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Sensibilidad al gluten no celiaca: etiología, diagnóstico diferencial y presentación clínica
Non-celiac gluten sensitivity: Clinical presentation, etiology and differential diagnosis
Marta Expósito Mirandaa,◊, Luz García-Valdésa,◊, Elena Espigares-Rodrígueza,b,d, Ester Leno-Duránc,
Autor para correspondencia
esterleno@ugr.es

Autor para correspondencia.
, Pilar Requenaa,b,d
a Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Granada, Granada, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Madrid, España
c Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Granada, Granada, España
d Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA, Granada, España
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2020
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La prevalencia de esta enfermedad no est&#225; bien definida&#44; si bien un estudio en este sentido determin&#243; que hasta el 13&#37; de la poblaci&#243;n ten&#237;a una sensibilidad al gluten auto-diagnosticada&#44; que adem&#225;s se manifiesta m&#225;s en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Aunque el concepto de SGNC fue acu&#241;ado por primera vez hace m&#225;s de 40 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; aun no existe un consenso claro sobre la etiopatogenia&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento de esta enfermedad&#46; La variedad de s&#237;ntomas&#44; su impacto en la calidad de vida y su estimada elevada prevalencia reflejan la necesidad de estudio&#46; Aunque existe una revisi&#243;n sobre esta enfermedad relativamente reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; esta es poco exhaustiva en&#58; 1&#41; la descripci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; no incluyendo un an&#225;lisis de la prevalencia de los mismos&#44; 2&#41; el diagn&#243;stico diferencial con otras enfermedades relacionadas y 3&#41; la revisi&#243;n de los biomarcadores con utilidad diagn&#243;stica&#46; Por este motivo&#44; el objetivo de este trabajo fue resumir de manera cr&#237;tica la informaci&#243;n cl&#237;nica actual disponible sobre la SGNC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a de la b&#250;squeda bibliogr&#225;fica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda se llev&#243; a cabo en 3 bases de datos diferentes&#58; Medline &#40;a trav&#233;s del buscador de Pubmed&#41;&#44; Scopus y Web of Science&#44; y en todas ellas se siguieron los mismos criterios de b&#250;squeda&#46; En las bases de datos Scopus y Web of Science la b&#250;squeda por defecto se realiza en t&#237;tulo&#44; abstract y keywords&#59; mientras que en Pubmed se efect&#250;a en todos los campos&#46; Por tanto&#44; para aunar criterios&#44; en esta &#250;ltima&#44; se seleccion&#243; la opci&#243;n de realizar la b&#250;squeda en t&#237;tulo y resumen&#46; La b&#250;squeda se realiz&#243; usando el algoritmo siguiente&#58; &#171;non-celiac gluten sensitivity&#187; OR &#171;non-celiac wheat sensitivity&#187;&#46; La b&#250;squeda se realiz&#243; el 22 de febrero de 2021&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron estudios publicados en idioma espa&#241;ol e ingl&#233;s&#44; y se excluyeron art&#237;culos basados en casos inusuales y art&#237;culos centrados exclusivamente en otras enfermedades relacionadas con el gluten&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados y discusi&#243;n</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Etiolog&#237;a de la sensibilidad al gluten no celiaca</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por definici&#243;n&#44; la SGNC consiste en una reacci&#243;n patol&#243;gica a la ingesta de gluten en pacientes sin EC&#46; Pero algunos estudios han demostrado que un cierto n&#250;mero de pacientes diagnosticados con SGNC pueden tolerar la ingesta de gluten&#46; Moleski SM et al&#46; evaluaron los efectos de la ingesta baja &#40;0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; y alta &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; de gluten en pacientes con SGNC&#44; no observando un empeoramiento significativo de los pacientes en comparaci&#243;n con el grupo control sano&#46; Si bien los resultados de este estudio est&#225;n fuertemente limitados por las dosis de gluten en ambos grupos de intervenci&#243;n&#44; muy bajas en comparaci&#243;n con las recomendaciones de los expertos de Salerno &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un objetivo similar&#44; Roncoroni L et al&#46; analizaron la respuesta sintom&#225;tica de 24 pacientes con SGNC a dosis crecientes de gluten&#58; primera semana&#58; 3&#44;4-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#59; segunda semana&#58; 6&#44;7-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#59; y tercera semana&#58; 10-13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#46; Un subgrupo respondi&#243; de forma inmediata y adversa a las dosis bajas&#44; refiriendo un empeoramiento de su bienestar general y su calidad de vida&#59; por el contrario&#44; otros pacientes pudieron enfrentarse a dosis m&#225;s altas sin manifestar ning&#250;n efecto desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De hecho&#44; la evidencia actual nos conduce a pensar que los pacientes con SGNC pueden llevar una dieta menos estricta&#44; en la que algunos de ellos podr&#237;an valorar una ingesta determinada de gluten evitando la aparici&#243;n de s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estos resultados&#44; por otro lado&#44; ponen en evidencia la teor&#237;a etiol&#243;gica de la SGNC&#44; y abren la puerta a otras posibles causas de este trastorno&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Papel de los FODMAP</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FODMAP &#40;oligosac&#225;ridos&#44; disac&#225;ridos&#44; monosac&#225;ridos y polioles fermentables&#41; son hidratos de carbono no digeribles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> que se encuentran en una amplia variedad de alimentos extensamente consumidos como frutas&#44; verduras&#44; legumbres&#44; cereales&#44; l&#225;cteos y derivados&#44; edulcorantes y miel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; La evidencia mostrada por ciertos estudios sugiere que los FODMAP en vez de o adem&#225;s del gluten&#44; podr&#237;an ser el est&#237;mulo que desarrolla la respuesta patol&#243;gica en individuos con SGNC&#46; As&#237;&#44; los s&#237;ntomas gastrointestinales de algunos pacientes con SGNC parecen mejorar al seguir una dieta baja en FODMAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; A su vez&#44; la sensibilidad a los FODMAP podr&#237;a explicar el recrudecimiento de s&#237;ntomas reportado tras la ingesta de harina sin gluten en casi la mitad de sujetos con SGNC en el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">cross-over</span> doble-ciego de Zanini B et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en un estudio donde se compar&#243; el efecto de la ingesta de gluten con el de fructanos &#40;un tipo de FODMAP&#41; en pacientes con SGNC auto-diagnosticada&#44; se observ&#243; que la intensidad de los s&#237;ntomas registrada tras la ingesta de fructanos &#40;puntuaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Gastrointestinal Symptoms Rating Scale</span> &#91;GSRS&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;3&#41; fue mayor que tras la ingesta del gluten &#40;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;1&#41;&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; De hecho&#44; la DSG lleva impl&#237;cita una reducci&#243;n parcial de los FODMAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; ya que se descartan alimentos que los contienen como el trigo o el centeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; lo cual podr&#237;a explicar la mejor&#237;a sintom&#225;tica en pacientes con SGNC al seguir una DSG sin que necesariamente fuese el gluten el origen de la enfermedad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alternativamente&#44; un estudio reciente ha propuesto una etiolog&#237;a multifactorial de la SGNC&#44; con implicaci&#243;n de una respuesta inmune al gluten&#44; una alteraci&#243;n de la microbiota y un efecto de los FODMAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; As&#237;&#44; Dieterich W et al&#46; concluyeron que cuando los pacientes con SGNC reducen la ingesta de FODMAP&#44; la intensidad de sus s&#237;ntomas gastrointestinales disminuye de forma significativa&#44; produciendo una mejora general y del bienestar psicol&#243;gico aumentando esta al excluir tambi&#233;n el gluten de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Finalmente&#44; otra de las posibles hip&#243;tesis planteadas para la etiolog&#237;a de la SGNC por Biesiekierski JR et al&#46; es que el gluten induzca s&#237;ntomas &#250;nicamente en presencia de FODMAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico de la sensibilidad al gluten no celiaca</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; no existen manifestaciones cl&#237;nicas y biomarcadores espec&#237;ficos definidos para el diagn&#243;stico de la SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; En consecuencia&#44; su diagn&#243;stico se basa en criterios de exclusi&#243;n y en la valoraci&#243;n de las respuestas sintom&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; por lo que existe la necesidad de buscar alternativas que faciliten un diagn&#243;stico claro&#44; objetivo y definitivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Pese a todo&#44; el criterio m&#225;s aceptado a d&#237;a de hoy para el diagn&#243;stico de la SGNC es el establecido en el protocolo de los expertos de Salerno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este protocolo no puede utilizarse en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; por su enorme complejidad&#44; pero su valor radica en que permite la selecci&#243;n homog&#233;nea de pacientes para ensayos cl&#237;nicos o estudios observacionales&#44; dada la elevada heterogeneidad de la SGNC&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protocolo de los expertos de Salerno</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso consiste en someter a un paciente que llevar&#225; al menos 6 semanas manteniendo una dieta con gluten &#40;DCG&#41;&#44; a una DSG durante otras 6 semanas&#46; La respuesta cl&#237;nica a esta nueva dieta se evaluar&#225; semanalmente mediante cuestionarios donde el paciente registrar&#225; la puntuaci&#243;n GSRS &#40;con escala modificada&#41; para uno o hasta 3 s&#237;ntomas principales&#44; comparando los s&#237;ntomas basales&#44; anteriores a la DSG&#44; con los que vayan surgiendo durante la DSG&#46; Un paciente se considerar&#225; respondedor cuando se produzca una reducci&#243;n de al menos un 30&#37; de la intensidad de 1-3 s&#237;ntomas principales con respecto al valor basal&#44; o al menos en un s&#237;ntoma sin que exista un empeoramiento en los dem&#225;s s&#237;ntomas&#44; durante como m&#237;nimo 3 de las 6 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; para la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de SGNC en pacientes que responden al tratamiento de DSG&#44; se lleva a cabo un ensayo controlado a doble ciego contra placebo &#40;DCCGP&#44; por el t&#233;rmino en ingl&#233;s&#41;&#44; con ingesta de gluten&#46; El ensayo consiste en ingerir una dosis de gluten de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g al d&#237;a durante una semana mientras se sigue una DSG&#44; seguida de una semana de lavado manteniendo la DSG&#44; y posteriormente&#44; el cruce con placebo junto con la DSG&#46; La evaluaci&#243;n de los s&#237;ntomas en lugar de ser semanal como en el primer paso&#44; en este ensayo es diaria&#46; Al igual que en el paso uno&#44; para identificar al paciente como SGNC &#40;respondedor&#41;&#44; deber&#225; producirse una variaci&#243;n de la intensidad de los s&#237;ntomas de al menos un 30&#37; entre la semana en la que se administra el gluten y la semana en la que se administra el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Limitaciones del protocolo de Salerno</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien esta parece ser la mejor alternativa diagn&#243;stica de SGNC hasta el momento en un contexto de investigaci&#243;n&#44; no est&#225; exenta de limitaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; ya que los resultados de algunos estudios conducen a una dudable fiabilidad de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20&#44;21</span></a>&#46; As&#237;&#44; Elli L et al&#46; demostraron que la mayor&#237;a de los pacientes &#40;75&#44;5&#37;&#41; que sufren s&#237;ntomas gastrointestinales recurrentes&#44; llevan una DCG y previamente se les ha descartado EC y alergia al trigo&#44; responden favorablemente a una DSG&#59; mientras que tan s&#243;lo una minor&#237;a &#40;14&#37; de la cohorte&#41; responde al ensayo DCCGP y son finalmente diagnosticados con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estos resultados van en l&#237;nea con los de Di Stefano M et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y Zanini B et al&#46; publicados en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; en los que partiendo de pacientes que cumpl&#237;an los criterios de Salerno para el diagn&#243;stico de la SGNC y se consideraban respondedores a la DSG&#44; tan solo el 34<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o el 52&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> de los participantes respectivamente fueron finalmente diagnosticados con SGNC tras la prueba ciega de ingesta de gluten&#46; Es cierto que el tama&#241;o muestral de estos 2 &#250;ltimos estudios es reducido&#59; sin embargo&#44; concuerdan con el de Kabbani TA et al&#46;&#44; en el que participaron 238 pacientes con s&#237;ntomas gastrointestinales que responden a la DSG&#44; de los cuales&#44; al enfrentarse a la prueba del gluten&#44; &#250;nicamente el 52&#44;5&#37; fueron diagnosticados con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Una posible explicaci&#243;n para los individuos que responden a la DSG sin tener realmente SGNC &#40;puesto que no responden a la ingesta de gluten&#41;&#44; es que el propio seguimiento m&#233;dico que se establece al participar en el estudio fuese el responsable de la mejor&#237;a cl&#237;nica en pacientes con una enfermedad funcional digestiva no relacionada con el gluten&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra limitaci&#243;n observada en el diagn&#243;stico de la SGNC siguiendo el protocolo de Salerno es el efecto &#171;nocebo&#187;&#44; seg&#250;n el cual los pacientes podr&#237;an anticiparse a las posibles consecuencias de la prueba ciega del gluten y mostrar sintomatolog&#237;a en respuesta al placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12&#44;15&#44;20&#44;21</span></a>&#46; En una l&#237;nea similar&#44; en el estudio realizado por Zanini B et al&#46; en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; en el cual participaban sujetos SGNC que llevaban una DSG por considerarse respondedores de la misma&#44; el 16&#37; de la muestra no reaccion&#243; a ninguna de las ingestas ciegas&#44; placebo o gluten&#44; lo que sugiere que los s&#237;ntomas de la vida cotidiana al ingerir gluten podr&#237;an ser una consecuencia de una anticipaci&#243;n psicol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados junto a la creciente evidencia de un posible papel de los FODMAP en la etiolog&#237;a de la enfermedad &#40;c&#243;mo se ha descrito anteriormente&#41;&#44; han debilitado el empleo del t&#233;rmino SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;12&#44;14&#44;16</span></a> y han hecho que cada vez m&#225;s investigadores se inclinen a denominar este trastorno como sensibilidad al trigo no celiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Diferenciaci&#243;n cl&#237;nica y diagn&#243;stica con otras enfermedades</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sensibilidad al gluten no celiaca y enfermedad celiaca</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; las manifestaciones de la EC y la SGNC son similares&#44; lo que en determinadas circunstancias puede suponer un desaf&#237;o en el diagn&#243;stico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11</span></a>&#44; teniendo como consecuencia que pacientes con SGNC sean equ&#237;vocamente diagnosticados con EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; As&#237;&#44; la respuesta favorable a una DSG es com&#250;n en EC y SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;24</span></a>&#46; No obstante&#44; en el diagn&#243;stico inicial se han observado diferencias en la prevalencia de la sintomatolog&#237;a intestinal y extraintestinal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; la SGNC presenta mayor prevalencia de episodios de dolor y distensi&#243;n abdominal&#44; as&#237; como fatiga&#44; cefalea y confusi&#243;n mental <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#59; por otro lado&#44; en la EC se observ&#243; mayor prevalencia de d&#233;ficit nutricionales asociados a una malabsorci&#243;n de nutrientes como anemia y osteoporosis&#44; as&#237; como diarrea cr&#243;nica y p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9&#44;25</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; al reintroducir el gluten en la dieta de pacientes con SGNC&#44; estos desarrollaron s&#237;ntomas m&#250;sculo esquel&#233;ticos&#44; cardiovasculares y gastrointestinales con mayor intensidad que los pacientes con EC o controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este &#250;ltimo estudio debe interpretarse con precauci&#243;n&#44; ya que solo los pacientes con EC que no presentaron s&#237;ntomas graves fueron incluidos y los sujetos con SGNC no ten&#237;an un diagn&#243;stico confirmado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los factores gen&#233;ticos&#44; es ampliamente aceptada una relaci&#243;n de los genotipos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 con el riesgo de sufrir EC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15&#44;27</span></a>&#44; estando presente en un 95&#37; de los pacientes con EC&#46; Sin embargo&#44; su asociaci&#243;n con la detecci&#243;n de la SGNC no est&#225; clara&#46; Por un lado&#44; se ha detectado una prevalencia de HLA-DQ2 y DQ8 en sujetos con SGNC que va desde un 32&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> hasta un 53&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y algunos estudios sugieren la detecci&#243;n de HLA-DQ2 y DQ8 como un posible marcador de SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;27</span></a>&#46; Por el contrario&#44; otros estudios han propuesto la ausencia de este genotipo como un factor diagn&#243;stico de pacientes con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11</span></a>&#46; Para ello se basan en que la prevalencia de este tipo de genotipo en la poblaci&#243;n general &#40;30-40&#37;&#41; es similar o solo ligeramente inferior a la encontrada en los pacientes con SGNC&#46; Adem&#225;s&#44; estos valores algo mayores en los pacientes con SGNC podr&#237;an deberse a un sesgo de selecci&#243;n&#44; ya que entre el 12 y el 25&#37; de los pacientes con SGNC tienen familiares de primer o segundo grado con EC y&#44; por tanto&#44; con genotipo HLA-DQ2 y DQ8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#44;15&#44;28</span></a>&#44; lo cual podr&#237;a favorecer una mayor consulta al cl&#237;nico y una mayor probabilidad de diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los grandes rasgos diferenciales de EC y SGNC es el estado de las vellosidades intestinales&#46; En el caso de los pacientes con SGNC&#44; las vellosidades suelen encontrarse en buen estado&#46; De hecho&#44; en m&#225;s de la mitad de los pacientes son normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;15&#44;29&#44;30</span></a>&#44; existiendo bastante consenso en la literatura sobre esto&#46; En consonancia con esto&#44; en un estudio muy reciente no se encontraron diferencias en los niveles s&#233;ricos de marcadores de da&#241;o epitelial &#40;ocludina&#44; claudina-1&#44; porte&#237;na de uni&#243;n a lipopolisac&#225;rido&#44; prote&#237;na de uni&#243;n a &#225;cidos grasos intestinal&#44; p&#233;ptidos de la familia de la zonulina&#41; entre pacientes con SGNC y controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Una posible explicaci&#243;n es el menor grado de inflamaci&#243;n encontrado en pacientes con SGNC comparados con pacientes con EC&#46; As&#237;&#44; estudios de inmuno-histoqu&#237;mica de la mucosa intestinal mostraron que los pacientes con SGNC ten&#237;an una mayor producci&#243;n de algunas citoquinas que los controles&#44; pero menor que los pacientes con EC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; De manera similar&#44; un estudio reciente realizado con microscopio electr&#243;nico de transmisi&#243;n s&#237; ha reportado cierto nivel de da&#241;o en la barrera intestinal de pacientes con SGNC&#44; comparado con controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; pero a un nivel menor que en los pacientes con EC no tratada&#46; Hasta donde las autoras de esta revisi&#243;n han podido saber&#44; solo hay un estudio que haya mostrado niveles similares de permeabilidad intestinal entre pacientes con SGNC y EC activa&#44; siendo en ambas condiciones mayores que los de los controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; cabe destacar que fue un estudio <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de bajo tama&#241;o muestral &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 para cada grupo&#41; realizado con explantes de biopsias duodenales en los que se midi&#243; la permeabilidad intestinal tras incubaci&#243;n con gliadina&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto un modelo de diagn&#243;stico diferencial de la EC y la SGNC&#44; que se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> y en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; adaptado del propuesto por Kabbani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y que intenta minimizar el n&#250;mero de pruebas invasivas&#46; El protocolo var&#237;a seg&#250;n la dieta del paciente&#46; Si no ha iniciado a&#250;n una DSG&#44; el diagn&#243;stico comienza con una prueba serol&#243;gica de EC&#44; la cual detecta anticuerpos anti-transglutaminasa tisular IgA o anticuerpos anti-p&#233;ptidos desaminados de gliadina IgA&#47;IgG&#46; Se estima que alrededor del 2-15&#37; de pacientes con EC tienen una serolog&#237;a negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En SGNC se ha reportado serolog&#237;a negativa para anticuerpos anti-transglutaminasa tisular IgA y resultados variables anticuerpos anti-p&#233;ptidos desaminados de gliadina IgA&#47;IgG &#40;revisado en Elli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y detallado en el apartado Histolog&#237;a asociada a la SGNC&#41;&#46; Dependiendo del resultado&#44; se siguen 3 estrategias diagn&#243;sticas&#59; as&#237; los valores que dupliquen el rango superior normal son considerados compatibles con la EC y se procede a realizar una biopsia para confirmar el diagn&#243;stico&#46; Con una serolog&#237;a positiva&#44; pero que no alcance el doble de lo normal&#44; se analizan los genotipos HLA-DQ2 y DQ8&#44; y si no se detectan&#44; este resultado ser&#237;a compatible con un diagn&#243;stico de SGNC&#46; Los pacientes que presentan una serolog&#237;a negativa junto con la ausencia de factores de riesgo para la EC y sin s&#237;ntomas compatibles con una enteropat&#237;a&#44; son diagnosticados como SGNC con una especificidad de diagn&#243;stico del 100&#37; y la raz&#243;n de verosimilitud positiva del 80&#44;9&#37;&#46; Por &#250;ltimo&#44; si el paciente ya hab&#237;a iniciado una DSG se realiza un an&#225;lisis del genotipo asociado con la EC&#44; la ausencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 determina un diagn&#243;stico compatible con SGNC&#46; As&#237;&#44; siguiendo este modelo&#44; los autores encontraron una elevada especificidad en el diagn&#243;stico evitando en determinados casos la realizaci&#243;n de una endoscopia en el diagn&#243;stico de SGNC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sensibilidad al gluten no celiaca&#44; alergia al trigo y s&#237;ndrome de intestino irritable</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras enfermedades relacionadas con el gluten y que deben excluirse para el diagn&#243;stico diferencial de SGNC son la alergia al trigo y el s&#237;ndrome de intestino irritable &#40;SII&#41;&#46; La alergia al trigo representa otro tipo de reacci&#243;n inmunol&#243;gica adversa a la ingesti&#243;n de prote&#237;nas presentes en el trigo y otros cereales&#46; Las IgE median la respuesta inflamatoria a diferentes prote&#237;nas alerg&#233;nicas &#40;alfa-amilasa&#47;inhibidor de tripsina&#44; prote&#237;na de transferencia de l&#237;pidos no espec&#237;fica&#44; gliadinas y gluteninas de elevado peso molecular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de esta enfermedad se basa convencionalmente en una prueba de punci&#243;n cut&#225;nea&#44; una prueba de anticuerpos IgE y en pruebas funcionales&#44; tales como la prueba bronquial para el asma del panadero&#44; el ensayo controlado a doble ciego contra placebo o la provocaci&#243;n oral con alimentos&#46; Pero ninguna de ellas est&#225; exenta de inconvenientes&#46; Las 2 primeras tienen una insatisfactoria predictibilidad diagn&#243;stica&#46; Y las pruebas funcionales poseen un riesgo de reacciones severas&#44; as&#237; como dificultad para utilizarlas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Como alternativa surge la prueba de activaci&#243;n de bas&#243;filos por citometr&#237;a de flujo&#44; una t&#233;cnica funcional <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que se utiliza cada vez m&#225;s para el diagn&#243;stico de la alergia alimentaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a de la SGNC se solapa tambi&#233;n con la del SII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;40</span></a>&#44; una condici&#243;n compleja y multifactorial de a veces dif&#237;cil diagn&#243;stico&#44; ya que se confunde con formas at&#237;picas o atenuadas de la enfermedad inflamatoria intestinal o la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El SII se caracteriza por la presencia recurrente de dolor abdominal asociado a alteraciones del ritmo en las deposiciones&#44; frecuente hinchaz&#243;n y distensi&#243;n abdominal&#44; con s&#237;ntomas iniciados al menos 6 meses antes del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;43</span></a>&#46; Actualmente se utiliza el criterio de Roma IV para el diagn&#243;stico del SII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; con presencia de dolor abdominal recurrente presente al menos un d&#237;a a la semana en los &#250;ltimos 3 meses&#44; con 2 o m&#225;s de las siguientes caracter&#237;sticas&#58; 1&#41; Asociado a defecaci&#243;n&#59; 2&#41; Relacionado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones&#44; y 3&#41; Relacionado con un cambio en la consistencia de las deposiciones&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Histolog&#237;a asociada a la sensibilidad al gluten no celiaca</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no existe un indicador histol&#243;gico riguroso para el diagn&#243;stico de la SGNC&#46; La biopsia duodenal se considera &#250;til para confirmar una EC seronegativa&#44; pero no para diagnosticar la SGNC&#44; ya que como se mencionaba anteriormente&#44; en la mayor&#237;a de pacientes la arquitectura intestinal est&#225; intacta&#46; Igualmente&#44; se ha descrito que un estudio inmuno-histoqu&#237;mico de la mucosa puede permitir detectar m&#225;s casos de EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; pero no de SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Si bien existe controversia sobre los hallazgos inmuno-histoqu&#237;micos en la SGNC&#44; puesto que existen estudios que demuestran cierta activaci&#243;n inmunitaria en la mucosa de pacientes con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;33&#44;46</span></a>&#46; Puede ser que la activaci&#243;n inmunitaria sea espec&#237;fica de linaje inmunitario y dependiendo de los marcadores analizados en el estudio&#44; se detecte o no&#46; As&#237; por ejemplo no se han encontrado diferencias en la expresi&#243;n mucosa de IL-17A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; IL-2 e IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a> entre pacientes con SGNC y controles&#44; pero s&#237; en la expresi&#243;n de TNF&#44; IL-1&#946;&#44; IL-12 e IL-15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por otro lado&#44; es interesante destacar que tras la ingesta de gluten&#44; los pacientes con SGNC s&#237; responden con una mayor expresi&#243;n de IFN-&#947; en la mucosa rectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;48</span></a>&#46; Esto pone de manifiesto la importancia de la selecci&#243;n de pacientes con un diagn&#243;stico correcto y que se encuentren en la misma condici&#243;n con respecto a la ingesta de gluten&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la infiltraci&#243;n de linfocitos intraepiteliales&#44; hay resultados contradictorios en la literatura cient&#237;fica&#44; que muestran que no hay diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> o s&#237; las hay<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> en el contaje de dichos linfocitos entre pacientes con SGNC y controles sanos&#46; Esto sugiere que&#44; si bien la citometr&#237;a de flujo de la biopsia duodenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> parece ser muy &#250;til en la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de la EC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;50</span></a>&#44; existiendo un perfil en estos pacientes con predominio de linfocitos T con receptor &#947;&#948;<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; se requieren m&#225;s estudios para confirmar su utilidad en el diagn&#243;stico de la SGNC&#46; Especialmente teniendo en cuenta que estas t&#233;cnicas no son coste-efectivas para el diagn&#243;stico diferencial en el caso de pacientes con test gen&#233;tico negativo&#44; ya que la EC queda pr&#225;cticamente descartada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en la valoraci&#243;n de la histolog&#237;a en el estudio de un paciente con sospecha de SGNC es fundamental tambi&#233;n descartar otras causas posibles de aumento de linfocitos intraepiteliales sin que ocurra alteraci&#243;n de las vellosidades como pueden ser las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pilory</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Giardia lamblia</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Cryptosporidium</span> &#40;revisado en Brown et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Biomarcadores de la sensibilidad al gluten no celiaca</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desconocimiento parcial de la fisiopatolog&#237;a y etiolog&#237;a de la SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; las limitaciones del protocolo de Salerno para el diagn&#243;stico de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y las similitudes cl&#237;nicas con otras enfermedades cuyos diagn&#243;sticos se confunden&#44; hace ineludible la b&#250;squeda de biomarcadores espec&#237;ficos y discriminativos de la SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Anticuerpos antigliadina</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gliadina&#44; una de las prote&#237;nas que constituyen el gluten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; es reconocida como desencadenante de los s&#237;ntomas de la EC y la SGNC&#46; Pero existen resultados contradictorios sobre la utilidad de los anticuerpos antigliadina &#40;AGA&#41; en el diagn&#243;stico de la SGNC&#46; Por un lado&#44; se ha observado positividad para estos anticuerpos en sujetos diagnosticados con SGNC&#44; con prevalencias que oscilan entre el 6 y el 40&#37; para AGA-IgA y entre el 25 y el 55&#37; para AGA-IgG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;23</span></a>&#44; Adem&#225;s&#44; se ha visto que la tasa de positividad entre los pacientes con SGNC fue mayor que entre otros con enteritis microsc&#243;pica no relacionada con el gluten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se han observado diferencias no significativas al comparar la positividad de estos anticuerpos en pacientes con SGNC con controles sanos &#40;17&#44;9 vs&#46; 12&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; se ha visto una baja sensibilidad &#40;59&#44;3&#37; AGA-IgA&#59; 83&#44;1&#37; AGA-IgG&#41; y especificidad &#40;61&#44;8&#37; AGA-IgA&#59; 42&#44;6&#37; AGA-IgG&#41; para los AGA como marcador diagn&#243;stico de la SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inconsistencia de estos resultados podr&#237;a deberse a varios motivos&#44; como el diferente tama&#241;o muestral&#44; los criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n empleados por los investigadores&#44; o bien el seguimiento m&#225;s o menos estricto del protocolo de Salerno para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; en el estudio multic&#233;ntrico de Volta U et al&#46; con 486 participantes&#44; se encontr&#243; una baja prevalencia de anticuerpos anti-AGA positivos&#44; pero muchos de los pacientes ya manten&#237;an una DSG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; Caio G et al&#46; estudiaron el efecto de una DSG seguida durante 6 meses en 44 pacientes con SGNC&#44; con niveles basales positivos para AGA-IgG&#46; Tras el seguimiento&#44; solo 3 de ellos &#40;6&#44;8&#37; de la cohorte&#41; mantuvieron los niveles de AGA-IgG positivos&#44; un bajo cumplimiento de la dieta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el grupo de EC&#44; los AGA-IgG se mantuvieron tras el periodo de DSG&#44; indistintamente de la adherencia o la respuesta cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Zonulina</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gliadina es responsable de la liberaci&#243;n de zonulina&#44; una prote&#237;na monocatenaria que act&#250;a sobre las c&#233;lulas epiteliales aumentando as&#237; la permeabilidad intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Los niveles de zonulina se encontraron elevados en pacientes con SGNC y EC&#44; comparado con controles asintom&#225;ticos y pacientes con s&#237;ndrome del intestino irritable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Se estudi&#243; tambi&#233;n el efecto de la abstenci&#243;n de gluten en los niveles de zonulina&#44; pero la disminuci&#243;n no fue significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En el mismo estudio se observ&#243; una correlaci&#243;n positiva entre los niveles s&#233;ricos de zonulina y los s&#237;ntomas de dolor abdominal&#44; la gravedad y frecuencia de la distensi&#243;n abdominal&#44; la ansiedad&#44; y una correlaci&#243;n inversa con la calidad de vida&#46; Y su validez como marcador diagn&#243;stico fue elevado&#44; con un &#225;rea bajo la curva de 0&#44;865&#44; con una especificidad del 88&#37; para una concentraci&#243;n s&#233;rica l&#237;mite de 10&#44;3-10&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Prueba ALCAT</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALCAT 5 es una prueba <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en la que se exponen neutr&#243;filos a extractos de cereales con gluten &#40;trigo&#44; centeno&#44; cebada y avena&#41; con el objetivo de medir el efecto t&#243;xico de este hacia esas c&#233;lulas&#46; Cuando el tama&#241;o&#44; el volumen o la forma de los neutr&#243;filos cambian&#44; respecto a las caracter&#237;sticas basales&#44; la prueba se considera positiva&#46; Se evalu&#243; esta prueba en 25 sujetos con s&#237;ntomas abdominales de los cuales 13 fueron diagnosticados con SGNC siguiendo el protocolo de Salerno&#46; La prueba ALCAT 5 tuvo una sensibilidad del 81&#37; y una especificidad del 22&#44;2&#37;&#44; siendo as&#237; el valor predictivo positivo del 65&#37; y el valor predictivo negativo del 40&#37;&#46; Estos resultados evidencian el valor de esta prueba como complemento en la sospecha cl&#237;nica de SGNC&#44; sin embargo&#44; este estudio estuvo fuertemente limitado por la ausencia de un grupo de control sano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Micro-ARN</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los micro-ARN &#40;miARN&#41; son secuencias de ARN cortas involucradas en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de genes y en el control de las funciones celulares&#46; Recientemente&#44; Clemente E et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; identificaron en biopsias duodenales 7 miARN diferenciales cuya expresi&#243;n en pacientes con SGNC es mayor que la observada en los que presentan la EC&#46; Entre ellos&#44; se consideraron con mayor valor predictivo hsa-miR-19b-3p y hsa-miR-30e-5p&#46; Utilizando solamente el primer marcador&#44; el 70&#44;4&#37; de los pacientes fueron reclasificados en el grupo de SGNC&#46; A su vez&#44; hsa-miR-30e-5p fue el m&#225;s predictivo en el diagn&#243;stico diferencial de SGNC y EC&#44; ya que&#44; bas&#225;ndose en su expresi&#243;n&#44; el 74&#44;1&#37; de los pacientes se incluyeron en el grupo de SGNC&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto que la alteraci&#243;n de la tolerancia inmunol&#243;gica podr&#237;a causar la SGNC&#44; debido a un aumento de la respuesta inflamatoria mediada por los miARN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Siguiendo con esta hip&#243;tesis&#44; otros trabajos tambi&#233;n han relacionado las enfermedades autoinmunes con la SGNC&#44; encontr&#225;ndose coexistencia de ambas en un 14&#37; de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">ARN largo no codificante &#40;lncARN&#41;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de ampliar los biomarcadores para el diagn&#243;stico de SGNC&#44; Efthymakis K et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; identificaron 300 secuencias de ARN expresadas diferencialmente en la mucosa intestinal de pacientes con SGNC en comparaci&#243;n con controles&#46; La mayor&#237;a de estas secuencias correspondieron a lncARN y en menor parte a ARN codificador de prote&#237;nas&#46; Actualmente&#44; las funciones de lncARN son poco conocidas&#59; los autores sugieren que pueden estar implicados tanto en respuestas inflamatorias como en la modulaci&#243;n del sistema inmunol&#243;gico&#44; por lo cual&#44; su expresi&#243;n puede alterarse en enfermedades autoinmunes&#46; Este estudio refuerza el papel del sistema inmunol&#243;gico en la SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Citoquinas diferenciales de la sensibilidad al gluten no celiaca</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de Masaebi F et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; proponen las citoquinas medidas en suero como biomarcadores en el diagn&#243;stico de la EC y la SGNC&#46; Ellos encontraron que la IL-8 era la citoquina con mayor valor predictivo positivo para distinguir la EC de la SGNC&#46; Esto es coherente con otros estudios que mostraron que&#44; entre varias citoquinas analizadas&#44; la IL-8 fue la &#250;nica con mayor concentraci&#243;n en pacientes con EC que en aquellos con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; no existiendo diferencias en los valores s&#233;ricos de esta citoquina entre pacientes con SGNC y controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Y con otro estudio de inmuno-histoqu&#237;mica que encontr&#243; el mismo resultado para el an&#225;lisis de expresi&#243;n de IL-8 en mucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra citoquina inflamatoria con posible relaci&#243;n con la SGNC es la CXL10&#46; En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de Valerii MC et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; se cultivaron c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica procedentes de pacientes con SGNC con extractos de prote&#237;nas de diferentes cereales y se observ&#243; un aumento en la secreci&#243;n de CXL10&#46; Sin embargo&#44; los datos de este estudio no fueron homog&#233;neos ni en pacientes con SGNC&#44; ni en controles&#44; y solo se analiz&#243; esta citoquina&#46;</p></span></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">S&#237;ntomas y signos en pacientes con sensibilidad al gluten no celiaca</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">S&#237;ntomas gastrointestinales</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes diagnosticados con SGNC sufren alg&#250;n s&#237;ntoma intestinal&#44; y m&#225;s de la mitad padecen 2 o m&#225;s&#44; siendo el dolor abdominal el m&#225;s frecuente de ellos&#44; padeci&#233;ndolo entre el 33 y el 84&#44;1&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11&#44;16&#44;24&#44;30</span></a>&#46; Otros s&#237;ntomas gastrointestinales frecuentes son distensi&#243;n abdominal&#44; diarrea&#44; estre&#241;imiento&#44; gases o flatulencia y dolor epig&#225;strico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;23&#44;24&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a cu&#225;les son los s&#237;ntomas percibidos como m&#225;s graves por los pacientes&#44; Elli L et al&#46; registraron como m&#225;s intensos &#40;medidos en escala del 1 al 10&#41; la distensi&#243;n abdominal &#40;8&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&#41;&#44; la plenitud posprandial &#40;6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;0&#41;&#44; la saciedad precoz &#40;6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&#41;&#44; y el dolor abdominal &#40;5&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en un ensayo <span class="elsevierStyleItalic">cross-over</span> doble ciego de DCG&#47;DSG en pacientes diagnosticados con SGNC llevado a cabo por Zanini B et al&#46;&#44; se observ&#243; que aquellos que identificaron correctamente la dieta con gluten en base a sus s&#237;ntomas&#44; describieron la intensidad de estos &#40;medida con la escala GSRS&#44; de 1 a 7&#41; de la siguiente forma&#58; indigesti&#243;n&#44; 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&#59; diarrea&#44; 2&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&#59; estre&#241;imiento&#44; 2&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&#59; dolor&#44; 2&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0 y reflujo&#44; 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">S&#237;ntomas extraintestinales</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas extraintestinales son frecuentes en los pacientes diagnosticados con SGNC&#44; con porcentajes descritos del 76&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y hasta del 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los m&#225;s comunes son&#58; fatiga&#44; confusi&#243;n mental y dolor de cabeza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11&#44;24&#44;29</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han descrito tambi&#233;n como s&#237;ntomas extraintestinales el malestar general&#44; la ansiedad&#47;depresi&#243;n y el dolor articular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;11&#44;16&#44;30</span></a>&#46; Y se cree que los factores psicol&#243;gicos o psicosom&#225;ticos como ansiedad o s&#237;ntomas depresivos podr&#237;an tambi&#233;n afectar a los s&#237;ntomas intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Tiempo de comienzo de los s&#237;ntomas tras la ingesta de gluten</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volta U et al&#46; registraron que en m&#225;s de la mitad de los pacientes con SGNC&#44; la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas se daba en las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a la ingesta de gluten&#59; en aproximadamente el 40&#37; de ellos&#44; entre 6 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s&#59; y en menos del 10&#37;&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la ingesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estos datos concuerdan con el estudio de Croall ID et al&#46; en el que los s&#237;ntomas aparecieron durante las primeras 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la ingesta de gluten en el 87&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Estado nutricional</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado nutricional de pacientes con SGNC puede estar alterado&#46; En pacientes con sospecha de SGNC se han observado niveles bajos de ferritina&#44; &#225;cido f&#243;lico y vitamina D en el 23&#44; 5 y 11&#37; de los sujetos&#44; respectivamente&#44; mientras que el 24&#37; de los pacientes presentaron anemia&#44; en la mayor&#237;a de los casos ferrop&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En otro estudio&#44; un 18&#44;4&#37; de los pacientes con SGNC present&#243; alguna deficiencia de nutrientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s de esto&#44; se estim&#243; p&#233;rdida de peso en un 35&#37; de los pacientes con SGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Es importante destacar que la restricci&#243;n diet&#233;tica y exclusi&#243;n de alimentos a la que se someten los pacientes con SGNC es la causa de la frecuente p&#233;rdida de peso y de algunas de las deficiencias nutricionales&#44; ya que en la SGNC no hay una malabsorci&#243;n de los nutrientes al mantenerse la arquitectura del epitelio intestinal&#46; Por tanto&#44; estos tratamientos diet&#233;ticos deber&#237;an estar prescritos y controlados por sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con SGNC constituyen un grupo heterog&#233;neo&#44; en el que se han observado diferencias interindividuales&#44; pero en los que el dolor abdominal y la fatiga son los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes&#46; Adem&#225;s&#44; la heterogeneidad en la respuesta a la DSG hace sospechar otros posibles mecanismos etiopatog&#233;nicos&#44; incluyendo una posible respuesta a otros componentes del trigo&#44; por lo que el t&#233;rmino &#171;sensibilidad al trigo no celiaca&#187; 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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Serolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Punci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo con DSG&#47;DCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otras pruebas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ATGA&#47;APDG positiva&#40;negativo en 2-15&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Haplotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8 positivo en el 95&#37; de los casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presencia de atrofia duodenal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> en adultos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Test negativo &#40;No se usa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DCCGP favorable &#40;se usa en pacientes predispuestos gen&#233;ticamente que siguen una DSG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfograma intraepitelial por citometr&#237;a de flujo indicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alergia al trigo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IgE positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No se usa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estrictamente indicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones cut&#225;neas contra al&#233;rgenos &#40;baja sensibilidad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DCCGP favorable &#40;a&#250;n se considera el <span class="elsevierStyleItalic">gold estandard&#44;</span> aunque potencialmente peligroso para el paciente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prueba bronquial&#44; POA&#44; prueba de activaci&#243;n de bas&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">SGNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ATGA negativaAPDG&#47;AGA variable&#58;IgG&#58; 25-55&#37;IgA&#58; 6-40&#37;Prueba IgE negativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Haplotipos HLA-DQ2 y&#47;o HLA-DQ8 negativo &#40;positivo en 30-50&#37; de los casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No estrictamente indicado&#46; Vellosidades sin alteraciones&#46; Incremento moderado de linfocitos intraepiteliales&#47;inflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Test negativo &#40;no se usa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DCCGP favorable <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gold standard&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Linfograma intraepitelial por citometr&#237;a de flujo &#40;no se usa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.gastrohep.2022.10.001
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