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Inmunosupresión en el trasplante hepático en la era covid-19
Liver transplant immunosuppression during the covid-19 pandemic
Xavier Forns, Miquel Navasa
Autor para correspondencia
mnavasa@clinic.cat

Autor para correspondencia.
Unidad de Hepatitis Víricas y Unidad de Trasplante Hepático, Servicio de Hepatología, Hospital Clínic. Universitat de Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd, Barcelona, España
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En este art&#237;culo se detallan los mecanismos de actuaci&#243;n de cada inmunosupresor&#44; se especifica el balance entre su efecto inmunosupresor y el antiviral en algunos casos&#44; y finalmente se hace una propuesta de actuaci&#243;n en relaci&#243;n con el tratamiento inmunosupresor en pacientes con covid-19&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">El virus SARS-CoV-2</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El virus SARS-CoV-2 es un virus que pertenece a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Coronaviridae</span>&#44; que incluye 4 g&#233;neros &#40;alfa&#44; beta&#44; gamma y delta&#41;&#46; Los coronavirus con capacidad de infectar a humanos pertenecen a los g&#233;neros alfa &#40;HCoV-229E y HCoV-NL63&#41; y beta &#40;SARS-CoV&#44; MERS-CoV&#44; HCoV-OC43 y HCoV-HKU1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; En este &#250;ltimo g&#233;nero se incluyen los 3 agentes que hasta la fecha son conocidos por producir infecciones del tracto respiratorio inferior y que por tanto se pueden asociar a cuadros cl&#237;nicos graves &#40;SARS-CoV&#44; MERS-CoV y SARS-CoV-2&#41;&#46; Como otros agentes de su familia&#44; SARS-CoV-2 es un virus RNA de cadena positiva&#44; que codifica en diferentes marcos de lectura abierta u <span class="elsevierStyleItalic">open reading frames</span> prote&#237;nas estructurales &#40;nucleoc&#225;pside&#44; membrana&#44; envuelta y espiga o &#171;S&#187;&#41; y no estructurales &#40;RNA polimerasa&#44; proteasas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; Muy recientemente se ha podido conocer que para su entrada en las c&#233;lulas del organismo el virus utiliza los receptores ACE 2 y posiblemente otros receptores adicionales &#40;como ocurre con muchos otros virus&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SARS-CoV-2 tiene como fuente primaria de contagio la transmisi&#243;n entre personas a trav&#233;s de contacto estrecho o a partir de los f&#243;mites cuando un paciente tose&#46; Tiene una elevada infectividad&#44; principalmente durante las primeras fases&#44; colonizando el organismo a trav&#233;s del tracto respiratorio y en especial infectando a las c&#233;lulas epiteliales alveolares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Su replicaci&#243;n es r&#225;pida y se generaliza la infecci&#243;n&#44; que en la mayor&#237;a de los casos &#40;80&#37;&#41; es asintom&#225;tica o leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se distinguen tres fases&#58; una primera fase asintom&#225;tica con una elevada carga viral&#59; una segunda fase sintom&#225;tica leve&#44; con tos seca&#44; odinofagia&#44; anosmia&#44; fiebre&#44; cansancio y en ocasiones diarrea&#59; y la tercera fase&#44; que caracteriza a los casos graves&#44; produce neumon&#237;a con insuficiencia respiratoria y disnea&#44; puede conducir al s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio del adulto y finalmente a fallo multiorg&#225;nico y muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;18&#44;20</span></a>&#46; En esta tercera fase la viremia puede ser baja y la afectaci&#243;n tanto pulmonar como endotelial&#44; mioc&#225;rdica&#44; etc&#46;&#44; se debe a la denominada tormenta citoqu&#237;nica&#44; que resultar&#237;a de la respuesta exagerada del sistema inmune a la infecci&#243;n por el SARS-CoV-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La enfermedad cl&#237;nica correspondiente a esta infecci&#243;n v&#237;rica es lo que conocemos como covid-19&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">El sistema inmune en la respuesta ante el SARS-CoV-2</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Respuesta innata</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de linfopenia con neutrofilia&#44; niveles elevados de IL-6&#44; incremento de la prote&#237;na C reactiva&#44; as&#237; como el hallazgo de niveles elevados de citoquinas asociadas a la inmunidad innata como IP-10&#44; MCP-1&#44; MIP-1&#945; y TNF&#945; sugieren que esta juega un papel muy importante en la respuesta inflamatoria asociada a la infecci&#243;n &#40;que tambi&#233;n se observ&#243; con el SARS-CoV y MERS-CoV&#41; y por tanto&#44; que sea responsable de la evoluci&#243;n hacia la gravedad de covid-19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta efectora inmune innata contra los virus se basa mayoritariamente en el interfer&#243;n &#40;IFN-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Para ello&#44; las c&#233;lulas de la respuesta inmune innata deben reconocer la invasi&#243;n del virus a trav&#233;s de los patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PAMPs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Este reconocimiento conduce a la activaci&#243;n de IFN-1 y otras citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tal y como ocurre con otras infecciones virales&#44; SARS-CoV y MERS-CoV contienen algunas prote&#237;nas que antagonizan v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n cruciales para la activaci&#243;n del interfer&#243;n&#44; como la asociada al reconocimiento de los PAMPs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El bloqueo de las v&#237;as de interfer&#243;n facilitar&#237;a la replicaci&#243;n del virus y la liberaci&#243;n de m&#225;s citoquinas proinflamatorias que inducir&#237;an una respuesta excesiva&#46; Una inhibici&#243;n similar parece ocurrir durante la covid-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Respuesta adaptativa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; la respuesta inmune tipo Th<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 tiene un papel predominante en las infecciones virales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25&#44;27</span></a>&#46; Las citoquinas generadas por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos dirigen la respuesta de las c&#233;lulas T&#58; las c&#233;lulas T reguladoras en general coordinan la respuesta adaptativa&#44; mientras que las c&#233;lulas T citot&#243;xicas son esenciales para la eliminaci&#243;n del virus&#46; La respuesta inmune humoral juega un papel en la limitaci&#243;n de la infecci&#243;n y la prevenci&#243;n de la reinfecci&#243;n por medio de la producci&#243;n de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;33</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inmunosupresi&#243;n en el trasplante hep&#225;tico y covid-19</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n en el trasplante hep&#225;tico&#44; aunque utilice los mismos f&#225;rmacos que los utilizados en otros trasplantes de &#243;rgano s&#243;lido&#44; se caracteriza por ser de una menor intensidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;37</span></a>&#46; Esta particularidad permite en determinados momentos retirar temporalmente alguno de los inmunosupresores que se est&#233;n utilizando&#44; como es el caso de una infecci&#243;n grave&#44; insuficiencia renal&#44; alteraciones neurol&#243;gicas&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Como hemos visto&#44; la respuesta inmunitaria juega un papel muy importante en la enfermedad covid-19&#44; y por tanto&#44; los inmunosupresores habitualmente utilizados podr&#237;an ser determinantes tanto como favorecedores de la infecci&#243;n como atenuadores de la respuesta inflamatoria secundaria a la misma&#46; Los pocos estudios publicados&#44; algunos m&#225;s que estudios son simples reportes de casos&#44; no sugieren ni un aumento en la incidencia de casos en pacientes trasplantados&#44; ni una mayor mortalidad que en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Resultados preliminares del estudio de la Sociedad Espa&#241;ola de Trasplante Hep&#225;tico &#40;SETH&#41; sugieren que la mortalidad se situar&#237;a alrededor del 15&#37; de los pacientes infectados que se recogieron en las unidades de trasplante hep&#225;tico en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; muchos de los resultados que se presentan en la bibliograf&#237;a tienen el sesgo de no conocer la poblaci&#243;n real de infectados&#44; por lo que las cifras que se proporcionan en relaci&#243;n con la incidencia de la infecci&#243;n&#44; mortalidad&#44; etc&#46;&#44; deben contar con esta salvedad&#46; Entre los argumentos que se exponen como razones para una menor incidencia de infectados en la poblaci&#243;n trasplantada se consideran&#58; una mayor higiene personal y lavado de manos habitual&#44; la utilizaci&#243;n m&#225;s habitual de medidas de protecci&#243;n y el ser mucho m&#225;s conscientes de la utilidad del distanciamiento social&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el trasplante hep&#225;tico&#44; como en el de otros &#243;rganos s&#243;lidos&#44; el tratamiento inmunosupresor se basa en un inhibidor de la calcineurina&#44; ciclosporina o tacrolimus&#44; siendo este &#250;ltimo el m&#225;s utilizado&#44; asociado o no a corticoides&#46; Adem&#225;s&#44; principalmente en casos con insuficiencia renal o con objeto de prevenirla&#44; se utiliza micofenolato mofetilo &#40;MMF&#41; y menos frecuentemente un inhibidor de la m-Tor&#44; como everolimus&#44; para poder disminuir los niveles necesarios de anticalcineur&#237;nico&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de una infecci&#243;n covid-19 en un paciente trasplantado hep&#225;tico&#44; es muy importante revisar la pauta inmunosupresora&#46; Requieren una especial atenci&#243;n las potenciales interacciones de los inmunosupresores con f&#225;rmacos antivirales o antibacterianos utilizados en las fases iniciales de la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 &#40;lopinavir&#47;ritonavir&#44; azitromicina&#41;&#46; As&#237; mismo&#44; debe valorarse tambi&#233;n la interacci&#243;n con otros inmunomoduladores dirigidos directamente a la respuesta citoqu&#237;nica &#40;anti-IL6&#44; anti-IL1&#41;&#44; utilizados en el tratamiento de los pacientes graves covid-19<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;41&#44;42</span></a>&#58; inhibidores de la se&#241;al del receptor de interleucina 6 &#40;tocilizumab&#44; sarilumab&#41;&#44; del receptor de la interleucina 1 &#40;anakinra&#41;&#44; o inhibidores selectivos de la Janus quinasa &#40;JAK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#46; Aunque el efecto que estos &#250;ltimos pueden tener sobre el control del rechazo celular en pacientes trasplantados es poco conocido&#44; s&#237; existen datos que sugieren que pueden controlar el rechazo mediado por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; su administraci&#243;n deber&#225; tenerse en cuenta a la hora de ajustar las dosis de corticoides y evitar as&#237; el riesgo de una excesiva inmunosupresi&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se exponen los principales efectos inmunol&#243;gicos de los inmunosupresores m&#225;s habituales en el trasplante hep&#225;tico&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Glucocorticoides</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides &#40;GC&#41; inhiben diferentes aspectos de la inflamaci&#243;n al estimular o inhibir la transcripci&#243;n de genes&#44; y la expresi&#243;n de mediadores&#44; receptores&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n y de citocinas&#46; Es por ello que su efecto es m&#250;ltiple y mientras que por un lado pueden favorecer la replicaci&#243;n viral&#44; son potentes antiinflamatorios que pueden ayudar a contrarrestar la tormenta citoqu&#237;nica de la enfermedad&#46; Los GC pueden controlar la inflamaci&#243;n en el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio del adulto &#40;SDRA&#41; y se utilizan en las formas primarias y secundarias de linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a>&#46; Sin embargo&#44; resultados preliminares de la utilizaci&#243;n de altas dosis de corticoides en SARS y covid-19 no han demostrado un efecto beneficioso sobre la lesi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; No obstante&#44; pautas cortas de dosis medias-bajas de GC se demostraron &#250;tiles en un estudio en enfermos cr&#237;ticos covid-19 en China<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Estos datos tan limitados en cuanto a eficacia y seguridad de los GC&#44; la ausencia de estudios controlados y su asociaci&#243;n con otros tratamientos hacen pr&#225;cticamente imposible extraer conclusiones fiables&#46; La recomendaci&#243;n &#250;ltima es que los bolus de GC en altas dosis no deben usarse en el tratamiento de la covid-19&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su utilizaci&#243;n en el trasplante hep&#225;tico es variable&#46; Pueden usarse o no durante los 6 primeros meses en asociaci&#243;n con los otros inmunosupresores y se usan en bolus a altas dosis como tratamiento del rechazo celular grave&#46; A partir de este per&#237;odo postrasplante &#40;que puede oscilar entre 0 y 6 meses&#41;&#44; los corticoides se retiran a excepci&#243;n de los pacientes que hayan sido trasplantados por patolog&#237;a hep&#225;tica de etiolog&#237;a autoinmune&#44; en los que se suelen mantener dosis bajas de forma muy prolongada&#46; Otro uso de los GC es complementar o substituir la inmunosupresi&#243;n de base durante cortos per&#237;odos de tiempo&#44; cuando se han producido complicaciones graves que obligan a la suspensi&#243;n de la medicaci&#243;n inmunosupresora habitual&#44; como por ejemplo en casos de sepsis grave e insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En funci&#243;n del tiempo transcurrido tras el trasplante se utilizan&#44; por per&#237;odos de entre una y 2 semanas&#44; corticoides a dosis variables que van en la mayor&#237;a de los casos de 20 a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de enfermedad grave covid-19&#44; la substituci&#243;n temporal de anticalcineur&#237;nicos y MMF por GC permite a estos pacientes evitar efectos indeseables secundarios a la interacci&#243;n de dichos inmunosupresores con los m&#250;ltiples medicamentos que reciben para el tratamiento de la infecci&#243;n por SARS-CoV-2&#46; Adem&#225;s previene de los propios efectos secundarios de los inmunosupresores &#40;insuficiencia renal&#44; agravamiento de la linfopenia&#44; etc&#46;&#41;&#46; Aunque se ha indicado que la retirada incontrolada de la inmunosupresi&#243;n puede producir el rechazo del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; lo cual es evidente&#44; la peculiaridad del trasplante hep&#225;tico permite la substituci&#243;n temporal de anticalcineur&#237;nicos por GC con relativa seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anticalcineur&#237;nicos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciclosporina o tacrolimus son potentes inhibidores de la actividad fosfatasa de la calcineurina linfocitaria y se consideran los medicamentos base en la inmunosupresi&#243;n en el trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Actualmente se suelen utilizar conjuntamente con MMF o everolimus con objeto de mantener unos niveles plasm&#225;ticos m&#225;s bajos y evitar sus efectos indeseables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; La ciclosporina A se une a ciclofilina &#40;receptor intracelular&#41; y forma un complejo activo que inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina&#46; La calcineurina defosforila el componente citoplasm&#225;tico del factor nuclear del linfocito T activado &#40;NFATc&#41;&#44; de forma que puede ir al n&#250;cleo y activar los genes involucrados en la s&#237;ntesis de IL-2&#46; IFN-&#947;&#44; IL-4&#44; TNF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; De esta forma&#44; ciclosporina A&#44; al inhibir la calcineurina&#44; inhibe la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T evitando la expansi&#243;n clonal de las c&#233;lulas T cooperadoras y citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Tacrolimus act&#250;a de forma similar&#44; pero se une a una inmunofilina espec&#237;fica &#40;FKBP&#41; para bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina e inhibir as&#237; la transcripci&#243;n de los genes involucrados en la s&#237;ntesis de IL-2&#46; Su efecto neto sobre covid-19 y particularmente sobre el SARS-CoV-2 se desconoce&#46; Sin embargo&#44; existen datos que indicar&#237;an un efecto antiviral directo de los anticalcineur&#237;nicos&#46; Hace ya algunos a&#241;os se puso en evidencia que la sobreexpresi&#243;n de prote&#237;nas no estructurales de CoV &#40;Nsp1&#41; y la infecci&#243;n con SARS-CoV vivo produjo un incremento muy significativo de la se&#241;al a trav&#233;s de la v&#237;a calcineurina&#47;NFAT y un incremento de la IL-2&#44; compatible con la inmunopatog&#233;nesis y disregulaci&#243;n tard&#237;a de las citoquinas observada en pacientes con SARS grave&#46; Contrariamente&#44; la inhibici&#243;n de las ciclofilinas con ciclosporina A bloque&#243; la replicaci&#243;n de todos los g&#233;neros de coronavirus&#44; incluyendo SARS-CoV&#44; human CoV-229E&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Este efecto antiviral de los anticalcineur&#237;nicos&#44; principalmente de la ciclosporina A&#44; ya se hab&#237;a sugerido en el caso de otros virus como el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el balance entre su efecto antiviral y su efecto inmunosupresor no permite&#44; en la mayor&#237;a de los casos&#44; observar un efecto neto antiviral&#46; La informaci&#243;n de la que se dispone en estos momentos no permite afirmar que los anticalcineur&#237;nicos tengan un efecto significativo &#40;positivo o negativo&#41; sobre covid-19&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si efectuamos una divisi&#243;n simple de los pacientes con covid-19&#44; los podemos clasificar en dos&#58; 1&#41; leves&#44; que incluir&#237;a aquellos asintom&#225;ticos o con s&#237;ntomas como fiebre&#44; tos seca&#44; cansancio&#44; etc&#46;&#44; pero sin insuficiencia respiratoria&#59; 2&#41; pacientes con neumon&#237;a e insuficiencia respiratoria&#46; Es evidente que se trata de una clasificaci&#243;n muy simple y que adem&#225;s no tiene en cuenta factores pron&#243;sticos como la linfopenia&#44; LDH&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; pero puede servir para una decisi&#243;n inicial de tratamiento y de ajuste de los anticalcineur&#237;nicos&#46; En los pacientes leves&#44; la recomendaci&#243;n es no modificar los anticalcineur&#237;nicos&#44; a no ser que se utilicen antivirales como ritonavir-lopinavir con una elevada interferencia&#44; particularmente con tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En este caso&#44; la dosificaci&#243;n de tacrolimus puede ser de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; Evidentemente ello requiere un control intensivo de los niveles&#46; Deben valorarse igualmente las interacciones con otros tratamientos &#40;azitromicina&#44; hidroxicloroquina&#44; etc&#46;&#41; que&#44; aunque no obligan a una disminuci&#243;n inicial de las dosis&#44; requieren un control de los niveles de los anticalcineur&#237;nicos&#46; En el caso de los pacientes graves es mejor disminuir o retirar los anticalcineur&#237;nicos&#44; pues evitaremos sus efectos indeseables&#44; las interacciones con otros f&#225;rmacos &#40;en ocasiones m&#250;ltiples&#41; y los ascensos y descensos incontrolados de los niveles &#40;muy dif&#237;ciles de estabilizar en estas situaciones&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Micofenolato mofetilo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MMF es un prof&#225;rmaco que se convierte en &#225;cido micofen&#243;lico &#40;MPA&#41; en el organismo&#46; El metabolismo del MPA implica principalmente la glucuronidaci&#243;n por la enzima uridina 5&#8217;-difosfato-glucuronosiltransferasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El MPA tiene recirculaci&#243;n entero-hep&#225;tica&#44; lo que alarga su vida media&#46; MPA es un inhibidor reversible y no competitivo de la inosina-5&#8217;-monofostato deshidrogenasa &#40;IMPDH&#41;&#46; Inhibe la proliferaci&#243;n de los linfocitos T y B y la producci&#243;n de inmunoglobulinas mediante la depleci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> de guanosina y desoxiguanosina en los linfocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;54</span></a>&#46; Adem&#225;s de esta potente acci&#243;n inmunosupresora&#44; y por tanto facilitadora de infecciones&#44; MPA tiene una amplia actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#47;o en modelos animales frente a diferentes virus&#44; entre los que se incluyen virus del Nilo occidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; de la encefalitis japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; fiebre amarilla y dengue<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; y Chikungunya<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; MPA es tambi&#233;n capaz de inhibir <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la replicaci&#243;n del VHC mediante el incremento de la expresi&#243;n g&#233;nica del interfer&#243;n y mediante la depleci&#243;n de guanosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En relaci&#243;n con los coronavirus&#44; MPA no fue efectivo contra el SARS-CoV en un modelo animal&#44; pero s&#237; contra MERS-CoV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estos efectos antivirales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en modelos animales&#44; la realidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica del trasplante es muy diferente&#44; en la que predomina claramente el efecto inmunosupresor tal y como se ha visto con el VHC y el citomegalovirus&#46; Por tanto&#44; en nuestra opini&#243;n&#44; el MMF se debe retirar si un paciente trasplantado hep&#225;tico presenta infecci&#243;n por SARS-CoV-2 en cualquier fase o gravedad de la enfermedad&#46; Con independencia de su efecto inmunosupresor descrito&#44; puede producir leucopenia&#44; linfopenia&#44; trombocitopenia y aplasia medular&#44; complicaciones que pueden dificultar enormemente la resoluci&#243;n de la infecci&#243;n o poner en riesgo la vida del paciente&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Inhibidores de la m-Tor&#58; sirolimus&#47;everolimus</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sirolimus es un macr&#243;lido&#44; proveniente del actinomiceto <span class="elsevierStyleItalic">Streptomyces hygroscopicus</span> descubierto en la Isla de Pascua &#40;Rapa Nui&#41; entre diciembre de 1964 y febrero de 1965 por la <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Medical Research Expedition</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Es metabolizado por el citocromo p450 3A4 requiriendo ajuste de niveles plasm&#225;ticos&#46; El 90&#37; de sus metabolitos se eliminan por las heces&#46; Para actuar&#44; los inhibidores de mTOR precisan formar un complejo con una inmunofilina&#46; Al igual que tacrolimus&#44; se unen a FKBP-12&#44; pero a diferencia de este&#44; no inhiben la calcineurina sino el <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin&#44;</span> provocando el bloqueo de la se&#241;al desde el receptor de IL-2 inhibiendo la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T y B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El everolimus es un derivado del sirolimus con una semivida de eliminaci&#243;n m&#225;s corta y mayor biodisponibilidad oral&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de mTOR presentan&#44; adem&#225;s de su efecto inmunodepresor&#44; antiproliferativo&#44; etc&#46;&#44; propiedades antivirales&#44; bien demostradas en pacientes trasplantados en cuanto a la prevenci&#243;n y&#47;o tratamiento de infecciones por citomegalovirus o virus BK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Si bien se ha sugerido que a trav&#233;s de las v&#237;as asociadas a los complejos m-Tor 1 y 2 junto con la activaci&#243;n de la prote&#237;na quinasa &#40;AMPK&#41; podr&#237;a tener un efecto antiviral frente a los coronavirus&#44; no existe evidencia cl&#237;nica&#46; Solo un estudio en pacientes con neumon&#237;a e insuficiencia respiratoria por virus influenza hall&#243; una menor duraci&#243;n del cuadro y menos incidencia de fallo multiorg&#225;nico en los pacientes que recibieron rapamicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; No se dispone de evidencia cl&#237;nica para hacer recomendaciones sobre su utilizaci&#243;n en la infecci&#243;n covid-19&#46; Deben valorarse las interacciones farmacol&#243;gicas con otros medicamentos y la posibilidad de leucopenia y linfopenia asociadas&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Propuesta de actuaci&#243;n en pacientes trasplantados hep&#225;ticos y covid-19</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguramente cada uno de los m&#233;dicos que llevan pacientes trasplantados hep&#225;ticos podemos formular una propuesta&#46; La siguiente propuesta solo pretende dar unas l&#237;neas generales de actuaci&#243;n que requerir&#225;n su adaptaci&#243;n a los pacientes&#46; No es lo mismo un trasplantado hep&#225;tico de hace un a&#241;o que otro de hace 10&#44; ni uno con muchas comorbilidades que otro sin&#44; y as&#237; muchas situaciones que obligan a adaptar la inmunosupresi&#243;n a las caracter&#237;sticas de nuestros pacientes&#46; Tal y como hemos mencionado&#44; la propuesta parte de una clasificaci&#243;n muy sencilla pero que permite instaurar el cambio del tratamiento inmunosupresor antes de que se produzcan complicaciones asociadas al mismo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Trasplantados hep&#225;ticos con infecci&#243;n covid-19 asintom&#225;tica o leve</span> &#40;tos seca&#44; odinofagia&#44; anosmia&#44; fiebre&#44; cansancio y en ocasiones diarrea&#41;&#58;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suspender&#47;reducir MMF o everolimus si son parte del tratamiento siempre que sea posible&#44; substituy&#233;ndolos por dosis bajas de prednisona&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vigilar exhaustivamente las interacciones farmacol&#243;gicas&#44; sobre todo en aquellos pacientes con anticalcineur&#237;nicos que reciban antivirales https&#58;&#47;&#47;www&#46;hiv-druginteractions&#46;org&#47;checker</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trasplantados hep&#225;ticos con infecci&#243;n grave &#40;neumon&#237;a en cualquiera de sus fases&#41;&#58;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suspender MMF o everolimus&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir o suspender anticalcineur&#237;nicos y sustituir por corticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tener en cuenta si el paciente ha recibido inmunomoduladores &#40;tipo inhibidores receptor IL-6&#41; al decidir la dosis de corticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vigilar exhaustivamente las interacciones farmacol&#243;gicas&#44; sobre todo en aquellos pacientes que reciban antivirales https&#58;&#47;&#47;www&#46;hiv-druginteractions&#46;org&#47;checker</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n no ha recibido ayudas espec&#237;ficas provenientes de agencias del sector p&#250;blico&#44; sector comercial o entidades sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Autor&#237;a</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales en cada uno de los siguientes aspectos&#58; &#40;1&#41; la concepci&#243;n y el dise&#241;o de la revisi&#243;n&#44; o la adquisici&#243;n de datos&#44; o el an&#225;lisis y la interpretaci&#243;n de los datos&#44; &#40;2&#41; el borrador del art&#237;culo o la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido intelectual&#44; &#40;3&#41; la aprobaci&#243;n definitiva de la versi&#243;n que se presenta&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.gastrohep.2020.06.003
Datos actualizados diariamente
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2024 Octubre 24 2 26
2024 Septiembre 43 2 45
2024 Agosto 43 4 47
2024 Julio 46 2 48
2024 Junio 43 5 48
2024 Mayo 55 5 60
2024 Abril 46 4 50
2024 Marzo 42 2 44
2024 Febrero 48 3 51
2024 Enero 89 8 97
2023 Diciembre 85 6 91
2023 Noviembre 75 3 78
2023 Octubre 74 6 80
2023 Septiembre 58 3 61
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2023 Julio 43 2 45
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2023 Abril 45 0 45
2023 Marzo 48 7 55
2023 Febrero 48 3 51
2023 Enero 47 6 53
2022 Diciembre 37 5 42
2022 Noviembre 43 16 59
2022 Octubre 38 16 54
2022 Septiembre 6 4 10
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2022 Julio 4 1 5
2022 Junio 3 2 5
2022 Mayo 4 0 4
2022 Abril 9 0 9
2022 Marzo 5 0 5
2022 Febrero 7 0 7
2022 Enero 4 0 4
2021 Diciembre 1 0 1
2021 Octubre 0 2 2
2021 Septiembre 2 2 4
2021 Junio 1 2 3
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2021 Marzo 1 2 3
2021 Febrero 5 0 5
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2020 Noviembre 13 9 22
2020 Octubre 3 6 9
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