El síndrome hemofagocítico (SHF) es un grave síndrome clínico, caracterizado por una reacción hiperinflamatoria generalizada e incontrolada, de causa hereditaria o adquirida, secundaria a una activación excesiva de histiocitos y linfocitos que condiciona una intensa respuesta citoquínica. Las causas más frecuentes inductoras del SHF son las infecciosas (viral principalmente), seguida de las tumorales (hematológicas frecuentemente) y las asociadas a enfermedad reumatológica o inmune.
Este síndrome se diagnostica clínicamente por el cumplimiento de unos criterios clínicos e histopatológicos (HLH-2004) en el que se incluyen fenómenos de hemofagocitosis en médula ósea o en otros tejidos como bazo, hígado, ganglios linfáticos y líquido cefalorraquídeo.
El tratamiento se basa en la aplicación de esteroides, inmunomoduladores y etopósido, junto con terapia de soporte1.
La afectación hepática en este síndrome es frecuente, aunque suele ser leve, y en ocasiones precede al resto de manifestaciones de enfermedad. Presentamos el caso de un paciente con SHF que inició con afectación hepática grave.
Varón de 53 años, agricultor, uso correcto de herbicidas y plaguicidas, contacto con topillos y galgos.
Ingresa con un cuadro de ictericia y coluria de una semana de evolución. Se objetiva inicialmente una bilirrubina de 13,4mg/dl, GOT/GPT 1.434/2.412UI/l. Sin datos clínicos, analíticos ni ecográficos de severidad, se acuerda seguimiento y estudio ambulatorio de su hepatitis, volviendo a ingresar 8 días después debido a un empeoramiento bioquímico.
El diagnóstico diferencial excluyó razonablemente causa infecciosa (VHA, VHB, VHC, VHE, VIH, VEB, VHS1, VHS2, PVB19, CMV y TBC), autoinmune (ANA, ANCA, MPO, AMA, AML y anti-LKM, todos negativos), Wilson (cobre orina 24h normal) y origen tóxico-farmacológico. Las pruebas de imagen mostraron esplenomegalia, sin hipertensión portal ni líquido ascítico.
Los valores analíticos alcanzaron picos de: bilirrubina 48mg/dl, creatinina 2mg/dl y GOT/GPT 2.310/2.870UI/l, INR 1,4 y albumina 2g/dl. El hemograma mostró una trombocitopenia leve 130.000μl y neutropenia oscilante (nadir de neutrófilos 1.000μl).
Se realizó biopsia hepática, y se inició tratamiento con metilprednisolona 1mg/kg día. La GOT/GPT y bilirrubina presentaron un rápido descenso hasta su normalización. Sin embargo, se produjo un empeoramiento de la anemia y la trombocitopenia.
El resultado histológico de la biopsia hepática concluyó una hepatitis aguda con patrón colestásico, focos de necrosis y células de Kupffer con afectación perivenular con pigmentos y focos de colangitis aguda.
En este momento, con la existencia de una esplenomegalia, citopenias descritas, ferritina 2.420ng/ml, triglicéridos >420mg/dl, hepatitis aguda y fallo renal, se sospecha un posible SHF. Se realiza aspirado de médula ósea, observándose una médula normocelular con abundantes fenómenos de hemofagocitosis. Se diagnostica finalmente un SHF cumpliendo 5 criterios (HLH-2004), y se inicia protocolo HLH-94 (etopósido, dexametasona), terapia de soporte y profiláctica (aciclovir, voriconazol). Durante el mismo, el paciente desarrolló sepsis por P. areuginosa, falleciendo a los pocos días por una hemorragia cerebral extensa.
El diagnóstico del SHF exige un alto grado de sospecha clínica. Los criterios diagnósticos vigentes fueron descritos en 2004 (HLH) e incluyen: fiebre, esplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, hipofibrinogenemia o hipertrigliceridemia, fenómenos hemofagocíticos, elevación CD25+ y la disminución de activación de las células NK; siendo necesario el cumplimiento de al menos 5 para realizar el diagnóstico1.
Nuestro paciente cumplía 5 de los criterios reseñados, entre ellos, la presencia de fenómenos de hemofagocitosis medular. En el estudio etiológico no se pudo identificar la causa inductora de SHF, como ocurre hasta en la cuarta parte de los adultos con SHF descritos en la literatura2.
El hígado es uno de los órganos más frecuentemente afectados en el SHF, presentándose como una alteración en el perfil hepático hasta en el 98% de los pacientes, con valores de bilirrubina entre 3-25mg/dl y elevación moderada de las transaminasas3. Se han descrito también cuadros de fallo hepático fulminante que han precisado trasplante hepático4. Nuestro paciente presentó como inicio de este síndrome una afectación hepática grave con bilirrubina que llegó a alcanzar 48mg/dl, sin datos de encefalopatía hepática ni fallo hepático fulminante.
Tres teorías posibles explicarían la hepatopatía asociada al SHF: 1) La propia enfermedad subyacente; 2) Infiltración hepática por linfocitos e histiocitos activados, y 3) Secundario a la propia cascada citoquínica (altos niveles de TNF-alfa y otras)3. Esta última, la más probable en nuestro paciente.
Si bien los fenómenos de hemofagocitosis y la proliferación de macrófagos activados en la biopsia hepática son frecuentes, en casi la mitad de los casos, solo se observan pigmentos hemáticos, al igual que en nuestra muestra. Otros hallazgos frecuentes son la dilatación de sinusoides, necrosis hepatocitaria y otros. En nuestro paciente los fenómenos hemofagocíticos no fueron detectados en la biopsia hepática y su hallazgo solo se detectó en aspirado de médula ósea3,5.
La mortalidad del SHF supera el 70% y se debe principalmente a sepsis y a hemorragia intracerebral. La hepatopatía, salvo en los casos de fallo hepático fulminante, no suele ser la causa de muerte, aunque constituye junto a la ferritina y la trombocitopenia un marcador de gravedad2. Con el inicio del tratamiento esteroideo nuestro paciente presentó resolución clínica de la hepatitis con normalización gradual de cifras de bilirrubina y transaminasas, y progresiva normalización del fallo renal, manteniendo altos los niveles de ferritina. Las citopenias progresaron comenzando tratamiento según protocolo HLH, con dexametasona y etopósido, siendo el paciente exitus por la sepsis y la hemorragia intracerebral.
