armendáriz-Tellitu" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Bernal-Martínez" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "José Luis" "apellidos" => "Cabriada-Nuno" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570513003117?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570513003117/v4_201504260843/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:17 [ "pii" => "S0210570514002994" "issn" => "02105705" "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2014.11.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-05-01" "aid" => "832" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and AEEH y AEG" "documento" => "article" "subdocumento" => "sco" "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:330-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2370 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 14 "HTML" => 2002 "PDF" => 354 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artículo especial" "titulo" => "Descubrimientos y técnicas que han contribuido a mejorar el tratamiento de las enfermedades pancreáticas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "330" "paginaFinal" => "337" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Discoveries and techniques that have contributed to improving the treatment of pancreatic diseases" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 804 "Ancho" => 600 "Tamanyo" => 59778 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Allen Oldfather Whipple (1885-1963; Urmia, Persia) es considerado el padre de la cirugía pancreática." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Salvador Navarro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Salvador" "apellidos" => "Navarro" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570514002994?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514002994/v4_201504260843/es/main.assets" ] "es" => array:18 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Progreso en Gastroenterología" "titulo" => "Vedolizumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "338" "paginaFinal" => "348" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Javier P. Gisbert, Eugeni Domènech" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Javier P." "apellidos" => "Gisbert" "email" => array:1 [ 0 => "javier.p.gisbert@gmail.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Eugeni" "apellidos" => "Domènech" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP) y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol y CIBEREHD, Badalona, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Vedolizumab in the treatment of Crohn's disease" ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónAunque ha habido grandes avances en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Crohn, este continúa siendo insuficiente para una proporción notable de pacientes. Así, los aminosalicilatos son escasamente eficaces (o probablemente ineficaces, sobre todo en la enfermedad de Crohn de localización ileal). Los corticosteroides son eficaces para inducir la remisión, pero no logran mantenerla a largo plazo. Con frecuencia —habitualmente por corticodependencia— es preciso presentar recurrencias a los fármacos inmunosupresores (fundamentalmente tiopurínicos, como la azatioprina o la mercaptopurina, y metotrexato), los cuales tienen una eficacia discreta en la enfermedad de Crohn y además se asocian con una relativamente elevada incidencia de efectos adversos (que en no pocas ocasiones obligan a su retirada)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–5</a>. Por otra parte, los inmunosupresores tienen un inicio de acción lento (varios meses), lo que los hace inadecuados para inducir la remisión. Por todo lo anterior, con cierta frecuencia —aproximadamente en un tercio de los casos— se requiere escalar el tratamiento y emplear alguno de los fármacos bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que en nuestro medio se limitan a infliximab o adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">6–9</a>. No obstante, aproximadamente un tercio de los pacientes no responden inicialmente al tratamiento anti-TNFα (fracaso primario), y una proporción relevante experimenta pérdida de eficacia (fracaso secundario) o intolerancia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">7,10–15</a>. Por otra parte, los efectos secundarios asociados al empleo de estos últimos fármacos, aunque infrecuentes, pueden ser graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">16,17</a>. Por todo ello, es evidente que se precisa disponer de nuevos fármacos —dirigidos a otras dianas terapéuticas distintas del TNFα— para mejorar el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">18–22</a>.Uno de los mecanismos claves en la autoperpetuación inflamatoria de la mayoría de enfermedades mediadas por la inmunidad, y por tanto de la enfermedad de Crohn, es la migración de células inflamatorias activadas hacia los tejidos afectos. En este proceso se requiere de la captura, rodamiento (rolling), adhesión y migración de leucocitos a través de la pared vascular, habiéndose descrito fundamentalmente 2 tipos de mecanismos: las selectinas (que permiten el enlentecimiento de los leucocitos y su «rodamiento» por la superficie endotelial), y las moléculas de adhesión o integrinas (que son moléculas presentes en la superficie del leucocito que permiten el cese del rodamiento y el inicio de la migración del leucocito a través de la pared vascular).Dentro de las alternativas terapéuticas al bloqueo del TNFα destacan los fármacos dirigidos contra las integrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">23–31</a>. El primero de ellos fue natalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina α4 y, por tanto, ubicua en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">32,33</a>. A pesar de haber demostrado eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) al inhibir la migración de linfocitos a través de la barrera hematoencefálica desaconsejó su uso en estos pacientes.Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7 que se expresa mayoritariamente en linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">34–36</a>. Mediante su unión a α4β7 linfocitaria, vedolizumab inhibe la unión de estas células a moléculas de adhesión (MAdCAM-1) que se expresan principalmente en las células endoteliales del intestino delgado y colon, jugando un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tracto gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">26–31,37,38</a>. Por este motivo se considera un inmunosupresor biológico específico del intestino, lo que hace de vedolizumab un anticuerpo monoclonal muy atractivo en el manejo de las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">39</a>.El presente artículo pretende revisar el papel de vedolizumab en la enfermedad de Crohn, prestando especial atención a sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, su posología, sus indicaciones, su eficacia, su seguridad y, finalmente, cuál podría ser el lugar que ocupe este fármaco en el tratamiento de esta enfermedad.Propiedades farmacocinéticas de vedolizumabCon respecto a la distribución, los análisis de farmacocinética poblacional indican que el volumen de distribución de vedolizumab es de aproximadamente 5 litros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">40</a>. Vedolizumab no atraviesa la barrera hematoencefálica tras su la administración intravenosa, no habiéndose detectado el fármaco en el líquido cefalorraquídeo de sujetos sanos después de la administración de 450mg por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">41</a>.En relación con su eliminación, los análisis de farmacocinética indican que vedolizumab tiene un aclaramiento total en el organismo de aproximadamente 0,157l/día y una semivida plasmática de 25 días. Se desconoce la ruta de eliminación exacta de vedolizumab y los factores de los que esta depende. Así, los diversos análisis de farmacocinética sugieren que el bajo nivel de albúmina, el mayor peso corporal, el tratamiento previo con fármacos anti-TNFα y la presencia de anticuerpos antivedolizumab pueden aumentar el aclaramiento de vedolizumab, si bien la magnitud de estos efectos no se considera clínicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">42</a>.La edad no influye en el aclaramiento de vedolizumab en pacientes con enfermedad de Crohn según los análisis de farmacocinética poblacional previamente mencionados. Por último, no se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">42</a>.Propiedades farmacodinámicas de vedolizumabVedolizumab pertenece al grupo farmacoterapéutico de los inmunosupresores (inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA33). Es un inmunosupresor biológico específico del intestino. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que, como se ha mencionado previamente, se une específicamente a la integrina α4β7, la cual se expresa mayoritariamente en linfocitos T que migran al intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">23,24,31,35,36</a>. Mediante la unión a α4β7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe su adhesión a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MAdCAM-1). Esta molécula de adhesión se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y desempeña un papel fundamental en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tracto gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">26–30,43,44</a>.La integrina α4β7 se expresa en un subtipo concreto de linfocitos T colaboradores de memoria que migran preferentemente al tracto gastrointestinal y causan la inflamación que es característica la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">37</a>. La inhibición de la interacción entre la α4β7 y MAdCAM-1 con vedolizumab evita la migración de estos linfocitos T a través del endotelio vascular al tejido parenquimatoso en primates e induce un incremento reversible de 3 veces en el número de estas células en sangre periférica. El precursor murino de vedolizumab ha demostrado disminuir la inflamación gastrointestinal en un modelo animal de colitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">45</a>.En los ensayos clínicos con vedolizumab en un rango de dosis de 2-10mg/kg, se observó un grado de saturación>95% en los receptores α4β7 de los subconjuntos de linfocitos circulantes implicados en la vigilancia inmunitaria del intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">43</a>.Por último, es importante mencionar que en sujetos sanos o en pacientes con enfermedad de Crohn, vedolizumab no incrementa el número global de leucocitos ni el de ninguna de sus subpoblaciones, como neutrófilos, basófilos, eosinófilos o linfocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">43</a>.Dosis y frecuencia de administración de vedolizumab en la enfermedad de CrohnDosis y frecuencia de administración: la pauta posológica recomendada de vedolizumab es de 300mg administrados mediante perfusión intravenosa (durante 30 minutos) en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas a partir de entonces. No se debe continuar el tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn si no se observan evidencias de beneficios terapéuticos en la semana 14. Por el contrario, en pacientes que respondan se continuaría el tratamiento cada 8 semanas a partir de dicha semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.Pérdida de eficacia: los pacientes que hayan experimentado una pérdida de respuesta al tratamiento podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administración de vedolizumab a 300mg cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>. Esta conclusión se basa en los resultados del estudio GEMINI LTS, en el que los pacientes que habían participado previamente el estudio GEMINI II y que habían perdido respuesta a la dosis de vedolizumab de 300mg cada 8 semanas, recibían una dosis «intensificada» del fármaco (300mg cada 4 semanas), con lo que se lograba un incremento en la eficacia sin aumentar la incidencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">47</a> (véase más adelante apartado de «pérdida de respuesta»).Repetición del tratamiento: si tras la interrupción del tratamiento existe la necesidad de repetir el tratamiento con vedolizumab, se puede considerar su readministración. El periodo de interrupción del tratamiento en ensayos clínicos ha tenido una duración máxima de un año. En los casos en los que se reinstauró el tratamiento con vedolizumab, se recuperó la eficacia sin describirse un incremento evidente de acontecimientos adversos o reacciones relacionadas con la perfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Los análisis de farmacocinética no han revelado ningún efecto del incremento de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.Población pediátrica: no se dispone de datos en esta población, no habiéndose establecido la seguridad ni la eficacia de vedolizumab en niños de 0-17 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.Indicaciones de vedolizumab en la enfermedad de CrohnSegún la ficha técnica, vedolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">39,46</a>.Eficacia de vedolizumab en la enfermedad de CrohnLa eficacia y seguridad de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada o grave (es decir, con una puntuación del Crohn's Disease Activity Index [CDAI] de 220-450) ha sido evaluada en 2 ensayos clínicos denominados GEMINI II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a> y III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">49</a>. Los pacientes participantes en estos estudios habían fracasado al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o anti-TNFα (incluyendo tanto pacientes no respondedores primarios como secundarios, es decir, con respuesta inicial pero posterior pérdida de respuesta a un anti-TNFα). En ambos estudios se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de inmunomoduladores (fundamentalmente fármacos tiopurínicos, como la azatioprina y la mercaptopurina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">48,49</a>.El estudio GEMINI II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a> es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que las variables de eficacia se evaluaron en las semanas 6 y 52. Los pacientes (n=368) fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (3:2) a recibir 2 dosis de 300mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2. Las 2 variables principales fueron la proporción de pacientes en remisión clínica (definida como una puntuación del CDAI ≤150) en la semana 6 y la proporción de pacientes con respuesta clínica (definida como una disminución ≥100 puntos en la puntuación del CDAI con respecto al nivel basal) en la semana 6. El ensayo incluía 2 cohortes de pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2: en la cohorte 1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 300mg de vedolizumab o placebo mediante un diseño doble ciego y, en la cohorte 2, los pacientes fueron tratados con 300mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en la semana 52, 461 pacientes de las cohortes 1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y que habían logrado una respuesta clínica (definida en este caso como una disminución ≥70 puntos en la puntuación del CDAI) en la semana 6 fueron aleatorizados mediante un diseño doble ciego (1:1:1) a 1 de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de la semana 6: 300mg de vedolizumab cada 8 semanas, 300mg de vedolizumab cada 4 semanas, o placebo cada 4 semanas. La variable principal fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 52. Los resultados de este estudio, tanto a corto como a largo plazo, se resumen, respectivamente, en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El estudio GEMINI III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">49</a> es un segundo ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia en las semanas 6 y 10 en el subgrupo de pacientes que habían fracasado al menos a un tratamiento convencional y además al tratamiento con anti-TNFα, así como en la población total, que también incluía pacientes que habían fracasado al menos a un tratamiento convencional y que no habían recibido tratamiento previo con anti-TNFα. Los pacientes (n=416), de los que aproximadamente un 75% habían fracasado previamente al tratamiento con un anti-TNFα, fueron aleatorizados mediante un diseño doble ciego (1:1) a recibir 300mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0, 2, y 6. La variable principal fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 6 de la subpoblación que había fracasado al tratamiento con anti-TNFα. Como se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, aunque no se demostraron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal, los análisis exploratorios/subanálisis mostraron resultados clínicamente relevantes en las demás variables de estudio.La eficacia de vedolizumab a largo plazo se evaluó inicialmente en un estudio en el que los pacientes con enfermedad de Crohn fueron aleatorizados a recibir 2, 6 o 10mg/kg de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">50</a>. Los pacientes fueron tratados con un esquema de inducción en los días 1, 15 y 43, seguido de una dosis de mantenimiento cada 8 semanas durante aproximadamente 18 meses. Al final del seguimiento (día 491), la eficacia se pudo evaluar en tan solo 10 pacientes con enfermedad de Crohn. La remisión clínica se constató en el 40% de los casos, mientras que el 70% evidenciaron una respuesta clínica.Más recientemente se han publicado los datos del estudio GEMINI LTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">51</a>. Se trata de un estudio de extensión, abierto, en el que 295 pacientes que completaron el GEMINI II (durante el primer año de tratamiento) fueron seguidos a lo largo de un segundo año, durante el cual recibían vedolizumab a dosis de 300mg cada 4 semanas. La tasa de remisión global a los 2 años de comenzar el tratamiento con vedolizumab fue del 61%.Análisis exploratorios/subanálisis de los estudios con vedolizumaba) Efecto del tratamiento concomitante con corticosteroidesSe han llevado a cabo análisis exploratorios para evaluar el efecto de los corticosteroides concomitantes sobre la inducción de la remisión con vedolizumab. El tratamiento combinado con corticosteroides fue más eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn frente al tratamiento con vedolizumab aisladamente. Así, la tasa de remisión clínica en el estudio GEMINI II en la semana 6 fue del 10% (diferencia respecto a placebo del 2%) al administrarse sin corticosteroides, frente al 20% (diferencia respecto a placebo del 14%) al administrarse junto con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a>. Por su parte, en el estudio GEMINI III, en las semanas 6 y 10 las tasas de remisión clínica fueron respectivamente del 18% (diferencia respecto a placebo del 3%) y del 22% (diferencia respecto a placebo del 8%) al administrarse sin corticosteroides, frente a una tasa del 20% (diferencia respecto a placebo del 11%) y del 35% (diferencia respecto a placebo del 23%) al administrarse con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">49</a>. Estos efectos se observaron con independencia de que se administrasen o no inmunomoduladores de forma concomitante. En resumen, los subanálisis de los ensayos clínicos en enfermedad de Crohn sugieren que, cuando se administra a pacientes que no reciben tratamiento concomitante con corticosteroides, vedolizumab puede ser menos eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión que en pacientes que ya estén recibiendo concomitantemente estos fármacos.b) Tratamiento previo con fármacos anti-TNFαEn el ensayo clínico GEMINI II, aproximadamente la mitad de los pacientes habían fracasado previamente al tratamiento con anti-TNFα. De entre estos pacientes, el 28% de los que recibían vedolizumab cada 8 semanas, el 27% de los que recibían vedolizumab cada 4 semanas y el 13% de los tratados con placebo lograron la remisión clínica en la semana 52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a>. La respuesta clínica (descenso de 100 puntos en el CDAI) se logró en el 29, 38 y 21%, respectivamente, y la remisión clínica sin corticosteroides se logró en el 24, 16 y 0%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">52</a>. Por su parte, en el estudio GEMINI III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">49</a>, al considerar los 315 pacientes en los que había fracasado un tratamiento previo con fármacos anti-TNFα, el 27% de los tratados con vedolizumab, frente al 12% de los que recibieron placebo, alcanzaron la remisión en la semana 10, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (este beneficio no había alcanzado la significación estadística en la semana 6 al considerar la remisión como objetivo, pero sí al considerar la respuesta clínica). Por último, los resultados del estudio GEMINI LTS (el estudio de extensión del GEMINI II durante un segundo año), confirman que, aunque las tasas de remisión son más elevadas en los pacientes naïve a los fármacos anti-TNFα (69%), estas son también aceptables (51%) en aquellos en los que previamente han fracasado los anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">51</a>.c) Ausencia de respuesta inicial (semana 6)Los pacientes que no mostraron respuesta en la semana 6 en el ensayo GEMINI II continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4 semanas (en lugar de cada 8). La respuesta clínica (descenso de 100 puntos en el CDAI) se logró en las semanas 10 y 14 en una mayor proporción de pacientes tratados con vedolizumab (16 y 22%, respectivamente), en comparación con los pacientes tratados con placebo (7 y 12%, respectivamente). No hubo diferencias clínicamente relevantes en la remisión clínica entre los grupos de tratamiento en los momentos indicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">53</a>. Los análisis de la remisión clínica en la semana 52 en pacientes que eran no respondedores en la semana 6 pero que lograron una respuesta en las semanas 10 o 14, sugieren que los pacientes con enfermedad de Crohn inicialmente no respondedores (semana 6) pueden beneficiarse de una dosis de vedolizumab en la semana 10. En resumen, parece que la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn puede tardar hasta 14 semanas en algunos casos.Se desconoce el motivo de esta relativamente prolongada latencia de vedolizumab en algunos pacientes, pero podría estar relacionado con su mecanismo de acción (se ha postulado que la inhibición de las integrinas precisaría de un tiempo superior al de la inhibición del TNFα para ejercer su efecto terapéutico). En cualquier caso, la ausencia de estudios que comparen directamente vedolizumab frente a fármacos anti-TNFα hace difícil extraer conclusiones definitivas respecto a la eficacia y rapidez relativa de ambos tipos de fármacos. Esta prudencia a la hora de establecer comparaciones indirectas debe extremarse cuando las características basales de los pacientes incluidos en los diversos estudios pueden diferir; así, por ejemplo, la población incluida en el estudio GEMINI II es una de las más graves que se ha incluido en estudios que evalúan medicamentos biológicos, ya que la puntuación media del CDAI en el momento basal era de 324 y aproximadamente el 50% de los pacientes había experimentado un fallo previo a uno o 2 fármacos anti-TNFα.d) Pérdida de respuestaA los pacientes que presentaron pérdida de respuesta a vedolizumab mientras recibían el fármaco cada 8 semanas en el ensayo GEMINI II se les permitió participar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas (esto es, «intensificando» el tratamiento). Mediante esta estrategia se logró la remisión clínica en el 6,8% de los pacientes en la semana 10, en el 10% en la semana 14 y en 19% en la semana 52 desde la intensificación. En el grupo que recibió placebo, los resultados fueron del 4,3, 10 y 7% en las semanas 10, 14 y 52 respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">54</a>.e) Efecto sobre la calidad de vidaLos análisis exploratorios muestran una mejoría clínicamente relevante (desde la visita basal a la semana 52) en los pacientes que recibieron vedolizumab cada 4 y cada 8 semanas en el ensayo GEMINI II, que fue significativamente mayor que la evidenciada en el grupo placebo. Dicha mejoría se constató en las puntuaciones del EQ-5D, EQ-5D VAS y en la puntuación total del Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">48</a>.Perfil de seguridad de vedolizumabLa seguridad de vedolizumab se ha estudiado con detalle en 3 ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con colitis ulcerosa (GEMINI I)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">55</a> o enfermedad de Crohn (GEMINI II y III)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">48,49</a>. En 2 ensayos controlados (GEMINI I y II)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">48,55</a> participaron 1.434 pacientes que recibieron 300mg de vedolizumab en la semana 0, la semana 2 y posteriormente cada 8 o cada 4 semanas durante un máximo de 52 semanas. Se notificaron acontecimientos adversos en el 84% de los pacientes tratados con vedolizumab y en el 78% de los pacientes que recibieron placebo. Durante 52 semanas, el 19% de los pacientes tratados con vedolizumab experimentaron acontecimientos adversos graves, frente al 13% de los pacientes del grupo placebo. Se observaron tasas similares de acontecimientos adversos en los grupos con administración de dosis cada 8 y cada 4 semanas. La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 9% en los pacientes tratados con vedolizumab y del 10% en los que recibieron placebo. En los estudios combinados GEMINI I y II las reacciones adversas que se produjeron en el más del 5% de los pacientes fueron: náuseas, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, artralgia, fiebre, fatiga, cefalea y tos. Por último, se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 4% de los pacientes tratados con vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">56</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen las reacciones adversas según el «sistema de clasificación de órganos», basada en la experiencia de los ensayos clínicos. Dentro de las distintas categorías, las reacciones adversas se enumeran bajo encabezamientos con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a<1/10) y poco frecuentes (de ≥1/1.000 a<1/100). En dicha tabla, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Por otra parte, actualmente, se está llevando a cabo un estudio de extensión abierto para evaluar la seguridad del fármaco a largo plazo en los pacientes incluidos en los ensayos clínicos y que están recibiendo vedolizumab 300mg cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">57</a>. Se dispone actualmente de datos intermedios, incluyendo 1.534 pacientes que han sido tratados con vedolizumab durante al menos 6 meses, 1.149 durante al menos un año y 502 durante al menos 2 años. Los acontecimientos adversos más comunes incluyen cefalea (6%), nasofaringitis (4%), náuseas (4%), artralgia (4%), infecciones del tracto respiratorio superior (3%) y fatiga (3%). No se han documentado por el momento casos de candidiasis sistémica, herpes zoster diseminado, hepatitis, neumonía o LMP. La aparición de tumores se ha registrado en menos del 1% de los pacientes. Estos datos apoyan la seguridad a medio plazo de vedolizumab y confirman que su perfil es similar al observado en los ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">57</a>.A continuación se describen con detalle las reacciones adversas más relevantes que se han asociado al uso de vedolizumab.a) Reacciones relacionadas con la perfusiónEn los ensayos clínicos GEMINI I y II, el 4% de los pacientes tratados con vedolizumab y el 3% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron un acontecimiento adverso definido por el investigador como «reacción relacionada con la perfusión»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">56</a>. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y menos del 1% provocaron la interrupción del tratamiento. Las reacciones relacionadas con la perfusión se resolvieron generalmente sin intervención o con intervención mínima después de la perfusión. Se notificó un acontecimiento adverso grave relacionado con la perfusión en un paciente con enfermedad de Crohn durante la segunda perfusión (los síntomas notificados fueron disnea, broncoespasmo, urticaria, rubefacción, erupción cutánea y aumento de la presión arterial y frecuencia cardíaca), que respondió satisfactoriamente a la interrupción de la perfusión y a la administración de antihistamínicos e hidrocortisona por vía intravenosa. En los pacientes a los que se les administró vedolizumab en las semanas 0 y 2 y luego se continuó con placebo, no se observó ningún aumento en la tasa de reacciones relacionadas con la perfusión al reanudar el tratamiento con vedolizumab después de la pérdida de respuesta a este. Se recomienda monitorizar a todos los pacientes de forma continua durante cada perfusión; además, en las 2 primeras perfusiones es necesario vigilarlos durante aproximadamente 2 horas después de haber finalizado la perfusión, para así detectar signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas. En todas las perfusiones posteriores se debe monitorizar a los pacientes durante aproximadamente una hora después de haber finalizado la perfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.b) InfeccionesEn los estudios GEMINI I y II, la tasa de infecciones fue de 0,85 por paciente-año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,70 en los que recibieron placebo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, sinusitis e infecciones urinarias. La mayoría de los pacientes continuaron recibiendo vedolizumab una vez desaparecida la infección. En los estudios GEMINI I y II, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por paciente-año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,06 en los que recibieron placebo. En los estudios abiertos con vedolizumab se han notificado también algunas infecciones graves, que incluyen tuberculosis, sepsis por salmonella, meningitis por listeria y colitis por citomegalovirus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">56</a>. Por último, recientemente se ha evaluado la incidencia de complicaciones infecciosas considerando conjuntamente la población de los estudios GEMINI I y II, dependiendo de que los pacientes recibieran vedolizumab en monoterapia o combinado con corticoides o inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">58</a>. En los 1.434 pacientes que recibieron vedolizumab, la incidencia de infecciones fue similar a la observada en los que recibieron placebo (únicamente se constató una mayor incidencia de nasofaringitis); por otra parte, dicha tasa de infección fue similar independientemente del tratamiento concomitante recibido.Mención especial merece el apartado de seguridad de vedolizumab respecto al desarrollo de LMP. Algunos antagonistas de las integrinas se han asociado con el desarrollo de LMP, que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham (JC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620">59,60</a>. Así, natalizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea tanto las integrinas α4β7 (presentes fundamentalmente en el tracto digestivo) como las α4β1 (presentes en diversos órganos, incluido el sistema nervioso central), se ha asociado con la aparición de varios casos de LMP, por lo que en Europa se decidió no aprobarlo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (estando disponible únicamente bajo un programa de prescripción especial)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">32,33,61,62</a>.Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea específicamente las integrinas α4β7, impidiendo las uniones con su receptor endotelial MAdCAM-1 únicamente a nivel intestinal. La ventaja de vedolizumab en comparación con natalizumab es que bloquea la migración de los leucocitos específicamente en el tubo digestivo, evitando así el riesgo de LMP. Así, al no bloquear la integrina α4β1, vedolizumab no afecta a la migración de linfocitos al sistema nervioso central. Acorde con ello, tras la administración de vedolizumab en voluntarios sanos no se modifica la relación CD4+/CD8+ en el líquido cefalorraquídeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">63</a>. Estos datos son coherentes con los estudios llevados a cabo en animales, que no han detectado efectos sobre la vigilancia inmunitaria ni la inflamación del sistema nervioso central en encefalomielitis autoinmune experimental en primates, un modelo de esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">64</a>. No se han notificado hasta el momento casos de LMP en los ensayos clínicos realizados con vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">50</a>; no obstante, parece sensato controlar la aparición de signos y síntomas neurológicos en los pacientes tratados con vedolizumab y considerar su derivación al neurólogo si se producen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.c) InmunogenicidadEn los estudios fase 2 iniciales con vedolizumab, más del 30% de los pacientes desarrolló anticuerpos contra el fármaco, una cifra considerablemente elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">65</a>. Por ello se desarrolló una nueva formulación del fármaco y se administró con un esquema posológico distinto (más frecuente durante la inducción y a una dosis mayor), tras lo que se comprobó una reducción notable en el desarrollo de anticuerpos anti-vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">43</a>. Así, en los estudios controlados GEMINI I y II, vedolizumab mostró una tasa de inmunogenicidad del 4% (56 de los 1.434 pacientes que recibieron tratamiento continuado con vedolizumab tuvieron un resultado positivo para anticuerpos anti-vedolizumab en algún momento durante el tratamiento)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">48,55</a>. La frecuencia de detección de anticuerpos anti-vedolizumab 16 semanas después de la última dosis de vedolizumab (aproximadamente 5 semividas tras la última dosis) fue de aproximadamente del 10% en los estudios GEMINI I y II. En dichos estudios, el 5% de los pacientes que tuvieron un acontecimiento adverso considerado por el investigador como relacionado con la perfusión dieron positivo de forma repetida para anticuerpos anti-vedolizumab. En general, no se demostró una correlación entre el desarrollo de anticuerpos anti-vedolizumab y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos. No obstante, el número de pacientes que desarrolló anticuerpos fue demasiado reducido como para poder establecer una conclusión definitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">50</a>.d) Neoplasias malignasNo se ha descrito un aumento del riesgo de desarrollar neoplasias malignas asociadas al tratamiento con vedolizumab. Sin embargo, el número de tumores evidenciado en los estudios realizados ha sido muy pequeño y la exposición a largo plazo es todavía limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">50</a>. Por tanto, es evidente que se precisa continuar evaluando la seguridad a largo plazo de este fármaco.Contraindicaciones e interacciones de vedolizumaba) ContraindicacionesSe han descrito las siguientes contraindicaciones para el uso de vedolizumab: 1) hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; y 2) infecciones graves activas, como tuberculosis, sepsis, citomegalovirus y listeriosis, e infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">46</a>.b) Interacciones medicamentosasVedolizumab se ha estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn y que reciben, de forma concomitante, corticosteroides, inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina y metotrexato) y aminosalicilatos. Los análisis realizados sugieren que la administración conjunta de dichos fármacos no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">48,55</a>.Lugar de vedolizumab en el tratamiento actual de la enfermedad de CrohnComo se ha mencionado previamente, vedolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn con fracaso previo al tratamiento convencional, por lo que en esa indicación coincidiría —competiría— con los 2 fármacos anti-TNFα actualmente aprobados en España, infliximab y adalimumab. Vedolizumab ha demostrado ser más eficaz que el placebo para inducir la remisión clínica de la enfermedad de Crohn y, sobre todo, para mantenerla a lo largo del seguimiento (al menos durante un año). Si bien la rapidez de su efecto inicial en la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn parece ser modesto y podría ser menor que la de los fármacos anti-TNFα, la eficacia a más largo plazo parece ser similar a la de infliximab y adalimumab. En cualquier caso, la ausencia de estudios que comparen directamente vedolizumab frente a fármacos anti-TNFα hace difícil extraer conclusiones definitivas respecto a la eficacia y rapidez relativa de ambos tipos de fármacos.Por otra parte, uno de los escenarios más atractivos para el empleo de vedolizumab es el de aquellos pacientes con exposición previa a anti-TNFα. Es conocido que aproximadamente un tercio de los pacientes no tienen respuesta primaria a un primer anti-TNFα, y un porcentaje difícil de cuantificar presentarán solo una respuesta parcial que puede resultar insuficiente a largo plazo; en estas situaciones la eficacia de un segundo anti-TNFα es todavía menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">66</a>. Por otro lado, la pérdida secundaria de respuesta a los fármacos anti-TNFα suele manejarse mediante la optimización (intensificación) del tratamiento, estrategia que incrementa notablemente los costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">13</a>. El cambio a otro anti-TNFα tras la pérdida de eficacia constituye también una maniobra muy extendida en la actualidad, pero su eficacia es discreta a corto plazo y pobre a medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">66</a>.Por último, en caso de que hubieran fracasado varios fármacos anti-TNFα previamente, vedolizumab sería también una alternativa terapéutica, en lugar de los medicamentos de uso compasivo —en situaciones especiales— que se venían empleando hasta este momento, como certolizumab o ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">67</a>.Vedolizumab ha demostrado ser un fármaco bastante seguro, sin haberse demostrado por el momento las complicaciones neurológicas, como la LMP, que se habían descrito previamente con otros fármacos que comparten un mecanismo de acción similar (inhibición de las integrinas), lo que probablemente se explica por la selectividad de vedolizumab sobre el tracto digestivo. Precisamente, esta especificidad podría suponer una potencial ventaja sobre otros fármacos que tienen un efecto menos selectivo o sistémico, como los anti-TNFα. Finalmente, la inmunogenicidad (esto es, la formación de anticuerpos frente a vedolizumab) parece ser infrecuente, y menor a la descrita con infliximab y adalimumab.En resumen, vedolizumab puede considerarse una opción prometedora para el tratamiento (inducción y, sobre todo, mantenimiento) de la enfermedad de Crohn moderada o grave. Constituye una alternativa a las terapias biológicas actuales (anti-TNFα), al disponer de un mecanismo de acción diferente. Su posición en el arsenal terapéutico en relación a los demás fármacos —en especial a los anti-TNFα— no está aún establecida. Ello dependerá de la experiencia que se vaya acumulando con vedolizumab en cuanto a eficacia (incluyendo un mayor número de pacientes y un seguimiento más prolongado) y seguridad (si se confirma el favorable perfil de seguridad descrito hasta el momento). Por último, algunos aspectos relevantes deberán clarificarse en el futuro, como son la eficacia de vedolizumab en los pacientes con enfermedad de Crohn perianal o con manifestaciones extraintestinales, o el posible sinergia entre este fármaco y los inmunosupresores tradicionales.Confidencialidad de los datosEl autor declara que en el presente artículo no aparecen datos de pacientesConflicto de interesesJ.P. Gisbert: asesoramiento científico, soporte para investigación y/o actividades formativas: MSD, Abbvie, Takeda, Hospira, Pfizer, Janssen, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Chiesi, Laboratorios Casen Fleet, Otsuka Pharmaceutical, Uriach y Dr. Falk Pharma y Gebro Pharma.E. Domènech: asesoramiento científico, conferencias, soporte para investigación y/o actividades formativas de MSD, AbbVie, Takeda, Hospira, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Chiesi, Otsuka Pharmaceuticals, Dr. Falk Pharma y Gebro Pharma." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres483575" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec505672" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres483576" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec505673" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Propiedades farmacocinéticas de vedolizumab" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Propiedades farmacodinámicas de vedolizumab" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Dosis y frecuencia de administración de vedolizumab en la enfermedad de Crohn" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Indicaciones de vedolizumab en la enfermedad de Crohn" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Eficacia de vedolizumab en la enfermedad de Crohn" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Análisis exploratorios/subanálisis de los estudios con vedolizumab" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "a) Efecto del tratamiento concomitante con corticosteroides" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "b) Tratamiento previo con fármacos anti-TNFα" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "c) Ausencia de respuesta inicial (semana 6)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "d) Pérdida de respuesta" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "e) Efecto sobre la calidad de vida" ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Perfil de seguridad de vedolizumab" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "a) Reacciones relacionadas con la perfusión" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "b) Infecciones" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "c) Inmunogenicidad" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "d) Neoplasias malignas" ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Contraindicaciones e interacciones de vedolizumab" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "a) Contraindicaciones" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "b) Interacciones medicamentosas" ] ] ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Lugar de vedolizumab en el tratamiento actual de la enfermedad de Crohn" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-11-10" "fechaAceptado" => "2014-12-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec505672" "palabras" => array:3 [ 0 => "Enfermedad de Crohn" 1 => "Anti-TNF" 2 => "Vedolizumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec505673" "palabras" => array:3 [ 0 => "Crohn's disease" 1 => "Anti-TNF" 2 => "Vedolizumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los fármacos anti-TNFα, infliximab y adalimumab, son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. No obstante, aproximadamente un tercio de los pacientes no responden inicialmente al tratamiento y una proporción relevante experimenta pérdida de eficacia o intolerancia al mismo. Por ello, es evidente que precisamos nuevos fármacos, dirigidos a otras dianas terapéuticas distintas del TNFα. Dentro de las alternativas terapéuticas destacan los fármacos dirigidos contra las integrinas. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7, inhibiendo la unión de los linfocitos T a las moléculas de adhesión (MAdCAM-1) que se expresan principalmente en el intestino delgado y colon. Por este motivo, y a diferencia de natalizumab, vedolizumab puede considerarse un inmunosupresor específico del intestino, lo que lo hace especialmente atractivo. El presente artículo revisa el papel de vedolizumab en la enfermedad de Crohn, prestando especial atención a sus propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas, indicaciones, eficacia y seguridad." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The anti-TNFα agents, infliximab and adalimumab, are effective in the treatment of Crohn's disease. Nevertheless, approximately one-third of patients do not initially respond to treatment and a substantial proportion experience loss of efficacy or intolerance to these drugs. Therefore, new drugs are obviously required, aimed at therapeutic targets other than TNFα. Notable among the therapeutic alternatives are drugs targeting integrins. Vedolizumab is a humanized monoclonal antibody that binds specifically to the α4β7 integrin, inhibiting T lymphocytes from binding to adhesion molecules (MAdCAM-1), which are expressed mainly in the small bowel and colon. Consequently, and unlike natalizumab, vedolizumab can be considered a specific intestinal immunosuppressant, making it especially attractive. The present article reviews the role of vedolizumab in Crohn's disease, paying special attention to its pharmacokinetic/pharmacodynamic properties, indications, effectiveness, and safety." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EstudioVariable de eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumab (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Estudio GEMINI II</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Remisión clínica, semana 6</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 (n=148) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> (n=220) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 (n=70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 (n=105) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti- TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (n=76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 (n=109) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Respuesta clínica (↓CDAI 100), semana 6</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 (n=148) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> (n=220) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23 (n=70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (n=105) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 (n=76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42 (n=109) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Cambio en la PCR sérica desde el nivel basal hasta la semana 6, mediana (μg/ml)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−0,5 (n=147) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−0,9 (n=220) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Estudio GEMINI III</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Remisión clínica, semana 6</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (n=207) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 (n=209) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (n=157) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> (n=158) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (n=50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 (n=51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Remisión clínica, semana 10</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 (n=207) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 (n=209) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015">c,e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (n=157) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (n=158) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 (n=50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 (n=51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Remisión clínica mantenida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0025">e,f</a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (n=207) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 (n=209) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015">c,e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (n=157) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (n=158) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti-TNFα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (n=50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 (n=51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Respuesta clínica (↓CDAI 100), semana 6</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">g</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23 (n=207) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (n=209) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso con anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22 (n=157) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (n=158) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin tratamiento previo con anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">g</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (n=50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (n=51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab765138.png" ] ] ] "notaPie" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "p<0,05." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "no estadísticamente significativo." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "variable secundaria que debe considerarse exploratoria (preespecificado)." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "no estadísticamente significativo, por lo que el resto de variables no fueron analizadas estadísticamente." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "e" "nota" => "n=157 para placebo y n=158 para vedolizumab." ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "f" "nota" => "Remisión clínica mantenida: remisión clínica en las semanas 6 y 10." ] 6 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "g" "nota" => "Variable exploratoria." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de eficacia de los estudios GEMINI II y III en las semanas 6 y 10" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable de eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo (%)n=153<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumabcada 8 semanas (%)n=154 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumabcada 4 semanas (%)n=154 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Remisión clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">39<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Respuesta clínica (↓CDAI 100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">44<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">45<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Remisión clínica sin corticosteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0055">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">29<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Remisión clínica mantenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0060">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab765139.png" ] ] ] "notaPie" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0040" "etiqueta" => "a" "nota" => "El grupo de placebo incluye a aquellos sujetos que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2, y fueron aleatorizados a recibir placebo desde la semana 6 hasta la semana 52." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0045" "etiqueta" => "b" "nota" => "p<0,001." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0050" "etiqueta" => "c" "nota" => "p<0,05." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0055" "etiqueta" => "d" "nota" => "Remisión clínica sin corticosteroides: pacientes que tomaban corticosteroides orales al inicio del estudio, que interrumpieron los corticosteroides a partir de la semana 6 y que estaban en remisión clínica en la semana 52. El número de pacientes fue n=82 con placebo, n=82 con vedolizumab cada 8 semanas y n=80 con vedolizumab cada 4 semanas." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0060" "etiqueta" => "e" "nota" => "Remisión clínica duradera: remisión clínica en el ≥80% de las visitas del estudio, incluida la visita final (semana 52)." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de eficacia del estudio GEMINI II en la semana 52" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sistema de clasificación de órganos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reacción adversa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nasofaringitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bronquitis, gastroenteritis, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, sinusitis, faringitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Poco frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infección de las vías respiratorias, candidiasis vulvovaginal, candidiasis oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos del sistema nervioso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Parestesia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos vasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipertensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor orofaríngeo, congestión nasal, tos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos gastrointestinales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Absceso anal, fisura anal, náuseas, dispepsia, estreñimiento, distensión abdominal, flatulencia, hemorroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Erupción cutánea, prurito, eccema, eritema, sudoración nocturna, acné \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Poco frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Foliculitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artralgia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espasmos musculares, dolor de espalda, debilidad muscular, fatiga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fiebre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Poco frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reacción en el lugar de perfusión (incluyendo dolor en el lugar de perfusión e irritación en el lugar de perfusión), reacción relacionada con la perfusión, escalofríos, sensación de frío \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab765140.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Reacciones adversas a vedolizumab" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:67 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Questions and answers on the role of azathioprine and 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.P. Gisbert" 1 => "F. Gomollon" 2 => "J. Mate" 3 => "J.M. Pajares" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2002" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "401" "paginaFinal" => "415" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12069704" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease: Long-term follow-up study of 3931 patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Chaparro" 1 => "I. Ordas" 2 => "E. Cabre" 3 => "V. Garcia-Sanchez" 4 => "G. Bastida" 5 => "M. Penalva" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MIB.0b013e318281f28f" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1404" "paginaFinal" => "1410" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23665964" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate in inflammatory bowel disease: A multicenter retrospective study focused on long-term efficacy and safety. The Madrid experience" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Gonzalez-Lama" 1 => "C. Taxonera" 2 => "A. Lopez-Sanroman" 3 => "J.L. Perez-Calle" 4 => "F. Bermejo" 5 => "R. Pajares" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MEG.0b013e3283556db5" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2012" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "1086" "paginaFinal" => "1091" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22713509" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0655" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reccomendations of the Spanish Working Group on Crohn's disease and ulcerative colitis (GETECCU) on the use of methotrexate in inflammatory bowel diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Gomollon" 1 => "S. Rubio" 2 => "M. Charro" 3 => "F. Muñoz" 4 => "S. Garcia" 5 => "J.P. Gisbert" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2014" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term methotrexate for Crohn's disease: Safety and efficacy in clinical practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Domenech" 1 => "M. Manosa" 2 => "M. Navarro" 3 => "H. Masnou" 4 => "E. Garcia-Planella" 5 => "Y. Zabana" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MCG.0b013e31802e6875" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Gastroenterol." "fecha" => "2008" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "395" "paginaFinal" => "399" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18277899" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recommendations of the Spanish Working Group on Crohn's Disease and Ulcerative Colitis on the use of anti-tumor necrosis factor drugs in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.L. Cabriada" 1 => "I. Vera" 2 => "E. Domenech" 3 => "M. Barreiro-de Acosta" 4 => "M. Esteve" 5 => "J.P. Gisbert" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2013.01.002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2013" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "127" "paginaFinal" => "146" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433780" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Review article: Loss of response to anti-TNF treatments in Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Ben-Horin" 1 => "Y. Chowers" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2036.2011.04612.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther." "fecha" => "2011" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "987" "paginaFinal" => "995" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21366636" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0660" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biologic therapies in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L.B. Cohen" 1 => "R.M. Nanau" 2 => "F. Delzor" 3 => "M.G. Neuman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Transl Res." "fecha" => "2014" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0665" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A.C. Ford" 1 => "W.J. Sandborn" 2 => "K.J. Khan" 3 => "S.B. Hanauer" 4 => "N.J. Talley" 5 => "P. Moayyedi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ajg.2011.73" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol." "fecha" => "2011" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "644" "paginaFinal" => "659" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21407183" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intensification of infliximab therapy in Crohn's disease: Efficacy and safety" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Chaparro" 1 => "P. Martinez-Montiel" 2 => "M. van Domselaar" 3 => "F. Bermejo" 4 => "J.L. Perez-Calle" 5 => "B. Casis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.crohns.2011.07.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Crohns Colitis." "fecha" => "2012" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "62" "paginaFinal" => "67" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261529" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term durability of infliximab treatment in Crohn's disease and efficacy of dose escalation in patients losing response" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Chaparro" 1 => "J. Panes" 2 => "V. Garcia" 3 => "M. Manosa" 4 => "M. Esteve" 5 => "O. Merino" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MCG.0b013e3181ebaef9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Gastroenterol." "fecha" => "2011" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "113" "paginaFinal" => "118" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21242747" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of two adalimumab treatment schedule strategies for moderate-to-severe Crohn's disease: Results from the CHARM trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.F. Colombel" 1 => "W.J. Sandborn" 2 => "P. Rutgeerts" 3 => "M.A. Kamm" 4 => "A.P. Yu" 5 => "E.Q. Wu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ajg.2009.59" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol." "fecha" => "2009" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "1170" "paginaFinal" => "1179" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19352339" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: A review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.P. Gisbert" 1 => "J. Panes" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ajg.2008.88" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol." "fecha" => "2009" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "760" "paginaFinal" => "767" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19174781" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Maintenance infliximab for Crohn's disease: The ACCENT I randomised trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.B. Hanauer" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "G.R. Lichtenstein" 3 => "L.F. Mayer" 4 => "S. Schreiber" 5 => "J.F. Colombel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(02)08512-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2002" "volumen" => "359" "paginaInicial" => "1541" "paginaFinal" => "1549" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12047962" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "When combination therapy isn’t working: Emerging therapies for the management of inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Krishnareddy" 1 => "A. Swaminath" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3748/wjg.v20.i5.1139" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "World J Gastroenterol." "fecha" => "2014" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1139" "paginaFinal" => "1146" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24574790" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Moving towards disease modification in inflammatory bowel disease therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P.B. Allen" 1 => "L. Peyrin-Biroulet" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MOG.0b013e3283622914" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Gastroenterol." "fecha" => "2013" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "397" "paginaFinal" => "404" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23695427" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New advances in the treatment of inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. Chaparro" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0210-5705(13)70050-5" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2013" "volumen" => "36" "numero" => "Suppl 2" "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "29" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24160949" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel targets for inflammatory bowel disease therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Lowenberg" 1 => "G. D’Haens" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11894-012-0311-3" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Curr Gastroenterol Rep." "fecha" => "2013" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "311" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23314806" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New biologic therapeutics for ulcerative colitis and Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Mozaffari" 1 => "S. Nikfar" 2 => "A.H. Abdolghaffari" 3 => "M. Abdollahi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1517/14712598.2014.885945" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Opin Biol Ther." "fecha" => "2014" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "583" "paginaFinal" => "600" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502344" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Current directions of biologic therapies in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C. Reenaers" 1 => "E. Louis" 2 => "J. Belaiche" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1177/1756283X09356872" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Therap Adv Gastroenterol." "fecha" => "2010" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "99" "paginaFinal" => "106" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21180594" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recent developments in the treatment of inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S.T. Rietdijk" 1 => "G.R. D’Haens" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/1751-2980.12048" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Dig Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "282" "paginaFinal" => "287" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419117" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The future of inflammatory bowel disease therapy: Where do we go from here?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "W.J. Sandborn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000342742" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Dig Dis." "fecha" => "2012" "volumen" => "30" "numero" => "Suppl 3" "paginaInicial" => "140" "paginaFinal" => "144" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23295705" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "F. Cominelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMe1307415" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2013" "volumen" => "369" "paginaInicial" => "775" "paginaFinal" => "776" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964940" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Leukocyte traffic control: A novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "G. Fiorino" 1 => "C. Correale" 2 => "W. Fries" 3 => "A. Repici" 4 => "A. Malesci" 5 => "S. Danese" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/eci.10.40" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Rev Clin Immunol." "fecha" => "2010" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "567" "paginaFinal" => "572" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20594130" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of selective adhesion molecules in treatment of inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "N. Ghosh" 1 => "R. Chaki" 2 => "S.C. Mandal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/08830185.2012.690794" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int Rev Immunol." "fecha" => "2012" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "410" "paginaFinal" => "427" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23083349" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Review article: Anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "T. Lobaton" 1 => "S. Vermeire" 2 => "G. van Assche" 3 => "P. Rutgeerts" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/apt.12639" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther." "fecha" => "2014" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "579" "paginaFinal" => "594" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24479980" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "L.P. McLean" 1 => "T. Shea-Donohue" 2 => "R.K. Cross" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2217/imt.12.85" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Immunotherapy." "fecha" => "2012" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "883" "paginaFinal" => "898" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23046232" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "T-cell trafficking and anti-adhesion strategies in inflammatory bowel disease: Current and future prospects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M.H. Mosli" 1 => "J. Rivera-Nieves" 2 => "B.G. Feagan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40265-013-0176-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs." "fecha" => "2014" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "297" "paginaFinal" => "311" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452878" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn's disease and ulcerative colitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Thomas" 1 => "D.C. Baumgart" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10787-011-0104-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inflammopharmacology." "fecha" => "2012" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "18" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22205271" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab, a humanized mAb against the alpha4beta7 integrin for the potential treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H. Tilg" 1 => "A. Kaser" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Investig Drugs." "fecha" => "2010" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "1295" "paginaFinal" => "1304" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21157649" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "alpha4beta7 integrin: Beyond T cell trafficking" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S.L. Kempster" 1 => "A. Kaser" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/gutjnl-2013-305967" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gut." "fecha" => "2014" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "1377" "paginaFinal" => "1379" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24334217" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0670" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE Trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.R. Targan" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "R.N. Fedorak" 3 => "B.A. Lashner" 4 => "R. Panaccione" 5 => "D.H. Present" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/j.gastro.2007.03.024" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2007" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "1672" "paginaFinal" => "1683" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17484865" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.R. Targan" 1 => "S.B. Hanauer" 2 => "S.J. van Deventer" 3 => "L. Mayer" 4 => "D.H. Present" 5 => "T. Braakman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199710093371502" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "1997" "volumen" => "337" "paginaInicial" => "1029" "paginaFinal" => "1035" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9321530" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Exclusive antagonism of the alpha4 beta7 integrin by vedolizumab confirms the gut-selectivity of this pathway in primates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.R. Fedyk" 1 => "T. Wyant" 2 => "L.L. Yang" 3 => "V. Csizmadia" 4 => "K. Burke" 5 => "H. Yang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ibd.22940" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis." "fecha" => "2012" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "2107" "paginaFinal" => "2119" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22419649" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab, a gut-specific monoclonal antibody, renews hope for an alternative to anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Rezaie" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Gastroenterol." "fecha" => "2014" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "179" "paginaFinal" => "180" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24733411" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "In vitro assessment of the effects of vedolizumab binding on peripheral blood lymphocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T. Wyant" 1 => "L. Yang" 2 => "E. Fedyk" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4161/mabs.26392" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MAbs." "fecha" => "2013" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "842" "paginaFinal" => "850" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24492340" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "B lymphocytes in inflammatory bowel diseases: Lessons from clinical trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R.R. Gerner" 1 => "A.R. Moschen" 2 => "H. Tilg" 3 => "T. Targeting" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000354687" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Dig Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "31" "numero" => "3-4" "paginaInicial" => "328" "paginaFinal" => "335" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246983" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic peptides in inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.R. Herrlinger" 1 => "E.F. Stange" 2 => "K. Fellermann" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Expert Opin Biol Ther." "fecha" => "2014" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab: First global approval" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.M. Poole" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40265-014-0253-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs." "fecha" => "2014" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "1293" "paginaFinal" => "1303" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24985716" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Population pharmacokinetic modelling of vedolizumab in patients with ulcerative colitis or Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Rosario" 1 => "N. Dirks" 2 => "M. Gastonguay" 3 => "I. Fox" 4 => "A. Milton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Crohns Colitis." "fecha" => "2014" "volumen" => "8" "numero" => "suppl.1" "paginaInicial" => "S225" ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing alpha4beta7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Milch" 1 => "T. Wyant" 2 => "J. Xu" 3 => "A. Parikh" 4 => "W. Kent" 5 => "I. Fox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jneuroim.2013.08.011" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Neuroimmunol." "fecha" => "2013" "volumen" => "264" "numero" => "1-2" "paginaInicial" => "123" "paginaFinal" => "126" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067534" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Population pharmacokinetic modeling of vedolizumab in patients with ulcerative colitis or Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "N.L. Dirks" 1 => "M. Rosario" 2 => "M.R. Gastonguay" 3 => "I. Fox" 4 => "A. Milton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2014" "volumen" => "146" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis: A randomized controlled phase 2 dose-ranging study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Parikh" 1 => "T. Leach" 2 => "T. Wyant" 3 => "C. Scholz" 4 => "S. Sankoh" 5 => "D.R. Mould" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ibd.21896" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis." "fecha" => "2012" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1470" "paginaFinal" => "1479" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22147460" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of IBD: A selective therapeutic approach targeting pathogenic a4b7 cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Jovani" 1 => "S. Danese" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Drug Targets." "fecha" => "2013" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "1433" "paginaFinal" => "1443" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23980911" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The effect of α4β7 blockade on lymphocyte trafficking in the acute injury colitis model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C. Wang" 1 => "K. McDonald" 2 => "E. Hanly" 3 => "R.D. Newberry" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2009" "volumen" => "136" "paginaInicial" => "A" "paginaFinal" => "A405" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Vedolizumab Ficha técnica. [consultado 15 Oct 2014]. Disponible en: <a href="http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf">http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf</a>" ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of increased vedolizumab dosing frequency on disease activity in ulcerative colitis and Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "B.E. Sands" 1 => "M.C. Dubinsky" 2 => "S. Vermeire" 3 => "S.M.R. Sankoh" 4 => "C. Milch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal" "fecha" => "2014" "volumen" => "2" "numero" => "S1" "paginaInicial" => "A67" ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.J. Sandborn" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "P. Rutgeerts" 3 => "S. Hanauer" 4 => "J.F. Colombel" 5 => "B.E. Sands" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1215739" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2013" "volumen" => "369" "paginaInicial" => "711" "paginaFinal" => "721" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964933" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0570" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.E. Sands" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "P. Rutgeerts" 3 => "J.F. Colombel" 4 => "W.J. Sandborn" 5 => "R. Sy" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/j.gastro.2014.05.008" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2014" "volumen" => "147" "paginaInicial" => "618" "paginaFinal" => "627" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859203" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0575" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term clinical experience with vedolizumab in patients with inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Parikh" 1 => "I. Fox" 2 => "T. Leach" 3 => "J. Xu" 4 => "C. Scholz" 5 => "M. Patella" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MIB.0b013e318281f538" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis." "fecha" => "2013" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1691" "paginaFinal" => "1699" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23591599" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0580" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term efficacy of vedolizumab therapy for Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "H. Hanauer" 1 => "P. Rutgeerts" 2 => "J. Xu" 3 => "D.T. Rubin" 4 => "M. Smyth" 5 => "B. Abhyankar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal" "fecha" => "2014" "volumen" => "2" "numero" => "1S" "paginaInicial" => "A66" ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0585" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of vedolizumab in Crohn's disease by prior treatment failure in Gemini II, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.B. Hanauer" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "D.G. Macintosh" 3 => "J. Xu" 4 => "C. Milch" 5 => "I. Fox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2013" "volumen" => "144" ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0590" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of continued vedolizumab therapy for Crohn's disease in week 6 induction therapy nonresponders" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.J. Sandborn" 1 => "B.G. Feagan" 2 => "W. Reinisch" 3 => "M.D. Smyth" 4 => "J. Xu" 5 => "A. Parikh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2014" "volumen" => "146" ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0595" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of continued vedolizumab therapy in patients with Crohn's disease who did not respond to vedolizumab induction therapy at week 6" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.J. Sandborn" 1 => "B. Feagan" 2 => "W. Reinisch" 3 => "M. Smyth" 4 => "J. Xu" 5 => "A. Parikh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Crohns Colitis" "fecha" => "2014" "volumen" => "8" "numero" => "I (suppl.1)" "paginaInicial" => "S274" "paginaFinal" => "S275" ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0600" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.G. Feagan" 1 => "P. Rutgeerts" 2 => "B.E. Sands" 3 => "S. Hanauer" 4 => "J.F. Colombel" 5 => "W.J. Sandborn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1215734" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2013" "volumen" => "369" "paginaInicial" => "699" "paginaFinal" => "710" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964932" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0605" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Integrated safety analysis of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis or Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J-F. Colombel" 1 => "B.E. Sands" 2 => "B.G. Feagan" 3 => "E.V. Loftus" 4 => "S. Sankoh" 5 => "I. Fox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology." "fecha" => "2013" "volumen" => "144" ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0610" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term safety of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis or Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.F. Colombel" 1 => "B. Sands" 2 => "S. Hanauer" 3 => "P. Rutgeerts" 4 => "W. Sandborn" 5 => "S. Danese" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol." "fecha" => "2013" "volumen" => "108" "numero" => "Suppl.1" "paginaInicial" => "S502" ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0615" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety of vedolizumab alone or with concomitant corticosteroids and/or immunosuppressants in patients with ulcerative colitis or Crohn's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.F. Colombel" 1 => "C.A. Siegel" 2 => "B. Abhyankar" 3 => "E.V. Loftus" 4 => "J.D. Lewis" 5 => "S. Sankoh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal" "fecha" => "2014" "volumen" => "2" "numero" => "1S" "paginaInicial" => "A82" ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0620" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-adhesion therapies and the rule of 3 for rare events" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.M. Govani" 1 => "A.K. Waljee" 2 => "P.D. Higgins" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ajg.2013.141" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol." "fecha" => "2013" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "1831" "paginaFinal" => "1832" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24300858" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0625" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antagonizing the alpha4beta1 integrin, but not alpha4beta7, inhibits leukocytic infiltration of the central nervous system in rhesus monkey experimental autoimmune encephalomyelitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.G. Haanstra" 1 => "S.O. Hofman" 2 => "D.M. Lopes Estevao" 3 => "E.L. Blezer" 4 => "J. Bauer" 5 => "L.L. Yang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4049/jimmunol.1202490" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol." "fecha" => "2013" "volumen" => "190" "paginaInicial" => "1961" "paginaFinal" => "1973" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365083" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0630" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hemianopia and visual loss due to progressive multifocal leukoencephalopathy in natalizumab-treated multiple sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "T.R. Herold" 1 => "V. Jakl" 2 => "A. Graser" 3 => "K. Eibl-Lindner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2147/OPTH.S30636" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Ophthalmol." "fecha" => "2012" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1131" "paginaFinal" => "1133" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22888211" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0675" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Early detection and favourable outcome of natalizumab-related progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in two multiple sclerosis patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "C. Cordioli" 1 => "N. De Rossi" 2 => "S. Rasia" 3 => "G. Lodoli" 4 => "R. Capra" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Neurol Sci." "fecha" => "2014" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "3" ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0640" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gastrointestinal selectivity of vedolizumab (MLN0002), a humanized monoclonal antibody to α 4β 7 integrin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Parikh" 1 => "E. Fedyk" 2 => "D. Soler" 3 => "T. Wyant" 4 => "V. Kadambi" 5 => "T. Leach" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Crohn Colitis." "fecha" => "2009" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "S62" ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0645" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The gastrointestinal-selective biologic vedolizumab does not impair immune surveillance of the central nervous system in non-human primates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.R. Fedyk" 1 => "V. Csizmadia" 2 => "W. Shyu" 3 => "L. Yang" 4 => "T. Wyant" 5 => "D. Estevao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Crohns Colitis" "fecha" => "2011" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "S1" "paginaFinal" => "S192" ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0650" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of active Crohn's disease with MLN0002, a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.G. Feagan" 1 => "G.R. Greenberg" 2 => "G. Wild" 3 => "R.N. Fedorak" 4 => "P. Pare" 5 => "J.W. McDonald" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cgh.2008.06.007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol." "fecha" => "2008" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1370" "paginaFinal" => "1377" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18829392" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0680" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systematic review with Meta-analysis: the efcacy of a second anti-TNF in patients with inammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.P. Gisbert" 1 => "A.C. Marín" 2 => "A.G. McNicholl" 3 => "M. Chaparro" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther." "fecha" => "2015" ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0685" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of a third anti-TNF after failure of two previous anti-TNFs in patients with inflammatory bowel disease: is it worth it?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.P. Gisbert" 1 => "M. Chaparro" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Scand J Gastroenterol." "fecha" => "2015" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514003215/v4_201504260843/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "9021" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Progresos en gastroenterología" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514003215/v4_201504260843/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570514003215?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Progreso en Gastroenterología

Vedolizumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn

Vedolizumab in the treatment of Crohn's disease

Javier P. Gisberta,

Autor para correspondencia

javier.p.gisbert@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Eugeni Domènechb

a Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP) y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Madrid, España

b Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol y CIBEREHD, Badalona, España

Leído

31627

Veces
se ha leído el artículo

2135

Total PDF

29492

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:22 [
  "pii" => "S0210570514003215"
  "issn" => "02105705"
  "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2014.12.003"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
  "aid" => "841"
  "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and AEEH y AEG"
  "copyrightAnyo" => "2014"
  "documento" => "article"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:338-48"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8601
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 33
      "HTML" => 7741
      "PDF" => 827
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:17 [
    "pii" => "S0210570513003117"
    "issn" => "02105705"
    "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2013.11.007"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
    "aid" => "697"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; y AEEH y AEG"
    "documento" => "simple-article"
    "subdocumento" => "cor"
    "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:349-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2192
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 9
        "HTML" => 1812
        "PDF" => 371
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Cartas al Director</span>"
      "titulo" => "Hidronefrosis bilateral por gran fecaloma rectosigmoideo en un adulto joven"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "349"
          "paginaFinal" => "350"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Bilateral hidronephrosis caused by giant rectosigmoid fecaloma in a young adult"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 711
              "Ancho" => 1000
              "Tamanyo" => 71761
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hidronefrosis bilateral por ecograf&#237;a abdominop&#233;lvica&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Maddi Aguirresarobe-Gil de San Vicente, Aitor Orive-Calzada, Maria Carmen Ech&#225;niz-Sarrionaindia, Francisco Javier Fern&#225;ndez-Fern&#225;ndez, Karmele Armend&#225;riz-Tellitu, Antonio Bernal-Mart&#237;nez, Jos&#233; Luis Cabriada-Nuno"
          "autores" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Maddi"
              "apellidos" => "Aguirresarobe-Gil de San Vicente"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Aitor"
              "apellidos" => "Orive-Calzada"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Maria Carmen"
              "apellidos" => "Ech&#225;niz-Sarrionaindia"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco Javier"
              "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Fern&#225;ndez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Karmele"
              "apellidos" => "Armend&#225;riz-Tellitu"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "Bernal-Mart&#237;nez"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Luis"
              "apellidos" => "Cabriada-Nuno"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570513003117?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570513003117/v4_201504260843/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:17 [
    "pii" => "S0210570514002994"
    "issn" => "02105705"
    "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2014.11.005"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-05-01"
    "aid" => "832"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and AEEH y AEG"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Gastroenterol Hepatol. 2015;38:330-7"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2370
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 14
        "HTML" => 2002
        "PDF" => 354
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo especial</span>"
      "titulo" => "Descubrimientos y t&#233;cnicas que han contribuido a mejorar el tratamiento de las enfermedades pancre&#225;ticas"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "330"
          "paginaFinal" => "337"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Discoveries and techniques that have contributed to improving the treatment of pancreatic diseases"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0015"
          "etiqueta" => "Figura 3"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr3.jpeg"
              "Alto" => 804
              "Ancho" => 600
              "Tamanyo" => 59778
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Allen Oldfather Whipple &#40;1885-1963&#59; Urmia&#44; Persia&#41; es considerado el padre de la cirug&#237;a pancre&#225;tica&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Salvador Navarro"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Salvador"
              "apellidos" => "Navarro"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570514002994?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514002994/v4_201504260843/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:18 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Progreso en Gastroenterolog&#237;a</span>"
    "titulo" => "Vedolizumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "338"
        "paginaFinal" => "348"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Javier P&#46; Gisbert, Eugeni Dom&#232;nech"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Javier P&#46;"
            "apellidos" => "Gisbert"
            "email" => array:1 [
              0 => "javier&#46;p&#46;gisbert&#64;gmail&#46;com"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Eugeni"
            "apellidos" => "Dom&#232;nech"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Aparato Digestivo&#44; Hospital Universitario de La Princesa&#44; Instituto de Investigaci&#243;n Sanitaria Princesa &#40;IIS-IP&#41; y Centro de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red de Enfermedades Hep&#225;ticas y Digestivas &#40;CIBEREHD&#41;&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Aparato Digestivo&#44; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol y CIBEREHD&#44; Badalona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Vedolizumab in the treatment of Crohn&#39;s disease"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque ha habido grandes avances en el tratamiento farmacol&#243;gico de la enfermedad de Crohn&#44; este contin&#250;a siendo insuficiente para una proporci&#243;n notable de pacientes&#46; As&#237;&#44; los aminosalicilatos son escasamente eficaces &#40;o probablemente ineficaces&#44; sobre todo en la enfermedad de Crohn de localizaci&#243;n ileal&#41;&#46; Los corticosteroides son eficaces para inducir la remisi&#243;n&#44; pero no logran mantenerla a largo plazo&#46; Con frecuencia &#8212;habitualmente por corticodependencia&#8212; es preciso presentar recurrencias a los f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;fundamentalmente tiopur&#237;nicos&#44; como la azatioprina o la mercaptopurina&#44; y metotrexato&#41;&#44; los cuales tienen una eficacia discreta en la enfermedad de Crohn y adem&#225;s se asocian con una relativamente elevada incidencia de efectos adversos &#40;que en no pocas ocasiones obligan a su retirada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;5</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los inmunosupresores tienen un inicio de acci&#243;n lento &#40;varios meses&#41;&#44; lo que los hace inadecuados para inducir la remisi&#243;n&#46; Por todo lo anterior&#44; con cierta frecuencia &#8212;aproximadamente en un tercio de los casos&#8212; se requiere escalar el tratamiento y emplear alguno de los f&#225;rmacos bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41;&#44; que en nuestro medio se limitan a infliximab o adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46; No obstante&#44; aproximadamente un tercio de los pacientes no responden inicialmente al tratamiento anti-TNF&#945; &#40;fracaso primario&#41;&#44; y una proporci&#243;n relevante experimenta p&#233;rdida de eficacia &#40;fracaso secundario&#41; o intolerancia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#8211;15</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los efectos secundarios asociados al empleo de estos &#250;ltimos f&#225;rmacos&#44; aunque infrecuentes&#44; pueden ser graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Por todo ello&#44; es evidente que se precisa disponer de nuevos f&#225;rmacos &#8212;dirigidos a otras dianas terap&#233;uticas distintas del TNF&#945;&#8212; para mejorar el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los mecanismos claves en la autoperpetuaci&#243;n inflamatoria de la mayor&#237;a de enfermedades mediadas por la inmunidad&#44; y por tanto de la enfermedad de Crohn&#44; es la migraci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias activadas hacia los tejidos afectos&#46; En este proceso se requiere de la captura&#44; rodamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;rolling&#41;</span>&#44; adhesi&#243;n y migraci&#243;n de leucocitos a trav&#233;s de la pared vascular&#44; habi&#233;ndose descrito fundamentalmente 2 tipos de mecanismos&#58; las selectinas &#40;que permiten el enlentecimiento de los leucocitos y su &#171;rodamiento&#187; por la superficie endotelial&#41;&#44; y las mol&#233;culas de adhesi&#243;n o integrinas &#40;que son mol&#233;culas presentes en la superficie del leucocito que permiten el cese del rodamiento y el inicio de la migraci&#243;n del leucocito a trav&#233;s de la pared vascular&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las alternativas terap&#233;uticas al bloqueo del TNF&#945; destacan los f&#225;rmacos dirigidos contra las integrinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;31</span></a>&#46; El primero de ellos fue natalizumab&#44; un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina &#945;4 y&#44; por tanto&#44; ubicua en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; A pesar de haber demostrado eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa&#44; el riesgo de leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41; al inhibir la migraci&#243;n de linfocitos a trav&#233;s de la barrera hematoencef&#225;lica desaconsej&#243; su uso en estos pacientes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une espec&#237;ficamente a la integrina &#945;4&#946;7 que se expresa mayoritariamente en linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; Mediante su uni&#243;n a &#945;4&#946;7 linfocitaria&#44; vedolizumab inhibe la uni&#243;n de estas c&#233;lulas a mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;MAdCAM-1&#41; que se expresan principalmente en las c&#233;lulas endoteliales del intestino delgado y colon&#44; jugando un papel cr&#237;tico en la migraci&#243;n de los linfocitos T a los tejidos del tracto gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;31&#44;37&#44;38</span></a>&#46; Por este motivo se considera un inmunosupresor biol&#243;gico espec&#237;fico del intestino&#44; lo que hace de vedolizumab un anticuerpo monoclonal muy atractivo en el manejo de las enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente art&#237;culo pretende revisar el papel de vedolizumab en la enfermedad de Crohn&#44; prestando especial atenci&#243;n a sus propiedades farmacocin&#233;ticas y farmacodin&#225;micas&#44; su posolog&#237;a&#44; sus indicaciones&#44; su eficacia&#44; su seguridad y&#44; finalmente&#44; cu&#225;l podr&#237;a ser el lugar que ocupe este f&#225;rmaco en el tratamiento de esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Propiedades farmacocin&#233;ticas de vedolizumab</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la distribuci&#243;n&#44; los an&#225;lisis de farmacocin&#233;tica poblacional indican que el volumen de distribuci&#243;n de vedolizumab es de aproximadamente 5 litros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Vedolizumab no atraviesa la barrera hematoencef&#225;lica tras su la administraci&#243;n intravenosa&#44; no habi&#233;ndose detectado el f&#225;rmaco en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de sujetos sanos despu&#233;s de la administraci&#243;n de 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con su eliminaci&#243;n&#44; los an&#225;lisis de farmacocin&#233;tica indican que vedolizumab tiene un aclaramiento total en el organismo de aproximadamente 0&#44;157<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;d&#237;a y una semivida plasm&#225;tica de 25 d&#237;as&#46; Se desconoce la ruta de eliminaci&#243;n exacta de vedolizumab y los factores de los que esta depende&#46; As&#237;&#44; los diversos an&#225;lisis de farmacocin&#233;tica sugieren que el bajo nivel de alb&#250;mina&#44; el mayor peso corporal&#44; el tratamiento previo con f&#225;rmacos anti-TNF&#945; y la presencia de anticuerpos antivedolizumab pueden aumentar el aclaramiento de vedolizumab&#44; si bien la magnitud de estos efectos no se considera cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad no influye en el aclaramiento de vedolizumab en pacientes con enfermedad de Crohn seg&#250;n los an&#225;lisis de farmacocin&#233;tica poblacional previamente mencionados&#46; Por &#250;ltimo&#44; no se han realizado estudios espec&#237;ficos para examinar los efectos de la insuficiencia renal o hep&#225;tica sobre la farmacocin&#233;tica de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Propiedades farmacodin&#225;micas de vedolizumab</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab pertenece al grupo farmacoterap&#233;utico de los inmunosupresores &#40;inmunosupresores selectivos&#44; c&#243;digo ATC&#58; L04AA33&#41;&#46; Es un inmunosupresor biol&#243;gico espec&#237;fico del intestino&#46; Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que&#44; como se ha mencionado previamente&#44; se une espec&#237;ficamente a la integrina &#945;4&#946;7&#44; la cual se expresa mayoritariamente en linfocitos T que migran al intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24&#44;31&#44;35&#44;36</span></a>&#46; Mediante la uni&#243;n a &#945;4&#946;7 de ciertos linfocitos&#44; vedolizumab inhibe su adhesi&#243;n a la mol&#233;cula de adhesi&#243;n celular adresina de la mucosa 1 &#40;MAdCAM-1&#41;&#46; Esta mol&#233;cula de adhesi&#243;n se expresa principalmente en las c&#233;lulas endoteliales del intestino y desempe&#241;a un papel fundamental en la migraci&#243;n de los linfocitos T a los tejidos del tracto gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;30&#44;43&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La integrina &#945;4&#946;7 se expresa en un subtipo concreto de linfocitos T colaboradores de memoria que migran preferentemente al tracto gastrointestinal y causan la inflamaci&#243;n que es caracter&#237;stica la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de la interacci&#243;n entre la &#945;4&#946;7 y MAdCAM-1 con vedolizumab evita la migraci&#243;n de estos linfocitos T a trav&#233;s del endotelio vascular al tejido parenquimatoso en primates e induce un incremento reversible de 3 veces en el n&#250;mero de estas c&#233;lulas en sangre perif&#233;rica&#46; El precursor murino de vedolizumab ha demostrado disminuir la inflamaci&#243;n gastrointestinal en un modelo animal de colitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos con vedolizumab en un rango de dosis de 2-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; se observ&#243; un grado de saturaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; en los receptores &#945;4&#946;7 de los subconjuntos de linfocitos circulantes implicados en la vigilancia inmunitaria del intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; es importante mencionar que en sujetos sanos o en pacientes con enfermedad de Crohn&#44; vedolizumab no incrementa el n&#250;mero global de leucocitos ni el de ninguna de sus subpoblaciones&#44; como neutr&#243;filos&#44; bas&#243;filos&#44; eosin&#243;filos o linfocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dosis y frecuencia de administraci&#243;n de vedolizumab en la enfermedad de Crohn</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dosis y frecuencia de administraci&#243;n&#58;</span> la pauta posol&#243;gica recomendada de vedolizumab es de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administrados mediante perfusi&#243;n intravenosa &#40;durante 30 minutos&#41; en las semanas 0&#44; 2 y 6&#44; y cada 8 semanas a partir de entonces&#46; No se debe continuar el tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn si no se observan evidencias de beneficios terap&#233;uticos en la semana 14&#46; Por el contrario&#44; en pacientes que respondan se continuar&#237;a el tratamiento cada 8 semanas a partir de dicha semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">P&#233;rdida de eficacia&#58;</span> los pacientes que hayan experimentado una p&#233;rdida de respuesta al tratamiento podr&#237;an beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administraci&#243;n de vedolizumab a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Esta conclusi&#243;n se basa en los resultados del estudio GEMINI LTS&#44; en el que los pacientes que hab&#237;an participado previamente el estudio GEMINI II y que hab&#237;an perdido respuesta a la dosis de vedolizumab de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 8 semanas&#44; recib&#237;an una dosis &#171;intensificada&#187; del f&#225;rmaco &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas&#41;&#44; con lo que se lograba un incremento en la eficacia sin aumentar la incidencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante apartado de &#171;p&#233;rdida de respuesta&#187;&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Repetici&#243;n del tratamiento&#58;</span> si tras la interrupci&#243;n del tratamiento existe la necesidad de repetir el tratamiento con vedolizumab&#44; se puede considerar su readministraci&#243;n&#46; El periodo de interrupci&#243;n del tratamiento en ensayos cl&#237;nicos ha tenido una duraci&#243;n m&#225;xima de un a&#241;o&#46; En los casos en los que se reinstaur&#243; el tratamiento con vedolizumab&#44; se recuper&#243; la eficacia sin describirse un incremento evidente de acontecimientos adversos o reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes de edad avanzada&#58;</span> no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada&#46; Los an&#225;lisis de farmacocin&#233;tica no han revelado ning&#250;n efecto del incremento de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#58;</span> no se dispone de datos en esta poblaci&#243;n&#44; no habi&#233;ndose establecido la seguridad ni la eficacia de vedolizumab en ni&#241;os de 0-17 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Indicaciones de vedolizumab en la enfermedad de Crohn</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la ficha t&#233;cnica&#44; vedolizumab est&#225; indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada&#44; p&#233;rdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eficacia de vedolizumab en la enfermedad de Crohn</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia y seguridad de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada o grave &#40;es decir&#44; con una puntuaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">Crohn&#39;s Disease Activity Index</span> &#91;CDAI&#93; de 220-450&#41; ha sido evaluada en 2 ensayos cl&#237;nicos denominados GEMINI II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Los pacientes participantes en estos estudios hab&#237;an fracasado al menos a un tratamiento convencional&#44; incluidos corticosteroides&#44; inmunomoduladores&#44; y&#47;o anti-TNF&#945; &#40;incluyendo tanto pacientes no respondedores primarios como secundarios&#44; es decir&#44; con respuesta inicial pero posterior p&#233;rdida de respuesta a un anti-TNF&#945;&#41;&#46; En ambos estudios se permitieron dosis estables concomitantes por v&#237;a oral de inmunomoduladores &#40;fundamentalmente f&#225;rmacos tiopur&#237;nicos&#44; como la azatioprina y la mercaptopurina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GEMINI II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> es un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; en el que las variables de eficacia se evaluaron en las semanas 6 y 52&#46; Los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>368&#41; fueron aleatorizados en un dise&#241;o doble ciego &#40;3&#58;2&#41; a recibir 2 dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2&#46; Las 2 variables principales fueron la proporci&#243;n de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;definida como una puntuaci&#243;n del CDAI &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150&#41; en la semana 6 y la proporci&#243;n de pacientes con respuesta cl&#237;nica &#40;definida como una disminuci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 puntos en la puntuaci&#243;n del CDAI con respecto al nivel basal&#41; en la semana 6&#46; El ensayo inclu&#237;a 2 cohortes de pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2&#58; en la cohorte 1&#44; los pacientes fueron aleatorizados a recibir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab o placebo mediante un dise&#241;o doble ciego y&#44; en la cohorte 2&#44; los pacientes fueron tratados con 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab en r&#233;gimen abierto&#46; Para evaluar la eficacia en la semana 52&#44; 461 pacientes de las cohortes 1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y que hab&#237;an logrado una respuesta cl&#237;nica &#40;definida en este caso como una disminuci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70 puntos en la puntuaci&#243;n del CDAI&#41; en la semana 6 fueron aleatorizados mediante un dise&#241;o doble ciego &#40;1&#58;1&#58;1&#41; a 1 de los siguientes reg&#237;menes&#44; que comenzaron a partir de la semana 6&#58; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab cada 8 semanas&#44; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab cada 4 semanas&#44; o placebo cada 4 semanas&#46; La variable principal fue la proporci&#243;n de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 52&#46; Los resultados de este estudio&#44; tanto a corto como a largo plazo&#44; se resumen&#44; respectivamente&#44; en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GEMINI III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> es un segundo ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; que evalu&#243; la eficacia en las semanas 6 y 10 en el subgrupo de pacientes que hab&#237;an fracasado al menos a un tratamiento convencional y adem&#225;s al tratamiento con anti-TNF&#945;&#44; as&#237; como en la poblaci&#243;n total&#44; que tambi&#233;n inclu&#237;a pacientes que hab&#237;an fracasado al menos a un tratamiento convencional y que no hab&#237;an recibido tratamiento previo con anti-TNF&#945;&#46; Los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>416&#41;&#44; de los que aproximadamente un 75&#37; hab&#237;an fracasado previamente al tratamiento con un anti-TNF&#945;&#44; fueron aleatorizados mediante un dise&#241;o doble ciego &#40;1&#58;1&#41; a recibir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0&#44; 2&#44; y 6&#46; La variable principal fue la proporci&#243;n de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 6 de la subpoblaci&#243;n que hab&#237;a fracasado al tratamiento con anti-TNF&#945;&#46; Como se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; aunque no se demostraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en la variable principal&#44; los an&#225;lisis exploratorios&#47;suban&#225;lisis mostraron resultados cl&#237;nicamente relevantes en las dem&#225;s variables de estudio&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de vedolizumab a largo plazo se evalu&#243; inicialmente en un estudio en el que los pacientes con enfermedad de Crohn fueron aleatorizados a recibir 2&#44; 6 o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Los pacientes fueron tratados con un esquema de inducci&#243;n en los d&#237;as 1&#44; 15 y 43&#44; seguido de una dosis de mantenimiento cada 8 semanas durante aproximadamente 18 meses&#46; Al final del seguimiento &#40;d&#237;a 491&#41;&#44; la eficacia se pudo evaluar en tan solo 10 pacientes con enfermedad de Crohn&#46; La remisi&#243;n cl&#237;nica se constat&#243; en el 40&#37; de los casos&#44; mientras que el 70&#37; evidenciaron una respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente se han publicado los datos del estudio GEMINI LTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se trata de un estudio de extensi&#243;n&#44; abierto&#44; en el que 295 pacientes que completaron el GEMINI II &#40;durante el primer a&#241;o de tratamiento&#41; fueron seguidos a lo largo de un segundo a&#241;o&#44; durante el cual recib&#237;an vedolizumab a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas&#46; La tasa de remisi&#243;n global a los 2 a&#241;os de comenzar el tratamiento con vedolizumab fue del 61&#37;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">An&#225;lisis exploratorios&#47;suban&#225;lisis de los estudios con vedolizumab</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">a&#41; Efecto del tratamiento concomitante con corticosteroides</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han llevado a cabo an&#225;lisis exploratorios para evaluar el efecto de los corticosteroides concomitantes sobre la inducci&#243;n de la remisi&#243;n con vedolizumab&#46; El tratamiento combinado con corticosteroides fue m&#225;s eficaz en lo que respecta a la inducci&#243;n de la remisi&#243;n de la enfermedad de Crohn frente al tratamiento con vedolizumab aisladamente&#46; As&#237;&#44; la tasa de remisi&#243;n cl&#237;nica en el estudio GEMINI II en la semana 6 fue del 10&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 2&#37;&#41; al administrarse sin corticosteroides&#44; frente al 20&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 14&#37;&#41; al administrarse junto con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Por su parte&#44; en el estudio GEMINI III&#44; en las semanas 6 y 10 las tasas de remisi&#243;n cl&#237;nica fueron respectivamente del 18&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 3&#37;&#41; y del 22&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 8&#37;&#41; al administrarse sin corticosteroides&#44; frente a una tasa del 20&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 11&#37;&#41; y del 35&#37; &#40;diferencia respecto a placebo del 23&#37;&#41; al administrarse con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Estos efectos se observaron con independencia de que se administrasen o no inmunomoduladores de forma concomitante&#46; En resumen&#44; los suban&#225;lisis de los ensayos cl&#237;nicos en enfermedad de Crohn sugieren que&#44; cuando se administra a pacientes que no reciben tratamiento concomitante con corticosteroides&#44; vedolizumab puede ser menos eficaz en lo que respecta a la inducci&#243;n de la remisi&#243;n que en pacientes que ya est&#233;n recibiendo concomitantemente estos f&#225;rmacos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">b&#41; Tratamiento previo con f&#225;rmacos anti-TNF&#945;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo cl&#237;nico GEMINI II&#44; aproximadamente la mitad de los pacientes hab&#237;an fracasado previamente al tratamiento con anti-TNF&#945;&#46; De entre estos pacientes&#44; el 28&#37; de los que recib&#237;an vedolizumab cada 8 semanas&#44; el 27&#37; de los que recib&#237;an vedolizumab cada 4 semanas y el 13&#37; de los tratados con placebo lograron la remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La respuesta cl&#237;nica &#40;descenso de 100 puntos en el CDAI&#41; se logr&#243; en el 29&#44; 38 y 21&#37;&#44; respectivamente&#44; y la remisi&#243;n cl&#237;nica sin corticosteroides se logr&#243; en el 24&#44; 16 y 0&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Por su parte&#44; en el estudio GEMINI III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; al considerar los 315 pacientes en los que hab&#237;a fracasado un tratamiento previo con f&#225;rmacos anti-TNF&#945;&#44; el 27&#37; de los tratados con vedolizumab&#44; frente al 12&#37; de los que recibieron placebo&#44; alcanzaron la remisi&#243;n en la semana 10&#44; siendo estas diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;este beneficio no hab&#237;a alcanzado la significaci&#243;n estad&#237;stica en la semana 6 al considerar la remisi&#243;n como objetivo&#44; pero s&#237; al considerar la respuesta cl&#237;nica&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; los resultados del estudio GEMINI LTS &#40;el estudio de extensi&#243;n del GEMINI II durante un segundo a&#241;o&#41;&#44; confirman que&#44; aunque las tasas de remisi&#243;n son m&#225;s elevadas en los pacientes <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> a los f&#225;rmacos anti-TNF&#945; &#40;69&#37;&#41;&#44; estas son tambi&#233;n aceptables &#40;51&#37;&#41; en aquellos en los que previamente han fracasado los anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">c&#41; Ausencia de respuesta inicial &#40;semana 6&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que no mostraron respuesta en la semana 6 en el ensayo GEMINI II continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4 semanas &#40;en lugar de cada 8&#41;&#46; La respuesta cl&#237;nica &#40;descenso de 100 puntos en el CDAI&#41; se logr&#243; en las semanas 10 y 14 en una mayor proporci&#243;n de pacientes tratados con vedolizumab &#40;16 y 22&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes tratados con placebo &#40;7 y 12&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; No hubo diferencias cl&#237;nicamente relevantes en la remisi&#243;n cl&#237;nica entre los grupos de tratamiento en los momentos indicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Los an&#225;lisis de la remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 52 en pacientes que eran no respondedores en la semana 6 pero que lograron una respuesta en las semanas 10 o 14&#44; sugieren que los pacientes con enfermedad de Crohn inicialmente no respondedores &#40;semana 6&#41; pueden beneficiarse de una dosis de vedolizumab en la semana 10&#46; En resumen&#44; parece que la inducci&#243;n de la remisi&#243;n de la enfermedad de Crohn puede tardar hasta 14 semanas en algunos casos&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce el motivo de esta relativamente prolongada latencia de vedolizumab en algunos pacientes&#44; pero podr&#237;a estar relacionado con su mecanismo de acci&#243;n &#40;se ha postulado que la inhibici&#243;n de las integrinas precisar&#237;a de un tiempo superior al de la inhibici&#243;n del TNF&#945; para ejercer su efecto terap&#233;utico&#41;&#46; En cualquier caso&#44; la ausencia de estudios que comparen directamente vedolizumab frente a f&#225;rmacos anti-TNF&#945; hace dif&#237;cil extraer conclusiones definitivas respecto a la eficacia y rapidez relativa de ambos tipos de f&#225;rmacos&#46; Esta prudencia a la hora de establecer comparaciones indirectas debe extremarse cuando las caracter&#237;sticas basales de los pacientes incluidos en los diversos estudios pueden diferir&#59; as&#237;&#44; por ejemplo&#44; la poblaci&#243;n incluida en el estudio GEMINI II es una de las m&#225;s graves que se ha incluido en estudios que eval&#250;an medicamentos biol&#243;gicos&#44; ya que la puntuaci&#243;n media del CDAI en el momento basal era de 324 y aproximadamente el 50&#37; de los pacientes hab&#237;a experimentado un fallo previo a uno o 2 f&#225;rmacos anti-TNF&#945;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">d&#41; P&#233;rdida de respuesta</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los pacientes que presentaron p&#233;rdida de respuesta a vedolizumab mientras recib&#237;an el f&#225;rmaco cada 8 semanas en el ensayo GEMINI II se les permiti&#243; participar en un estudio de extensi&#243;n abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas &#40;esto es&#44; &#171;intensificando&#187; el tratamiento&#41;&#46; Mediante esta estrategia se logr&#243; la remisi&#243;n cl&#237;nica en el 6&#44;8&#37; de los pacientes en la semana 10&#44; en el 10&#37; en la semana 14 y en 19&#37; en la semana 52 desde la intensificaci&#243;n&#46; En el grupo que recibi&#243; placebo&#44; los resultados fueron del 4&#44;3&#44; 10 y 7&#37; en las semanas 10&#44; 14 y 52 respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">e&#41; Efecto sobre la calidad de vida</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis exploratorios muestran una mejor&#237;a cl&#237;nicamente relevante &#40;desde la visita basal a la semana 52&#41; en los pacientes que recibieron vedolizumab cada 4 y cada 8 semanas en el ensayo GEMINI II&#44; que fue significativamente mayor que la evidenciada en el grupo placebo&#46; Dicha mejor&#237;a se constat&#243; en las puntuaciones del EQ-5D&#44; EQ-5D VAS y en la puntuaci&#243;n total del <span class="elsevierStyleItalic">Inflammatory Bowel Disease Questionnaire</span> &#40;IBDQ&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Perfil de seguridad de vedolizumab</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad de vedolizumab se ha estudiado con detalle en 3 ensayos cl&#237;nicos controlados con placebo en pacientes con colitis ulcerosa &#40;GEMINI I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> o enfermedad de Crohn &#40;GEMINI II y III&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; En 2 ensayos controlados &#40;GEMINI I y II&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;55</span></a> participaron 1&#46;434 pacientes que recibieron 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de vedolizumab en la semana 0&#44; la semana 2 y posteriormente cada 8 o cada 4 semanas durante un m&#225;ximo de 52 semanas&#46; Se notificaron acontecimientos adversos en el 84&#37; de los pacientes tratados con vedolizumab y en el 78&#37; de los pacientes que recibieron placebo&#46; Durante 52 semanas&#44; el 19&#37; de los pacientes tratados con vedolizumab experimentaron acontecimientos adversos graves&#44; frente al 13&#37; de los pacientes del grupo placebo&#46; Se observaron tasas similares de acontecimientos adversos en los grupos con administraci&#243;n de dosis cada 8 y cada 4 semanas&#46; La proporci&#243;n de pacientes que interrumpi&#243; el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 9&#37; en los pacientes tratados con vedolizumab y del 10&#37; en los que recibieron placebo&#46; En los estudios combinados GEMINI I y II las reacciones adversas que se produjeron en el m&#225;s del 5&#37; de los pacientes fueron&#58; n&#225;useas&#44; nasofaringitis&#44; infecci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores&#44; artralgia&#44; fiebre&#44; fatiga&#44; cefalea y tos&#46; Por &#250;ltimo&#44; se notificaron reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n en el 4&#37; de los pacientes tratados con vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen las reacciones adversas seg&#250;n el &#171;sistema de clasificaci&#243;n de &#243;rganos&#187;&#44; basada en la experiencia de los ensayos cl&#237;nicos&#46; Dentro de las distintas categor&#237;as&#44; las reacciones adversas se enumeran bajo encabezamientos con las siguientes frecuencias&#58; muy frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#41;&#44; frecuentes &#40;de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100 a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#41; y poco frecuentes &#40;de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;1&#46;000 a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100&#41;&#46; En dicha tabla&#44; las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; actualmente&#44; se est&#225; llevando a cabo un estudio de extensi&#243;n abierto para evaluar la seguridad del f&#225;rmaco a largo plazo en los pacientes incluidos en los ensayos cl&#237;nicos y que est&#225;n recibiendo vedolizumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Se dispone actualmente de datos intermedios&#44; incluyendo 1&#46;534 pacientes que han sido tratados con vedolizumab durante al menos 6 meses&#44; 1&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">149 durante al menos un a&#241;o y 502 durante al menos 2 a&#241;os&#46; Los acontecimientos adversos m&#225;s comunes incluyen cefalea &#40;6&#37;&#41;&#44; nasofaringitis &#40;4&#37;&#41;&#44; n&#225;useas &#40;4&#37;&#41;&#44; artralgia &#40;4&#37;&#41;&#44; infecciones del tracto respiratorio superior &#40;3&#37;&#41; y fatiga &#40;3&#37;&#41;&#46; No se han documentado por el momento casos de candidiasis sist&#233;mica&#44; herpes zoster diseminado&#44; hepatitis&#44; neumon&#237;a o LMP&#46; La aparici&#243;n de tumores se ha registrado en menos del 1&#37; de los pacientes&#46; Estos datos apoyan la seguridad a medio plazo de vedolizumab y confirman que su perfil es similar al observado en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se describen con detalle las reacciones adversas m&#225;s relevantes que se han asociado al uso de vedolizumab&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">a&#41; Reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos GEMINI I y II&#44; el 4&#37; de los pacientes tratados con vedolizumab y el 3&#37; de los pacientes que recibieron placebo experimentaron un acontecimiento adverso definido por el investigador como &#171;reacci&#243;n relacionada con la perfusi&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y menos del 1&#37; provocaron la interrupci&#243;n del tratamiento&#46; Las reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n se resolvieron generalmente sin intervenci&#243;n o con intervenci&#243;n m&#237;nima despu&#233;s de la perfusi&#243;n&#46; Se notific&#243; un acontecimiento adverso grave relacionado con la perfusi&#243;n en un paciente con enfermedad de Crohn durante la segunda perfusi&#243;n &#40;los s&#237;ntomas notificados fueron disnea&#44; broncoespasmo&#44; urticaria&#44; rubefacci&#243;n&#44; erupci&#243;n cut&#225;nea y aumento de la presi&#243;n arterial y frecuencia card&#237;aca&#41;&#44; que respondi&#243; satisfactoriamente a la interrupci&#243;n de la perfusi&#243;n y a la administraci&#243;n de antihistam&#237;nicos e hidrocortisona por v&#237;a intravenosa&#46; En los pacientes a los que se les administr&#243; vedolizumab en las semanas 0 y 2 y luego se continu&#243; con placebo&#44; no se observ&#243; ning&#250;n aumento en la tasa de reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n al reanudar el tratamiento con vedolizumab despu&#233;s de la p&#233;rdida de respuesta a este&#46; Se recomienda monitorizar a todos los pacientes de forma continua durante cada perfusi&#243;n&#59; adem&#225;s&#44; en las 2 primeras perfusiones es necesario vigilarlos durante aproximadamente 2 horas despu&#233;s de haber finalizado la perfusi&#243;n&#44; para as&#237; detectar signos y s&#237;ntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas&#46; En todas las perfusiones posteriores se debe monitorizar a los pacientes durante aproximadamente una hora despu&#233;s de haber finalizado la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">b&#41; Infecciones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios GEMINI I y II&#44; la tasa de infecciones fue de 0&#44;85 por paciente<span class="elsevierStyleItalic">-</span>a&#241;o en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0&#44;70 en los que recibieron placebo&#46; Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis&#44; infecci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores&#44; sinusitis e infecciones urinarias&#46; La mayor&#237;a de los pacientes continuaron recibiendo vedolizumab una vez desaparecida la infecci&#243;n&#46; En los estudios GEMINI I y II&#44; la tasa de infecciones graves fue de 0&#44;07 por paciente-a&#241;o en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0&#44;06 en los que recibieron placebo&#46; En los estudios abiertos con vedolizumab se han notificado tambi&#233;n algunas infecciones graves&#44; que incluyen tuberculosis&#44; sepsis por salmonella&#44; meningitis por listeria y colitis por citomegalovirus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; recientemente se ha evaluado la incidencia de complicaciones infecciosas considerando conjuntamente la poblaci&#243;n de los estudios GEMINI I y II&#44; dependiendo de que los pacientes recibieran vedolizumab en monoterapia o combinado con corticoides o inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En los 1&#46;434 pacientes que recibieron vedolizumab&#44; la incidencia de infecciones fue similar a la observada en los que recibieron placebo &#40;&#250;nicamente se constat&#243; una mayor incidencia de nasofaringitis&#41;&#59; por otra parte&#44; dicha tasa de infecci&#243;n fue similar independientemente del tratamiento concomitante recibido&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menci&#243;n especial merece el apartado de seguridad de vedolizumab respecto al desarrollo de LMP&#46; Algunos antagonistas de las integrinas se han asociado con el desarrollo de LMP&#44; que es una infecci&#243;n oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham &#40;JC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; As&#237;&#44; natalizumab&#44; un anticuerpo monoclonal que bloquea tanto las integrinas &#945;4&#946;7 &#40;presentes fundamentalmente en el tracto digestivo&#41; como las &#945;4&#946;1 &#40;presentes en diversos &#243;rganos&#44; incluido el sistema nervioso central&#41;&#44; se ha asociado con la aparici&#243;n de varios casos de LMP&#44; por lo que en Europa se decidi&#243; no aprobarlo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn &#40;estando disponible &#250;nicamente bajo un programa de prescripci&#243;n especial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33&#44;61&#44;62</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea espec&#237;ficamente las integrinas &#945;4&#946;7&#44; impidiendo las uniones con su receptor endotelial MAdCAM-1 &#250;nicamente a nivel intestinal&#46; La ventaja de vedolizumab en comparaci&#243;n con natalizumab es que bloquea la migraci&#243;n de los leucocitos espec&#237;ficamente en el tubo digestivo&#44; evitando as&#237; el riesgo de LMP&#46; As&#237;&#44; al no bloquear la integrina &#945;4&#946;1&#44; vedolizumab no afecta a la migraci&#243;n de linfocitos al sistema nervioso central&#46; Acorde con ello&#44; tras la administraci&#243;n de vedolizumab en voluntarios sanos no se modifica la relaci&#243;n CD4&#43;&#47;CD8&#43; en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Estos datos son coherentes con los estudios llevados a cabo en animales&#44; que no han detectado efectos sobre la vigilancia inmunitaria ni la inflamaci&#243;n del sistema nervioso central en encefalomielitis autoinmune experimental en primates&#44; un modelo de esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; No se han notificado hasta el momento casos de LMP en los ensayos cl&#237;nicos realizados con vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#59; no obstante&#44; parece sensato controlar la aparici&#243;n de signos y s&#237;ntomas neurol&#243;gicos en los pacientes tratados con vedolizumab y considerar su derivaci&#243;n al neur&#243;logo si se producen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">c&#41; Inmunogenicidad</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios fase 2 iniciales con vedolizumab&#44; m&#225;s del 30&#37; de los pacientes desarroll&#243; anticuerpos contra el f&#225;rmaco&#44; una cifra considerablemente elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Por ello se desarroll&#243; una nueva formulaci&#243;n del f&#225;rmaco y se administr&#243; con un esquema posol&#243;gico distinto &#40;m&#225;s frecuente durante la inducci&#243;n y a una dosis mayor&#41;&#44; tras lo que se comprob&#243; una reducci&#243;n notable en el desarrollo de anticuerpos anti-vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; As&#237;&#44; en los estudios controlados GEMINI I y II&#44; vedolizumab mostr&#243; una tasa de inmunogenicidad del 4&#37; &#40;56 de los 1&#46;434 pacientes que recibieron tratamiento continuado con vedolizumab tuvieron un resultado positivo para anticuerpos anti-vedolizumab en alg&#250;n momento durante el tratamiento&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;55</span></a>&#46; La frecuencia de detecci&#243;n de anticuerpos anti-vedolizumab 16 semanas despu&#233;s de la &#250;ltima dosis de vedolizumab &#40;aproximadamente 5 semividas tras la &#250;ltima dosis&#41; fue de aproximadamente del 10&#37; en los estudios GEMINI I y II&#46; En dichos estudios&#44; el 5&#37; de los pacientes que tuvieron un acontecimiento adverso considerado por el investigador como relacionado con la perfusi&#243;n dieron positivo de forma repetida para anticuerpos anti-vedolizumab&#46; En general&#44; no se demostr&#243; una correlaci&#243;n entre el desarrollo de anticuerpos anti-vedolizumab y la respuesta cl&#237;nica o los acontecimientos adversos&#46; No obstante&#44; el n&#250;mero de pacientes que desarroll&#243; anticuerpos fue demasiado reducido como para poder establecer una conclusi&#243;n definitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">d&#41; Neoplasias malignas</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha descrito un aumento del riesgo de desarrollar neoplasias malignas asociadas al tratamiento con vedolizumab&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de tumores evidenciado en los estudios realizados ha sido muy peque&#241;o y la exposici&#243;n a largo plazo es todav&#237;a limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Por tanto&#44; es evidente que se precisa continuar evaluando la seguridad a largo plazo de este f&#225;rmaco&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Contraindicaciones e interacciones de vedolizumab</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">a&#41; Contraindicaciones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito las siguientes contraindicaciones para el uso de vedolizumab&#58; 1&#41; hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes&#59; y 2&#41; infecciones graves activas&#44; como tuberculosis&#44; sepsis&#44; citomegalovirus y listeriosis&#44; e infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">b&#41; Interacciones medicamentosas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab se ha estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn y que reciben&#44; de forma concomitante&#44; corticosteroides&#44; inmunomoduladores &#40;azatioprina&#44; mercaptopurina y metotrexato&#41; y aminosalicilatos&#46; Los an&#225;lisis realizados sugieren que la administraci&#243;n conjunta de dichos f&#225;rmacos no tiene un efecto cl&#237;nicamente relevante sobre la farmacocin&#233;tica de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;55</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Lugar de vedolizumab en el tratamiento actual de la enfermedad de Crohn</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado previamente&#44; vedolizumab est&#225; indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn con fracaso previo al tratamiento convencional&#44; por lo que en esa indicaci&#243;n coincidir&#237;a &#8212;competir&#237;a&#8212; con los 2 f&#225;rmacos anti-TNF&#945; actualmente aprobados en Espa&#241;a&#44; infliximab y adalimumab&#46; Vedolizumab ha demostrado ser m&#225;s eficaz que el placebo para inducir la remisi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad de Crohn y&#44; sobre todo&#44; para mantenerla a lo largo del seguimiento &#40;al menos durante un a&#241;o&#41;&#46; Si bien la rapidez de su efecto inicial en la inducci&#243;n de la remisi&#243;n de la enfermedad de Crohn parece ser modesto y podr&#237;a ser menor que la de los f&#225;rmacos anti-TNF&#945;&#44; la eficacia a m&#225;s largo plazo parece ser similar a la de infliximab y adalimumab&#46; En cualquier caso&#44; la ausencia de estudios que comparen directamente vedolizumab frente a f&#225;rmacos anti-TNF&#945; hace dif&#237;cil extraer conclusiones definitivas respecto a la eficacia y rapidez relativa de ambos tipos de f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; uno de los escenarios m&#225;s atractivos para el empleo de vedolizumab es el de aquellos pacientes con exposici&#243;n previa a anti-TNF&#945;&#46; Es conocido que aproximadamente un tercio de los pacientes no tienen respuesta primaria a un primer anti-TNF&#945;&#44; y un porcentaje dif&#237;cil de cuantificar presentar&#225;n solo una respuesta parcial que puede resultar insuficiente a largo plazo&#59; en estas situaciones la eficacia de un segundo anti-TNF&#945; es todav&#237;a menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la p&#233;rdida secundaria de respuesta a los f&#225;rmacos anti-TNF&#945; suele manejarse mediante la optimizaci&#243;n &#40;intensificaci&#243;n&#41; del tratamiento&#44; estrategia que incrementa notablemente los costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El cambio a otro anti-TNF&#945; tras la p&#233;rdida de eficacia constituye tambi&#233;n una maniobra muy extendida en la actualidad&#44; pero su eficacia es discreta a corto plazo y pobre a medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en caso de que hubieran fracasado varios f&#225;rmacos anti-TNF&#945; previamente&#44; vedolizumab ser&#237;a tambi&#233;n una alternativa terap&#233;utica&#44; en lugar de los medicamentos de uso compasivo &#8212;en situaciones especiales&#8212; que se ven&#237;an empleando hasta este momento&#44; como certolizumab o ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab ha demostrado ser un f&#225;rmaco bastante seguro&#44; sin haberse demostrado por el momento las complicaciones neurol&#243;gicas&#44; como la LMP&#44; que se hab&#237;an descrito previamente con otros f&#225;rmacos que comparten un mecanismo de acci&#243;n similar &#40;inhibici&#243;n de las integrinas&#41;&#44; lo que probablemente se explica por la selectividad de vedolizumab sobre el tracto digestivo&#46; Precisamente&#44; esta especificidad podr&#237;a suponer una potencial ventaja sobre otros f&#225;rmacos que tienen un efecto menos selectivo o sist&#233;mico&#44; como los anti-TNF&#945;&#46; Finalmente&#44; la inmunogenicidad &#40;esto es&#44; la formaci&#243;n de anticuerpos frente a vedolizumab&#41; parece ser infrecuente&#44; y menor a la descrita con infliximab y adalimumab&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; vedolizumab puede considerarse una opci&#243;n prometedora para el tratamiento &#40;inducci&#243;n y&#44; sobre todo&#44; mantenimiento&#41; de la enfermedad de Crohn moderada o grave&#46; Constituye una alternativa a las terapias biol&#243;gicas actuales &#40;anti-TNF&#945;&#41;&#44; al disponer de un mecanismo de acci&#243;n diferente&#46; Su posici&#243;n en el arsenal terap&#233;utico en relaci&#243;n a los dem&#225;s f&#225;rmacos &#8212;en especial a los anti-TNF&#945;&#8212; no est&#225; a&#250;n establecida&#46; Ello depender&#225; de la experiencia que se vaya acumulando con vedolizumab en cuanto a eficacia &#40;incluyendo un mayor n&#250;mero de pacientes y un seguimiento m&#225;s prolongado&#41; y seguridad &#40;si se confirma el favorable perfil de seguridad descrito hasta el momento&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; algunos aspectos relevantes deber&#225;n clarificarse en el futuro&#44; como son la eficacia de vedolizumab en los pacientes con enfermedad de Crohn perianal o con manifestaciones extraintestinales&#44; o el posible sinergia entre este f&#225;rmaco y los inmunosupresores tradicionales&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara que en el presente art&#237;culo no aparecen datos de pacientes</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46;P&#46; Gisbert&#58; asesoramiento cient&#237;fico&#44; soporte para investigaci&#243;n y&#47;o actividades formativas&#58; MSD&#44; Abbvie&#44; Takeda&#44; Hospira&#44; Pfizer&#44; Janssen&#44; Ferring&#44; Faes Farma&#44; Shire Pharmaceuticals&#44; Chiesi&#44; Laboratorios Casen Fleet&#44; Otsuka Pharmaceutical&#44; Uriach y Dr&#46; Falk Pharma y Gebro Pharma&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">E&#46; Dom&#232;nech&#58; asesoramiento cient&#237;fico&#44; conferencias&#44; soporte para investigaci&#243;n y&#47;o actividades formativas de MSD&#44; AbbVie&#44; Takeda&#44; Hospira&#44; Ferring&#44; Faes Farma&#44; Shire Pharmaceuticals&#44; Chiesi&#44; Otsuka Pharmaceuticals&#44; Dr&#46; Falk Pharma y Gebro Pharma&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:17 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres483575"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec505672"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres483576"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec505673"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Propiedades farmacocin&#233;ticas de vedolizumab"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Propiedades farmacodin&#225;micas de vedolizumab"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Dosis y frecuencia de administraci&#243;n de vedolizumab en la enfermedad de Crohn"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Indicaciones de vedolizumab en la enfermedad de Crohn"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Eficacia de vedolizumab en la enfermedad de Crohn"
        ]
        10 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "An&#225;lisis exploratorios&#47;suban&#225;lisis de los estudios con vedolizumab"
          "secciones" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "a&#41; Efecto del tratamiento concomitante con corticosteroides"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "b&#41; Tratamiento previo con f&#225;rmacos anti-TNF&#945;"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "c&#41; Ausencia de respuesta inicial &#40;semana 6&#41;"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "d&#41; P&#233;rdida de respuesta"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0060"
              "titulo" => "e&#41; Efecto sobre la calidad de vida"
            ]
          ]
        ]
        11 => array:3 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "Perfil de seguridad de vedolizumab"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "a&#41; Reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "b&#41; Infecciones"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0080"
              "titulo" => "c&#41; Inmunogenicidad"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0085"
              "titulo" => "d&#41; Neoplasias malignas"
            ]
          ]
        ]
        12 => array:3 [
          "identificador" => "sec0090"
          "titulo" => "Contraindicaciones e interacciones de vedolizumab"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0095"
              "titulo" => "a&#41; Contraindicaciones"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0100"
              "titulo" => "b&#41; Interacciones medicamentosas"
            ]
          ]
        ]
        13 => array:2 [
          "identificador" => "sec0105"
          "titulo" => "Lugar de vedolizumab en el tratamiento actual de la enfermedad de Crohn"
        ]
        14 => array:2 [
          "identificador" => "sec0115"
          "titulo" => "Confidencialidad de los datos"
        ]
        15 => array:2 [
          "identificador" => "sec0110"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        16 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2014-11-10"
    "fechaAceptado" => "2014-12-05"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec505672"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Enfermedad de Crohn"
            1 => "Anti-TNF"
            2 => "Vedolizumab"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec505673"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Crohn&#39;s disease"
            1 => "Anti-TNF"
            2 => "Vedolizumab"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos anti-TNF&#945;&#44; infliximab y adalimumab&#44; son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Crohn&#46; No obstante&#44; aproximadamente un tercio de los pacientes no responden inicialmente al tratamiento y una proporci&#243;n relevante experimenta p&#233;rdida de eficacia o intolerancia al mismo&#46; Por ello&#44; es evidente que precisamos nuevos f&#225;rmacos&#44; dirigidos a otras dianas terap&#233;uticas distintas del TNF&#945;&#46; Dentro de las alternativas terap&#233;uticas destacan los f&#225;rmacos dirigidos contra las integrinas&#46; Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une espec&#237;ficamente a la integrina &#945;4&#946;7&#44; inhibiendo la uni&#243;n de los linfocitos T a las mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;MAdCAM-1&#41; que se expresan principalmente en el intestino delgado y colon&#46; Por este motivo&#44; y a diferencia de natalizumab&#44; vedolizumab puede considerarse un inmunosupresor espec&#237;fico del intestino&#44; lo que lo hace especialmente atractivo&#46; El presente art&#237;culo revisa el papel de vedolizumab en la enfermedad de Crohn&#44; prestando especial atenci&#243;n a sus propiedades farmacocin&#233;ticas&#47;farmacodin&#225;micas&#44; indicaciones&#44; eficacia y seguridad&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The anti-TNF&#945; agents&#44; infliximab and adalimumab&#44; are effective in the treatment of Crohn&#39;s disease&#46; Nevertheless&#44; approximately one-third of patients do not initially respond to treatment and a substantial proportion experience loss of efficacy or intolerance to these drugs&#46; Therefore&#44; new drugs are obviously required&#44; aimed at therapeutic targets other than TNF&#945;&#46; Notable among the therapeutic alternatives are drugs targeting integrins&#46; Vedolizumab is a humanized monoclonal antibody that binds specifically to the &#945;4&#946;7 integrin&#44; inhibiting T lymphocytes from binding to adhesion molecules &#40;MAdCAM-1&#41;&#44; which are expressed mainly in the small bowel and colon&#46; Consequently&#44; and unlike natalizumab&#44; vedolizumab can be considered a specific intestinal immunosuppressant&#44; making it especially attractive&#46; The present article reviews the role of vedolizumab in Crohn&#39;s disease&#44; paying special attention to its pharmacokinetic&#47;pharmacodynamic properties&#44; indications&#44; effectiveness&#44; and safety&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:3 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EstudioVariable de eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumab &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Estudio GEMINI II</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; semana 6</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>148&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>220&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>105&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti- TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>109&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Respuesta cl&#237;nica &#40;&#8595;CDAI 100&#41;&#44; semana 6</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>148&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>220&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>105&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>109&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Cambio en la PCR s&#233;rica desde el nivel basal hasta la semana 6&#44; mediana &#40;&#956;g&#47;ml&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;0&#44;5 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>147&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8722;0&#44;9 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>220&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Estudio GEMINI III</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; semana 6</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>207&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>209&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>157&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; semana 10</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>207&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>209&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c&#44;e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>157&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Remisi&#243;n cl&#237;nica mantenida</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e&#44;f</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>207&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>209&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c&#44;e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>157&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti-TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Respuesta cl&#237;nica &#40;&#8595;CDAI 100&#41;&#44; semana 6</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>207&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>209&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fracaso con anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>157&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tratamiento previo con anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab765138.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:7 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p>"
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0010"
              "etiqueta" => "b"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">no estad&#237;sticamente significativo&#46;</p>"
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0015"
              "etiqueta" => "c"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">variable secundaria que debe considerarse exploratoria &#40;preespecificado&#41;&#46;</p>"
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0020"
              "etiqueta" => "d"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">no estad&#237;sticamente significativo&#44; por lo que el resto de variables no fueron analizadas estad&#237;sticamente&#46;</p>"
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0025"
              "etiqueta" => "e"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>157 para placebo y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>158 para vedolizumab&#46;</p>"
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0030"
              "etiqueta" => "f"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">Remisi&#243;n cl&#237;nica mantenida&#58; remisi&#243;n cl&#237;nica en las semanas 6 y 10&#46;</p>"
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0035"
              "etiqueta" => "g"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0035">Variable exploratoria&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de eficacia de los estudios GEMINI II y III en las semanas 6 y 10</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable de eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#40;&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>153<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumabcada 8 semanas &#40;&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>154&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vedolizumabcada 4 semanas &#40;&#37;&#41;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>154&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Remisi&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">39<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuesta cl&#237;nica &#40;&#8595;CDAI 100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">44<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Remisi&#243;n cl&#237;nica sin corticosteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0055"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">29<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Remisi&#243;n cl&#237;nica mantenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0060"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab765139.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:5 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0040"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0040">El grupo de placebo incluye a aquellos sujetos que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2&#44; y fueron aleatorizados a recibir placebo desde la semana 6 hasta la semana 52&#46;</p>"
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0045"
              "etiqueta" => "b"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0045">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46;</p>"
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0050"
              "etiqueta" => "c"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0050">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p>"
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0055"
              "etiqueta" => "d"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0055">Remisi&#243;n cl&#237;nica sin corticosteroides&#58; pacientes que tomaban corticosteroides orales al inicio del estudio&#44; que interrumpieron los corticosteroides a partir de la semana 6 y que estaban en remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 52&#46; El n&#250;mero de pacientes fue n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>82 con placebo&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>82 con vedolizumab cada 8 semanas y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80 con vedolizumab cada 4 semanas&#46;</p>"
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0060"
              "etiqueta" => "e"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0060">Remisi&#243;n cl&#237;nica duradera&#58; remisi&#243;n cl&#237;nica en el &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37; de las visitas del estudio&#44; incluida la visita final &#40;semana 52&#41;&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de eficacia del estudio GEMINI II en la semana 52</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0015"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sistema de clasificaci&#243;n de &#243;rganos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reacci&#243;n adversa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nasofaringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bronquitis&#44; gastroenteritis&#44; infecci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores&#44; gripe&#44; sinusitis&#44; faringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poco frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecci&#243;n de las v&#237;as respiratorias&#44; candidiasis vulvovaginal&#44; candidiasis oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos del sistema nervioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Parestesia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos vasculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipertensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos respiratorios&#44; tor&#225;cicos y mediast&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor orofar&#237;ngeo&#44; congesti&#243;n nasal&#44; tos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos gastrointestinales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Absceso anal&#44; fisura anal&#44; n&#225;useas&#44; dispepsia&#44; estre&#241;imiento&#44; distensi&#243;n abdominal&#44; flatulencia&#44; hemorroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos de la piel y del tejido subcut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; prurito&#44; eccema&#44; eritema&#44; sudoraci&#243;n nocturna&#44; acn&#233;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poco frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Foliculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos musculoesquel&#233;ticos y del tejido conjuntivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artralgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espasmos musculares&#44; dolor de espalda&#44; debilidad muscular&#44; fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fiebre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poco frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reacci&#243;n en el lugar de perfusi&#243;n &#40;incluyendo dolor en el lugar de perfusi&#243;n e irritaci&#243;n en el lugar de perfusi&#243;n&#41;&#44; reacci&#243;n relacionada con la perfusi&#243;n&#44; escalofr&#237;os&#44; sensaci&#243;n de fr&#237;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab765140.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Reacciones adversas a vedolizumab</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:67 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Questions and answers on the role of azathioprine and 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                            1 => "F&#46; Gomollon"
                            2 => "J&#46; Mate"
                            3 => "J&#46;M&#46; Pajares"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "401"
                        "paginaFinal" => "415"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12069704"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease&#58; Long-term follow-up study of 3931 patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Chaparro"
                            1 => "I&#46; Ordas"
                            2 => "E&#46; Cabre"
                            3 => "V&#46; Garcia-Sanchez"
                            4 => "G&#46; Bastida"
                            5 => "M&#46; Penalva"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MIB.0b013e318281f28f"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1404"
                        "paginaFinal" => "1410"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23665964"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Methotrexate in inflammatory bowel disease&#58; A multicenter retrospective study focused on long-term efficacy and safety&#46; The Madrid experience"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46; Gonzalez-Lama"
                            1 => "C&#46; Taxonera"
                            2 => "A&#46; Lopez-Sanroman"
                            3 => "J&#46;L&#46; Perez-Calle"
                            4 => "F&#46; Bermejo"
                            5 => "R&#46; Pajares"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MEG.0b013e3283556db5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "1086"
                        "paginaFinal" => "1091"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22713509"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0655"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Reccomendations of the Spanish Working Group on Crohn&#39;s disease and ulcerative colitis &#40;GETECCU&#41; on the use of methotrexate in inflammatory bowel diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; Gomollon"
                            1 => "S&#46; Rubio"
                            2 => "M&#46; Charro"
                            3 => "F&#46; Mu&#241;oz"
                            4 => "S&#46; Garcia"
                            5 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term methotrexate for Crohn&#39;s disease&#58; Safety and efficacy in clinical practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Domenech"
                            1 => "M&#46; Manosa"
                            2 => "M&#46; Navarro"
                            3 => "H&#46; Masnou"
                            4 => "E&#46; Garcia-Planella"
                            5 => "Y&#46; Zabana"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MCG.0b013e31802e6875"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "395"
                        "paginaFinal" => "399"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18277899"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recommendations of the Spanish Working Group on Crohn&#39;s Disease and Ulcerative Colitis on the use of anti-tumor necrosis factor drugs in inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;L&#46; Cabriada"
                            1 => "I&#46; Vera"
                            2 => "E&#46; Domenech"
                            3 => "M&#46; Barreiro-de Acosta"
                            4 => "M&#46; Esteve"
                            5 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.gastrohep.2013.01.002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "127"
                        "paginaFinal" => "146"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433780"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Review article&#58; Loss of response to anti-TNF treatments in Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Ben-Horin"
                            1 => "Y&#46; Chowers"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2036.2011.04612.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "987"
                        "paginaFinal" => "995"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21366636"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0660"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Biologic therapies in inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46;B&#46; Cohen"
                            1 => "R&#46;M&#46; Nanau"
                            2 => "F&#46; Delzor"
                            3 => "M&#46;G&#46; Neuman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Transl Res&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0665"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease&#58; systematic review and meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;C&#46; Ford"
                            1 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            2 => "K&#46;J&#46; Khan"
                            3 => "S&#46;B&#46; Hanauer"
                            4 => "N&#46;J&#46; Talley"
                            5 => "P&#46; Moayyedi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ajg.2011.73"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "644"
                        "paginaFinal" => "659"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21407183"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Intensification of infliximab therapy in Crohn&#39;s disease&#58; Efficacy and safety"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Chaparro"
                            1 => "P&#46; Martinez-Montiel"
                            2 => "M&#46; van Domselaar"
                            3 => "F&#46; Bermejo"
                            4 => "J&#46;L&#46; Perez-Calle"
                            5 => "B&#46; Casis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.crohns.2011.07.005"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Crohns Colitis&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "62"
                        "paginaFinal" => "67"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261529"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term durability of infliximab treatment in Crohn&#39;s disease and efficacy of dose escalation in patients losing response"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Chaparro"
                            1 => "J&#46; Panes"
                            2 => "V&#46; Garcia"
                            3 => "M&#46; Manosa"
                            4 => "M&#46; Esteve"
                            5 => "O&#46; Merino"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MCG.0b013e3181ebaef9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "113"
                        "paginaFinal" => "118"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21242747"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparison of two adalimumab treatment schedule strategies for moderate-to-severe Crohn&#39;s disease&#58; Results from the CHARM trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            1 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            2 => "P&#46; Rutgeerts"
                            3 => "M&#46;A&#46; Kamm"
                            4 => "A&#46;P&#46; Yu"
                            5 => "E&#46;Q&#46; Wu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ajg.2009.59"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "1170"
                        "paginaFinal" => "1179"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19352339"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn&#39;s disease&#58; A review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                            1 => "J&#46; Panes"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ajg.2008.88"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "760"
                        "paginaFinal" => "767"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19174781"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Maintenance infliximab for Crohn&#39;s disease&#58; The ACCENT I randomised trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;B&#46; Hanauer"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "G&#46;R&#46; Lichtenstein"
                            3 => "L&#46;F&#46; Mayer"
                            4 => "S&#46; Schreiber"
                            5 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(02)08512-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "359"
                        "paginaInicial" => "1541"
                        "paginaFinal" => "1549"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12047962"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "When combination therapy isn&#8217;t working&#58; Emerging therapies for the management of inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Krishnareddy"
                            1 => "A&#46; Swaminath"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3748/wjg.v20.i5.1139"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "World J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1139"
                        "paginaFinal" => "1146"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24574790"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Moving towards disease modification in inflammatory bowel disease therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "P&#46;B&#46; Allen"
                            1 => "L&#46; Peyrin-Biroulet"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MOG.0b013e3283622914"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "397"
                        "paginaFinal" => "404"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23695427"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New advances in the treatment of inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46; Chaparro"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0210-5705(13)70050-5"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "36"
                        "numero" => "Suppl 2"
                        "paginaInicial" => "21"
                        "paginaFinal" => "29"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24160949"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Novel targets for inflammatory bowel disease therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46; Lowenberg"
                            1 => "G&#46; D&#8217;Haens"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s11894-012-0311-3"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Curr Gastroenterol Rep&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "311"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23314806"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New biologic therapeutics for ulcerative colitis and Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46; Mozaffari"
                            1 => "S&#46; Nikfar"
                            2 => "A&#46;H&#46; Abdolghaffari"
                            3 => "M&#46; Abdollahi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1517/14712598.2014.885945"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Opin Biol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "583"
                        "paginaFinal" => "600"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502344"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Current directions of biologic therapies in inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46; Reenaers"
                            1 => "E&#46; Louis"
                            2 => "J&#46; Belaiche"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1177/1756283X09356872"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Therap Adv Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "99"
                        "paginaFinal" => "106"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21180594"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recent developments in the treatment of inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46;T&#46; Rietdijk"
                            1 => "G&#46;R&#46; D&#8217;Haens"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/1751-2980.12048"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Dig Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "282"
                        "paginaFinal" => "287"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419117"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The future of inflammatory bowel disease therapy&#58; Where do we go from here&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1159/000342742"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Dig Dis&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "30"
                        "numero" => "Suppl 3"
                        "paginaInicial" => "140"
                        "paginaFinal" => "144"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23295705"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "F&#46; Cominelli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMe1307415"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "369"
                        "paginaInicial" => "775"
                        "paginaFinal" => "776"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964940"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Leukocyte traffic control&#58; A novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46; Fiorino"
                            1 => "C&#46; Correale"
                            2 => "W&#46; Fries"
                            3 => "A&#46; Repici"
                            4 => "A&#46; Malesci"
                            5 => "S&#46; Danese"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/eci.10.40"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Rev Clin Immunol&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "567"
                        "paginaFinal" => "572"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20594130"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of selective adhesion molecules in treatment of inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "N&#46; Ghosh"
                            1 => "R&#46; Chaki"
                            2 => "S&#46;C&#46; Mandal"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3109/08830185.2012.690794"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int Rev Immunol&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "410"
                        "paginaFinal" => "427"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23083349"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Review article&#58; Anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "T&#46; Lobaton"
                            1 => "S&#46; Vermeire"
                            2 => "G&#46; van Assche"
                            3 => "P&#46; Rutgeerts"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/apt.12639"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "579"
                        "paginaFinal" => "594"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24479980"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis and Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#46;P&#46; McLean"
                            1 => "T&#46; Shea-Donohue"
                            2 => "R&#46;K&#46; Cross"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2217/imt.12.85"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Immunotherapy&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "883"
                        "paginaFinal" => "898"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23046232"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "T-cell trafficking and anti-adhesion strategies in inflammatory bowel disease&#58; Current and future prospects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46;H&#46; Mosli"
                            1 => "J&#46; Rivera-Nieves"
                            2 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s40265-013-0176-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "paginaFinal" => "311"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452878"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn&#39;s disease and ulcerative colitis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Thomas"
                            1 => "D&#46;C&#46; Baumgart"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10787-011-0104-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inflammopharmacology&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "18"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22205271"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab&#44; a humanized mAb against the alpha4beta7 integrin for the potential treatment of ulcerative colitis and Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "H&#46; Tilg"
                            1 => "A&#46; Kaser"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Investig Drugs&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "1295"
                        "paginaFinal" => "1304"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21157649"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "alpha4beta7 integrin&#58; Beyond T cell trafficking"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46;L&#46; Kempster"
                            1 => "A&#46; Kaser"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/gutjnl-2013-305967"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gut&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "1377"
                        "paginaFinal" => "1379"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24334217"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0670"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Natalizumab for the treatment of active Crohn&#39;s disease&#58; results of the ENCORE Trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;R&#46; Targan"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "R&#46;N&#46; Fedorak"
                            3 => "B&#46;A&#46; Lashner"
                            4 => "R&#46; Panaccione"
                            5 => "D&#46;H&#46; Present"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/j.gastro.2007.03.024"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "1672"
                        "paginaFinal" => "1683"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17484865"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn&#39;s disease&#46; Crohn&#39;s Disease cA2 Study Group"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;R&#46; Targan"
                            1 => "S&#46;B&#46; Hanauer"
                            2 => "S&#46;J&#46; van Deventer"
                            3 => "L&#46; Mayer"
                            4 => "D&#46;H&#46; Present"
                            5 => "T&#46; Braakman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199710093371502"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "337"
                        "paginaInicial" => "1029"
                        "paginaFinal" => "1035"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9321530"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Exclusive antagonism of the alpha4 beta7 integrin by vedolizumab confirms the gut-selectivity of this pathway in primates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;R&#46; Fedyk"
                            1 => "T&#46; Wyant"
                            2 => "L&#46;L&#46; Yang"
                            3 => "V&#46; Csizmadia"
                            4 => "K&#46; Burke"
                            5 => "H&#46; Yang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ibd.22940"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "2107"
                        "paginaFinal" => "2119"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22419649"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab&#44; a gut-specific monoclonal antibody&#44; renews hope for an alternative to anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46; Rezaie"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "179"
                        "paginaFinal" => "180"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24733411"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "In vitro assessment of the effects of vedolizumab binding on peripheral blood lymphocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "T&#46; Wyant"
                            1 => "L&#46; Yang"
                            2 => "E&#46; Fedyk"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.4161/mabs.26392"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MAbs&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "842"
                        "paginaFinal" => "850"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24492340"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "B lymphocytes in inflammatory bowel diseases&#58; Lessons from clinical trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46;R&#46; Gerner"
                            1 => "A&#46;R&#46; Moschen"
                            2 => "H&#46; Tilg"
                            3 => "T&#46; Targeting"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1159/000354687"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Dig Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "31"
                        "numero" => "3-4"
                        "paginaInicial" => "328"
                        "paginaFinal" => "335"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246983"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0515"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Therapeutic peptides in inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "K&#46;R&#46; Herrlinger"
                            1 => "E&#46;F&#46; Stange"
                            2 => "K&#46; Fellermann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Expert Opin Biol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0520"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab&#58; First global approval"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "R&#46;M&#46; Poole"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s40265-014-0253-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drugs&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "1293"
                        "paginaFinal" => "1303"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24985716"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0525"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Population pharmacokinetic modelling of vedolizumab in patients with ulcerative colitis or Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "M&#46; Rosario"
                            1 => "N&#46; Dirks"
                            2 => "M&#46; Gastonguay"
                            3 => "I&#46; Fox"
                            4 => "A&#46; Milton"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Crohns Colitis&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "8"
                        "numero" => "suppl&#46;1"
                        "paginaInicial" => "S225"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0530"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab&#44; a monoclonal antibody to the gut homing alpha4beta7 integrin&#44; does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Milch"
                            1 => "T&#46; Wyant"
                            2 => "J&#46; Xu"
                            3 => "A&#46; Parikh"
                            4 => "W&#46; Kent"
                            5 => "I&#46; Fox"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jneuroim.2013.08.011"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Neuroimmunol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "264"
                        "numero" => "1-2"
                        "paginaInicial" => "123"
                        "paginaFinal" => "126"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067534"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0535"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Population pharmacokinetic modeling of vedolizumab in patients with ulcerative colitis or Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "N&#46;L&#46; Dirks"
                            1 => "M&#46; Rosario"
                            2 => "M&#46;R&#46; Gastonguay"
                            3 => "I&#46; Fox"
                            4 => "A&#46; Milton"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "146"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0540"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis&#58; A randomized controlled phase 2 dose-ranging study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Parikh"
                            1 => "T&#46; Leach"
                            2 => "T&#46; Wyant"
                            3 => "C&#46; Scholz"
                            4 => "S&#46; Sankoh"
                            5 => "D&#46;R&#46; Mould"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ibd.21896"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1470"
                        "paginaFinal" => "1479"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22147460"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0545"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab for the treatment of IBD&#58; A selective therapeutic approach targeting pathogenic a4b7 cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46; Jovani"
                            1 => "S&#46; Danese"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Drug Targets&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "1433"
                        "paginaFinal" => "1443"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23980911"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0550"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The effect of &#945;4&#946;7 blockade on lymphocyte trafficking in the acute injury colitis model"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "C&#46; Wang"
                            1 => "K&#46; McDonald"
                            2 => "E&#46; Hanly"
                            3 => "R&#46;D&#46; Newberry"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "A"
                        "paginaFinal" => "A405"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0555"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Vedolizumab Ficha t&#233;cnica&#46; &#91;consultado 15 Oct 2014&#93;&#46; Disponible en&#58; <a href="http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;docs&#47;es&#95;ES&#47;document&#95;library&#47;EPAR&#95;-&#95;Product&#95;Information&#47;human&#47;002782&#47;WC500168528&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0560"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of increased vedolizumab dosing frequency on disease activity in ulcerative colitis and Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "B&#46;E&#46; Sands"
                            1 => "M&#46;C&#46; Dubinsky"
                            2 => "S&#46; Vermeire"
                            3 => "S&#46;M&#46;R&#46; Sankoh"
                            4 => "C&#46; Milch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "2"
                        "numero" => "S1"
                        "paginaInicial" => "A67"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0565"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "P&#46; Rutgeerts"
                            3 => "S&#46; Hanauer"
                            4 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            5 => "B&#46;E&#46; Sands"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1215739"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "369"
                        "paginaInicial" => "711"
                        "paginaFinal" => "721"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964933"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0570"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn&#39;s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46;E&#46; Sands"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "P&#46; Rutgeerts"
                            3 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            4 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            5 => "R&#46; Sy"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/j.gastro.2014.05.008"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "618"
                        "paginaFinal" => "627"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859203"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0575"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term clinical experience with vedolizumab in patients with inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Parikh"
                            1 => "I&#46; Fox"
                            2 => "T&#46; Leach"
                            3 => "J&#46; Xu"
                            4 => "C&#46; Scholz"
                            5 => "M&#46; Patella"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MIB.0b013e318281f538"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inflamm Bowel Dis&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1691"
                        "paginaFinal" => "1699"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23591599"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0580"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term efficacy of vedolizumab therapy for Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Hanauer"
                            1 => "P&#46; Rutgeerts"
                            2 => "J&#46; Xu"
                            3 => "D&#46;T&#46; Rubin"
                            4 => "M&#46; Smyth"
                            5 => "B&#46; Abhyankar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "2"
                        "numero" => "1S"
                        "paginaInicial" => "A66"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0585"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of vedolizumab in Crohn&#39;s disease by prior treatment failure in Gemini II&#44; a randomized&#44; placebo-controlled&#44; double-blind&#44; multicenter study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;B&#46; Hanauer"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "D&#46;G&#46; Macintosh"
                            3 => "J&#46; Xu"
                            4 => "C&#46; Milch"
                            5 => "I&#46; Fox"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "144"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0590"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of continued vedolizumab therapy for Crohn&#39;s disease in week 6 induction therapy nonresponders"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            1 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            2 => "W&#46; Reinisch"
                            3 => "M&#46;D&#46; Smyth"
                            4 => "J&#46; Xu"
                            5 => "A&#46; Parikh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "146"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0595"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy of continued vedolizumab therapy in patients with Crohn&#39;s disease who did not respond to vedolizumab induction therapy at week 6"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                            1 => "B&#46; Feagan"
                            2 => "W&#46; Reinisch"
                            3 => "M&#46; Smyth"
                            4 => "J&#46; Xu"
                            5 => "A&#46; Parikh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Crohns Colitis"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "8"
                        "numero" => "I &#40;suppl&#46;1&#41;"
                        "paginaInicial" => "S274"
                        "paginaFinal" => "S275"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0600"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            1 => "P&#46; Rutgeerts"
                            2 => "B&#46;E&#46; Sands"
                            3 => "S&#46; Hanauer"
                            4 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            5 => "W&#46;J&#46; Sandborn"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1215734"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "369"
                        "paginaInicial" => "699"
                        "paginaFinal" => "710"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23964932"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0605"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Integrated safety analysis of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis or Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J-F&#46; Colombel"
                            1 => "B&#46;E&#46; Sands"
                            2 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            3 => "E&#46;V&#46; Loftus"
                            4 => "S&#46; Sankoh"
                            5 => "I&#46; Fox"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:3 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "144"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0610"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Long-term safety of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis or Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            1 => "B&#46; Sands"
                            2 => "S&#46; Hanauer"
                            3 => "P&#46; Rutgeerts"
                            4 => "W&#46; Sandborn"
                            5 => "S&#46; Danese"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "108"
                        "numero" => "Suppl&#46;1"
                        "paginaInicial" => "S502"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0615"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety of vedolizumab alone or with concomitant corticosteroids and&#47;or immunosuppressants in patients with ulcerative colitis or Crohn&#39;s disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;F&#46; Colombel"
                            1 => "C&#46;A&#46; Siegel"
                            2 => "B&#46; Abhyankar"
                            3 => "E&#46;V&#46; Loftus"
                            4 => "J&#46;D&#46; Lewis"
                            5 => "S&#46; Sankoh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "United European Gastroenterology Journal"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "2"
                        "numero" => "1S"
                        "paginaInicial" => "A82"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0620"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-adhesion therapies and the rule of 3 for rare events"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;M&#46; Govani"
                            1 => "A&#46;K&#46; Waljee"
                            2 => "P&#46;D&#46; Higgins"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ajg.2013.141"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "1831"
                        "paginaFinal" => "1832"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24300858"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0625"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antagonizing the alpha4beta1 integrin&#44; but not alpha4beta7&#44; inhibits leukocytic infiltration of the central nervous system in rhesus monkey experimental autoimmune encephalomyelitis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46;G&#46; Haanstra"
                            1 => "S&#46;O&#46; Hofman"
                            2 => "D&#46;M&#46; Lopes Estevao"
                            3 => "E&#46;L&#46; Blezer"
                            4 => "J&#46; Bauer"
                            5 => "L&#46;L&#46; Yang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.4049/jimmunol.1202490"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "190"
                        "paginaInicial" => "1961"
                        "paginaFinal" => "1973"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365083"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0630"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hemianopia and visual loss due to progressive multifocal leukoencephalopathy in natalizumab-treated multiple sclerosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "T&#46;R&#46; Herold"
                            1 => "V&#46; Jakl"
                            2 => "A&#46; Graser"
                            3 => "K&#46; Eibl-Lindner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2147/OPTH.S30636"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Ophthalmol&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1131"
                        "paginaFinal" => "1133"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22888211"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0675"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Early detection and favourable outcome of natalizumab-related progressive multifocal leukoencephalopathy &#40;PML&#41; in two multiple sclerosis patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "C&#46; Cordioli"
                            1 => "N&#46; De Rossi"
                            2 => "S&#46; Rasia"
                            3 => "G&#46; Lodoli"
                            4 => "R&#46; Capra"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Neurol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0640"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Gastrointestinal selectivity of vedolizumab &#40;MLN0002&#41;&#44; a humanized monoclonal antibody to &#945; 4&#946; 7 integrin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Parikh"
                            1 => "E&#46; Fedyk"
                            2 => "D&#46; Soler"
                            3 => "T&#46; Wyant"
                            4 => "V&#46; Kadambi"
                            5 => "T&#46; Leach"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "J Crohn Colitis&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "S62"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0645"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The gastrointestinal-selective biologic vedolizumab does not impair immune surveillance of the central nervous system in non-human primates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;R&#46; Fedyk"
                            1 => "V&#46; Csizmadia"
                            2 => "W&#46; Shyu"
                            3 => "L&#46; Yang"
                            4 => "T&#46; Wyant"
                            5 => "D&#46; Estevao"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Crohns Colitis"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "S1"
                        "paginaFinal" => "S192"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0650"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Treatment of active Crohn&#39;s disease with MLN0002&#44; a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46;G&#46; Feagan"
                            1 => "G&#46;R&#46; Greenberg"
                            2 => "G&#46; Wild"
                            3 => "R&#46;N&#46; Fedorak"
                            4 => "P&#46; Pare"
                            5 => "J&#46;W&#46; McDonald"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cgh.2008.06.007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1370"
                        "paginaFinal" => "1377"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18829392"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0680"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Systematic review with Meta-analysis&#58; the efcacy of a second anti-TNF in patients with inammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                            1 => "A&#46;C&#46; Mar&#237;n"
                            2 => "A&#46;G&#46; McNicholl"
                            3 => "M&#46; Chaparro"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0685"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Use of a third anti-TNF after failure of two previous anti-TNFs in patients with inflammatory bowel disease&#58; is it worth it&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;P&#46; Gisbert"
                            1 => "M&#46; Chaparro"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Scand J Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514003215/v4_201504260843/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "9021"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Progresos en gastroenterolog&#237;a"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105705/0000003800000005/v4_201504260843/S0210570514003215/v4_201504260843/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0210570514003215?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gastrohep.2014.12.003

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	58	0	58
2024 Octubre	385	10	395
2024 Septiembre	592	16	608
2024 Agosto	539	12	551
2024 Julio	556	36	592
2024 Junio	636	16	652
2024 Mayo	592	25	617
2024 Abril	531	20	551
2024 Marzo	595	18	613
2024 Febrero	507	23	530
2024 Enero	538	18	556
2023 Diciembre	423	22	445
2023 Noviembre	587	18	605
2023 Octubre	642	24	666
2023 Septiembre	401	20	421
2023 Agosto	309	10	319
2023 Julio	387	25	412
2023 Junio	445	26	471
2023 Mayo	539	22	561
2023 Abril	455	21	476
2023 Marzo	520	26	546
2023 Febrero	359	1	360
2023 Enero	355	11	366
2022 Diciembre	288	26	314
2022 Noviembre	483	29	512
2022 Octubre	345	45	390
2022 Septiembre	338	21	359
2022 Agosto	270	16	286
2022 Julio	265	22	287
2022 Junio	188	23	211
2022 Mayo	396	23	419
2022 Abril	289	22	311
2022 Marzo	311	37	348
2022 Febrero	284	13	297
2022 Enero	349	14	363
2021 Diciembre	301	32	333
2021 Noviembre	307	33	340
2021 Octubre	299	32	331
2021 Septiembre	252	31	283
2021 Agosto	258	16	274
2021 Julio	304	25	329
2021 Junio	368	32	400
2021 Mayo	550	19	569
2021 Abril	725	67	792
2021 Marzo	463	20	483
2021 Febrero	320	15	335
2021 Enero	259	42	301
2020 Diciembre	250	19	269
2020 Noviembre	271	22	293
2020 Octubre	170	18	188
2020 Septiembre	189	26	215
2020 Agosto	235	5	240
2020 Julio	292	17	309
2020 Junio	250	30	280
2020 Mayo	315	34	349
2020 Abril	224	24	248
2020 Marzo	298	23	321
2020 Febrero	285	40	325
2020 Enero	300	37	337
2019 Diciembre	256	21	277
2019 Noviembre	342	31	373
2019 Octubre	339	32	371
2019 Septiembre	489	16	505
2019 Agosto	234	26	260
2019 Julio	278	31	309
2019 Junio	531	46	577
2019 Mayo	529	50	579
2019 Abril	421	40	461
2019 Marzo	226	31	257
2019 Febrero	256	29	285
2019 Enero	251	32	283
2018 Diciembre	213	21	234
2018 Noviembre	601	35	636
2018 Octubre	299	34	333
2018 Septiembre	112	13	125
2018 Agosto	102	8	110
2018 Julio	92	7	99
2018 Junio	101	10	111
2018 Mayo	134	5	139
2018 Abril	111	9	120
2018 Marzo	100	4	104
2018 Febrero	87	7	94
2018 Enero	105	14	119
2017 Diciembre	90	1	91
2017 Noviembre	134	8	142
2017 Octubre	108	5	113
2017 Septiembre	101	6	107
2017 Agosto	105	3	108
2017 Julio	113	13	126
2017 Junio	131	34	165
2017 Mayo	153	16	169
2017 Abril	2	0	2
2017 Marzo	7	0	7
2017 Febrero	1	0	1
2017 Enero	2	0	2
2016 Diciembre	5	9	14
2016 Noviembre	4	5	9
2016 Octubre	6	7	13
2016 Septiembre	0	8	8
2016 Agosto	1	2	3
2016 Julio	1	1	2
2016 Junio	2	4	6
2016 Mayo	1	2	3
2016 Abril	1	4	5
2016 Marzo	4	5	9
2016 Febrero	1	4	5
2016 Enero	3	4	7
2015 Diciembre	1	1	2
2015 Noviembre	4	5	9
2015 Octubre	7	5	12
2015 Septiembre	4	3	7
2015 Agosto	5	2	7
2015 Julio	4	4	8
2015 Junio	7	9	16
2015 Mayo	26	27	53
2015 Abril	7	16	23

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter