Monitorización terapéutica de los fármacos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Documento de Posicionamiento del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

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Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes tratados con anti-TNF no presenta respuesta primaria (NRP) y, hasta 50% de los sujetos, desarrolla una pérdida de respuesta secundaria (PRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">1</a>. De forma simplificada, esto puede deberse a una exposición insuficiente al fármaco por un rápido consumo de este (fallo farmacocinético) provocado por una elevada carga inflamatoria, una afectación intestinal extensa, la presencia de hipoalbuminemia o de anticuerpos antifármaco (AAF) (fallo inmunogénico); o bien, debido a procesos inflamatorios, probablemente relacionados con una vía inflamatoria alternativa (fallo farmacodinámico).En los últimos años, se ha producido un cambio en los objetivos terapéuticos en la EII. Actualmente, se recomienda tratar no solo para obtener la remisión de los síntomas sino también para alcanzar la remisión endoscópica de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Este cambio de paradigma implica la utilización de datos biológicos y morfológicos que condicionarán el uso de los fármacos en una medicina más personalizada. En este sentido, parece existir una correlación clara entre las concentraciones de los fármacos biológicos y la respuesta clínica y endoscópica obtenida. Este hecho ha motivado explorar la utilidad de diferentes estrategias de monitorización del tratamiento biológico para mejorar su efectividad y seguridad.De forma muy resumida, existen dos abordajes posibles. La monitorización reactiva implica determinar niveles del fármaco y AAF en el paciente que presenta una PRS con el fin de orientar el cambio del tratamiento (intensificación o elección de un nuevo fármaco). La estrategia proactiva propone monitorizar los niveles de medicamentos, con independencia de la actividad clínica y/o biológica y realizar ajustes de dosis con el fin de alcanzar un determinado nivel prefijado. La finalidad última de la estrategia proactiva es mejorar la tasa de respuesta durante la inducción, prevenir la recidiva clínica y/o realizar una retirada más segura del fármaco inmunosupresor (IMS).En el presente documento, un equipo amplio de expertos en monitorización terapéutica de biológicos, formado por especialistas en gastroenterología y farmacia, ha participado en la elaboración de estas recomendaciones del Grupo de Trabajo Español de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa. En este, se revisan las técnicas actualmente disponibles para la monitorización de biológicos y anticuerpos (Ac), así como sus posibles aplicaciones en los diferentes escenarios de práctica clínica en la EII.Técnicas de monitorización¿Qué técnicas están disponibles para la determinación de las concentraciones séricas de fármacos biológicos?La monitorización terapéutica de biológicos en la EII supone un desafío, en gran medida, debido a la falta de estandarización de los métodos analíticos para la determinación de las concentraciones del fármaco y de sus AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">2,3</a>. El desarrollo y validación de las técnicas analíticas se ha realizado principalmente para infliximab y adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">2–4</a> y, posteriormente, se ha adaptado para vedolizumab y ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">2,5,6</a>.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume el fundamento técnico y las principales características operativas para cada uno de los métodos utilizados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>¿Son intercambiables las diferentes técnicas de laboratorio?Las técnicas utilizadas para determinar niveles de anti-TNF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) muestran una excelente correlación lineal entre ellas (R2 = 0,97 a 0,99)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">7</a> y, al compararlas entre sí, se han informado pequeñas diferencias (entre 0,48 y 1,55μg/mL)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035">8–11</a>. Por otro lado, existen variaciones significativas entre las concentraciones obtenidas a lo largo de un día, en días distintos o entre individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">4</a>. Respecto a ustekinumab y vedolizumab, los estudios comparativos entre técnicas analíticas son escasos, aunque, con los datos disponibles, no se deberían considerar intercambiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">12</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0010"></elsevierMultimedia>¿Qué son los anticuerpos antifármaco neutralizantes y no neutralizantes?Los fármacos biológicos utilizados en EII son Ac monoclonales con una estructura de inmunoglobulina (Ig) G1. Estas proteínas presentan inmunogenicidad e inducen una respuesta de Ac contra ellas, ya que el organismo las detecta como moléculas extrañas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000">1,2,4,5,13</a>.Las consecuencias clínicas de la formación de Ac frente a los fármacos biológicos dependen del epítopo del AAF. Los Ac neutralizantes se unen al sitio activo del fármaco inhibiendo su mecanismo de acción. Por el contrario, los Ac no neutralizantes son aquellos cuyo epítopo es la región constante de la Ig por lo que se unen al fármaco sin neutralizarlo. En ambos casos, la cinética del medicamento se ve modificada, ya que la formación de inmunocomplejos fármaco-AAF acelera su eliminación afectando a la eficacia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">14</a>. La prevalencia de AAF frente a los diferentes fármacos es variable y depende de la técnica analítica empleada. Las moléculas con estructura quimérica (infliximab) presentan tasas superiores (17-70%) que aquellas con estructura humanizada o humana: 12,7-25,0% para adalimumab, 2,8-21,8% para golimumab, 4,0-8,0% para vedolizumab y 2,3-5,7% para ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020">5,6,15</a>. Otros factores que aumentan el desarrollo de AAF son la administración subcutánea (sc), la elevada masa corporal y la presencia de concentraciones plasmáticas bajas de los fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1075">16,17</a>.¿Qué técnicas se utilizan para determinar anticuerpo antifármaco?La técnica ideal debería ser sensible, específica y capaz de detectar AAF en presencia de fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Existen dos grupos de técnicas en función de su capacidad para detectar AAF en presencia de concentraciones detectables del medicamento. Las técnicas tolerantes a fármaco cuantifican AAF cuando el biológico se encuentra en concentraciones medibles (p. ej., técnicas ELISA que usan una cadena lambda antihumana)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">18</a>. 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En cambio, durante el mantenimiento, el uso de un ensayo sensible a fármaco sería suficiente, ya que los AAF podrían ser no neutralizantes o transitorios, aunque su relevancia clínica aún es incierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105">22</a>.¿Cómo se interpretan las concentraciones de fármacos biológicos y anticuerpos?El ensayo por ELISA es la técnica analítica más utilizada y fácil de implementar en la práctica clínica debido a su alta sensibilidad, bajo coste y características operativas. Además, es la técnica empleada en la mayoría de los estudios que caracterizan el margen terapéutico de estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">2,5,12,13</a>. La mayoría de los kits ELISA comercializados han demostrado una aceptable precisión, especificidad, reproducibilidad, correlación interclase y concordancia con los valores objetivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110">23–25</a>. Como limitaciones, es una técnica sensible al fármaco y es incapaz de detectar Ac monoméricos. Por ello, la técnica ELISA presenta un alto porcentaje de falsos negativos de AAF. Esto podría no tener relevancia clínica debido a que estos únicamente son importantes (al menos en el mantenimiento) con un título elevado y estos valores altos sí son detectables mediante un ensayo sensible al fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">21</a>.Al interpretar los resultados, hay que considerar que no se dispone de estándares universales y los hallazgos de las concentraciones de AAF no son comparables entre los diferentes métodos analíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">2–6,12,13,26</a>. Además, se recomienda realizar múltiples cuantificaciones para identificar los Ac transitorios o persistentes, ya que solo aquellos persistentes en el tiempo tienen repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">14</a>.Una estrategia de detección y manejo de la inmunogenicidad cuando no se dispone de una técnica tolerante a fármaco podría ser la aplicación de modelos farmacocinéticos poblacionales (MPk) y estimación bayesiana debido a que, en su desarrollo, se ha cuantificado la influencia de los AAF en el aclaramiento plasmático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130">27–32</a>.¿Qué papel desempeñan los ensayos rápidos para la monitorización de biológicos?Una limitación de la monitorización de biológicos es el retraso entre la extracción de la muestra y la obtención del resultado, demorando la actuación clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160">33–35</a>. Esto se debe a que las técnicas ELISA requieren agrupar un número elevado de muestras para mejorar la eficiencia de los kits<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160">33–36</a>.Esta limitación podría evitarse con el uso de ensayos rápidos en el punto de atención (point of care [POC])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1045">10,37–39</a> que permiten obtener el resultado en minutos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035">8,10,40</a>. Por contra, necesitan suero en lugar de sangre total e infraestructura de laboratorio. La técnica analítica de gota de sangre seca (dried blood samples) permite, a través de una punción capilar, cuantificar rápidamente las concentraciones de fármaco y AAF. Podría utilizarse como test rápido sin necesidad de equipamiento adicional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1200">41–44</a>. Sin embargo, requiere más estudios para determinar la correlación y comparabilidad con los métodos tradicionales.El rendimiento de la monitorización terapéutica mejoraría combinando ensayos rápidos POC con la farmacocinética (Pk) poblacional y ajuste posológico bayesiano, optimizando la dosis precisa de fármaco en tiempo real y una reacción inmediata e individualizada sobre la exposición real al fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">6,45</a>. Un enfoque multidisciplinar donde se combinen las habilidades de los médicos especialistas en EII junto con expertos en Pk clínica podría contribuir a un mejor manejo integral del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">6,46,47</a>.El coste del POC es superior al ELISA convencional por lo que, por motivos de eficiencia, debería reservarse para situaciones donde una demora en los resultados no fuera admisible (p. ej., ante una PRS o para el manejo de la inducción)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">6</a>.Niveles de referencia de biológicosMonitorización de fármacos biológicos durante la inducciónAunque la mayoría de los estudios se han realizado en la fase de mantenimiento, hay un interés emergente en el uso de la monitorización proactiva durante la etapa de inducción con la finalidad de prevenir el fallo primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">48</a>. La reciente adopción de estrategias dirigidas a alcanzar objetivos terapéuticos más exigentes (remisión endoscópica o histológica) hacen que los niveles adecuados del fármaco sean diferentes según el objetivo considerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240">49</a>.Concentraciones de biológicos durante la inducciónUn aspecto esencial, aunque muy controvertido, es establecer cuáles se consideran niveles adecuados del fármaco para tomar decisiones terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Los valores de referencia para la medición de niveles de fármaco y AAF son, aún hoy en día, difíciles de definir ya que los estudios son muy heterogéneos. Estos dependen de la técnica utilizada, el objetivo a alcanzar y, sobre todo, el momento de la medición.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>InfliximabEn total, 30% de los pacientes no responde a la inducción con infliximab y se consideran NRP en la semana 14. Estudios retrospectivos han observado que niveles bajos de infliximab, ya en la semana 2 y 6, se asociaban a NRP en la semana 14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245">50</a>. Diferentes trabajos han evidenciado que los NRP tienen niveles de infliximab significativamente menores en las semanas 6 y 14 comparados con los respondedores (semana 6: 7,3 vs. 11,2μg/mL y semana 14: 1,5 vs. 4,7μg/mL, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235">48,51</a>. Un análisis post-hoc de los estudios ACT 1 y 2 demuestra que los niveles de infliximab> 22μg/mL en la semana 6 se asocian a respuesta clínica en la semana 8 y niveles > 5,1μg/mL en la semana 14 predicen la respuesta en la semana 30<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255">52</a>.La curación mucosa constituye un objetivo terapéutico en la actualidad. Los niveles requeridos para obtener este objetivo son superiores a los de la remisión clínica. En los ensayos ACT 1 y 2, la remisión endoscópica se asoció con niveles de infliximab ≥ 18,6μg/mL en la semana 2, ≥ 10,6μg/mL en la semana 6 y ≥ 34,9μg/mL en la semana 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260">53</a>. En el estudio de Papamichael et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265">54</a>, los valores de infliximab en CU fueron superiores en la fase de inducción cuando el objetivo era la remisión endoscópica, en la semana 2 (22,9 vs. 19,3mg/mL, p: 0,018), semana 6 (17,6 vs. 10,3mg/mL, p: 0,001), y semana 14 (7,4 vs. 4mg/mL, p: 0,014) frente a los pacientes que no presentaron curación mucosa.En la EC, parece que los niveles a alcanzar para obtener los objetivos terapéuticos son inferiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270">55,56</a> con excepción de la EC perianal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280">57</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). El análisis del estudio ACCENT 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285">58</a> concluye que niveles> 3,5μg/mL en la semana 14 predicen una adecuada respuesta a largo plazo. En el estudio PANTS, el fallo primario ocurría en 21,9% de los pacientes tratados con infliximab y solo los niveles bajos de infliximab en la semana 14 se asociaban con NRP y con la no remisión en la semana 54. El nivel óptimo de infliximab, en la semana 14, vinculado a la remisión en esa semana y en la 54 era 7μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290">59</a>.En un estudio de práctica clínica, el punto de corte de 15μg/mL en la semana 6 predijo la curación mucosa en las semanas 10-14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">48</a>. En un análisis post-hoc de la fase de inducción del estudio TAILORIX, niveles de infliximab> 23,1μg/mL en la semana 2 y> 10,0μg/mL en la semana 6 predecían la remisión endoscópica en la semana 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295">60</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0015"></elsevierMultimedia>AdalimumabAunque algunos estudios establecen una asociación entre los niveles de adalimumab y NRP, por la heterogeneidad de su diseño es difícil establecer un nivel valle sólido en la inducción. En el estudio PANTS, la NRP (semana 14) ocurre en 26,8% de los pacientes tratados con adalimumab y solo los niveles de adalimumab en la semana 14 se asociaron con la NRP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290">59</a>. El análisis post-hoc de los ensayos clínicos CLASSIC I y II observa que los niveles de adalimumab en la semana 4 son mayores en los sujetos respondedores que en los NRP (8,1 vs. 5,1μg/mL, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300">61</a>. Asimismo, niveles de adalimumab> 12μg/mL en la semana 4 se relacionan con remisión biológica. Estudios prospectivos de práctica clínica han observado que los niveles ya en la semana 2 se vinculan con la remisión clínica en la semana 14 (6,8 vs. 4,8μg/mL) estableciendo el punto de corte de niveles de adalimumab> 6,7μg/mL (área bajo la curva [AUC]=0,73)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">48</a>.En la CU, estudios de cohortes también observan una asociación entre los niveles de adalimumab, la remisión clínica y la curación mucosa precoz en la fase de inducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">48</a>. Una concentración de adalimumab ≥ 4,58μg/mL y ≥ 7,5μg/mL en la semana 4 es un factor independiente vinculado con la remisión clínica y la curación mucosa precoz en la semana 12, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235">48,62</a>.Cabe destacar que la presencia de AAF (determinados por una prueba tolerante al fármaco) es frecuente y precoz con adalimumab (32% en la semana 44 de los que 55% aparece en la semana 2 y 79% en la semana 14) y su presencia se asocia tanto con la NRP como la PRS en los pacientes con EII.<elsevierMultimedia ident="tb0020"></elsevierMultimedia>GolimumabLos niveles de golimumab están poco disponibles en la práctica habitual. En la fase de inducción del estudio PURSUIT la mediana de concentración de golimumab en la semana 6 en los pacientes con remisión clínica y curación mucosa fueron de 3,14μg/mL y 3,14μg/mL, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">63</a>.En un estudio de práctica clínica con 21 pacientes con CU moderada-grave, las concentraciones medias de golimumab en las semanas 2 y 6 fueron 8 (5,3–10,3) μg/mL y 4,3 (2–6,9) μg/mL, respectivamente, y los niveles de 2,6μg/mL se asociaron a respuesta clínica en la semana 14, datos similares a los observados en el estudio PURSUIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315">64</a>.Los resultados de los ensayos clínicos sugieren una concentración mínima de golimumab en la semana 6 y mantenimiento≥2,5μg/mL y>1,4μg/mL, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">63</a>, aunque no disponemos de datos suficientes para hacer una recomendación.VedolizumabLos análisis por cuartiles de los niveles de vedolizumab en los estudios pivotales establecen una clara relación entre la exposición y la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1320">65,66</a>. La mediana de la concentración valle en la semana 6 es mayor en los pacientes en remisión clínica tanto en CU (34,7 vs. 23,7μg/mL) como en EC (26,8 vs. 23,5μg/mL) aunque la superposición de resultados en este último grupo es elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1320">65,66</a>. La relación exposición–respuesta es más clara en la semana 10 (que en la 6) en sujetos con EC, sugiriendo que la eficacia de vedolizumab en este grupo podría ser más tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330">67</a>.Estudios de práctica clínica han analizado la relación exposición-respuesta de vedolizumab en EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235">48,68</a>. Unos niveles> 28,0μg/mL en la semana 6 predicen una respuesta clínica sostenida en pacientes con CU (AUC: 0,723). En los sujetos con EC, los niveles valle en la semana 2> 29,8μg/mL se asocian a remisión clínica y biológica en la semana 6. Considerando de forma global a las personas con EII, se concluye que la remisión clínica y la mejoría endoscópica en la semana 14 se relacionan con concentraciones de vedolizumab> 30μg/mL en la semana 2,> 24 - 37μg/mL en la semana 6 y> 14-20μg/mL en la semana 14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060">13,69</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0025"></elsevierMultimedia>UstekinumabLos datos de los ensayos clínicos de inducción UNITI-1 y UNITI-2 en EC confirman la relación entre exposición y eficacia clínica de ustekinumab. En la semana 8 posinducción, la mediana de concentración de ustekinumab es de 2,1 y 6,4μg/mL para las dosis de 130mg y 6mg/kg, respectivamente y se correlacionan con la remisión clínica en esa semana. Basado en el análisis de cuartiles, solo la dosis de 6mg/kg se vincula con un incremento de la remisión clínica siendo la concentración valle de 3,2 a 3,9μg/mL. Utilizando la concentración sérica de ustekinumab de la semana 8 para establecer su correlación con la remisión en ese punto, el análisis del AUC identificó un punto de corte de 3,3μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1310">63,70</a>. Diferentes estudios observacionales, de práctica clínica en EC también han observado una relación exposición – respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235">48,70</a>. La mayoría de estos analiza las concentraciones de ustekinumab en la semana 8 tras la administración de la dosis de 6mg/kg y la relacionan con su eficacia. El análisis conjunto de estos trabajos permite estimar una media ponderada de 3,9μg/mL para la remisión clínica (rango de 2 a 7,3μg/mL) y de 11,1μg/mL para la remisión endoscópica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1345">70,71</a>.Sin embargo, aunque la evidencia sobre la monitorización de niveles de ustekinumab en fase precoz es limitada, se ha observado que los niveles en las semanas 2 y 4 posinducción podrían ayudar a estimar la probabilidad de respuesta en la semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350">71</a>. De hecho, las concentraciones de ustekinumab obtenidas tan pronto como a la hora de la infusión endovenosa (>105μg/mL) identifican a los pacientes con mayor probabilidad de alcanzar la remisión endoscópica, con un rendimiento similar a la determinación en las semanas 2 y 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350">71</a>. Un análisis tan precoz permitiría la opción de adelantar la primera dosis sc.Los datos de los ensayos clínicos en fase 2 y 3 de los pacientes con CU (UNIFI 1 y 2) determinan que las concentraciones de ustekinumab son proporcionales a las dosis y que no están afectadas por la exposición previa a otros biológicos o a IMS concomitantes, con una relación exposición/respuesta bien definida. El análisis de las curvas Receiver-Operating-Characteristic (ROC) identifica que la concentración valle asociada a la respuesta clínica en la semana 8 es≥3,7μg/mL; asimismo, para otros objetivos terapéuticos (remisión clínica, mejoría endoscópica e histológica) oscila entre 3,5 y 3,7μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355">72</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0030"></elsevierMultimedia>Concentración de fármacos biológicos durante el tratamiento de mantenimientoSe han publicado numerosos estudios y guías clínicas en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento, especialmente con anti-TNF. En ellas se proponen intervalos y puntos de corte para interpretar la PRS.InfliximabLas concentraciones valle> 5 μg/mL se relacionan con un menor riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360">73</a>. Las diferentes guías clínicas recomiendan unos niveles objetivo en mantenimiento entre 3,5 y 7μg/L para la remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1365">74–76</a>. Tras una PRS se deberían conseguir niveles> 10μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">13</a>.Sin embargo, uno de los principales objetivos de la EII es la curación mucosa y los niveles requeridos para conseguirlo son superiores a los descritos previamente (en este caso ≥ 9,7)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1380">77,78</a>. Del mismo modo, los niveles en mantenimiento para la EC perianal fistulizante son superiores (≥13μg/L)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1280">57,79,80</a>.Respecto a infliximab sc, un reciente estudio transversal en pacientes con EII en mantenimiento, identificó una concentración de>10μg/mL asociada a remisión clínica y de> 20μg/mL a remisión biológica (calprotectina fecal [CF]<250μg/g)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400">81</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0035"></elsevierMultimedia>AdalimumabLas guías de las sociedades científicas recomiendan niveles para el mantenimiento de la remisión clínica entre 5-12μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370">75,76</a>. El porcentaje de pacientes que no está en remisión con un umbral mínimo de adalimumab ≥ 5μg/mL es de 17% y se reduce a<10% con niveles> 7,5μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370">75,82</a>. El límite superior del rango terapéutico de adalimumab para alcanzar la remisión clínica está mal definido. Sin embargo, para la remisión endoscópica, los niveles valle recomendados de adalimumab son ≥ 12μg/L, umbral donde 90% de los sujetos alcanza este objetivo terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410">83</a>. Un punto de corte similar (≥ 12,2μg/L) ha sido identificado como predictor de remisión histológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415">84</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0040"></elsevierMultimedia>VedolizumabLos estudios son escasos y apenas existen datos para una estrategia reactiva. Las concentraciones superiores de vedolizumab se asocian a mayores tasas de respuesta y aumentar la dosis a infusiones cada cuatro semanas incrementa las tasas de remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1420">85</a>. El grupo BRIDGe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">13</a> recomienda medir niveles de vedolizumab en aquellos pacientes con NRP o PRS.Un estudio reciente estimó que aquellos sujetos con PRS y niveles <7,4μg/mL respondían mejor a la escalada de dosis que aquellos con cifras iguales o superiores antes de la escalada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1425">86</a>. Otro estudio de práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430">87</a> analizó 141 mediciones de niveles, la mayoría de ellas (75,9%) en mantenimiento. Se aceptó un rango entre 5 y 15μg/mL como el adecuado para conseguir la remisión. No obstante, aunque solo a 44% de los pacientes se les realizó la medición de niveles por PRS, la mayoría de ellos estaba en este rango o incluso, por encima del mismo. Por otro lado, algunos datos sugieren que la PRS a vedolizumab no se deba a causas Pk, por lo que ante una respuesta incompleta o una PRS, unos niveles valle en rango no descartarían la intensificación del biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435">88</a>.Recomendación: actualmente, consideramos que no existe suficiente evidencia para recomendar la monitorización terapéutica de niveles de vedolizumab en el tratamiento de mantenimiento.UstekinumabSe tienen pocos datos y los disponibles son contradictorios. No obstante, diversos análisis de los ensayos clínicos confirman que mayores concentraciones del fármaco se correlacionan con mayores tasas de respuesta tanto en EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">63</a> como en CU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1440">89</a>.Unos niveles> 1,5μg/mL (semana 40) se asociaron a remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310">63</a>. En la semana 26, unas concentraciones> 4,5μg/mL conseguían mayores tasas de respuesta endoscópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1445">90</a>. Por otro lado, tras una PRS, los pacientes que responden a la intensificación alcanzaban cifras superiores a las descritas previamente (> 6μg/mL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450">91</a>. Por ello, puede resultar útil disponer de niveles previos del paciente en remisión como punto de referencia y, en caso de que desciendan (y se produzca una PRS), sería nuestro nivel objetivo.<elsevierMultimedia ident="tb0045"></elsevierMultimedia>Estrategia de monitorización reactivaLa PRS al tratamiento biológico se define como la aparición de síntomas atribuibles a la actividad de la enfermedad (evaluada mediante proteína C reactiva [PCR], CF, endoscopia o técnicas de imagen) en pacientes previamente en remisión. Un metaanálisis de 39 estudios con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455">92</a> y una revisión sistemática de 16 trabajos con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1460">93</a> estableció un riesgo anual de PRS de 20,3 y 13% por paciente-año, respectivamente. La PRS, con frecuencia, comporta la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1465">94</a> por lo que es crucial detectarla y optimizar la terapia de forma precoz y adecuada.Los factores más importantes implicados en la PRS incluyen, entre otros, la exposición a niveles subterapéuticos del fármaco y la formación de AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470">95–97</a>.En práctica clínica, la determinación de niveles valle de fármaco se realiza ante la sospecha de una PRS con enfermedad activa confirmada. Numerosos estudios han demostrado la utilidad de combinar los niveles valle de fármaco y los AAF en el manejo de la PRS respecto al tratamiento empírico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1485">98–102</a>. Estos trabajos han demostrado que:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1)Los pacientes con niveles subterapéuticos de fármaco sin AAF obtienen mejores resultados con la intensificación comparados con el cambio a otro anti-TNF.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2)El cambio a un fármaco con mecanismo de acción diferente debe considerarse cuando los niveles están en rango terapéutico,</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3)En presencia de AAF, el cambio a otro anti-TNF es eficaz, aunque si los títulos de AAF son bajos y/o transitorios, puede intensificarse el fármaco y/o al asociar un IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1255">52,103,104</a>.</li></ul>El manejo de la PRS basado en niveles valle de fármaco es más coste-efectivo en comparación con el tratamiento empírico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1115">24–26</a>. En un estudio danés multicéntrico y aleatorizado, 69 pacientes con EC y PRS a infliximab, fueron asignados a intensificación empírica (5mg/kg/4 semanas) o a un algoritmo de tratamiento basado en niveles valle y AAF. Ambas estrategias obtuvieron resultados clínicos similares (respuesta de 58 y 53% en el grupo con manejo basado en niveles y el grupo intensificado empíricamente, respectivamente) pero el coste de la terapia fue sustancialmente menor (34%) en el grupo con abordaje basado en niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1520">105,106</a>. Estos resultados se han corroborado en estudios posteriores y en un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530">107</a>.En conclusión, la PRS a los fármacos anti-TNF es una situación clínica frecuente. La determinación de niveles de medicamento y AAF ha demostrado ser eficaz y coste-efectiva en la toma de decisiones en práctica clínica.Pérdida de respuesta secundaria con niveles bajos de fármaco. Fallo farmacocinéticoAnte una PRS con niveles bajos de fármaco se recomienda intensificar el tratamiento, doblando la dosis, acortando el intervalo de administración o ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535">108</a>. Existe poca evidencia acerca de cuál de estas es la mejor estrategia para recuperar la respuesta.Un total de 28% de los pacientes en mantenimiento con infliximab en el ensayo ACCENT I requirió aumentar la dosis a 10mg/kg/8 semanas observando recuperación de la respuesta en 88% de ellos, aunque no se comunicó ni la duración de la respuesta ni se comparó esta estrategia con otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540">109</a>.Un modelo matemático en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545">110</a> y algunos MPk en EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1550">111,112</a>, sugieren que acortar el intervalo puede ser superior a aumentar la dosis de infliximab. En cambio, un estudio multicéntrico retrospectivo en 169 individuos con PRS a infliximab, comparó la eficacia de la intensificación de infliximab doblando la dosis a 10mg/kg/8 semanas o acortando el intervalo con dosis de 5mg/kg/4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1560">113</a>. No hubo diferencias significativas en cuanto a eficacia, aunque duplicar la dosis supuso una reducción de los costes directos por lo que, a falta de validación en estudios diseñados específicamente, esta estrategia podría ser preferible.En el caso de adalimumab las estrategias de intensificación más recomendadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535">108</a> son la administración de 40mg/semana u 80mg/2 semanas. En este caso, los estudios clínicos controlados con adalimumab abogaron por acortar el intervalo entre las inyecciones en lugar de incrementar la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1565">114,115</a>.No existen estudios que comparen la eficacia clínica de la intensificación de adalimumab 40mg/semana comparada con 80mg/2 semanas en pacientes con EII y PRS. Un estudio prospectivo incluyó 62 sujetos con EII en remisión clínica sostenida tras la intensificación de adalimumab a 40mg/semana en los que se modificó el tratamiento a 80mg/2 semanas. No hubo diferencias en la Pk del fármaco, ningún paciente requirió volver al régimen de 40mg/semana y fue la pauta preferida por los participantes. Por lo tanto, es factible proponer el cambio de 40mg/semana a 80mg/2 semanas de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575">116</a>.Un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional evaluó la eficacia de una segunda intensificación de adalimumab hasta 80mg/semana obteniendo una respuesta y remisión clínica de 50 y 33%, respectivamente, sin observar efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580">117</a>.Por último, la reinducción podría ser una estrategia eficaz y comparable a la intensificación y con un menor coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1585">118</a>. No obstante, cabe destacar que la información disponible sobre la eficacia de la reinducción es escasa por lo que son necesarios más estudios.Pérdida de respuesta secundaria en presencia de anticuerpo antifármaco. Fallo inmunogénicoUna de las causas principales de PRS es el desarrollo de AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">17,94,97,119</a>. Esta inmunogenicidad puede aparecer tan pronto como en la segunda semana del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595">120</a>. Parece estar en relación con factores clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1600">121</a>, genéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605">122–125</a> y farmacológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1290">59,126–128</a>, así como con el tratamiento IMS convencional concomitante. Por otra parte, se ha descrito, la aparición de AAF a títulos bajos, no detectables por métodos convencionales. Su significado es desconocido. Se ha observado que, si bien (en un elevado porcentaje de casos) desaparecen a lo largo del tiempo, ello ha ocurrido en un contexto de intensificación proactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095">20</a>. Por otro lado, su presencia se ha relacionado con una menor supervivencia del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640">129</a>.Los niveles bajos de anti-TNF se asocian a un mayor riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1290">59,95,126,127,130</a>. Por el contrario, la intensificación del tratamiento anti-TNF (incremento de la dosis, disminución del intervalo de administración o una pauta de reinducción) es capaz de recuperar la respuesta en pacientes con PRS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1360">73,118,131–136</a>. En cuanto a la indicación de intensificar la terapia, un estudio multicéntrico y aleatorizado danés en 69 pacientes con EC que habían experimentado una PRS a un anti-TNF demostró que el esquema individualizado (basado en la determinación de niveles de fármaco y AAF) es más coste-efectivo a corto plazo (12 semanas) que la intensificación empírica, guiada por la clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1520">105,137</a>.El tratamiento con anti-TNF combinado de inicio con IMS (tiopurinas o metotrexato), resulta más eficaz que el esquema anti-TNF en monoterapia, especialmente en el caso de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420">85,138</a>. El beneficio del tratamiento combinado parece relacionarse con una menor proporción de pacientes que desarrollan AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1480">97,128,137–144</a>. No se ha observado relación con la dosis del IMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1720">145</a> aunque sí con los niveles de tioguaninas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725">146</a>. En aquellos sujetos que reciben monoterapia con anti-TNF y experimentan una PRS, añadir un IMS podría ser una estrategia eficaz en términos de recuperación de la respuesta terapéutica. No obstante, aunque es una práctica ampliamente utilizada en la práctica clínica, no existen estudios aleatorizados con este objetivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1655">132,147–149</a>. No obstante, parece que no existe beneficio de añadir azatioprina, en términos de inmunogenicidad, en personas con niveles elevados de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725">146</a>. Por otra parte, la premedicación con esteroides convencionales, administrados por vía intravenosa (iv) inmediatamente antes de cada infusión de infliximab, demostró, en un ensayo aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745">150</a>, disminuir la proporción de pacientes con AAF en sujetos con EC tratados con infliximab, y es una práctica clínica frecuente. No obstante, este efecto protector de los esteroides (demostrado en pautas de infliximab a demanda) no está tan claro con la estrategia actual de inducción y mantenimiento de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750">151</a>.Finalmente, la presencia de AAF a títulos altos y/o en individuos con efectos secundarios relacionados con la inmunogenicidad hace recomendable el cambio de molécula. La eficacia de un segundo anti-TNF es muy variable en función del motivo del cambio del primer fármaco, siendo mayor en aquellos pacientes en los que este se realiza por intolerancia (en torno a 60%) que en aquellos en los que se efectúa por PRS (45%) o por fallo primario, en los que la eficacia es de 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755">152</a>. En cualquier caso, es muy posible que la decisión del siguiente fármaco a emplear en personas con PRS deba basarse en la determinación de niveles de fármaco y AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760">153,154</a>.¿Cómo podemos manejar el riesgo genético a desarrollar inmunogenicidad?Existen evidencias que sugieren un riesgo innato de desarrollar inmunogenicidad. Los pacientes con AAF frente al primer anti-TNF tienen hasta 11 veces más probabilidades de desarrollarlos frente al segundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1770">155,156</a>. Se han descrito genotipos de human leukocyte antigen (HLA), en artritis reumatoide y hidradenitis supurativa, asociados a un menor (HLA-DQB1*05, HLA-DRB1*01 y HLA-DRB1*07) y mayor (HLA-DRB1*03 y HLA-DRB1*01) riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780">157</a>.El estudio de la cohorte PANTS incluyó, prospectivamente, 1.240 pacientes con EC en tratamiento anti-TNF a partir de un análisis Genome-wide association studies (GWAS) con el objetivo de identificar marcadores genéticos de riesgo de desarrollar inmunogenicidad, detectada mediante un ensayo tolerante al fármaco. A los 12 meses, 44% desarrolló AAF. El riesgo fue superior para infliximab que para adalimumab y mayor en monoterapia que en terapia combinada con IMS. Se identificó que los portadores del alelo HLA-DQA1*05 (presente en 40% de los europeos) tenían el doble de riesgo de desarrollar inmunogenicidad con independencia del anti-TNF o tratamiento IMS. Los pacientes con mayor riesgo eran los portadores del haplotipo desfavorable en monoterapia con infliximab (probabilidad de 92% a 12 meses). Por contra, los de menor riesgo eran aquellos sin el haplotipo desfavorable tratados con adalimumab en tratamiento combinado (10% a 12 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075">216</a>. Resultados similares fueron observados en un estudio de cohortes retrospectivo de 262 pacientes con EII expuestos a infliximab. Los portadores de esta variante tenían un riesgo superior de PRS y de interrupción del tratamiento (hazard ratio [HR]=2,27)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2080">217</a>. La magnitud del riesgo identificado ha sido muy similar en otros estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605">122,123,158,159</a>.Sin embargo, aquellas estrategias que reducen la inmunogenicidad (como la adicción de un IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605">122,123</a> o la monitorización proactiva de niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795">160</a> han demostrado reducir el impacto de la presencia de HLA-DQA1*05 en el riesgo de inmunogenicidad.<elsevierMultimedia ident="tb0050"></elsevierMultimedia>Pérdida de respuesta secundaria en presencia de niveles elevados. Fallo farmacodinámico¿Qué es el fallo farmacodinámico y por qué se produce?Se define fallo farmacodinámico al fracaso primario o secundario del tratamiento biológico en presencia de niveles adecuados del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060">13,153,161</a> que podría explicarse por la activación de vías de inflamación no mediadas por la diana del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760">153,162</a>. Se han identificado algunos mecanismos que podrían explicar la no respuesta a los fármacos biológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760">153,163,164</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>¿Cómo manejar el fallo farmacodinámico?Ante la sospecha de que un paciente con EII no ha respondido al anti-TNF por persistencia de síntomas en las semanas 12-14, se debe confirmar la actividad, descartar infección u otras complicaciones, así como asegurar que el diagnóstico inicial es correcto.La presencia de niveles óptimos de anti-TNF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) definirá la existencia de NRP de origen farmacodinámico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760">153</a>. En estos casos, se recomienda el cambio a un fármaco con diferente mecanismo de acción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1505">102,153,165</a> dado que la eficacia de un segundo anti-TNF, en este escenario, es muy baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1825">166,167</a>. Los pacientes con fallo primario al anti-TNF son intrínsecamente más difíciles de tratar con biológicos de segunda línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1825">166</a>. En el caso de personas con CU, más de 50% de aquellos con NRP a infliximab requerirá cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835">168</a>. Por ello, existe la necesidad de validar biomarcadores capaces de determinar el orden en el que se debe indicar los distintos tratamientos biológicos e identificar a los sujetos que serán refractarios a uno u otro tratamiento biológico, estableciendo la base de la medicina personalizada.<elsevierMultimedia ident="tb0055"></elsevierMultimedia>Estrategia de monitorización proactiva¿Qué implica una estrategia de monitorización proactiva?La monitorización terapéutica de niveles proactiva, teóricamente, podría permitir mejorar resultados clínicos, disminuyendo las tasas de NRP y PRS;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">48</a> mejorar la calidad de vida del paciente, obteniendo una remisión más rápida. Por otro lado, permitiría una mayor rapidez en la obtención de niveles de fármaco adecuados con reducción de la inmunogenicidad; incrementar el tiempo de utilidad del primer biológico, con menor necesidad de intensificación y posterior desescalada. Finalmente, podría ser coste-efectiva y mejorar la seguridad de estos fármacos aumentando el intervalo de administración y/o evitando la combinación con IMS en casos de niveles supraterapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840">169</a>.Un estudio retrospectivo analizó 264 pacientes en tratamiento con infliximab con seguimiento durante 10 años. Identificaron que la estrategia proactiva se asociaba a una mayor durabilidad del fármaco, menor necesidad de cirugía u hospitalizaciones y menor riesgo de inmunogenicidad o reacciones infusionales graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1845">170–173</a>.Actualmente disponemos de nueve ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1665">134,174–181</a> que comparan una estrategia proactiva con una convencional (o reactiva) con resultados contradictorios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). Un reciente metaanálisis que incluye 26 estudios (nueve ensayos clínicos) concluye que la estrategia proactiva se asocia a una mayor tasa de remisión clínica y endoscópica, así como una menor tasa de hospitalización y cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905">182</a>. En cambio, otros metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1910">183,184</a> sugieren que la estrategia proactiva, globalmente, no mejora la tasa de remisión clínica en el mantenimiento, con 56% de incremento de la probabilidad de intensificación de la dosis de anti-TNF, sin observar una menor tasa de inmunogenicidad (tampoco de efectos adversos). Por lo tanto, actualmente no podemos recomendar de forma rutinaria esta estrategia de monitorización.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Sin embargo, lo que todavía no han resuelto los ensayos clínicos, son los escenarios en los que el paciente tiene un mayor riesgo de infraexposición al biológico y que, en teoría, podría beneficiarse de una estrategia de escalada de dosis más intensiva y personalizada. Por ello, las distintas guías clínicas vigentes no han establecido recomendaciones firmes sobre el uso proactivo de los niveles, aunque la tendencia es ir introduciendo algunas especificaciones y escenarios en los que se puede utilizar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060">13,76,185,186</a>. Entre estos escenarios cabe destacar el periodo de inducción (ya discutido previamente), la enfermedad perianal, la CU grave, las situaciones de mayor riesgo de inmunogenicidad (p. ej., el tratamiento en monoterapia o el estado portador de HLADQA1*05), la enfermedad pediátrica y previa a la desescalada/retirada del tratamiento.Hay que tener en cuenta, además, situaciones clínicas de alta carga inflamatoria con mayor eliminación del fármaco que pueden requerir una dosificación más ajustada de forma precoz como el brote grave de CU o la EC grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1250">51,187–189</a>.En varios estudios se propone, además, que la monitorización proactiva puede evitar la necesidad de terapia concomitante con IMS, manteniendo niveles> 5μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1945">190,191</a>. De hecho, en un estudio post-hoc del ensayo clínico SONIC, la estratificación por niveles de infliximab mostró un resultado similar independiente del uso de IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1390">79,192</a>. Esto podría ser más relevante con infliximab iv<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1960">193</a> que con infliximab sc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965">194</a> o adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1690">139,195</a>, en los que la utilidad del tratamiento combinado durante el mantenimiento es menos evidente. De igual modo, la monitorización proactiva tras la retirada del IMS, podría prolongar la vida del biológico y tener una eficacia comparable a la de la terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1975">196</a>.La población pediátrica es especial, por una mayor variabilidad de exposición a los biológicos. En este caso, niveles elevados de adalimumab e infliximab en la inducción se asocian con la remisión clínica en semana 52<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1980">197,198</a>. Por otro lado, el único ensayo publicado en esta cohorte (ensayo PAILOT) demostró que la monitorización proactiva con intensificación de adalimumab (nivel objetivo> 5μg/mL), resulta en tasas superiores de remisión libre de corticoides que la estrategia reactiva (82 vs. 48% p: 0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870">175</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0060"></elsevierMultimedia>¿Resulta de utilidad la monitorización de los niveles de biológicos para guiar la desescalada del tratamiento?La reducción de la dosis de anti-TNF durante el mantenimiento parece tener poco impacto sobre la remisión de la enfermedad, siempre que los niveles mínimos del fármaco permanezcan dentro de los considerados «adecuados» y siempre que el paciente esté en remisión profunda. La desescalada mediante reducción de la dosis del fármaco biológico o aumento del intervalo entre dosis podría disminuir los costes, aunque no se haya confirmado la capacidad de reducir los eventos adversos en los sujetos con EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1990">199,200</a>. Los datos actuales para la EII no demuestran que concentraciones superiores de anti-TNF estén asociadas con una mayor toxicidad, a diferencia de la espondiloartritis donde concentraciones de infliximab> 20,3μg/mL se relacionaron con un mayor riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2000">201</a>.Antes de reducir (o retirar) la dosis de cualquier tratamiento de mantenimiento en la EII, se debe reevaluar la enfermedad y confirmar la remisión clínica, biológica, endoscópica y/o radiológica e incluso histológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1990">199,202</a>. Los antecedentes, gravedad y extensión de la enfermedad son factores importantes a considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2005">202</a>. Estudios no guiados por monitorización terapéutica de niveles de pacientes que han necesitado un aumento de dosis previo debido a una PRS, la subsiguiente desescalada se asocia con una alta tasa de recaída a corto plazo y, además, solo un tercio de ellos responderá a la nueva escalada de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2005">202–204</a>.La disminución de dosis basada en los síntomas y en niveles de PCR en pacientes con EII en remisión clínica con infliximab, se asocia con un alto riesgo de recaídas, mientras que el manejo basado en la monitorización terapéutica de niveles podría evitar una proporción significativa de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375">76,134,205</a>. La monitorización proactiva de niveles permite la desescalada de forma segura en sujetos con respuesta sostenida y concentraciones farmacológicas séricas elevadas, reduciendo la exposición innecesaria al fármaco y los costes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375">76,200,205</a>. El algoritmo TAXIT demostró el efecto de la monitorización terapéutica de niveles en la optimización y la reducción del coste del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665">134</a>. La desescalada se realizó mediante la reducción de la dosis a 5mg/kg (si previamente llevaba 10mg/kg) o aumentando el intervalo entre las infusiones en dos semanas (hasta un intervalo máximo de 12 semanas). La desescalada de la dosis de infliximab supuso una reducción de 28% de los costes de medicamentos en la EII que inicialmente habían tenido una respuesta total o parcial a la terapia de mantenimiento, sin producir cambios clínicos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665">134</a>. Un estudio reciente analizó la rentabilidad de la desescalada de infliximab biosimilar y observó que en dos años, la reducción guiada por la monitorización terapéutica de niveles, supuso un ahorro de 6%, unos 25,4 millones de euros por 10.000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025">206</a>.Otros estudios observacionales y de práctica clínica apoyan el uso de la monitorización terapéutica de niveles en la desescalada de dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2030">207–209</a> En pacientes en remisión clínica y biológica con concentraciones de infliximab> 7μg/mL, la disminución de la dosis no suponía un mayor riesgo de recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2030">207</a>. En cambio, si tras la desescalada, los sujetos presentaban niveles <2,4μg/mL, sufrían un mayor riesgo de PRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035">208</a>. La reducción progresiva de la dosis hasta los 5mg/kg originales o hasta lograr una concentración de entre 3-7μg/mL permitía obtener unas tasas elevadas de remisión a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2040">209</a>.Papamichael et al. aconsejan disminuir la dosis de infliximab cuando las concentraciones sean repetidamente >15μg/mL. Dado que no se ha demostrado una mayor toxicidad asociada a niveles altos de anti-TNF, habrá casos en los que se pueda continuar con las dosis elevadas, especialmente en aquellos pacientes que han mantenido actividad de la EII a pesar de tener altas concentraciones de fármaco o en aquellos a los que les costó más tiempo alcanzar la remisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">1</a>.Alargar el intervalo entre dosis también ha demostrado su utilidad en la desescalada de pacientes tratados con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2045">210</a>. Un estudio evaluó retrospectivamente 40 sujetos con EC que pasaron a recibir el fármaco cada tres semanas. De ellos, 65% permaneció en remisión clínica con concentraciones valle de adalimumab> 4μg/mL y se asoció con la resolución de efectos secundarios (manifestaciones cutáneas, artralgia e infecciones leves) en la mitad de los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2045">210</a>.Sin embargo, los datos no son homogéneos. Un estudio en 25 personas con EII en remisión profunda, mostró que los niveles de anti-TNF previos a la desescalada no eran predictores de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050">211</a>. Un total de 64% permaneció en remisión a los 12 meses tras la desescalada y la reescalada fue eficaz en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050">211</a>. Este estudio ofrece la esperanza de que la reducción de la dosis de anti-TNF se puede llevar a cabo con éxito y de forma segura en la EII bajo un seguimiento estrecho. Sin embargo, son necesarios estudios prospectivos y con mayor número de pacientes que investiguen este escenario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055">212</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0065"></elsevierMultimedia>¿Deberíamos determinar niveles antes de la retirada del tratamiento biológico?La suspensión de fármacos en un paciente con EII, especialmente el tratamiento biológico, debe individualizarse y tener en cuenta la preferencia del individuo. En general, en caso de terapia combinada, se prefiere la retirada del IMS por asociarse a una baja probabilidad de recidiva clínica (comparado con la retirada del anti-TNF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2060">213</a>. La posibilidad de recaída tras interrumpir biológico es alta: 19% por paciente/año y 40-50% durante un periodo de dos años tras la interrupción del anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2060">213–215</a>. Un reciente ensayo clínico en sujetos con EC demostró una tasa de recaídas de 49%, tras la suspensión de infliximab (por 0% entre los que lo mantenían)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075">216</a>. No obstante, la reincorporación del fármaco restituye la respuesta también en 80%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2080">217</a>. Asimismo, la relación riesgo-beneficio de cualquier IMS también debe considerarse en el contexto de la edad y las comorbilidades.Varios estudios han analizado los factores predictivos de recaída. Los factores clínicos identificados son la edad temprana al inicio de la EII, el sexo masculino, enfermedad extensa, cirugía previa, enfermedad perianal, uso precoz de anti-TNF y/o IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2060">213,218</a>. Los marcadores de laboratorio predictores de recaída tras la interrupción de anti-TNF en la EC incluyen la PCR, leucocitos elevados, hemoglobina baja y CF elevada. Un modelo del ensayo STORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090">219</a> incorporó estos marcadores de laboratorio (hemoglobina ≤ 14,5g/dL, leucocitos ≥ 6 x109, PCR ≥ 5mg/dL, CF ≥ 300μg/g), junto con el sexo masculino y la ausencia de resección quirúrgica. Concluyó que los pacientes con ≤ 2 factores (29% de la población estudiada) tenían un riesgo de recaída de 15% en un año. Por último, la evidencia de curación de la mucosa ya sea en la endoscopia o en imágenes y por ende, niveles bajos de CF, se asocian con un riesgo reducido de recaída en la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2095">220</a>.En cuanto a los niveles del fármaco, existen diversas situaciones que se deben valorar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Si el paciente está en tratamiento combinado y tiene niveles elevados de anti-TNF, proponemos la retirada del IMS. En el caso de que los niveles del biológicos sean bajos o indetectables, recomendamos la interrupción del biológico, manteniendo el IMS. Esto se justifica por la demostración de que los pacientes con concentraciones indetectables del fármaco tienen un riesgo significativamente menor de recaída tras la suspensión del anti-TNF, en comparación con aquellos que lo interrumpieron con niveles detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2100">221</a>. Esto puede explicarse por la hipótesis de que la remisión en los sujetos con niveles bajos o indetectables del fármaco anti-TNF se mantiene, independientemente de la continuación del anti-TNF, por la propia historia natural de su enfermedad o por el IMS. Por otro lado, la interrupción de este último (manteniendo el anti-TNF) muestra un riesgo menor de recaída si las concentraciones de anti-TNF eran> 5μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1950">191</a>. Esta idea general de retirada de anti-TNF también sería aplicable en los casos en el que el paciente esté sin IMS.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Hay pocos estudios que analicen el nivel de fármaco para considerar la retirada del biológico. Se ha observado un menor riesgo de recaída en pacientes con niveles de anti-TNF <6μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2105">222</a>. Sin embargo, en el ensayo STORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090">219</a> se concluyó que las concentraciones <2μg/mL eran las requeridas para dotar de mayor seguridad esta estrategia.No hay estudios que aborden la retirada de fármacos no anti-TNF.<elsevierMultimedia ident="tb0070"></elsevierMultimedia>Determinación de anticuerpos al reintroducir el anti-TNF tras vacaciones de fármacoLa terapia episódica aumenta la presencia de AAF y las reacciones infusionales, especialmente, en pacientes sin terapia IMS o pausas prolongadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110">223</a>.Un estudio posterior, en una pequeña cohorte de 27 pacientes retratados con infliximab o adalimumab, tras una suspensión de al menos cuatro meses, observó que 3/5 sujetos con AAF tuvieron una reacción infusional, frente a 11/22 sin presencia de AAF, lo que no sugiere una gran utilidad en este contexto. Se realizó seguimiento de los 22 portadores de AAF. Se pudo demostrar la negativización de los AAF tras un año de la suspensión de infliximab y, algo más tarde, en el caso de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2115">224</a>.Por otro lado, la ausencia de AAF tras la reexposición al fármaco (antes de la segunda dosis) se asocia con una mejor respuesta a corto plazo mientras que la presencia de AAF se relaciona con mayores tasas de reacciones infusionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2120">225</a>.Un metaanálisis que incluyó 1.351 pacientes demostró que el riesgo de reacción infusional y reacción infusional grave era mayor en los sujetos con presencia de AAF (riesgo relativo [RR] 2,4 y RR 5,8, respectivamente). El riesgo disminuía en aquellos en terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2125">226</a>.<elsevierMultimedia ident="tb0075"></elsevierMultimedia>Modelos farmacocinéticos¿Qué son los modelos farmacocinéticos y qué nos aportan?Los ensayos clínicos pivotales establecen la eficacia de un fármaco y la forma inicial de utilizarlo que se reflejará en la ficha técnica. Las dosis aconsejadas son iguales para todos los pacientes o se ajustan a variables antropométricas. Sin embargo, la exposición al fármaco es muy diferente entre personas. El porcentaje de adultos con niveles bajos de infliximab (< 3μ/mL) puede ser superior a 40%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2130">227,228</a> y, en la población pediátrica, hasta 68%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140">229</a>. En el caso de adalimumab, se añade la variable de la absorción sc y la administración en dosis fijas por lo que su variabilidad es mayor. Tras una dosis de 160mg de adalimumab, las concentraciones en el día 7 oscilan entre 7,1 y 26,8μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150">31</a> Esta variabilidad podría ser crítica en la inducción puesto que niveles bajos (< 2μg/mL para adalimumab y <4μg/mL para infliximab) en la semana 2, identifican a los pacientes que van a desarrollar inmunogenicidad y, por tanto, con mayor probabilidad de NRP o PRS. Esto ocurre hasta en 22% de los que son tratados con adalimumab y 26% con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2145">230</a>.Los MPk intentan simplificar los complejos procesos por los que pasa un fármaco en el organismo intentando predecir su comportamiento mediante ecuaciones matemáticas. En práctica clínica, permiten individualizar la posología de un medicamento (para alcanzar la máxima eficacia terapéutica minimizando los efectos adversos) e identifica a aquellos pacientes en riesgo de una exposición insuficiente. La elaboración de un MPk se realiza a partir del estudio de una población concreta. De esta se obtienen determinaciones de los niveles del fármaco en diferentes momentos y se identifican qué covariables influyen en la Pk y explican mejor la variabilidad interindividual. Posteriormente, se valida en ese grupo y en una población distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2150">231</a>. Se utiliza un sistema de probabilidad bayesiano que mejora las predicciones dado que existe un porcentaje apreciable de variabilidad no explicada por los MPk (entre 28 y 51%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2155">232,233</a>.¿Cuáles son los modelos farmacocinéticos disponibles? (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0240">Tabla 1 anexo</a>)InfliximabExisten numerosos MPk publicados, muchos de ellos validados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2165">234,235</a>. Con una única determinación de concentración del fármaco permiten calcular la dosis para obtener un nivel objetivo. Su capacidad de predicción aumenta si disponemos de más de una determinación de concentración del fármaco del paciente concreto. Permiten identificar correctamente a> 80% de los sujetos que tras la intensificación tendrán niveles bajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1135">28,235</a>. La presencia de inmunogenicidad reduce su capacidad de predicción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2170">235</a>. Las covariables incluidas en la mayoría de los MPk son el peso o el índice de masa corporal (IMC), la albúmina, la presencia de AAF y el sexo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130">27,236,237</a>. Algunos modelos incluyen biomarcadores de inflamación como la CF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1230">47,232</a>, la PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2160">233,238,239</a> o la velocidad de sedimentación globular (VSG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195">240</a> o índices clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2155">232,233</a>. Existen MPk pediátricos específicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2185">238,240</a> cuyas covariables son similares a las de los adultos. Recientemente, se dispone de un modelo poblacional de infliximab sc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2200">241</a> bicompartimental que incluye el peso, la albúmina y la presencia de AAF. Las concentraciones séricas valle del fármaco sc son mayores con la administración sc que con la iv, pero sin diferencias de eficacia. Debe tenerse en cuenta que la concentración valle de infliximab sc no explica completamente su eficacia y, probablemente, debe tenerse en cuenta su exposición acumulada (el AUC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400">81</a>. Por lo tanto, los niveles valle de infliximab ev y sc no son extrapolables.AdalimumabHay un menor número de MPk publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">29–32,242,243</a>. La absorción sc es el factor con mayor variabilidad interindividual y determina una menor biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2215">244,245</a>. Las variables incluidas son la presencia de AAF (o su sospecha)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210">243</a>, el peso corporal o el IMC, la dosis empleada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1145">30,31,243</a>. Un modelo incluye la CF y el tipo de pluma (40mg vs. 80mg)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575">116</a>.UstekinumabActualmente, la monitorización de niveles de ustekinumab no se ha recomendado debido a la falta de evidencia, con excepción de un reciente consenso publicado que sugiere su uso ante una PRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925">186</a>. Aunque no están suficientemente definidos los niveles terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1310">63,72,90,246</a>, la intensificación en pacientes con respuesta parcial o PRS es eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2230">247</a>. Asimismo, aquellos que logran la remisión endoscópica tienen niveles de fármaco superiores a los aconsejados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1450">91,248</a>. Los modelos bayesianos podrían ayudar a conseguir una mayor exposición al fármaco y, por tanto, a mejorar la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240">249</a>. Existen dos modelos publicados en EII, uno en CU y otro en EC que incluyen la albúmina y el peso como covariables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2245">250,251</a>. No hay estudios que exploren la utilidad de estos modelos en la práctica clínica pero podrían tener un papel relevante en la inducción, puesto que la determinación de niveles tan precoces como una hora tras la infusión inicial se correlacionan con la remisión endoscópica en la semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350">71</a>.VedolizumabSe han publicado cuatro MPk de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2255">252–255</a>, construidos a partir de los ensayos pivotales. Identifican, como covariables, valores extremos del peso, la albúmina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2260">253,254</a> y el título de AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2260">253</a>. Un modelo realizado a partir de los datos del estudio LOVE-CD utiliza, además, la exposición previa a anti-TNF, que aumenta el aclaramiento de vedolizumab en 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2255">252</a>.Existe una clara relación entre exposición al fármaco y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275">256</a>. Sin embargo, ante una PRS, el incremento de niveles con la intensificación del tratamiento no se correlaciona con la probabilidad de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435">88</a>. Por este motivo, aún está por dilucidar la utilidad de los MPk en el tratamiento con vedolizumab.¿Cómo aplicar los modelos predictivos?Los MPk permiten identificar aquellos pacientes con mayor probabilidad de fracaso terapéutico por exposición inadecuada al fármaco y elegir la mejor pauta posológica en inducción y mantenimiento para cada sujeto concreto.La predicción poblacional (previa a la determinación de niveles en el paciente) con un MPk, no tiene una precisión optima; sin embargo, nos puede ayudar a identificar a aquellos con peor pronóstico por un mayor aclaramiento del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280">257</a>, siendo en algunos estudios en CU grave el único factor independiente asociado con la colectomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940">189</a>.En un análisis retrospectivo de los pacientes incluidos en los estudios ACT se detecta que un aclaramiento basal <0,397 L/d se asocia con remisión clínica en la semana 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260">53</a>. Recientemente, se ha propuesto una herramienta de decisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2285">258</a> elaborada a partir de los estudios ACT con objeto de identificar a los sujetos con CU que alcanzan la curación mucosa en las semanas 8 y 30. En su cálculo incluye el aclaramiento inicial y alcanza un buen rendimiento diagnóstico (sensibilidad 82-90%, especificidad 80-87%). Está disponible online con acceso gratuito (<a href="http://www.premedibd.com/">www.premedibd.com</a>).Por último, el cálculo del aclaramiento de forma dinámica nos permite identificar a pacientes con alta sospecha de inmunogenicidad, pero que no podemos detectar si no disponemos de pruebas tolerantes a fármaco cuando se producen aumentos importantes del aclaramiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2185">238</a>. Por otro lado, un aclaramiento elevado predice la posibilidad de niveles bajos y por tanto de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195">240</a>. De hecho, se ha calculado que el aumento del riesgo de AAF es de 61% por cada incremento del aclaramiento de 0,1 L/d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2290">259</a>.¿Cuál es la utilidad de los modelos farmacocinéticos en mantenimiento?Buscan conseguir un nivel objetivo del fármaco que supone adoptar una estrategia proactiva. El punto de corte elegido no siempre es el mismo entre estudios y, probablemente, deba adaptarse al objetivo de tratamiento elegido y a las circunstancias del paciente concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925">186</a>. Así, en una enfermedad perianal los niveles valle requeridos van a ser más altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295">260</a> al igual que, probablemente, en el intestino delgado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300">261</a>.Los modelos permiten aproximar el porcentaje de pacientes que conseguirá el nivel objetivo con las dosis de ficha técnica e identificar subgrupos con mayor riesgo de no alcanzarlo; así, se ha descrito que en población pediátrica solo 24,2% de los sujetos alcanza un nivel ≥ 5μg/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195">240</a> con las dosis habituales de infliximab. Asimismo, los modelos de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2305">262</a> nos permiten aproximar que con la pauta habitual <75% de los pacientes conseguirá un nivel valle> 8μg/mL y que aquellos con un IMC> 30 o con una CF elevada (> 200) no conseguirán el nivel objetivo con la pauta convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210">243</a>.También ayudarán a optimizar la dosificación, escogiendo la pauta con mayor probabilidad de conseguir niveles altos. Podremos acortar el intervalo de administración en lugar de incrementar la dosis de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1550">111,112</a> puesto que alcanzaremos niveles más elevados con la misma cantidad de fármaco empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2310">263</a>.Varios estudios apoyan el empleo del modelo bayesiano. El ensayo clínico Precision<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880">177</a> incluye a 80 pacientes con EII en remisión tratados con infliximab durante cuatro años de media, aleatorizados a realizar ajustes (entre 3 y 5μg/mL) según un modelo comercial (i-Dose) frente a un grupo control en el que no se permiten ajustes. Al año de seguimiento, 88% de los asignados al modelo estaban en remisión mantenida frente a 64% en el grupo control (p: 0,017). La principal limitación, aparte de los intervalos elegidos o la no realización de endoscopia, es que no se permite intensificar el tratamiento en el grupo control, lo que no refleja en absoluto la actuación en la práctica clínica habitual. La serie abierta de Eser et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2315">264</a> compara pacientes con EII en tratamiento con infliximab que recibe ajustes según un modelo bayesiano frente a los realizados a criterio de los facultativos (ciegos a la propuesta del modelo) encontrando una mayor durabilidad del fármaco (51,5 meses vs. 4,6 meses; p: 0,00004) en el primer grupo. Una serie española<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2130">227</a> compara de forma retrospectiva una estrategia de manejo de niveles basada en el algoritmo del estudio TAXIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665">134</a> frente al empleo de un modelo bayesiano en 47 sujetos con EII tratados con infliximab. El porcentaje de personas que consiguen niveles adecuados es significativamente mayor con el modelo (odds ratio [OR]: 8,94; intervalo de confianza [IC] 95%: 2,24-35,6) y este tipo de ajuste es el único factor identificado en el análisis multivariado. La principal limitación, además del número de pacientes incluido, es la diferencia temporal entre una cohorte y otra.Por lo tanto, aunque la utilización de MPk en la práctica clínica es prometedora, son necesarios más estudios que avalen las teóricas ventajas sobre las estrategias habitualmente empleadas en la práctica clínica (empírica, reactiva y proactiva).¿Son aplicables los modelos farmacocinéticos poblacionales en la inducción?Existen pocos datos publicados sobre la utilidad de los modelos en la inducción. Un modelo farmacocinético-farmacodinámico sobre una cohorte retrospectiva de pacientes con CU, el AUC acumulada de infliximab fue el parámetro que mejor se correlacionaba con la curación mucosa en la semana 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2160">233</a>. En este se propone una dosis inicial de 10mg/kg/d con un ajuste de la dosis por niveles en la semana 2. Sin embargo, las dosis altas universales para todos los pacientes no se han mostrado más eficaces con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2320">265</a> y no fueron útiles en otro modelo del mismo grupo para aquellos con EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2155">232</a>.Mould et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2325">266</a> hacen una simulación con pacientes pediátricos reales (procedentes del estudio Precision) comparando la dosificación con el MPk i-Dose frente a las pautas de 5 y 10mg/kg durante la inducción. El porcentaje con niveles <10μg/mL en la semana 14 era de 29,4% si se dosificaba con el MPk y de 94,6 y 82,5% si se utilizaba una dosis fija de 5 y 10mg/kg, respectivamente.ConclusiónLa monitorización terapéutica de niveles de los fármacos biológicos ha emergido como una valiosa herramienta en la personalización del manejo de los pacientes con EII. Aunque, evidentemente, no responde todas las preguntas, aporta una información adicional y complementaria a los datos clínicos, biológicos y morfológicos. Actualmente, se considera bien justificada la monitorización terapéutica de niveles en el manejo de la PRS y en la optimización del tratamiento durante la inducción para reducir el riesgo de NRP. Asimismo, aunque con resultados contradictorios, existe un interés creciente en la utilidad de la monitorización terapéutica de niveles como estrategia proactiva en el mantenimiento (especialmente en grupos de riesgo de PRS, segundo anti-TNF, portadores de HLADQA1*05, enfermedad perianal, monoterapia, etc.) y para guiar la desescalada o retirada de los tratamientos biológicos.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflicto de interesesLos autores han recibido financiación para investigación, formación, asistencia a reuniones científicas y asesorías de las siguientes compañías:F. Rodríguez Moranta: Janssen, MSD, AbbVie, Pfizer, Takeda, Pfizer, Lillie Ferring, Faes Farma y Falk Pharma.J. Hinojosa: MSD, Abbvie, Ferring, Pfizer, Janssen, Takeda y Kern Pharma.M. Iborra: MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda, Janssen, Galapagos, Kern Pharma, Amgen y Sandoz.M.D. Martín Arranz: MSD, AbbVie, Hospira, Pfizer, Takeda, Janssen, Shire Pharmaceuticals, Tillotts Pharma y Faes Pharma.L. Menchén: MSD, Abbvie, Pfizer, Janssen, Takeda, Biogen, Sandoz, Dr. Falk-Pharma, FAES, Ferring, General Electric y Medtronic.F. Muñoz: Tillots Pharma, Kern Pharma, Abbvie, Janssen, Pfizer y Takeda.E. Ricart: MSD, AbbVie, Janssen, Takeda, Ferring, Pfizer, Amgen y Fresenius Kabi.T. Valdés-Delgado: MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda, Janssen, Galapagos, Kern Pharma, Amgen y Sandoz.J. Guardiola: Roche, MSD, Abbvie, Kern Pharma, Takeda, Janssen, Pfizer, Ferring, Chiesi y GE Healthcare.M. Barreiro-de Acosta: MSD, Abbvie, Hospira, Pfizer, Kern Pharma, Biogen, Takeda, Janssen, Sandoz, Celgene, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Dr. Falk Pharma, Tillotts Pharma, Chiesi, Gebro Pharma, Otsuka Pharmaceutical y Vifor Pharma.M. Mañosa Ciria: MSD, Abbvie, Kern, Takeda, Janssen, Pfizer, Ferring, FaesFarma, Dr. Falk Pharma, Tillots Pharma y Adacyte.Y. Zabana: Shire, Ferring, Abbvie, MSD, Takeda, FAES Pharma, Falk, Adacyte, Janssen, Almirall, Amgen, Tillots y Pfizer. También ha recibido honorarios por consultoría de Tillots, Janssen y Ferring.A. Gutiérrez: AbbVie, MSD, Kern, Ferring, FAES, Amgen, Roche, Sandoz, Janssen, Pfizer, Dr. Falk Pharma, Tillots y Galapagos.F. Argüelles-Arias: MSD, Abbvie, Pfizer, Kern Pharma, Takeda, Janssen, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Tillotts Pharma, Galápagos, Chiesi.JG Sánchez-Hernández: sin conflictos de intereses." 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However, even though biologics are highly effective, a significant percentage of patients will not achieve an initial response or may lose it over time. We know that there is a direct relationship between the trough concentrations of the biologic and its therapeutic efficacy, with more demanding therapeutic goals requiring higher drug levels, and inadequate exposure being common.Therapeutic drug monitoring of biologic medications, along with pharmacokinetic models, provides us with the possibility of offering a personalized approach to treatment for patients with IBD. Over the past few years, relevant information has accumulated regarding its utility during or after induction, as well as in the maintenance of biologic treatment, in reactive or proactive strategies, and prior to withdrawal or treatment de-escalation.The aim of this document is to establish recommendations regarding the utility of therapeutic drug monitoring of biologics in patients with inflammatory bowel disease, in different clinical practice scenarios, and to identify areas where its utility is evident, promising, or controversial." ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0245" ] ] ] ] "multimedia" => array:21 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3056 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 307904 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo propuesto para considerar la desescalada del tratamiento anti-TNF basado en la determinación de niveles." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AAF: anticuerpo antifármaco; Ac: anticuerpos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Método \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cuantificación de AAF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Radioinmunoensayo (RIA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El anticuerpo de detección se marca con una radiación γ que emite un radioisótopo que se une a las fracciones de IgG de la muestra de suero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado en el manejo de material radiactivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ELISA de captura para cuantificar el fármaco y «bridging ELISA» para AAF. El anticuerpo es unido a una encima que genera una reacción colorimétrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive)El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSencillo de implementar en los laboratorios clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayo con gen reportero (RGA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La cantidad de actividad del fármaco en una muestra de suero se cuantifica usando un gen indicador en un ensayo de cultivo de células vivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CostosoSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enzimoinmunoanálisis (EIA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuantificación de la unión del fármaco a IgG del paciente pre-absorbido a proteína G y anticuerpo monoclonal a IgG4 humana (AAF) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayo por movilidad homogénea (HMSA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármaco o AAF marcado con fluorescencia medido por cromatografía líquida de alta resolución de exclusión por tamaño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitadoPaso de disociación ácida antes de la detección de AAF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmuno-cromatografía de flujo lateral (ICFL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Migración del fármaco o AAF a través de una membrana de nitrocelulosa que se deposita en un pocillo donde se une a un conjugado marcado que genera una reacción colorimétrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive)El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre ADA neutralizantes y no neutralizantesTécnica rápida que permite obtener el resultado en unos minutosSencillo de implementar en los laboratorios clínicos. Precio superior a ELISA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quimio-luminiscencia (CLIA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El fármaco o AAF se captura mediante micropartículas magnéticas que después se cuantifican mediante unión al conjugado marcado con éster de acridinio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive)El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesTécnica rápida que permite obtener el resultado en unos minutosSencillo de implementar en los laboratorios clínicos. Precio superior a ELISA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunoensayo por electroquimio-luminiscencia (ECL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Previa acidificación de la muestra, esta se neutraliza por unión divalente con conjugado rutenilado y biotenilado que genera una señal de ECL cuando se aplica un voltaje eléctrico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3522153.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los principales métodos analíticos para determinar las concentraciones de fármacos biológicos y Ac con indicación en enfermedad inflamatoria intestinal" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AC: anticuerpo; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EC: enfermedad de Crohn; CU: colitis ulcerosa; PCR: proteína C reactiva; CF: calprotectina fecal." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extracción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>16,9->11,5>9,2->20,4>23,1>9,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 14)Remisión clínica (sem. 14)Remisión endoscópica (sem. 12)Respuesta fístula (sem. 14 y 30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>11,5>15,3->21,3≥28,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 14 y 30)Remisión clínica (sem. 14)Curación mucosa (sem. 10-14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>10>7,2>8,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión endoscópica (sem. 12)Respuesta fístula (sem. 14)Respuesta fístula (sem. 30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>22>6,6≥15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 8)Respuesta endoscópica (sem. 8)Curación mucosa (sem. 10-14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><1>3,5>3>12,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida respuesta (sem. 54)Respuesta clínica (sem. 54)Respuesta clínica sostenidaRespuesta fístula (sem. 24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>5,1>5,5≥2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 30)Remisión clínica (sem. 54)Curación mucosa (sem. 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mantenim. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>0,6->3,4>1,5>1,1>5,7≥9,7≥9,8>10,1≥2-≥6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR normalRemisión clínicaCF <300 ug/gCF <59 ug /gRemisión endoscópicaRemisión histológicaCuración fístulaRecidiva tras susp. anti-TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>2,4>3>2,7-10,1≥10,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 54)CF <250 ug/mLCuración mucosaCuración histológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC/CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>6,8>7,3>2,1->4>10>4,9->5,1>5->8,3>20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR ≤5 mg/LCF <250 u/gRemisión clínicaRemisión clínica (Infliximab sc)Rem clínica+PCR<5 +CF<50 u/gCuración mucosaCF<250 u/g (Infliximab sc) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adalimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>6,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión clínica (sem 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>12>13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR normalRespuesta clínica (sem. 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>4,6>7>7,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 12)Respuesta clínica (sem. 52)Curación mucosa (sem. 10-14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mantenim. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>3,7->5,9>8,5>10,5>5 (sem 26)>6,8>9,5>7,9->10,3≥12≥12,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR normalPCR N+CF <250 u/gPCR N+CF <100 u/gRemisión clínica (sem. 52)Curación EPACierre de EPACuración mucosaRemisión endoscópicaRemisión histológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU/EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>6,6>9>7,3>4,9->7,1>7,8>12,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR normalRespuesta clínicaRemisión clínicaCuración mucosaRemisión histológicaReducción dosis exitosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Certolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>31,8>31,9>32,7>34,5>36,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión clínica (sem. 6)PCR normal (sem. 6)CF <250 u/g (sem. 6)Rem. clínica+CF <250 u/g (sem. 6)Rem. clínica+CF <250 u/g (sem. 26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>23,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión endoscópica (sem. 10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>13,8>14,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CF <250 mg/g (sem. 26)CF <250+Rem. clínica (sem. 26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Golimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>8,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>7,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>2,5>3,2>3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 6)Remisión clínicaRem. clínica+bioquímica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mantenim. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>0,9->1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vedolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>35,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión biológica (sem. 6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>28,9>23,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 14)Curación mucosa (sem. 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CUEC/CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>20,8≥27,5>18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 14)Respuesta clínica sostenidaCuración mucosa (sem. 54) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>12,6>17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respuesta clínica (sem. 14)Curación mucosa (sem. 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mantenim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>13,6>12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Curación mucosa (sem. 22)Remisión biológica (sem. 22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ustekinumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>3,3->3,9>11,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión clínica (sem. 8)Remisión endoscópica (sem. 24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥3,5≥3,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría endoscópica (sem. 8)Mejoría histológica (sem. 8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mantenim. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>0,8-1,4>4,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión clínicaRespuesta endoscópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥1,1≥1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría endoscópicaMejoría histológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3522152.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Asociación de concentraciones valle de los biológicos y objetivos terapéuticos durante la inducción y el mantenimiento en la enfermedad inflamatoria intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060">13,141,186,267</a>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ANTI-TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factores inmunológicos locales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1800">161,268–272</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Respondedores: sobreexpresión pre tratamiento del receptor 2 del TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- No respondedores: sobreexpresión del receptor 2 del IL23, niveles elevados de oncostatina M, sobreexpresión IL22 binding protein derivada de células T y de IL7R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polimorfismos relacionados con la inmunidad (receptores toll-like, citoquinas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815">164,273,274</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- No respondedores: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• aumento de expresión de los genes de IL1B, IL1RN, TNF, IL6, IL17A, IL23, receptor de IL23, IL1B, IL17A y S100A8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibición de expresión de los genes de IL6 e IL23p19. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambios en el microbioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2370">275,276</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Respondedores: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• incremento de Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium ssp., Eubacterium rectale, Clostridium colinum, Clostridiales sin cultivar y Vibrio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• disminución de Streptococcus mitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VEDOLIZUMAB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- No respondedores: baja/ausente expresión de integrina α4β7, aumento de la expresión de α4β1 en células T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2380">277–279</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">USTEKINUMAB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- SNP en el receptor de la IL23<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815">164,280</a>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Cambios inmunológicos locales y en la microbiota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815">164,280</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3522155.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos propuestos para el fallo farmacodinámico" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EC: enfermedad de Crohn; CU: coltiis ulcerosa; RC: remisión clínica; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; TDM: monitorización terapéutica de medicamento; I: grupo de intervención; C: control; PCR: proteína C reactiva." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel objetivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado (Intervención vs. comparador) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TAXIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665">134</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">UnicéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EII activa naïve biológicos – Optimización proactiva inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX 3-7 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada de dosis (algoritmo TAXIT) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada dosis por síntomas/PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC y PCR<5 1 añoI: 69%, C: 66% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TAILORIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865">174</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC activa naïve biológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX>3 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalda de dosis (x2 veces)Grupo1: ↑2,5mg/kgGrupo 2: ↑5mg/kgSi síntomas, biomarc., niv. bajos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada a 10mg/Kg por síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC libre esteroides sin Sem. 22 -54, sin úlceras sem. 54Grupos 1 y 2: 33%, 27%Control: 40% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SERENE-UC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1885">178</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CU mod.-grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ada>10 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada proactiva en sem. 14, 28 y 42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No escalada(1)ADA 40/14 d o(2)ADA 40/7 d \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC (entre respondedores sem. 8) en sem. 52I: 36,5%C: 29,5% (1) – 39% (2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SERENE-CD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1890">179</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC mod.-grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ada>5 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada proactiva en sem. 14, 28 y 42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada a 40/sem. por síntomas/PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC en sem. 54I: 44%C: 44% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAILOT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870">175</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoPediátrico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC luminal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ada>5ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada si Ada<5 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada 40 sem. si clínica/PCR/CF con ADA<5 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC libre esteroides en todas las visitas sem. 8-72I: 82%C: 48% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRECISIÓN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880">177</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EII en RC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX>3 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escalada según Modelo Pk bayesinano (niveles IFX, Ac, PCR, Alb, sexo peso) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No ajuste dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC en todas las visitas ->1 añoI: 88%C: 64% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ULTRA PROACTIVE TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895">180</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultosNo Aleatorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX 3-7 ug/mL según POCT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospital A: Escalada con base en niveles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospital B: Escalada por síntomas/biomarc./ activ. endoscópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo a IFX 1 año (retirada IFX, reacc. alérgica, hospitaliz., cirugía, añadir tratamiento)A: 19%B: 10% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOR-DRUM-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875">176</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunomediadas (incluido EC/CU)Fase inducción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inducc.Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX:>20 ug/mL sem. 2;> 15 ug/mL sem. 6;>3 ug/mL sem. 14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ajuste basado en TDM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ajuste basado en clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC en semana 30I: 50,5%C: 53% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOR-DRUM-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900">181</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MulticéntricoAdultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunomediadas(incluido EC/CU)50% optimización inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mant. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFX 3-8 ug/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ajuste basado en TDM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ajuste basado en clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC sin empeoramiento hasta semana 52I: 73,6%C: 55,9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3522154.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ensayos clínicos que han evaluado una estrategia proactiva" ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 76800 ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">1.Recomendamos monitorizar siempre con la misma técnica y en el mismo laboratorio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">2.Niveles de referencia en inducción/posinducción:Infliximab: Recomendamos medir niveles en la semana 14 en todos los pacientes.La concentración valle mínima para la remisión clínica es> 5μg/mL y para la curación endoscópica, 7-10μg/mL.En pacientes con una mayor carga inflamatoria basal, como en la CU grave y en la EC perianal, recomendamos medir precozmente los niveles durante la inducción con el objetivo de obtener concentraciones mayores de fármaco: 20–25μg/mL en semana 2 y 10–15μg/mL en la semana 6.Adalimumab: Recomendamos determinar los niveles de adalimumab en todos los pacientes en la semana 4.En aquellos con EC, la concentración valle sugerida es> 5μg/mL y en la CU> 6,36μg/mL.Considerando el objetivo de curación endoscópica, los niveles propuestos son> 10-12μg/mL.Vedolizumab: No existen datos suficientes para recomendar niveles objetivo.Ustekinumab: Existe información limitada para una recomendación formal. A falta de mejor evidencia, podría realizarse una determinación de niveles en la semana 8.En EC, los niveles de referencia en la semana 8 son de 3,9μg/mL (rango de 2 a 7,3μg/mL) para la remisión clínica y> 11,1μg/mL para la remisión endoscópica.En pacientes con CU, la concentración valle asociada a la respuesta clínica en la semana 8 es de≥3,7μg/mL.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">3.Niveles durante el mantenimiento:Infliximab: Recomendamos niveles> 5 - 7μg/mL para mantener la remisión clínica. En caso de no alcanzar la curación mucosa intensificar con un nivel objetivo en torno a 10 μg/mL.Adalimumab: Recomendamos niveles> 10-12μg/mL para la remisión clínica y endoscópica.Vedolizumab: Consideramos que no existe suficiente evidencia para recomendar la monitorización terapéutica de niveles de vedolizumab en el mantenimiento.Ustekinumab: Recomendamos niveles entre 1,5 a 3μg/mL para la remisión clínica y> 4,5μg/mL para la respuesta endoscópica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">4.Portadores del alelo HLA-DQA1*05.En espera de ensayos clínicos, recomendamos a pacientes portadores del alelo HLADQA1*05 que requieran un anti-TNF, un tratamiento combinado inmunosupresor y valorar utilizar estrategias que mejoren la persistencia del fármaco (monitorización proactiva) o utilizar una diana alternativa.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">5.Fallo farmacodinámico.Se debe confirmar la presencia de inflamación y descartar complicaciones. Tras ello, se recomienda cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">6.Estrategia proactivaSe desaconseja una estrategia de monitorización proactiva generalizada.En espera de información adicional, debe valorarse su utilización al finalizar la fase de inducción o durante la misma, sobre todo en escenarios clínicos de difícil manejo (enfermedad perianal, elevada carga inflamatoria), durante el mantenimiento del fármaco si existe riesgo de pérdida de respuesta secundaria (monoterapia, segundo anti-TNF, portador de HLA-DQA1*05) y ante estrategias de desescalada o reintroducción tras una suspensión prolongada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">7.Desescalada de fármacos anti-TNFRecomendamos una adecuada selección de pacientes y una estrecha monitorización.La monitorización terapéutica de niveles es obligatoria después de la reducción de la dosis de infliximab y adalimumab.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">8.Retirada de un anti-TNFRecomendamos, previa a la retirada de un anti-TNF, una determinación de concentraciones del fármaco y de anticuerpos antifármaco.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">9.Tras «vacaciones del fármaco»Recomendamos determinar la presencia de anticuerpos anti-TNF, sobre todo, antes de la segunda dosis. Si se detectan anticuerpos antes o después de la primera dosis es necesario el cambio de anti-TNF o de diana.</li></ul>" ] ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tb0010" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación: recomendamos monitorizar siempre con la misma técnica y en el mismo laboratorio." ] ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tb0015" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación: recomendamos medir los niveles de infliximab en la semana 14 en todos los pacientes.La concentración valle mínima para la remisión clínica es> 5μg/mL y para la curación endoscópica, 7-10μg/mL.En sujetos con una mayor carga inflamatoria basal, como en la CU grave y en la EC perianal, se recomienda medir precozmente los niveles durante la inducción con el objetivo de obtener concentraciones mayores de fármaco: 20–25μg/mL en semana 2 y 10–15μg/mL en semana 6." ] ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tb0020" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación: recomendamos determinar los niveles de adalimumab en todos los pacientes en la semana 4.En los sujetos con EC, la concentración valle sugerida es≥5μg/mL y en la CU≥6,4μg/mL. 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No obstante, los valores de referencia, con los datos actuales en pacientes con EII, la remisión/respuesta clínica y la mejoría endoscópica en la semana 14 están asociadas a concentraciones de vedolizumab> 30μg/mL en la semana 2, 24μg/mL en la semana 6 y> 14μg/mL en la semana 14." ] ] 11 => array:5 [ "identificador" => "tb0030" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación: aunque consideramos que existe información limitada sobre la utilidad de los niveles de ustekinumab para una recomendación formal, podría realizarse una determinación de niveles en la semana 8 en pacientes con EC. Los niveles de referencia en esta semana son de 3,9μg/mL (rango de 2 a 7,3μg/mL) para la remisión clínica y> 11,1 para la endoscópica.En sujetos con CU, la concentración valle asociada a la respuesta clínica en la semana 8 es de≥3,7μg/mL." ] ] 12 => array:5 [ "identificador" => "tb0035" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Recomendación: recomendamos niveles> 5- 7μg/mL para mantener la remisión clínica. 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Si se detectan AAF antes o después de la primera dosis es necesario el cambio de anti-TNF o de diana." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:280 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1000" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib1005" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib1010" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib1015" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib1020" "etiqueta" => "5" 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DOCUMENTO DE CONSENSO

Monitorización terapéutica de los fármacos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Documento de Posicionamiento del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel diseases. Position statement of the Spanish Working Group on Crohn's Disease and Ulcerative Colitis

Francisco Rodríguez-Morantaa,

Autor para correspondencia

frmoranta@bellvitgehospital.cat

Autor para correspondencia.

, Federico Argüelles-Ariasb,c, Joaquín Hinojosa del Vald, Marisa Iborra Colominoe, M. Dolores Martín-Arranzf, Luis Menchén Visog,h, Fernando Muñoz Núñezi, Elena Ricart Gómezj, José Germán Sánchez-Hernándezk, Teresa Valdés-Delgadob, Jordi Guardiola Capónl, Manuel Barreiro-de Acostam,n, Míriam Mañosa Ciriao,p, Yamile Zabana Abdoo,q, Ana Gutiérrez Casbaso,r

a Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Bellvitge, IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

b Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España

c Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España

d Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Vithas Virgen del Consuelo, Valéncia, España

e Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario y Politécnico de La Fe, Valencia, España

f Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario La Paz, Facultad de Medicina de la UAM, Fundación para la investigación del Hospital Universitario la Paz (IDIPAZ), Madrid, España

g Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón-IiSGM, Madrid, España

h Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España

i Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España

j Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), H. Clínic Barcelona, Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, España

k Servicio de Farmacia, Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL, Salamanca, España

l Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Bellvitge, IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

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n Fundación Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), A Coruña, España

o Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Madrid, España

p Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España

q Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Hospital Mútua de Terrassa (HMT), Terrassa, Barcelona, España

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una afectaci&#243;n intestinal extensa&#44; la presencia de hipoalbuminemia o de anticuerpos antif&#225;rmaco &#40;AAF&#41; &#40;fallo inmunog&#233;nico&#41;&#59; o bien&#44; debido a procesos inflamatorios&#44; probablemente relacionados con una v&#237;a inflamatoria alternativa &#40;fallo farmacodin&#225;mico&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha producido un cambio en los objetivos terap&#233;uticos en la EII&#46; Actualmente&#44; se recomienda tratar no solo para obtener la remisi&#243;n de los s&#237;ntomas sino tambi&#233;n para alcanzar la remisi&#243;n endosc&#243;pica de los pacientes con enfermedad de Crohn &#40;EC&#41; y colitis ulcerosa &#40;CU&#41;&#46; Este cambio de paradigma implica la utilizaci&#243;n de datos biol&#243;gicos y morfol&#243;gicos que condicionar&#225;n el uso de los f&#225;rmacos en una medicina m&#225;s personalizada&#46; En este sentido&#44; parece existir una correlaci&#243;n clara entre las concentraciones de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos y la respuesta cl&#237;nica y endosc&#243;pica obtenida&#46; Este hecho ha motivado explorar la utilidad de diferentes estrategias de monitorizaci&#243;n del tratamiento biol&#243;gico para mejorar su efectividad y seguridad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma muy resumida&#44; existen dos abordajes posibles&#46; La monitorizaci&#243;n reactiva implica determinar niveles del f&#225;rmaco y AAF en el paciente que presenta una PRS con el fin de orientar el cambio del tratamiento &#40;intensificaci&#243;n o elecci&#243;n de un nuevo f&#225;rmaco&#41;&#46; La estrategia proactiva propone monitorizar los niveles de medicamentos&#44; con independencia de la actividad cl&#237;nica y&#47;o biol&#243;gica y realizar ajustes de dosis con el fin de alcanzar un determinado nivel prefijado&#46; La finalidad &#250;ltima de la estrategia proactiva es mejorar la tasa de respuesta durante la inducci&#243;n&#44; prevenir la recidiva cl&#237;nica y&#47;o realizar una retirada m&#225;s segura del f&#225;rmaco inmunosupresor &#40;IMS&#41;&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente documento&#44; un equipo amplio de expertos en monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de biol&#243;gicos&#44; formado por especialistas en gastroenterolog&#237;a y farmacia&#44; ha participado en la elaboraci&#243;n de estas recomendaciones del Grupo de Trabajo Espa&#241;ol de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa&#46; En este&#44; se revisan las t&#233;cnicas actualmente disponibles para la monitorizaci&#243;n de biol&#243;gicos y anticuerpos &#40;Ac&#41;&#44; as&#237; como sus posibles aplicaciones en los diferentes escenarios de pr&#225;ctica cl&#237;nica en la EII&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">T&#233;cnicas de monitorizaci&#243;n</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">&#191;Qu&#233; t&#233;cnicas est&#225;n disponibles para la determinaci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#63;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de biol&#243;gicos en la EII supone un desaf&#237;o&#44; en gran medida&#44; debido a la falta de estandarizaci&#243;n de los m&#233;todos anal&#237;ticos para la determinaci&#243;n de las concentraciones del f&#225;rmaco y de sus AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; El desarrollo y validaci&#243;n de las t&#233;cnicas anal&#237;ticas se ha realizado principalmente para infliximab y adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a> y&#44; posteriormente&#44; se ha adaptado para vedolizumab y ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume el fundamento t&#233;cnico y las principales caracter&#237;sticas operativas para cada uno de los m&#233;todos utilizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">&#191;Son intercambiables las diferentes t&#233;cnicas de laboratorio&#63;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas utilizadas para determinar niveles de anti-TNF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; muestran una excelente correlaci&#243;n lineal entre ellas &#40;R<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#61; 0&#44;97 a 0&#44;99&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y&#44; al compararlas entre s&#237;&#44; se han informado peque&#241;as diferencias &#40;entre 0&#44;48 y 1&#44;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;11</span></a>&#46; Por otro lado&#44; existen variaciones significativas entre las concentraciones obtenidas a lo largo de un d&#237;a&#44; en d&#237;as distintos o entre individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Respecto a ustekinumab y vedolizumab&#44; los estudios comparativos entre t&#233;cnicas anal&#237;ticas son escasos&#44; aunque&#44; con los datos disponibles&#44; no se deber&#237;an considerar intercambiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0010"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">&#191;Qu&#233; son los anticuerpos antif&#225;rmaco neutralizantes y no neutralizantes&#63;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos biol&#243;gicos utilizados en EII son Ac monoclonales con una estructura de inmunoglobulina &#40;Ig&#41; G1&#46; Estas prote&#237;nas presentan inmunogenicidad e inducen una respuesta de Ac contra ellas&#44; ya que el organismo las detecta como mol&#233;culas extra&#241;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;5&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencias cl&#237;nicas de la formaci&#243;n de Ac frente a los f&#225;rmacos biol&#243;gicos dependen del ep&#237;topo del AAF&#46; Los Ac neutralizantes se unen al sitio activo del f&#225;rmaco inhibiendo su mecanismo de acci&#243;n&#46; Por el contrario&#44; los Ac no neutralizantes son aquellos cuyo ep&#237;topo es la regi&#243;n constante de la Ig por lo que se unen al f&#225;rmaco sin neutralizarlo&#46; En ambos casos&#44; la cin&#233;tica del medicamento se ve modificada&#44; ya que la formaci&#243;n de inmunocomplejos f&#225;rmaco-AAF acelera su eliminaci&#243;n afectando a la eficacia terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La prevalencia de AAF frente a los diferentes f&#225;rmacos es variable y depende de la t&#233;cnica anal&#237;tica empleada&#46; Las mol&#233;culas con estructura quim&#233;rica &#40;infliximab&#41; presentan tasas superiores &#40;17-70&#37;&#41; que aquellas con estructura humanizada o humana&#58; 12&#44;7-25&#44;0&#37; para adalimumab&#44; 2&#44;8-21&#44;8&#37; para golimumab&#44; 4&#44;0-8&#44;0&#37; para vedolizumab y 2&#44;3-5&#44;7&#37; para ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;15</span></a>&#46; Otros factores que aumentan el desarrollo de AAF son la administraci&#243;n subcut&#225;nea &#40;sc&#41;&#44; la elevada masa corporal y la presencia de concentraciones plasm&#225;ticas bajas de los f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">&#191;Qu&#233; t&#233;cnicas se utilizan para determinar anticuerpo antif&#225;rmaco&#63;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica ideal deber&#237;a ser sensible&#44; espec&#237;fica y capaz de detectar AAF en presencia de f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Existen dos grupos de t&#233;cnicas en funci&#243;n de su capacidad para detectar AAF en presencia de concentraciones detectables del medicamento&#46; Las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">tolerantes a f&#225;rmaco</span> cuantifican AAF cuando el biol&#243;gico se encuentra en concentraciones medibles &#40;p&#46; ej&#46;&#44; t&#233;cnicas ELISA que usan una cadena lambda antihumana&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">sensibles a f&#225;rmaco</span> no detectan AAF en presencia de este debido a interferencias por inhibici&#243;n competitiva o por formaci&#243;n de inmunocomplejos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;11&#44;14&#44;19&#8211;21</span></a>&#46; Las pruebas tolerantes al f&#225;rmaco podr&#237;an ser &#250;tiles durante la inducci&#243;n&#44; por su capacidad de detectar AAF cuando la concentraci&#243;n de anti-TNF es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La presencia de AAF en este periodo no es identificable por las pruebas sensibles a f&#225;rmaco y&#44; sin embargo&#44; predicen NRP o PRS&#46; En cambio&#44; durante el mantenimiento&#44; el uso de un ensayo sensible a f&#225;rmaco ser&#237;a suficiente&#44; ya que los AAF podr&#237;an ser no neutralizantes o transitorios&#44; aunque su relevancia cl&#237;nica a&#250;n es incierta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">&#191;C&#243;mo se interpretan las concentraciones de f&#225;rmacos biol&#243;gicos y anticuerpos&#63;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo por ELISA es la t&#233;cnica anal&#237;tica m&#225;s utilizada y f&#225;cil de implementar en la pr&#225;ctica cl&#237;nica debido a su alta sensibilidad&#44; bajo coste y caracter&#237;sticas operativas&#46; Adem&#225;s&#44; es la t&#233;cnica empleada en la mayor&#237;a de los estudios que caracterizan el margen terap&#233;utico de estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;12&#44;13</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los kits ELISA comercializados han demostrado una aceptable precisi&#243;n&#44; especificidad&#44; reproducibilidad&#44; correlaci&#243;n interclase y concordancia con los valores objetivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46; Como limitaciones&#44; es una t&#233;cnica sensible al f&#225;rmaco y es incapaz de detectar Ac monom&#233;ricos&#46; Por ello&#44; la t&#233;cnica ELISA presenta un alto porcentaje de falsos negativos de AAF&#46; Esto podr&#237;a no tener relevancia cl&#237;nica debido a que estos &#250;nicamente son importantes &#40;al menos en el mantenimiento&#41; con un t&#237;tulo elevado y estos valores altos s&#237; son detectables mediante un ensayo sensible al f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al interpretar los resultados&#44; hay que considerar que no se dispone de est&#225;ndares universales y los hallazgos de las concentraciones de AAF no son comparables entre los diferentes m&#233;todos anal&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;6&#44;12&#44;13&#44;26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se recomienda realizar m&#250;ltiples cuantificaciones para identificar los Ac transitorios o persistentes&#44; ya que solo aquellos persistentes en el tiempo tienen repercusi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una estrategia de detecci&#243;n y manejo de la inmunogenicidad cuando no se dispone de una t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">tolerante a f&#225;rmaco</span> podr&#237;a ser la aplicaci&#243;n de modelos farmacocin&#233;ticos poblacionales &#40;MPk&#41; y estimaci&#243;n bayesiana debido a que&#44; en su desarrollo&#44; se ha cuantificado la influencia de los AAF en el aclaramiento plasm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">&#191;Qu&#233; papel desempe&#241;an los ensayos r&#225;pidos para la monitorizaci&#243;n de biol&#243;gicos&#63;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de la monitorizaci&#243;n de biol&#243;gicos es el retraso entre la extracci&#243;n de la muestra y la obtenci&#243;n del resultado&#44; demorando la actuaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46; Esto se debe a que las t&#233;cnicas ELISA requieren agrupar un n&#250;mero elevado de muestras para mejorar la eficiencia de los kits<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta limitaci&#243;n podr&#237;a evitarse con el uso de ensayos r&#225;pidos en el punto de atenci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">point of care</span> &#91;POC&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;37&#8211;39</span></a> que permiten obtener el resultado en minutos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;40</span></a>&#46; Por contra&#44; necesitan suero en lugar de sangre total e infraestructura de laboratorio&#46; La t&#233;cnica anal&#237;tica de gota de sangre seca &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dried blood samples</span>&#41; permite&#44; a trav&#233;s de una punci&#243;n capilar&#44; cuantificar r&#225;pidamente las concentraciones de f&#225;rmaco y AAF&#46; Podr&#237;a utilizarse como test r&#225;pido sin necesidad de equipamiento adicional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a>&#46; Sin embargo&#44; requiere m&#225;s estudios para determinar la correlaci&#243;n y comparabilidad con los m&#233;todos tradicionales&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento de la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica mejorar&#237;a combinando ensayos r&#225;pidos POC con la farmacocin&#233;tica &#40;Pk&#41; poblacional y ajuste posol&#243;gico bayesiano&#44; optimizando la dosis precisa de f&#225;rmaco en tiempo real y una reacci&#243;n inmediata e individualizada sobre la exposici&#243;n real al f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;45</span></a>&#46; Un enfoque multidisciplinar donde se combinen las habilidades de los m&#233;dicos especialistas en EII junto con expertos en Pk cl&#237;nica podr&#237;a contribuir a un mejor manejo integral del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste del POC es superior al ELISA convencional por lo que&#44; por motivos de eficiencia&#44; deber&#237;a reservarse para situaciones donde una demora en los resultados no fuera admisible &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ante una PRS o para el manejo de la inducci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Niveles de referencia de biol&#243;gicos</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Monitorizaci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos durante la inducci&#243;n</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mayor&#237;a de los estudios se han realizado en la fase de mantenimiento&#44; hay un inter&#233;s emergente en el uso de la monitorizaci&#243;n proactiva durante la etapa de inducci&#243;n con la finalidad de prevenir el fallo primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La reciente adopci&#243;n de estrategias dirigidas a alcanzar objetivos terap&#233;uticos m&#225;s exigentes &#40;remisi&#243;n endosc&#243;pica o histol&#243;gica&#41; hacen que los niveles adecuados del f&#225;rmaco sean diferentes seg&#250;n el objetivo considerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Concentraciones de biol&#243;gicos durante la inducci&#243;n</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto esencial&#44; aunque muy controvertido&#44; es establecer cu&#225;les se consideran niveles adecuados del f&#225;rmaco para tomar decisiones terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Los valores de referencia para la medici&#243;n de niveles de f&#225;rmaco y AAF son&#44; a&#250;n hoy en d&#237;a&#44; dif&#237;ciles de definir ya que los estudios son muy heterog&#233;neos&#46; Estos dependen de la t&#233;cnica utilizada&#44; el objetivo a alcanzar y&#44; sobre todo&#44; el momento de la medici&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Infliximab</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En total&#44; 30&#37; de los pacientes no responde a la inducci&#243;n con infliximab y se consideran NRP en la semana 14&#46; Estudios retrospectivos han observado que niveles bajos de infliximab&#44; ya en la semana 2 y 6&#44; se asociaban a NRP en la semana 14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Diferentes trabajos han evidenciado que los NRP tienen niveles de infliximab significativamente menores en las semanas 6 y 14 comparados con los respondedores &#40;semana 6&#58; 7&#44;3 vs&#46; 11&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y semana 14&#58; 1&#44;5 vs&#46; 4&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;51</span></a>&#46; Un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de los estudios ACT 1 y 2 demuestra que los niveles de infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 se asocian a respuesta cl&#237;nica en la semana 8 y niveles <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 14 predicen la respuesta en la semana 30<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La curaci&#243;n mucosa constituye un objetivo terap&#233;utico en la actualidad&#46; Los niveles requeridos para obtener este objetivo son superiores a los de la remisi&#243;n cl&#237;nica&#46; En los ensayos ACT 1 y 2&#44; la remisi&#243;n endosc&#243;pica se asoci&#243; con niveles de infliximab &#8805; 18&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 2&#44; &#8805; 10&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 y &#8805; 34&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En el estudio de Papamichael et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; los valores de infliximab en CU fueron superiores en la fase de inducci&#243;n cuando el objetivo era la remisi&#243;n endosc&#243;pica&#44; en la semana 2 &#40;22&#44;9 vs&#46; 19&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#44; p&#58; 0&#44;018&#41;&#44; semana 6 &#40;17&#44;6 vs&#46; 10&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#44; p&#58; 0&#44;001&#41;&#44; y semana 14 &#40;7&#44;4 vs&#46; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#44; p&#58; 0&#44;014&#41; frente a los pacientes que no presentaron curaci&#243;n mucosa&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EC&#44; parece que los niveles a alcanzar para obtener los objetivos terap&#233;uticos son inferiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a> con excepci&#243;n de la EC perianal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis del estudio ACCENT 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> concluye que niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 14 predicen una adecuada respuesta a largo plazo&#46; En el estudio PANTS&#44; el fallo primario ocurr&#237;a en 21&#44;9&#37; de los pacientes tratados con infliximab y solo los niveles bajos de infliximab en la semana 14 se asociaban con NRP y con la no remisi&#243;n en la semana 54&#46; El nivel &#243;ptimo de infliximab&#44; en la semana 14&#44; vinculado a la remisi&#243;n en esa semana y en la 54 era 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; el punto de corte de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 predijo la curaci&#243;n mucosa en las semanas 10-14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de la fase de inducci&#243;n del estudio TAILORIX&#44; niveles de infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 23&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 10&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 predec&#237;an la remisi&#243;n endosc&#243;pica en la semana 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0015"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Adalimumab</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque algunos estudios establecen una asociaci&#243;n entre los niveles de adalimumab y NRP&#44; por la heterogeneidad de su dise&#241;o es dif&#237;cil establecer un nivel valle s&#243;lido en la inducci&#243;n&#46; En el estudio PANTS&#44; la NRP &#40;semana 14&#41; ocurre en 26&#44;8&#37; de los pacientes tratados con adalimumab y solo los niveles de adalimumab en la semana 14 se asociaron con la NRP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; El an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de los ensayos cl&#237;nicos CLASSIC I y II observa que los niveles de adalimumab en la semana 4 son mayores en los sujetos respondedores que en los NRP &#40;8&#44;1 vs&#46; 5&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Asimismo&#44; niveles de adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 4 se relacionan con remisi&#243;n biol&#243;gica&#46; Estudios prospectivos de pr&#225;ctica cl&#237;nica han observado que los niveles ya en la semana 2 se vinculan con la remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 14 &#40;6&#44;8 vs&#46; 4&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; estableciendo el punto de corte de niveles de adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 6&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL &#40;&#225;rea bajo la curva &#91;AUC&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;73&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la CU&#44; estudios de cohortes tambi&#233;n observan una asociaci&#243;n entre los niveles de adalimumab&#44; la remisi&#243;n cl&#237;nica y la curaci&#243;n mucosa precoz en la fase de inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Una concentraci&#243;n de adalimumab &#8805; 4&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y &#8805; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 4 es un factor independiente vinculado con la remisi&#243;n cl&#237;nica y la curaci&#243;n mucosa precoz en la semana 12&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;62</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar que la presencia de AAF &#40;determinados por una prueba tolerante al f&#225;rmaco&#41; es frecuente y precoz con adalimumab &#40;32&#37; en la semana 44 de los que 55&#37; aparece en la semana 2 y 79&#37; en la semana 14&#41; y su presencia se asocia tanto con la NRP como la PRS en los pacientes con EII&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0020"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Golimumab</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de golimumab est&#225;n poco disponibles en la pr&#225;ctica habitual&#46; En la fase de inducci&#243;n del estudio PURSUIT la mediana de concentraci&#243;n de golimumab en la semana 6 en los pacientes con remisi&#243;n cl&#237;nica y curaci&#243;n mucosa fueron de 3&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y 3&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica con 21 pacientes con CU moderada-grave&#44; las concentraciones medias de golimumab en las semanas 2 y 6 fueron 8 &#40;5&#44;3&#8211;10&#44;3&#41; &#956;g&#47;mL y 4&#44;3 &#40;2&#8211;6&#44;9&#41; &#956;g&#47;mL&#44; respectivamente&#44; y los niveles de 2&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL se asociaron a respuesta cl&#237;nica en la semana 14&#44; datos similares a los observados en el estudio PURSUIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los ensayos cl&#237;nicos sugieren una concentraci&#243;n m&#237;nima de golimumab en la semana 6 y mantenimiento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; aunque no disponemos de datos suficientes para hacer una recomendaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Vedolizumab</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis por cuartiles de los niveles de vedolizumab en los estudios pivotales establecen una clara relaci&#243;n entre la exposici&#243;n y la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; La mediana de la concentraci&#243;n valle en la semana 6 es mayor en los pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica tanto en CU &#40;34&#44;7 vs&#46; 23&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; como en EC &#40;26&#44;8 vs&#46; 23&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; aunque la superposici&#243;n de resultados en este &#250;ltimo grupo es elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; La relaci&#243;n exposici&#243;n&#8211;respuesta es m&#225;s clara en la semana 10 &#40;que en la 6&#41; en sujetos con EC&#44; sugiriendo que la eficacia de vedolizumab en este grupo podr&#237;a ser m&#225;s tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de pr&#225;ctica cl&#237;nica han analizado la relaci&#243;n exposici&#243;n-respuesta de vedolizumab en EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;68</span></a>&#46; Unos niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 28&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 predicen una respuesta cl&#237;nica sostenida en pacientes con CU &#40;AUC&#58; 0&#44;723&#41;&#46; En los sujetos con EC&#44; los niveles valle en la semana 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 29&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL se asocian a remisi&#243;n cl&#237;nica y biol&#243;gica en la semana 6&#46; Considerando de forma global a las personas con EII&#44; se concluye que la remisi&#243;n cl&#237;nica y la mejor&#237;a endosc&#243;pica en la semana 14 se relacionan con concentraciones de vedolizumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 2&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 24 - 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 14-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;69</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0025"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Ustekinumab</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de los ensayos cl&#237;nicos de inducci&#243;n UNITI-1 y UNITI-2 en EC confirman la relaci&#243;n entre exposici&#243;n y eficacia cl&#237;nica de ustekinumab&#46; En la semana 8 posinducci&#243;n&#44; la mediana de concentraci&#243;n de ustekinumab es de 2&#44;1 y 6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para las dosis de 130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; respectivamente y se correlacionan con la remisi&#243;n cl&#237;nica en esa semana&#46; Basado en el an&#225;lisis de cuartiles&#44; solo la dosis de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg se vincula con un incremento de la remisi&#243;n cl&#237;nica siendo la concentraci&#243;n valle de 3&#44;2 a 3&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46; Utilizando la concentraci&#243;n s&#233;rica de ustekinumab de la semana 8 para establecer su correlaci&#243;n con la remisi&#243;n en ese punto&#44; el an&#225;lisis del AUC identific&#243; un punto de corte de 3&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;70</span></a>&#46; Diferentes estudios observacionales&#44; de pr&#225;ctica cl&#237;nica en EC tambi&#233;n han observado una relaci&#243;n exposici&#243;n &#8211; respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;70</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos analiza las concentraciones de ustekinumab en la semana 8 tras la administraci&#243;n de la dosis de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y la relacionan con su eficacia&#46; El an&#225;lisis conjunto de estos trabajos permite estimar una media ponderada de 3&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;rango de 2 a 7&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; y de 11&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la remisi&#243;n endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; aunque la evidencia sobre la monitorizaci&#243;n de niveles de ustekinumab en fase precoz es limitada&#44; se ha observado que los niveles en las semanas 2 y 4 posinducci&#243;n podr&#237;an ayudar a estimar la probabilidad de respuesta en la semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; De hecho&#44; las concentraciones de ustekinumab obtenidas tan pronto como a la hora de la infusi&#243;n endovenosa &#40;&#62;105<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; identifican a los pacientes con mayor probabilidad de alcanzar la remisi&#243;n endosc&#243;pica&#44; con un rendimiento similar a la determinaci&#243;n en las semanas 2 y 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Un an&#225;lisis tan precoz permitir&#237;a la opci&#243;n de adelantar la primera dosis sc&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de los ensayos cl&#237;nicos en fase 2 y 3 de los pacientes con CU &#40;UNIFI 1 y 2&#41; determinan que las concentraciones de ustekinumab son proporcionales a las dosis y que no est&#225;n afectadas por la exposici&#243;n previa a otros biol&#243;gicos o a IMS concomitantes&#44; con una relaci&#243;n exposici&#243;n&#47;respuesta bien definida&#46; El an&#225;lisis de las curvas <span class="elsevierStyleItalic">Receiver-Operating-Characteristic</span> &#40;ROC&#41; identifica que la concentraci&#243;n valle asociada a la respuesta cl&#237;nica en la semana 8 es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#59; asimismo&#44; para otros objetivos terap&#233;uticos &#40;remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; mejor&#237;a endosc&#243;pica e histol&#243;gica&#41; oscila entre 3&#44;5 y 3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0030"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Concentraci&#243;n de f&#225;rmacos biol&#243;gicos durante el tratamiento de mantenimiento</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado numerosos estudios y gu&#237;as cl&#237;nicas en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento&#44; especialmente con anti-TNF&#46; En ellas se proponen intervalos y puntos de corte para interpretar la PRS&#46;</p><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Infliximab</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones valle<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5 &#956;g&#47;mL se relacionan con un menor riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Las diferentes gu&#237;as cl&#237;nicas recomiendan unos niveles objetivo en mantenimiento entre 3&#44;5 y 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L para la remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1365"><span class="elsevierStyleSup">74&#8211;76</span></a>&#46; Tras una PRS se deber&#237;an conseguir niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; uno de los principales objetivos de la EII es la curaci&#243;n mucosa y los niveles requeridos para conseguirlo son superiores a los descritos previamente &#40;en este caso &#8805; 9&#44;7&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1380"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; los niveles en mantenimiento para la EC perianal fistulizante son superiores &#40;&#8805;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;79&#44;80</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a infliximab sc&#44; un reciente estudio transversal en pacientes con EII en mantenimiento&#44; identific&#243; una concentraci&#243;n de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL asociada a remisi&#243;n cl&#237;nica y de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL a remisi&#243;n biol&#243;gica &#40;calprotectina fecal &#91;CF&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0035"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Adalimumab</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as de las sociedades cient&#237;ficas recomiendan niveles para el mantenimiento de la remisi&#243;n cl&#237;nica entre 5-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; El porcentaje de pacientes que no est&#225; en remisi&#243;n con un umbral m&#237;nimo de adalimumab &#8805; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL es de 17&#37; y se reduce a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; con niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;82</span></a>&#46; El l&#237;mite superior del rango terap&#233;utico de adalimumab para alcanzar la remisi&#243;n cl&#237;nica est&#225; mal definido&#46; Sin embargo&#44; para la remisi&#243;n endosc&#243;pica&#44; los niveles valle recomendados de adalimumab son &#8805; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&#44; umbral donde 90&#37; de los sujetos alcanza este objetivo terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Un punto de corte similar &#40;&#8805; 12&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&#41; ha sido identificado como predictor de remisi&#243;n histol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0040"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Vedolizumab</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios son escasos y apenas existen datos para una estrategia reactiva&#46; Las concentraciones superiores de vedolizumab se asocian a mayores tasas de respuesta y aumentar la dosis a infusiones cada cuatro semanas incrementa las tasas de remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; El grupo BRIDGe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> recomienda medir niveles de vedolizumab en aquellos pacientes con NRP o PRS&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente estim&#243; que aquellos sujetos con PRS y niveles &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL respond&#237;an mejor a la escalada de dosis que aquellos con cifras iguales o superiores antes de la escalada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1425"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Otro estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> analiz&#243; 141 mediciones de niveles&#44; la mayor&#237;a de ellas &#40;75&#44;9&#37;&#41; en mantenimiento&#46; Se acept&#243; un rango entre 5 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL como el adecuado para conseguir la remisi&#243;n&#46; No obstante&#44; aunque solo a 44&#37; de los pacientes se les realiz&#243; la medici&#243;n de niveles por PRS&#44; la mayor&#237;a de ellos estaba en este rango o incluso&#44; por encima del mismo&#46; Por otro lado&#44; algunos datos sugieren que la PRS a vedolizumab no se deba a causas Pk&#44; por lo que ante una respuesta incompleta o una PRS&#44; unos niveles valle en rango no descartar&#237;an la intensificaci&#243;n del biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n&#58;</span> actualmente&#44; consideramos que no existe suficiente evidencia para recomendar la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles de vedolizumab en el tratamiento de mantenimiento&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Ustekinumab</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tienen pocos datos y los disponibles son contradictorios&#46; No obstante&#44; diversos an&#225;lisis de los ensayos cl&#237;nicos confirman que mayores concentraciones del f&#225;rmaco se correlacionan con mayores tasas de respuesta tanto en EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> como en CU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1440"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unos niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL &#40;semana 40&#41; se asociaron a remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En la semana 26&#44; unas concentraciones<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL consegu&#237;an mayores tasas de respuesta endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1445"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tras una PRS&#44; los pacientes que responden a la intensificaci&#243;n alcanzaban cifras superiores a las descritas previamente &#40;&#62; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Por ello&#44; puede resultar &#250;til disponer de niveles previos del paciente en remisi&#243;n como punto de referencia y&#44; en caso de que desciendan &#40;y se produzca una PRS&#41;&#44; ser&#237;a nuestro nivel objetivo&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0045"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Estrategia de monitorizaci&#243;n reactiva</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PRS al tratamiento biol&#243;gico se define como la aparici&#243;n de s&#237;ntomas atribuibles a la actividad de la enfermedad &#40;evaluada mediante prote&#237;na C reactiva &#91;PCR&#93;&#44; CF&#44; endoscopia o t&#233;cnicas de imagen&#41; en pacientes previamente en remisi&#243;n&#46; Un metaan&#225;lisis de 39 estudios con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> y una revisi&#243;n sistem&#225;tica de 16 trabajos con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> estableci&#243; un riesgo anual de PRS de 20&#44;3 y 13&#37; por paciente-a&#241;o&#44; respectivamente&#46; La PRS&#44; con frecuencia&#44; comporta la suspensi&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1465"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> por lo que es crucial detectarla y optimizar la terapia de forma precoz y adecuada&#46;</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores m&#225;s importantes implicados en la PRS incluyen&#44; entre otros&#44; la exposici&#243;n a niveles subterap&#233;uticos del f&#225;rmaco y la formaci&#243;n de AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; la determinaci&#243;n de niveles valle de f&#225;rmaco se realiza ante la sospecha de una PRS con enfermedad activa confirmada&#46; Numerosos estudios han demostrado la utilidad de combinar los niveles valle de f&#225;rmaco y los AAF en el manejo de la PRS respecto al tratamiento emp&#237;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1485"><span class="elsevierStyleSup">98&#8211;102</span></a>&#46; Estos trabajos han demostrado que&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con niveles subterap&#233;uticos de f&#225;rmaco sin AAF obtienen mejores resultados con la intensificaci&#243;n comparados con el cambio a otro anti-TNF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio a un f&#225;rmaco con mecanismo de acci&#243;n diferente debe considerarse cuando los niveles est&#225;n en rango terap&#233;utico&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En presencia de AAF&#44; el cambio a otro anti-TNF es eficaz&#44; aunque si los t&#237;tulos de AAF son bajos y&#47;o transitorios&#44; puede intensificarse el f&#225;rmaco y&#47;o al asociar un IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;103&#44;104</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de la PRS basado en niveles valle de f&#225;rmaco es m&#225;s coste-efectivo en comparaci&#243;n con el tratamiento emp&#237;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a>&#46; En un estudio dan&#233;s multic&#233;ntrico y aleatorizado&#44; 69 pacientes con EC y PRS a infliximab&#44; fueron asignados a intensificaci&#243;n emp&#237;rica &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4 semanas&#41; o a un algoritmo de tratamiento basado en niveles valle y AAF&#46; Ambas estrategias obtuvieron resultados cl&#237;nicos similares &#40;respuesta de 58 y 53&#37; en el grupo con manejo basado en niveles y el grupo intensificado emp&#237;ricamente&#44; respectivamente&#41; pero el coste de la terapia fue sustancialmente menor &#40;34&#37;&#41; en el grupo con abordaje basado en niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span></a>&#46; Estos resultados se han corroborado en estudios posteriores y en un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la PRS a los f&#225;rmacos anti-TNF es una situaci&#243;n cl&#237;nica frecuente&#46; La determinaci&#243;n de niveles de medicamento y AAF ha demostrado ser eficaz y coste-efectiva en la toma de decisiones en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">P&#233;rdida de respuesta secundaria con niveles bajos de f&#225;rmaco&#46; Fallo farmacocin&#233;tico</span><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una PRS con niveles bajos de f&#225;rmaco se recomienda intensificar el tratamiento&#44; doblando la dosis&#44; acortando el intervalo de administraci&#243;n o ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Existe poca evidencia acerca de cu&#225;l de estas es la mejor estrategia para recuperar la respuesta&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 28&#37; de los pacientes en mantenimiento con infliximab en el ensayo ACCENT I requiri&#243; aumentar la dosis a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;8 semanas observando recuperaci&#243;n de la respuesta en 88&#37; de ellos&#44; aunque no se comunic&#243; ni la duraci&#243;n de la respuesta ni se compar&#243; esta estrategia con otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un modelo matem&#225;tico en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y algunos MPk en EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1550"><span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span></a>&#44; sugieren que acortar el intervalo puede ser superior a aumentar la dosis de infliximab&#46; En cambio&#44; un estudio multic&#233;ntrico retrospectivo en 169 individuos con PRS a infliximab&#44; compar&#243; la eficacia de la intensificaci&#243;n de infliximab doblando la dosis a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;8 semanas o acortando el intervalo con dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1560"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; No hubo diferencias significativas en cuanto a eficacia&#44; aunque duplicar la dosis supuso una reducci&#243;n de los costes directos por lo que&#44; a falta de validaci&#243;n en estudios dise&#241;ados espec&#237;ficamente&#44; esta estrategia podr&#237;a ser preferible&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de adalimumab las estrategias de intensificaci&#243;n m&#225;s recomendadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> son la administraci&#243;n de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana u 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 semanas&#46; En este caso&#44; los estudios cl&#237;nicos controlados con adalimumab abogaron por acortar el intervalo entre las inyecciones en lugar de incrementar la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114&#44;115</span></a>&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen estudios que comparen la eficacia cl&#237;nica de la intensificaci&#243;n de adalimumab 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana comparada con 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 semanas en pacientes con EII y PRS&#46; Un estudio prospectivo incluy&#243; 62 sujetos con EII en remisi&#243;n cl&#237;nica sostenida tras la intensificaci&#243;n de adalimumab a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana en los que se modific&#243; el tratamiento a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 semanas&#46; No hubo diferencias en la Pk del f&#225;rmaco&#44; ning&#250;n paciente requiri&#243; volver al r&#233;gimen de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana y fue la pauta preferida por los participantes&#46; Por lo tanto&#44; es factible proponer el cambio de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 semanas de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio prospectivo&#44; multic&#233;ntrico y observacional evalu&#243; la eficacia de una segunda intensificaci&#243;n de adalimumab hasta 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana obteniendo una respuesta y remisi&#243;n cl&#237;nica de 50 y 33&#37;&#44; respectivamente&#44; sin observar efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la reinducci&#243;n podr&#237;a ser una estrategia eficaz y comparable a la intensificaci&#243;n y con un menor coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; No obstante&#44; cabe destacar que la informaci&#243;n disponible sobre la eficacia de la reinducci&#243;n es escasa por lo que son necesarios m&#225;s estudios&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">P&#233;rdida de respuesta secundaria en presencia de anticuerpo antif&#225;rmaco&#46; Fallo inmunog&#233;nico</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las causas principales de PRS es el desarrollo de AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;94&#44;97&#44;119</span></a>&#46; Esta inmunogenicidad puede aparecer tan pronto como en la segunda semana del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; Parece estar en relaci&#243;n con factores cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1600"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#44; gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122&#8211;125</span></a> y farmacol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;126&#8211;128</span></a>&#44; as&#237; como con el tratamiento IMS convencional concomitante&#46; Por otra parte&#44; se ha descrito&#44; la aparici&#243;n de AAF a t&#237;tulos bajos&#44; no detectables por m&#233;todos convencionales&#46; Su significado es desconocido&#46; Se ha observado que&#44; si bien &#40;en un elevado porcentaje de casos&#41; desaparecen a lo largo del tiempo&#44; ello ha ocurrido en un contexto de intensificaci&#243;n proactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por otro lado&#44; su presencia se ha relacionado con una menor supervivencia del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles bajos de anti-TNF se asocian a un mayor riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;95&#44;126&#44;127&#44;130</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la intensificaci&#243;n del tratamiento anti-TNF &#40;incremento de la dosis&#44; disminuci&#243;n del intervalo de administraci&#243;n o una pauta de reinducci&#243;n&#41; es capaz de recuperar la respuesta en pacientes con PRS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1360"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;118&#44;131&#8211;136</span></a>&#46; En cuanto a la indicaci&#243;n de intensificar la terapia&#44; un estudio multic&#233;ntrico y aleatorizado dan&#233;s en 69 pacientes con EC que hab&#237;an experimentado una PRS a un anti-TNF demostr&#243; que el esquema individualizado &#40;basado en la determinaci&#243;n de niveles de f&#225;rmaco y AAF&#41; es m&#225;s coste-efectivo a corto plazo &#40;12 semanas&#41; que la intensificaci&#243;n emp&#237;rica&#44; guiada por la cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">105&#44;137</span></a>&#46;</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con anti-TNF combinado de inicio con IMS &#40;tiopurinas o metotrexato&#41;&#44; resulta m&#225;s eficaz que el esquema anti-TNF en monoterapia&#44; especialmente en el caso de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;138</span></a>&#46; El beneficio del tratamiento combinado parece relacionarse con una menor proporci&#243;n de pacientes que desarrollan AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1480"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;128&#44;137&#8211;144</span></a>&#46; No se ha observado relaci&#243;n con la dosis del IMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1720"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a> aunque s&#237; con los niveles de tioguaninas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46; En aquellos sujetos que reciben monoterapia con anti-TNF y experimentan una PRS&#44; a&#241;adir un IMS podr&#237;a ser una estrategia eficaz en t&#233;rminos de recuperaci&#243;n de la respuesta terap&#233;utica&#46; No obstante&#44; aunque es una pr&#225;ctica ampliamente utilizada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; no existen estudios aleatorizados con este objetivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1655"><span class="elsevierStyleSup">132&#44;147&#8211;149</span></a>&#46; No obstante&#44; parece que no existe beneficio de a&#241;adir azatioprina&#44; en t&#233;rminos de inmunogenicidad&#44; en personas con niveles elevados de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la premedicaci&#243;n con esteroides convencionales&#44; administrados por v&#237;a intravenosa &#40;iv&#41; inmediatamente antes de cada infusi&#243;n de infliximab&#44; demostr&#243;&#44; en un ensayo aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>&#44; disminuir la proporci&#243;n de pacientes con AAF en sujetos con EC tratados con infliximab&#44; y es una pr&#225;ctica cl&#237;nica frecuente&#46; No obstante&#44; este efecto protector de los esteroides &#40;demostrado en pautas de infliximab a demanda&#41; no est&#225; tan claro con la estrategia actual de inducci&#243;n y mantenimiento de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la presencia de AAF a t&#237;tulos altos y&#47;o en individuos con efectos secundarios relacionados con la inmunogenicidad hace recomendable el cambio de mol&#233;cula&#46; La eficacia de un segundo anti-TNF es muy variable en funci&#243;n del motivo del cambio del primer f&#225;rmaco&#44; siendo mayor en aquellos pacientes en los que este se realiza por intolerancia &#40;en torno a 60&#37;&#41; que en aquellos en los que se efect&#250;a por PRS &#40;45&#37;&#41; o por fallo primario&#44; en los que la eficacia es de 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; es muy posible que la decisi&#243;n del siguiente f&#225;rmaco a emplear en personas con PRS deba basarse en la determinaci&#243;n de niveles de f&#225;rmaco y AAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153&#44;154</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">&#191;C&#243;mo podemos manejar el riesgo gen&#233;tico a desarrollar inmunogenicidad&#63;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias que sugieren un riesgo innato de desarrollar inmunogenicidad&#46; Los pacientes con AAF frente al primer anti-TNF tienen hasta 11 veces m&#225;s probabilidades de desarrollarlos frente al segundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1770"><span class="elsevierStyleSup">155&#44;156</span></a>&#46; Se han descrito genotipos de <span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> &#40;HLA&#41;&#44; en artritis reumatoide y hidradenitis supurativa&#44; asociados a un menor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQB1&#42;05</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1&#42;01</span>&#160;y <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1&#42;07</span>&#41; y mayor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1&#42;03</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1&#42;01</span>&#41; riesgo de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la cohorte PANTS incluy&#243;&#44; prospectivamente&#44; 1&#46;240 pacientes con EC en tratamiento anti-TNF a partir de un an&#225;lisis Genome-wide association studies &#40;GWAS&#41; con el objetivo de identificar marcadores gen&#233;ticos de riesgo de desarrollar inmunogenicidad&#44; detectada mediante un ensayo tolerante al f&#225;rmaco&#46; A los 12 meses&#44; 44&#37; desarroll&#243; AAF&#46; El riesgo fue superior para infliximab que para adalimumab y mayor en monoterapia que en terapia combinada con IMS&#46; Se identific&#243; que los portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQA1&#42;05</span> &#40;presente en 40&#37; de los europeos&#41; ten&#237;an el doble de riesgo de desarrollar inmunogenicidad con independencia del anti-TNF o tratamiento IMS&#46; Los pacientes con mayor riesgo eran los portadores del haplotipo desfavorable en monoterapia con infliximab &#40;probabilidad de 92&#37; a 12 meses&#41;&#46; Por contra&#44; los de menor riesgo eran aquellos sin el haplotipo desfavorable tratados con adalimumab en tratamiento combinado &#40;10&#37; a 12 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; Resultados similares fueron observados en un estudio de cohortes retrospectivo de 262 pacientes con EII expuestos a infliximab&#46; Los portadores de esta variante ten&#237;an un riesgo superior de PRS y de interrupci&#243;n del tratamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;27&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2080"><span class="elsevierStyleSup">217</span></a>&#46; La magnitud del riesgo identificado ha sido muy similar en otros estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122&#44;123&#44;158&#44;159</span></a>&#46;</p><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; aquellas estrategias que reducen la inmunogenicidad &#40;como la adicci&#243;n de un IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122&#44;123</span></a> o la monitorizaci&#243;n proactiva de niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795"><span class="elsevierStyleSup">160</span></a> han demostrado reducir el impacto de la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQA1&#42;05</span> en el riesgo de inmunogenicidad&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0050"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">P&#233;rdida de respuesta secundaria en presencia de niveles elevados&#46; Fallo farmacodin&#225;mico</span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">&#191;Qu&#233; es el fallo farmacodin&#225;mico y por qu&#233; se produce&#63;</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define fallo farmacodin&#225;mico al fracaso primario o secundario del tratamiento biol&#243;gico en presencia de niveles adecuados del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;153&#44;161</span></a> que podr&#237;a explicarse por la activaci&#243;n de v&#237;as de inflamaci&#243;n no mediadas por la diana del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153&#44;162</span></a>&#46; Se han identificado algunos mecanismos que podr&#237;an explicar la no respuesta a los f&#225;rmacos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153&#44;163&#44;164</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">&#191;C&#243;mo manejar el fallo farmacodin&#225;mico&#63;</span><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha de que un paciente con EII no ha respondido al anti-TNF por persistencia de s&#237;ntomas en las semanas 12-14&#44; se debe confirmar la actividad&#44; descartar infecci&#243;n u otras complicaciones&#44; as&#237; como asegurar que el diagn&#243;stico inicial es correcto&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de niveles &#243;ptimos de anti-TNF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; definir&#225; la existencia de NRP de origen farmacodin&#225;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153</span></a>&#46; En estos casos&#44; se recomienda el cambio a un f&#225;rmaco con diferente mecanismo de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1505"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;153&#44;165</span></a> dado que la eficacia de un segundo anti-TNF&#44; en este escenario&#44; es muy baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1825"><span class="elsevierStyleSup">166&#44;167</span></a>&#46; Los pacientes con fallo primario al anti-TNF son intr&#237;nsecamente m&#225;s dif&#237;ciles de tratar con biol&#243;gicos de segunda l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1825"><span class="elsevierStyleSup">166</span></a>&#46; En el caso de personas con CU&#44; m&#225;s de 50&#37; de aquellos con NRP a infliximab requerir&#225; cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a>&#46; Por ello&#44; existe la necesidad de validar biomarcadores capaces de determinar el orden en el que se debe indicar los distintos tratamientos biol&#243;gicos e identificar a los sujetos que ser&#225;n refractarios a uno u otro tratamiento biol&#243;gico&#44; estableciendo la base de la medicina personalizada&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0055"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Estrategia de monitorizaci&#243;n proactiva</span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">&#191;Qu&#233; implica una estrategia de monitorizaci&#243;n proactiva&#63;</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles proactiva&#44; te&#243;ricamente&#44; podr&#237;a permitir mejorar resultados cl&#237;nicos&#44; disminuyendo las tasas de NRP y PRS&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> mejorar la calidad de vida del paciente&#44; obteniendo una remisi&#243;n m&#225;s r&#225;pida&#46; Por otro lado&#44; permitir&#237;a una mayor rapidez en la obtenci&#243;n de niveles de f&#225;rmaco adecuados con reducci&#243;n de la inmunogenicidad&#59; incrementar el tiempo de utilidad del primer biol&#243;gico&#44; con menor necesidad de intensificaci&#243;n y posterior desescalada&#46; Finalmente&#44; podr&#237;a ser coste-efectiva y mejorar la seguridad de estos f&#225;rmacos aumentando el intervalo de administraci&#243;n y&#47;o evitando la combinaci&#243;n con IMS en casos de niveles supraterap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840"><span class="elsevierStyleSup">169</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio retrospectivo analiz&#243; 264 pacientes en tratamiento con infliximab con seguimiento durante 10 a&#241;os&#46; Identificaron que la estrategia proactiva se asociaba a una mayor durabilidad del f&#225;rmaco&#44; menor necesidad de cirug&#237;a u hospitalizaciones y menor riesgo de inmunogenicidad o reacciones infusionales graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1845"><span class="elsevierStyleSup">170&#8211;173</span></a>&#46;</p><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente disponemos de nueve ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134&#44;174&#8211;181</span></a> que comparan una estrategia proactiva con una convencional &#40;o reactiva&#41; con resultados contradictorios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Un reciente metaan&#225;lisis que incluye 26 estudios &#40;nueve ensayos cl&#237;nicos&#41; concluye que la estrategia proactiva se asocia a una mayor tasa de remisi&#243;n cl&#237;nica y endosc&#243;pica&#44; as&#237; como una menor tasa de hospitalizaci&#243;n y cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905"><span class="elsevierStyleSup">182</span></a>&#46; En cambio&#44; otros metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1910"><span class="elsevierStyleSup">183&#44;184</span></a> sugieren que la estrategia proactiva&#44; globalmente&#44; no mejora la tasa de remisi&#243;n cl&#237;nica en el mantenimiento&#44; con 56&#37; de incremento de la probabilidad de intensificaci&#243;n de la dosis de anti-TNF&#44; sin observar una menor tasa de inmunogenicidad &#40;tampoco de efectos adversos&#41;&#46; Por lo tanto&#44; actualmente no podemos recomendar de forma rutinaria esta estrategia de monitorizaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; lo que todav&#237;a no han resuelto los ensayos cl&#237;nicos&#44; son los escenarios en los que el paciente tiene un mayor riesgo de infraexposici&#243;n al biol&#243;gico y que&#44; en teor&#237;a&#44; podr&#237;a beneficiarse de una estrategia de escalada de dosis m&#225;s intensiva y personalizada&#46; Por ello&#44; las distintas gu&#237;as cl&#237;nicas vigentes no han establecido recomendaciones firmes sobre el uso proactivo de los niveles&#44; aunque la tendencia es ir introduciendo algunas especificaciones y escenarios en los que se puede utilizar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;76&#44;185&#44;186</span></a>&#46; Entre estos escenarios cabe destacar el periodo de inducci&#243;n &#40;ya discutido previamente&#41;&#44; la enfermedad perianal&#44; la CU grave&#44; las situaciones de mayor riesgo de inmunogenicidad &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el tratamiento en monoterapia o el estado portador de <span class="elsevierStyleItalic">HLADQA1&#42;05</span>&#41;&#44; la enfermedad pedi&#225;trica y previa a la desescalada&#47;retirada del tratamiento&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta&#44; adem&#225;s&#44; situaciones cl&#237;nicas de alta carga inflamatoria con mayor eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco que pueden requerir una dosificaci&#243;n m&#225;s ajustada de forma precoz como el brote grave de CU o la EC grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;187&#8211;189</span></a>&#46;</p><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varios estudios se propone&#44; adem&#225;s&#44; que la monitorizaci&#243;n proactiva puede evitar la necesidad de terapia concomitante con IMS&#44; manteniendo niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190&#44;191</span></a>&#46; De hecho&#44; en un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del ensayo cl&#237;nico SONIC&#44; la estratificaci&#243;n por niveles de infliximab mostr&#243; un resultado similar independiente del uso de IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1390"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;192</span></a>&#46; Esto podr&#237;a ser m&#225;s relevante con infliximab iv<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1960"><span class="elsevierStyleSup">193</span></a> que con infliximab sc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a> o adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1690"><span class="elsevierStyleSup">139&#44;195</span></a>&#44; en los que la utilidad del tratamiento combinado durante el mantenimiento es menos evidente&#46; De igual modo&#44; la monitorizaci&#243;n proactiva tras la retirada del IMS&#44; podr&#237;a prolongar la vida del biol&#243;gico y tener una eficacia comparable a la de la terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1975"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n pedi&#225;trica es especial&#44; por una mayor variabilidad de exposici&#243;n a los biol&#243;gicos&#46; En este caso&#44; niveles elevados de adalimumab e infliximab en la inducci&#243;n se asocian con la remisi&#243;n cl&#237;nica en semana 52<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1980"><span class="elsevierStyleSup">197&#44;198</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el &#250;nico ensayo publicado en esta cohorte &#40;ensayo PAILOT&#41; demostr&#243; que la monitorizaci&#243;n proactiva con intensificaci&#243;n de adalimumab &#40;nivel objetivo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41;&#44; resulta en tasas superiores de remisi&#243;n libre de corticoides que la estrategia reactiva &#40;82 vs&#46; 48&#37; p&#58; 0&#44;002&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">175</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0060"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">&#191;Resulta de utilidad la monitorizaci&#243;n de los niveles de biol&#243;gicos para guiar la desescalada del tratamiento&#63;</span><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n de la dosis de anti-TNF durante el mantenimiento parece tener poco impacto sobre la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; siempre que los niveles m&#237;nimos del f&#225;rmaco permanezcan dentro de los considerados &#171;adecuados&#187; y siempre que el paciente est&#233; en remisi&#243;n profunda&#46; La desescalada mediante reducci&#243;n de la dosis del f&#225;rmaco biol&#243;gico o aumento del intervalo entre dosis podr&#237;a disminuir los costes&#44; aunque no se haya confirmado la capacidad de reducir los eventos adversos en los sujetos con EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1990"><span class="elsevierStyleSup">199&#44;200</span></a>&#46; Los datos actuales para la EII no demuestran que concentraciones superiores de anti-TNF est&#233;n asociadas con una mayor toxicidad&#44; a diferencia de la espondiloartritis donde concentraciones de infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 20&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL se relacionaron con un mayor riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2000"><span class="elsevierStyleSup">201</span></a>&#46;</p><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de reducir &#40;o retirar&#41; la dosis de cualquier tratamiento de mantenimiento en la EII&#44; se debe reevaluar la enfermedad y confirmar la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; biol&#243;gica&#44; endosc&#243;pica y&#47;o radiol&#243;gica e incluso histol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1990"><span class="elsevierStyleSup">199&#44;202</span></a>&#46; Los antecedentes&#44; gravedad y extensi&#243;n de la enfermedad son factores importantes a considerar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2005"><span class="elsevierStyleSup">202</span></a>&#46; Estudios no guiados por monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles de pacientes que han necesitado un aumento de dosis previo debido a una PRS&#44; la subsiguiente desescalada se asocia con una alta tasa de reca&#237;da a corto plazo y&#44; adem&#225;s&#44; solo un tercio de ellos responder&#225; a la nueva escalada de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2005"><span class="elsevierStyleSup">202&#8211;204</span></a>&#46;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n de dosis basada en los s&#237;ntomas y en niveles de PCR en pacientes con EII en remisi&#243;n cl&#237;nica con infliximab&#44; se asocia con un alto riesgo de reca&#237;das&#44; mientras que el manejo basado en la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles podr&#237;a evitar una proporci&#243;n significativa de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;134&#44;205</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n proactiva de niveles permite la desescalada de forma segura en sujetos con respuesta sostenida y concentraciones farmacol&#243;gicas s&#233;ricas elevadas&#44; reduciendo la exposici&#243;n innecesaria al f&#225;rmaco y los costes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;200&#44;205</span></a>&#46; El algoritmo TAXIT demostr&#243; el efecto de la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles en la optimizaci&#243;n y la reducci&#243;n del coste del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46; La desescalada se realiz&#243; mediante la reducci&#243;n de la dosis a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;si previamente llevaba 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; o aumentando el intervalo entre las infusiones en dos semanas &#40;hasta un intervalo m&#225;ximo de 12 semanas&#41;&#46; La desescalada de la dosis de infliximab supuso una reducci&#243;n de 28&#37; de los costes de medicamentos en la EII que inicialmente hab&#237;an tenido una respuesta total o parcial a la terapia de mantenimiento&#44; sin producir cambios cl&#237;nicos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46; Un estudio reciente analiz&#243; la rentabilidad de la desescalada de infliximab biosimilar y observ&#243; que en dos a&#241;os&#44; la reducci&#243;n guiada por la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles&#44; supuso un ahorro de 6&#37;&#44; unos 25&#44;4 millones de euros por 10&#46;000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">206</span></a>&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios observacionales y de pr&#225;ctica cl&#237;nica apoyan el uso de la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles en la desescalada de dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2030"><span class="elsevierStyleSup">207&#8211;209</span></a> En pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica y biol&#243;gica con concentraciones de infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; la disminuci&#243;n de la dosis no supon&#237;a un mayor riesgo de reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2030"><span class="elsevierStyleSup">207</span></a>&#46; En cambio&#44; si tras la desescalada&#44; los sujetos presentaban niveles &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; sufr&#237;an un mayor riesgo de PRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">208</span></a>&#46; La reducci&#243;n progresiva de la dosis hasta los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg originales o hasta lograr una concentraci&#243;n de entre 3-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL permit&#237;a obtener unas tasas elevadas de remisi&#243;n a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2040"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>&#46;</p><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Papamichael et al&#46; aconsejan disminuir la dosis de infliximab cuando las concentraciones sean repetidamente <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46; Dado que no se ha demostrado una mayor toxicidad asociada a niveles altos de anti-TNF&#44; habr&#225; casos en los que se pueda continuar con las dosis elevadas&#44; especialmente en aquellos pacientes que han mantenido actividad de la EII a pesar de tener altas concentraciones de f&#225;rmaco o en aquellos a los que les cost&#243; m&#225;s tiempo alcanzar la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alargar el intervalo entre dosis tambi&#233;n ha demostrado su utilidad en la desescalada de pacientes tratados con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210</span></a>&#46; Un estudio evalu&#243; retrospectivamente 40 sujetos con EC que pasaron a recibir el f&#225;rmaco cada tres semanas&#46; De ellos&#44; 65&#37; permaneci&#243; en remisi&#243;n cl&#237;nica con concentraciones valle de adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y se asoci&#243; con la resoluci&#243;n de efectos secundarios &#40;manifestaciones cut&#225;neas&#44; artralgia e infecciones leves&#41; en la mitad de los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210</span></a>&#46;</p><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; los datos no son homog&#233;neos&#46; Un estudio en 25 personas con EII en remisi&#243;n profunda&#44; mostr&#243; que los niveles de anti-TNF previos a la desescalada no eran predictores de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050"><span class="elsevierStyleSup">211</span></a>&#46; Un total de 64&#37; permaneci&#243; en remisi&#243;n a los 12 meses tras la desescalada y la reescalada fue eficaz en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050"><span class="elsevierStyleSup">211</span></a>&#46; Este estudio ofrece la esperanza de que la reducci&#243;n de la dosis de anti-TNF se puede llevar a cabo con &#233;xito y de forma segura en la EII bajo un seguimiento estrecho&#46; Sin embargo&#44; son necesarios estudios prospectivos y con mayor n&#250;mero de pacientes que investiguen este escenario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0065"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">&#191;Deber&#237;amos determinar niveles antes de la retirada del tratamiento biol&#243;gico&#63;</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La suspensi&#243;n de f&#225;rmacos en un paciente con EII&#44; especialmente el tratamiento biol&#243;gico&#44; debe individualizarse y tener en cuenta la preferencia del individuo&#46; En general&#44; en caso de terapia combinada&#44; se prefiere la retirada del IMS por asociarse a una baja probabilidad de recidiva cl&#237;nica &#40;comparado con la retirada del anti-TNF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2060"><span class="elsevierStyleSup">213</span></a>&#46; La posibilidad de reca&#237;da tras interrumpir biol&#243;gico es alta&#58; 19&#37; por paciente&#47;a&#241;o y 40-50&#37; durante un periodo de dos a&#241;os tras la interrupci&#243;n del anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2060"><span class="elsevierStyleSup">213&#8211;215</span></a>&#46; Un reciente ensayo cl&#237;nico en sujetos con EC demostr&#243; una tasa de reca&#237;das de 49&#37;&#44; tras la suspensi&#243;n de infliximab &#40;por 0&#37; entre los que lo manten&#237;an&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; No obstante&#44; la reincorporaci&#243;n del f&#225;rmaco restituye la respuesta tambi&#233;n en 80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2080"><span class="elsevierStyleSup">217</span></a>&#46; Asimismo&#44; la relaci&#243;n riesgo-beneficio de cualquier IMS tambi&#233;n debe considerarse en el contexto de la edad y las comorbilidades&#46;</p><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han analizado los factores predictivos de reca&#237;da&#46; Los factores cl&#237;nicos identificados son la edad temprana al inicio de la EII&#44; el sexo masculino&#44; enfermedad extensa&#44; cirug&#237;a previa&#44; enfermedad perianal&#44; uso precoz de anti-TNF y&#47;o IMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2060"><span class="elsevierStyleSup">213&#44;218</span></a>&#46; Los marcadores de laboratorio predictores de reca&#237;da tras la interrupci&#243;n de anti-TNF en la EC incluyen la PCR&#44; leucocitos elevados&#44; hemoglobina baja y CF elevada&#46; Un modelo del ensayo STORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219</span></a> incorpor&#243; estos marcadores de laboratorio &#40;hemoglobina &#8804; 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL&#44; leucocitos &#8805; 6 x10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; PCR &#8805; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#44; CF &#8805; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;g&#41;&#44; junto con el sexo masculino y la ausencia de resecci&#243;n quir&#250;rgica&#46; Concluy&#243; que los pacientes con &#8804; 2 factores &#40;29&#37; de la poblaci&#243;n estudiada&#41; ten&#237;an un riesgo de reca&#237;da de 15&#37; en un a&#241;o&#46; Por &#250;ltimo&#44; la evidencia de curaci&#243;n de la mucosa ya sea en la endoscopia o en im&#225;genes y por ende&#44; niveles bajos de CF&#44; se asocian con un riesgo reducido de reca&#237;da en la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220</span></a>&#46;</p><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los niveles del f&#225;rmaco&#44; existen diversas situaciones que se deben valorar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Si el paciente est&#225; en tratamiento combinado y tiene niveles elevados de anti-TNF&#44; proponemos la retirada del IMS&#46; En el caso de que los niveles del biol&#243;gicos sean bajos o indetectables&#44; recomendamos la interrupci&#243;n del biol&#243;gico&#44; manteniendo el IMS&#46; Esto se justifica por la demostraci&#243;n de que los pacientes con concentraciones indetectables del f&#225;rmaco tienen un riesgo significativamente menor de reca&#237;da tras la suspensi&#243;n del anti-TNF&#44; en comparaci&#243;n con aquellos que lo interrumpieron con niveles detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2100"><span class="elsevierStyleSup">221</span></a>&#46; Esto puede explicarse por la hip&#243;tesis de que la remisi&#243;n en los sujetos con niveles bajos o indetectables del f&#225;rmaco anti-TNF se mantiene&#44; independientemente de la continuaci&#243;n del anti-TNF&#44; por la propia historia natural de su enfermedad o por el IMS&#46; Por otro lado&#44; la interrupci&#243;n de este &#250;ltimo &#40;manteniendo el anti-TNF&#41; muestra un riesgo menor de reca&#237;da si las concentraciones de anti-TNF eran<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1950"><span class="elsevierStyleSup">191</span></a>&#46; Esta idea general de retirada de anti-TNF tambi&#233;n ser&#237;a aplicable en los casos en el que el paciente est&#233; sin IMS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay pocos estudios que analicen el nivel de f&#225;rmaco para considerar la retirada del biol&#243;gico&#46; Se ha observado un menor riesgo de reca&#237;da en pacientes con niveles de anti-TNF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2105"><span class="elsevierStyleSup">222</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el ensayo STORI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219</span></a> se concluy&#243; que las concentraciones &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL eran las requeridas para dotar de mayor seguridad esta estrategia&#46;</p><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay estudios que aborden la retirada de f&#225;rmacos no anti-TNF&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0070"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Determinaci&#243;n de anticuerpos al reintroducir el anti-TNF tras vacaciones de f&#225;rmaco</span><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia epis&#243;dica aumenta la presencia de AAF y las reacciones infusionales&#44; especialmente&#44; en pacientes sin terapia IMS o pausas prolongadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110"><span class="elsevierStyleSup">223</span></a>&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio posterior&#44; en una peque&#241;a cohorte de 27 pacientes retratados con infliximab o adalimumab&#44; tras una suspensi&#243;n de al menos cuatro meses&#44; observ&#243; que 3&#47;5 sujetos con AAF tuvieron una reacci&#243;n infusional&#44; frente a 11&#47;22 sin presencia de AAF&#44; lo que no sugiere una gran utilidad en este contexto&#46; Se realiz&#243; seguimiento de los 22 portadores de AAF&#46; Se pudo demostrar la negativizaci&#243;n de los AAF tras un a&#241;o de la suspensi&#243;n de infliximab y&#44; algo m&#225;s tarde&#44; en el caso de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a>&#46;</p><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la ausencia de AAF tras la reexposici&#243;n al f&#225;rmaco &#40;antes de la segunda dosis&#41; se asocia con una mejor respuesta a corto plazo mientras que la presencia de AAF se relaciona con mayores tasas de reacciones infusionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2120"><span class="elsevierStyleSup">225</span></a>&#46;</p><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis que incluy&#243; 1&#46;351 pacientes demostr&#243; que el riesgo de reacci&#243;n infusional y reacci&#243;n infusional grave era mayor en los sujetos con presencia de AAF &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93; 2&#44;4 y RR 5&#44;8&#44; respectivamente&#41;&#46; El riesgo disminu&#237;a en aquellos en terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2125"><span class="elsevierStyleSup">226</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0075"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Modelos farmacocin&#233;ticos</span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">&#191;Qu&#233; son los modelos farmacocin&#233;ticos y qu&#233; nos aportan&#63;</span><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos pivotales establecen la eficacia de un f&#225;rmaco y la forma inicial de utilizarlo que se reflejar&#225; en la ficha t&#233;cnica&#46; Las dosis aconsejadas son iguales para todos los pacientes o se ajustan a variables antropom&#233;tricas&#46; Sin embargo&#44; la exposici&#243;n al f&#225;rmaco es muy diferente entre personas&#46; El porcentaje de adultos con niveles bajos de infliximab &#40;&#60; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;&#47;mL&#41; puede ser superior a 40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2130"><span class="elsevierStyleSup">227&#44;228</span></a> y&#44; en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; hasta 68&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a>&#46; En el caso de adalimumab&#44; se a&#241;ade la variable de la absorci&#243;n sc y la administraci&#243;n en dosis fijas por lo que su variabilidad es mayor&#46; Tras una dosis de 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de adalimumab&#44; las concentraciones en el d&#237;a 7 oscilan entre 7&#44;1 y 26&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Esta variabilidad podr&#237;a ser cr&#237;tica en la inducci&#243;n puesto que niveles bajos &#40;&#60; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para adalimumab y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para infliximab&#41; en la semana 2&#44; identifican a los pacientes que van a desarrollar inmunogenicidad y&#44; por tanto&#44; con mayor probabilidad de NRP o PRS&#46; Esto ocurre hasta en 22&#37; de los que son tratados con adalimumab y 26&#37; con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a>&#46;</p><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los MPk intentan simplificar los complejos procesos por los que pasa un f&#225;rmaco en el organismo intentando predecir su comportamiento mediante ecuaciones matem&#225;ticas&#46; En pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; permiten individualizar la posolog&#237;a de un medicamento &#40;para alcanzar la m&#225;xima eficacia terap&#233;utica minimizando los efectos adversos&#41; e identifica a aquellos pacientes en riesgo de una exposici&#243;n insuficiente&#46; La elaboraci&#243;n de un MPk se realiza a partir del estudio de una poblaci&#243;n concreta&#46; De esta se obtienen determinaciones de los niveles del f&#225;rmaco en diferentes momentos y se identifican qu&#233; covariables influyen en la Pk y explican mejor la variabilidad interindividual&#46; Posteriormente&#44; se valida en ese grupo y en una poblaci&#243;n distinta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2150"><span class="elsevierStyleSup">231</span></a>&#46; Se utiliza un sistema de probabilidad bayesiano que mejora las predicciones dado que existe un porcentaje apreciable de variabilidad no explicada por los MPk &#40;entre 28 y 51&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2155"><span class="elsevierStyleSup">232&#44;233</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">&#191;Cu&#225;les son los modelos farmacocin&#233;ticos disponibles&#63; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0240">Tabla 1 anexo</a>&#41;</span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Infliximab</span><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos MPk publicados&#44; muchos de ellos validados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2165"><span class="elsevierStyleSup">234&#44;235</span></a>&#46; Con una &#250;nica determinaci&#243;n de concentraci&#243;n del f&#225;rmaco permiten calcular la dosis para obtener un nivel objetivo&#46; Su capacidad de predicci&#243;n aumenta si disponemos de m&#225;s de una determinaci&#243;n de concentraci&#243;n del f&#225;rmaco del paciente concreto&#46; Permiten identificar correctamente a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 80&#37; de los sujetos que tras la intensificaci&#243;n tendr&#225;n niveles bajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;235</span></a>&#46; La presencia de inmunogenicidad reduce su capacidad de predicci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2170"><span class="elsevierStyleSup">235</span></a>&#46; Las covariables incluidas en la mayor&#237;a de los MPk son el peso o el &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; la alb&#250;mina&#44; la presencia de AAF y el sexo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;236&#44;237</span></a>&#46; Algunos modelos incluyen biomarcadores de inflamaci&#243;n como la CF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;232</span></a>&#44; la PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2160"><span class="elsevierStyleSup">233&#44;238&#44;239</span></a> o la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a> o &#237;ndices cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2155"><span class="elsevierStyleSup">232&#44;233</span></a>&#46; Existen MPk pedi&#225;tricos espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2185"><span class="elsevierStyleSup">238&#44;240</span></a> cuyas covariables son similares a las de los adultos&#46; Recientemente&#44; se dispone de un modelo poblacional de infliximab sc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2200"><span class="elsevierStyleSup">241</span></a> bicompartimental que incluye el peso&#44; la alb&#250;mina y la presencia de AAF&#46; Las concentraciones s&#233;ricas valle del f&#225;rmaco sc son mayores con la administraci&#243;n sc que con la iv&#44; pero sin diferencias de eficacia&#46; Debe tenerse en cuenta que la concentraci&#243;n valle de infliximab sc no explica completamente su eficacia y&#44; probablemente&#44; debe tenerse en cuenta su exposici&#243;n acumulada &#40;el AUC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; los niveles valle de infliximab ev y sc no son extrapolables&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Adalimumab</span><p id="par0730" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un menor n&#250;mero de MPk publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32&#44;242&#44;243</span></a>&#46; La absorci&#243;n sc es el factor con mayor variabilidad interindividual y determina una menor biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2215"><span class="elsevierStyleSup">244&#44;245</span></a>&#46; Las variables incluidas son la presencia de AAF &#40;o su sospecha&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210"><span class="elsevierStyleSup">243</span></a>&#44; el peso corporal o el IMC&#44; la dosis empleada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31&#44;243</span></a>&#46; Un modelo incluye la CF y el tipo de pluma &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Ustekinumab</span><p id="par0735" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la monitorizaci&#243;n de niveles de ustekinumab no se ha recomendado debido a la falta de evidencia&#44; con excepci&#243;n de un reciente consenso publicado que sugiere su uso ante una PRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46; Aunque no est&#225;n suficientemente definidos los niveles terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;72&#44;90&#44;246</span></a>&#44; la intensificaci&#243;n en pacientes con respuesta parcial o PRS es eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2230"><span class="elsevierStyleSup">247</span></a>&#46; Asimismo&#44; aquellos que logran la remisi&#243;n endosc&#243;pica tienen niveles de f&#225;rmaco superiores a los aconsejados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;248</span></a>&#46; Los modelos bayesianos podr&#237;an ayudar a conseguir una mayor exposici&#243;n al f&#225;rmaco y&#44; por tanto&#44; a mejorar la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>&#46; Existen dos modelos publicados en EII&#44; uno en CU y otro en EC que incluyen la alb&#250;mina y el peso como covariables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250&#44;251</span></a>&#46; No hay estudios que exploren la utilidad de estos modelos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica pero podr&#237;an tener un papel relevante en la inducci&#243;n&#44; puesto que la determinaci&#243;n de niveles tan precoces como una hora tras la infusi&#243;n inicial se correlacionan con la remisi&#243;n endosc&#243;pica en la semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Vedolizumab</span><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado cuatro MPk de vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2255"><span class="elsevierStyleSup">252&#8211;255</span></a>&#44; construidos a partir de los ensayos pivotales&#46; Identifican&#44; como covariables&#44; valores extremos del peso&#44; la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2260"><span class="elsevierStyleSup">253&#44;254</span></a> y el t&#237;tulo de AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2260"><span class="elsevierStyleSup">253</span></a>&#46; Un modelo realizado a partir de los datos del estudio LOVE-CD utiliza&#44; adem&#225;s&#44; la exposici&#243;n previa a anti-TNF&#44; que aumenta el aclaramiento de vedolizumab en 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2255"><span class="elsevierStyleSup">252</span></a>&#46;</p><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una clara relaci&#243;n entre exposici&#243;n al f&#225;rmaco y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275"><span class="elsevierStyleSup">256</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ante una PRS&#44; el incremento de niveles con la intensificaci&#243;n del tratamiento no se correlaciona con la probabilidad de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Por este motivo&#44; a&#250;n est&#225; por dilucidar la utilidad de los MPk en el tratamiento con vedolizumab&#46;</p></span></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">&#191;C&#243;mo aplicar los modelos predictivos&#63;</span><p id="par0750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los MPk permiten identificar aquellos pacientes con mayor probabilidad de fracaso terap&#233;utico por exposici&#243;n inadecuada al f&#225;rmaco y elegir la mejor pauta posol&#243;gica en inducci&#243;n y mantenimiento para cada sujeto concreto&#46;</p><p id="par0755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La predicci&#243;n poblacional &#40;previa a la determinaci&#243;n de niveles en el paciente&#41; con un MPk&#44; no tiene una precisi&#243;n optima&#59; sin embargo&#44; nos puede ayudar a identificar a aquellos con peor pron&#243;stico por un mayor aclaramiento del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280"><span class="elsevierStyleSup">257</span></a>&#44; siendo en algunos estudios en CU grave el &#250;nico factor independiente asociado con la colectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>&#46;</p><p id="par0760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un an&#225;lisis retrospectivo de los pacientes incluidos en los estudios ACT se detecta que un aclaramiento basal &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;397 L&#47;d se asocia con remisi&#243;n cl&#237;nica en la semana 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha propuesto una herramienta de decisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2285"><span class="elsevierStyleSup">258</span></a> elaborada a partir de los estudios ACT con objeto de identificar a los sujetos con CU que alcanzan la curaci&#243;n mucosa en las semanas 8 y 30&#46; En su c&#225;lculo incluye el aclaramiento inicial y alcanza un buen rendimiento diagn&#243;stico &#40;sensibilidad 82-90&#37;&#44; especificidad 80-87&#37;&#41;&#46; Est&#225; disponible online con acceso gratuito &#40;<a href="http://www.premedibd.com/">www&#46;premedibd&#46;com</a>&#41;&#46;</p><p id="par0765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el c&#225;lculo del aclaramiento de forma din&#225;mica nos permite identificar a pacientes con alta sospecha de inmunogenicidad&#44; pero que no podemos detectar si no disponemos de pruebas tolerantes a f&#225;rmaco cuando se producen aumentos importantes del aclaramiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2185"><span class="elsevierStyleSup">238</span></a>&#46; Por otro lado&#44; un aclaramiento elevado predice la posibilidad de niveles bajos y por tanto de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46; De hecho&#44; se ha calculado que el aumento del riesgo de AAF es de 61&#37; por cada incremento del aclaramiento de 0&#44;1 L&#47;d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2290"><span class="elsevierStyleSup">259</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">&#191;Cu&#225;l es la utilidad de los modelos farmacocin&#233;ticos en mantenimiento&#63;</span><p id="par0770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Buscan conseguir un nivel objetivo del f&#225;rmaco que supone adoptar una estrategia proactiva&#46; El punto de corte elegido no siempre es el mismo entre estudios y&#44; probablemente&#44; deba adaptarse al objetivo de tratamiento elegido y a las circunstancias del paciente concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46; As&#237;&#44; en una enfermedad perianal los niveles valle requeridos van a ser m&#225;s altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295"><span class="elsevierStyleSup">260</span></a> al igual que&#44; probablemente&#44; en el intestino delgado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300"><span class="elsevierStyleSup">261</span></a>&#46;</p><p id="par0775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos permiten aproximar el porcentaje de pacientes que conseguir&#225; el nivel objetivo con las dosis de ficha t&#233;cnica e identificar subgrupos con mayor riesgo de no alcanzarlo&#59; as&#237;&#44; se ha descrito que en poblaci&#243;n pedi&#225;trica solo 24&#44;2&#37; de los sujetos alcanza un nivel &#8805; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a> con las dosis habituales de infliximab&#46; Asimismo&#44; los modelos de adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2305"><span class="elsevierStyleSup">262</span></a> nos permiten aproximar que con la pauta habitual &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#37; de los pacientes conseguir&#225; un nivel valle<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y que aquellos con un IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30 o con una CF elevada &#40;&#62; 200&#41; no conseguir&#225;n el nivel objetivo con la pauta convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210"><span class="elsevierStyleSup">243</span></a>&#46;</p><p id="par0780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n ayudar&#225;n a optimizar la dosificaci&#243;n&#44; escogiendo la pauta con mayor probabilidad de conseguir niveles altos&#46; Podremos acortar el intervalo de administraci&#243;n en lugar de incrementar la dosis de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1550"><span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span></a> puesto que alcanzaremos niveles m&#225;s elevados con la misma cantidad de f&#225;rmaco empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2310"><span class="elsevierStyleSup">263</span></a>&#46;</p><p id="par0785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios apoyan el empleo del modelo bayesiano&#46; El ensayo cl&#237;nico Precision<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880"><span class="elsevierStyleSup">177</span></a> incluye a 80 pacientes con EII en remisi&#243;n tratados con infliximab durante cuatro a&#241;os de media&#44; aleatorizados a realizar ajustes &#40;entre 3 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; seg&#250;n un modelo comercial &#40;i-Dose&#41; frente a un grupo control en el que no se permiten ajustes&#46; Al a&#241;o de seguimiento&#44; 88&#37; de los asignados al modelo estaban en remisi&#243;n mantenida frente a 64&#37; en el grupo control &#40;p&#58; 0&#44;017&#41;&#46; La principal limitaci&#243;n&#44; aparte de los intervalos elegidos o la no realizaci&#243;n de endoscopia&#44; es que no se permite intensificar el tratamiento en el grupo control&#44; lo que no refleja en absoluto la actuaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; La serie abierta de Eser et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2315"><span class="elsevierStyleSup">264</span></a> compara pacientes con EII en tratamiento con infliximab que recibe ajustes seg&#250;n un modelo bayesiano frente a los realizados a criterio de los facultativos &#40;ciegos a la propuesta del modelo&#41; encontrando una mayor durabilidad del f&#225;rmaco &#40;51&#44;5 meses vs&#46; 4&#44;6 meses&#59; p&#58; 0&#44;00004&#41; en el primer grupo&#46; Una serie espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2130"><span class="elsevierStyleSup">227</span></a> compara de forma retrospectiva una estrategia de manejo de niveles basada en el algoritmo del estudio TAXIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a> frente al empleo de un modelo bayesiano en 47 sujetos con EII tratados con infliximab&#46; El porcentaje de personas que consiguen niveles adecuados es significativamente mayor con el modelo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#58; 8&#44;94&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; 95&#37;&#58; 2&#44;24-35&#44;6&#41; y este tipo de ajuste es el &#250;nico factor identificado en el an&#225;lisis multivariado&#46; La principal limitaci&#243;n&#44; adem&#225;s del n&#250;mero de pacientes incluido&#44; es la diferencia temporal entre una cohorte y otra&#46;</p><p id="par0790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; aunque la utilizaci&#243;n de MPk en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es prometedora&#44; son necesarios m&#225;s estudios que avalen las te&#243;ricas ventajas sobre las estrategias habitualmente empleadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;emp&#237;rica&#44; reactiva y proactiva&#41;&#46;</p></span><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0235">&#191;Son aplicables los modelos farmacocin&#233;ticos poblacionales en la inducci&#243;n&#63;</span><p id="par0795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos datos publicados sobre la utilidad de los modelos en la inducci&#243;n&#46; Un modelo farmacocin&#233;tico-farmacodin&#225;mico sobre una cohorte retrospectiva de pacientes con CU&#44; el AUC acumulada de infliximab fue el par&#225;metro que mejor se correlacionaba con la curaci&#243;n mucosa en la semana 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2160"><span class="elsevierStyleSup">233</span></a>&#46; En este se propone una dosis inicial de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d con un ajuste de la dosis por niveles en la semana 2&#46; Sin embargo&#44; las dosis altas universales para todos los pacientes no se han mostrado m&#225;s eficaces con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2320"><span class="elsevierStyleSup">265</span></a> y no fueron &#250;tiles en otro modelo del mismo grupo para aquellos con EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2155"><span class="elsevierStyleSup">232</span></a>&#46;</p><p id="par0800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mould et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2325"><span class="elsevierStyleSup">266</span></a> hacen una simulaci&#243;n con pacientes pedi&#225;tricos reales &#40;procedentes del estudio Precision&#41; comparando la dosificaci&#243;n con el MPk i-Dose frente a las pautas de 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg durante la inducci&#243;n&#46; El porcentaje con niveles &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 14 era de 29&#44;4&#37; si se dosificaba con el MPk y de 94&#44;6 y 82&#44;5&#37; si se utilizaba una dosis fija de 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0240">Conclusi&#243;n</span><p id="par0805" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos ha emergido como una valiosa herramienta en la personalizaci&#243;n del manejo de los pacientes con EII&#46; Aunque&#44; evidentemente&#44; no responde todas las preguntas&#44; aporta una informaci&#243;n adicional y complementaria a los datos cl&#237;nicos&#44; biol&#243;gicos y morfol&#243;gicos&#46; Actualmente&#44; se considera bien justificada la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles en el manejo de la PRS y en la optimizaci&#243;n del tratamiento durante la inducci&#243;n para reducir el riesgo de NRP&#46; Asimismo&#44; aunque con resultados contradictorios&#44; existe un inter&#233;s creciente en la utilidad de la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles como estrategia proactiva en el mantenimiento &#40;especialmente en grupos de riesgo de PRS&#44; segundo anti-TNF&#44; portadores de <span class="elsevierStyleItalic">HLADQA1&#42;05</span>&#44; enfermedad perianal&#44; monoterapia&#44; etc&#46;&#41; y para guiar la desescalada o retirada de los tratamientos biol&#243;gicos&#46;</p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0245">Financiaci&#243;n</span><p id="par0810" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0250">Conflicto de intereses</span><p id="par0815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han recibido financiaci&#243;n para investigaci&#243;n&#44; formaci&#243;n&#44; asistencia a reuniones cient&#237;ficas y asesor&#237;as de las siguientes compa&#241;&#237;as&#58;</p><p id="par0820" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46; Rodr&#237;guez Moranta&#58; Janssen&#44; MSD&#44; AbbVie&#44; Pfizer&#44; Takeda&#44; Pfizer&#44; Lillie Ferring&#44; Faes Farma y Falk Pharma&#46;</p><p id="par0825" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Hinojosa&#58; MSD&#44; Abbvie&#44; Ferring&#44; Pfizer&#44; Janssen&#44; Takeda y Kern Pharma&#46;</p><p id="par0830" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; Iborra&#58; MSD&#44; Abbvie&#44; Pfizer&#44; Takeda&#44; Janssen&#44; Galapagos&#44; Kern Pharma&#44; Amgen y Sandoz&#46;</p><p id="par0835" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46;D&#46; Mart&#237;n Arranz&#58; MSD&#44; AbbVie&#44; Hospira&#44; Pfizer&#44; Takeda&#44; Janssen&#44; Shire Pharmaceuticals&#44; Tillotts Pharma y Faes Pharma&#46;</p><p id="par0840" class="elsevierStylePara elsevierViewall">L&#46; Mench&#233;n&#58; 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FAES&#44; Amgen&#44; Roche&#44; Sandoz&#44; Janssen&#44; Pfizer&#44; Dr&#46; Falk Pharma&#44; Tillots y Galapagos&#46;</p><p id="par0915" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46; Arg&#252;elles-Arias&#58; MSD&#44; Abbvie&#44; Pfizer&#44; Kern Pharma&#44; Takeda&#44; Janssen&#44; Ferring&#44; Faes Farma&#44; Shire Pharmaceuticals&#44; Tillotts Pharma&#44; Gal&#225;pagos&#44; Chiesi&#46;</p><p id="par0920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">JG S&#225;nchez-Hern&#225;ndez&#58; sin conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;todo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cuantificaci&#243;n de AAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Radioinmunoensayo &#40;RIA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">El anticuerpo de detecci&#243;n se marca con una radiaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span> que emite un radiois&#243;topo que se une a las fracciones de IgG de la muestra de suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug sensitive</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado en el manejo de material radiactivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo por inmunoadsorci&#243;n ligado a enzimas &#40;ELISA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ELISA de captura para cuantificar el f&#225;rmaco y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">bridging ELISA</span>&#187; para AAF&#46; El anticuerpo es unido a una encima que genera una reacci&#243;n colorim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug sensitive</span>&#41;El isotipo IgG4 no se puede determinar &#40;funcionalmente monovalente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSencillo de implementar en los laboratorios cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo con gen reportero &#40;RGA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La cantidad de actividad del f&#225;rmaco en una muestra de suero se cuantifica usando un gen indicador en un ensayo de cultivo de c&#233;lulas vivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No est&#225; afectada por la presencia de f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug tolerant</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CostosoSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;EIA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuantificaci&#243;n de la uni&#243;n del f&#225;rmaco a IgG del paciente pre-absorbido a prote&#237;na G y anticuerpo monoclonal a IgG4 humana &#40;AAF&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug sensitive</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo por movilidad homog&#233;nea &#40;HMSA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#225;rmaco o AAF marcado con fluorescencia medido por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n de exclusi&#243;n por tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No est&#225; afectada por la presencia de f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug tolerant</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesSe requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitadoPaso de disociaci&#243;n &#225;cida antes de la detecci&#243;n de AAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmuno-cromatograf&#237;a de flujo lateral &#40;ICFL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Migraci&#243;n del f&#225;rmaco o AAF a trav&#233;s de una membrana de nitrocelulosa que se deposita en un pocillo donde se une a un conjugado marcado que genera una reacci&#243;n colorim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug sensitive</span>&#41;El isotipo IgG4 no se puede determinar &#40;funcionalmente monovalente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No distingue entre ADA neutralizantes y no neutralizantesT&#233;cnica r&#225;pida que permite obtener el resultado en unos minutosSencillo de implementar en los laboratorios cl&#237;nicos&#46; Precio superior a ELISA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Quimio-luminiscencia &#40;CLIA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El f&#225;rmaco o AAF se captura mediante micropart&#237;culas magn&#233;ticas que despu&#233;s se cuantifican mediante uni&#243;n al conjugado marcado con &#233;ster de acridinio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug sensitive</span>&#41;El isotipo IgG4 no se puede determinar &#40;funcionalmente monovalente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantesT&#233;cnica r&#225;pida que permite obtener el resultado en unos minutosSencillo de implementar en los laboratorios cl&#237;nicos&#46; Precio superior a ELISA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunoensayo por electroquimio-luminiscencia &#40;ECL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Previa acidificaci&#243;n de la muestra&#44; esta se neutraliza por uni&#243;n divalente con conjugado rutenilado y biotenilado que genera una se&#241;al de ECL cuando se aplica un voltaje el&#233;ctrico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No est&#225; afectada por la presencia de f&#225;rmaco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">drug tolerant</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extracci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;4&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;1&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Remisi&#243;n endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 12&#41;Respuesta f&#237;stula &#40;sem&#46; 14 y 30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#44;3&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14 y 30&#41;Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 10-14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 12&#41;Respuesta f&#237;stula &#40;sem&#46; 14&#41;Respuesta f&#237;stula &#40;sem&#46; 30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;6&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 8&#41;Respuesta endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 8&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 10-14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida respuesta &#40;sem&#46; 54&#41;Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 54&#41;Respuesta cl&#237;nica sostenidaRespuesta f&#237;stula &#40;sem&#46; 24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;5&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 30&#41;Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 54&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mantenim&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;7&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;8&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR normalRemisi&#243;n cl&#237;nicaCF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300 ug&#47;gCF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59 ug &#47;gRemisi&#243;n endosc&#243;picaRemisi&#243;n histol&#243;gicaCuraci&#243;n f&#237;stulaRecidiva tras susp&#46; anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 54&#41;CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 ug&#47;mLCuraci&#243;n mucosaCuraci&#243;n histol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&#47;CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;6&#44;8&#62;7&#44;3&#62;2&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#62;10&#62;4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1&#62;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;3&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 mg&#47;LCF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;gRemisi&#243;n cl&#237;nicaRemisi&#243;n cl&#237;nica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Infliximab sc&#41;</span>Rem cl&#237;nica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 u&#47;gCuraci&#243;n mucosaCF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;g <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Infliximab sc&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adalimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR normalRespuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;6&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 12&#41;Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 52&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 10-14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mantenim&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;9&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 &#40;sem 26&#41;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;8&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;3&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR normalPCR N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;gPCR N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 u&#47;gRemisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 52&#41;Curaci&#243;n EPACierre de EPACuraci&#243;n mucosaRemisi&#243;n endosc&#243;picaRemisi&#243;n histol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&#47;EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;6&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;3&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;1&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PCR normalRespuesta cl&#237;nicaRemisi&#243;n cl&#237;nicaCuraci&#243;n mucosaRemisi&#243;n histol&#243;gicaReducci&#243;n dosis exitosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Certolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#44;8&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#44;9&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#44;7&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 6&#41;PCR normal &#40;sem&#46; 6&#41;CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;g &#40;sem&#46; 6&#41;Rem&#46; cl&#237;nica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;g &#40;sem&#46; 6&#41;Rem&#46; cl&#237;nica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 u&#47;g &#40;sem&#46; 26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;8&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 mg&#47;g &#40;sem&#46; 26&#41;CF &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rem&#46; cl&#237;nica &#40;sem&#46; 26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Golimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 6&#41;Remisi&#243;n cl&#237;nicaRem&#46; cl&#237;nica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bioqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mantenim&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vedolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n biol&#243;gica &#40;sem&#46; 6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#44;9&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CUEC&#47;CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;8&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#44;5&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Respuesta cl&#237;nica sostenidaCuraci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;6&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta cl&#237;nica &#40;sem&#46; 14&#41;Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mantenim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;6&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Curaci&#243;n mucosa &#40;sem&#46; 22&#41;Remisi&#243;n biol&#243;gica &#40;sem&#46; 22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ustekinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Semana 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;sem&#46; 8&#41;Remisi&#243;n endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a endosc&#243;pica &#40;sem&#46; 8&#41;Mejor&#237;a histol&#243;gica &#40;sem&#46; 8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mantenim&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n cl&#237;nicaRespuesta endosc&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a endosc&#243;picaMejor&#237;a histol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Factores inmunol&#243;gicos locales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1800"><span class="elsevierStyleSup">161&#44;268&#8211;272</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Respondedores&#58; sobreexpresi&#243;n pre tratamiento del receptor 2 del TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- No respondedores&#58; sobreexpresi&#243;n del receptor 2 del IL23&#44; niveles elevados de oncostatina M&#44; sobreexpresi&#243;n IL22 <span class="elsevierStyleItalic">binding protein</span> derivada de c&#233;lulas T y de IL7R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Polimorfismos relacionados con la inmunidad &#40;receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span>&#44; citoquinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815"><span class="elsevierStyleSup">164&#44;273&#44;274</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- No respondedores&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; aumento de expresi&#243;n de los genes de IL1B&#44; IL1RN&#44; TNF&#44; IL6&#44; IL17A&#44; IL23&#44; receptor de IL23&#44; IL1B&#44; IL17A y S100A8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibici&#243;n de expresi&#243;n de los genes de IL6 e IL23p19&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cambios en el microbioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2370"><span class="elsevierStyleSup">275&#44;276</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Respondedores&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; incremento de <span class="elsevierStyleItalic">Faecalibacterium prausnitzii&#44; Bifidobacterium</span> ssp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Eubacterium rectale</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium colinum</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Clostridiales</span> sin cultivar y <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; disminuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus mitis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VEDOLIZUMAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- No respondedores&#58; baja&#47;ausente expresi&#243;n de integrina &#945;4&#946;7&#44; aumento de la expresi&#243;n de &#945;4&#946;1 en c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2380"><span class="elsevierStyleSup">277&#8211;279</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">USTEKINUMAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- SNP en el receptor de la IL23<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815"><span class="elsevierStyleSup">164&#44;280</span></a>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Cambios inmunol&#243;gicos locales y en la microbiota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815"><span class="elsevierStyleSup">164&#44;280</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado &#40;Intervenci&#243;n vs&#46; comparador&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TAXIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Unic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EII activa <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> biol&#243;gicos &#8211; Optimizaci&#243;n proactiva inicial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFX 3-7 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada de dosis &#40;algoritmo TAXIT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada dosis por s&#237;ntomas&#47;PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC y PCR&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 1 a&#241;oI&#58; 69&#37;&#44; C&#58; 66&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TAILORIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865"><span class="elsevierStyleSup">174</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC activa <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;3 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalda de dosis &#40;x2 veces&#41;Grupo1&#58; <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8593;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgGrupo 2&#58; <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8593;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5mg&#47;kgSi s&#237;ntomas&#44; biomarc&#46;&#44; niv&#46; bajos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada a 10mg&#47;Kg por s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC libre esteroides sin Sem&#46; 22 -54&#44; sin &#250;lceras sem&#46; 54Grupos 1 y 2&#58; 33&#37;&#44; 27&#37;Control&#58; 40&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SERENE-UC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1885"><span class="elsevierStyleSup">178</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CU mod&#46;-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada proactiva en sem&#46; 14&#44; 28 y 42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No escalada&#40;1&#41;ADA 40&#47;14 d o&#40;2&#41;ADA 40&#47;7 d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC &#40;entre respondedores sem&#46; 8&#41; en sem&#46; 52I&#58; 36&#44;5&#37;C&#58; 29&#44;5&#37; &#40;1&#41; &#8211; 39&#37; &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SERENE-CD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1890"><span class="elsevierStyleSup">179</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC mod&#46;-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada proactiva en sem&#46; 14&#44; 28 y 42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada a 40&#47;sem&#46; por s&#237;ntomas&#47;PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC en sem&#46; 54I&#58; 44&#37;C&#58; 44&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAILOT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">175</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoPedi&#225;trico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC luminal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada si Ada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada 40 sem&#46; si cl&#237;nica&#47;PCR&#47;CF con ADA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC libre esteroides en todas las visitas sem&#46; 8-72I&#58; 82&#37;C&#58; 48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRECISI&#211;N<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880"><span class="elsevierStyleSup">177</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EII en RC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escalada seg&#250;n Modelo Pk bayesinano &#40;niveles IFX&#44; Ac&#44; PCR&#44; Alb&#44; sexo peso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No ajuste dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC en todas las visitas -<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;oI&#58; 88&#37;C&#58; 64&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ULTRA PROACTIVE TDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultosNo Aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFX 3-7 ug&#47;mL seg&#250;n POCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hospital A&#58; Escalada con base en niveles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hospital B&#58; Escalada por s&#237;ntomas&#47;biomarc&#46;&#47; activ&#46; endosc&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo a IFX 1 a&#241;o &#40;retirada IFX&#44; reacc&#46; al&#233;rgica&#44; hospitaliz&#46;&#44; cirug&#237;a&#44; a&#241;adir tratamiento&#41;A&#58; 19&#37;B&#58; 10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NOR-DRUM-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunomediadas &#40;incluido EC&#47;CU&#41;Fase inducci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inducc&#46;Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFX&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 ug&#47;mL sem&#46; 2&#59;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 ug&#47;mL sem&#46; 6&#59;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 ug&#47;mL sem&#46; 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ajuste basado en TDM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ajuste basado en cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RC en semana 30I&#58; 50&#44;5&#37;C&#58; 53&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NOR-DRUM-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900"><span class="elsevierStyleSup">181</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntricoAdultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunomediadas&#40;incluido EC&#47;CU&#41;50&#37; optimizaci&#243;n inicial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mant&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFX 3-8 ug&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste basado en TDM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ajuste basado en cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RC sin empeoramiento hasta semana 52I&#58; 73&#44;6&#37;C&#58; 55&#44;9&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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7-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con una mayor carga inflamatoria basal&#44; como en la CU grave y en la EC perianal&#44; recomendamos medir precozmente los niveles durante la inducci&#243;n con el objetivo de obtener concentraciones mayores de f&#225;rmaco&#58; 20&#8211;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en semana 2 y 10&#8211;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en la semana 6&#46;</p><p id="par0905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adalimumab&#58; Recomendamos determinar los niveles de adalimumab en todos los pacientes en la semana 4&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos con EC&#44; la concentraci&#243;n valle sugerida es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y en la CU<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 6&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando el objetivo de curaci&#243;n endosc&#243;pica&#44; los niveles propuestos son<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 10-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab&#58; No existen datos suficientes para recomendar niveles objetivo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ustekinumab&#58; Existe informaci&#243;n limitada para una recomendaci&#243;n formal&#46; A falta de mejor evidencia&#44; podr&#237;a realizarse una determinaci&#243;n de niveles en la semana 8&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En EC&#44; los niveles de referencia en la semana 8 son de 3&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL &#40;rango de 2 a 7&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; para la remisi&#243;n cl&#237;nica y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 11&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la remisi&#243;n endosc&#243;pica&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con CU&#44; la concentraci&#243;n valle asociada a la respuesta cl&#237;nica en la semana 8 es de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niveles durante el mantenimiento&#58;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infliximab&#58; Recomendamos niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5 - 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para mantener la remisi&#243;n cl&#237;nica&#46; En caso de no alcanzar la curaci&#243;n mucosa intensificar con un nivel objetivo en torno a 10 &#956;g&#47;mL&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adalimumab&#58; Recomendamos niveles<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 10-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la remisi&#243;n cl&#237;nica y endosc&#243;pica&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vedolizumab&#58; Consideramos que no existe suficiente evidencia para recomendar la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles de vedolizumab en el mantenimiento&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ustekinumab&#58; Recomendamos niveles entre 1&#44;5 a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la remisi&#243;n cl&#237;nica y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL para la respuesta endosc&#243;pica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQA1&#42;05</span>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En espera de ensayos cl&#237;nicos&#44; recomendamos a pacientes portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLADQA1&#42;05</span> que requieran un anti-TNF&#44; un tratamiento combinado inmunosupresor y valorar utilizar estrategias que mejoren la persistencia del f&#225;rmaco &#40;monitorizaci&#243;n proactiva&#41; o utilizar una diana alternativa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fallo farmacodin&#225;mico&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe confirmar la presencia de inflamaci&#243;n y descartar complicaciones&#46; Tras ello&#44; se recomienda cambiar a un f&#225;rmaco con un mecanismo de acci&#243;n diferente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estrategia proactiva</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja una estrategia de monitorizaci&#243;n proactiva generalizada&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En espera de informaci&#243;n adicional&#44; debe valorarse su utilizaci&#243;n al finalizar la fase de inducci&#243;n o durante la misma&#44; sobre todo en escenarios cl&#237;nicos de dif&#237;cil manejo &#40;enfermedad perianal&#44; elevada carga inflamatoria&#41;&#44; durante el mantenimiento del f&#225;rmaco si existe riesgo de p&#233;rdida de respuesta secundaria &#40;monoterapia&#44; segundo anti-TNF&#44; portador de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQA1&#42;05</span>&#41; y ante estrategias de desescalada o reintroducci&#243;n tras una suspensi&#243;n prolongada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desescalada de f&#225;rmacos anti-TNF</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos una adecuada selecci&#243;n de pacientes y una estrecha monitorizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de niveles es obligatoria despu&#233;s de la reducci&#243;n de la dosis de infliximab y adalimumab&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retirada de un anti-TNF</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos&#44; previa a la retirada de un anti-TNF&#44; una determinaci&#243;n de concentraciones del f&#225;rmaco y de anticuerpos antif&#225;rmaco&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras &#171;vacaciones del f&#225;rmaco&#187;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos determinar la presencia de anticuerpos anti-TNF&#44; sobre todo&#44; antes de la segunda dosis&#46; Si se detectan anticuerpos antes o despu&#233;s de la primera dosis es necesario el cambio de anti-TNF o de diana&#46;</p></li></ul></p></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gastrohep.2024.01.007

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2024 Septiembre	423	106	529
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2024 Julio	582	143	725
2024 Junio	831	462	1293
2024 Mayo	1166	944	2110
2024 Abril	156	105	261
2024 Marzo	131	113	244
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