La vitamina D (VD) participa en multitud de funciones extraesqueléticas en el organismo y cada vez es más importante su relación con las enfermedades hepáticas crónicas (EHC).
ObjetivosAnalizar la prevalencia de déficit o insuficiencia de VD en los pacientes con EHC de nuestra área. Evaluar si el aporte de VD influye en la concentración sérica y se asocia a mejoría de la función hepática.
Material y métodosRealizamos un estudio en 2 fases. En el primer tiempo se analizaron características clínico-epidemiológicas de 94 pacientes con EHC; en un segundo tiempo, se administraron diferentes dosis de calcifediol (25-OH-VD) a aquellos pacientes con déficit (<20ng/mL) e insuficiencia (20-30ng/mL) de VD. Se determinaron concentraciones plasmáticas, variables analíticas y de función hepática (Child-Pugh y MELD) al finalizar el tratamiento y se compararon con los datos basales.
ResultadosEl 87% de los pacientes tenían concentraciones deficitarias o insuficientes de VD, con una media de 18,8ng/mL, siendo menor en los cirróticos (15,9ng/mL) (p=0,002) y en la etiología por alcohol. Igualmente la concentración sérica de VD era inversamente proporcionales al grado de función hepática: Child A (16,52ng/mL) vs. C (7,75ng/mL). Tras el aporte con VD, se consiguió normalizar los niveles en el 94% de los pacientes, mejorar significativamente la cifra de plaquetas, de albúmina (p<0,05) y el grado funcional valorado por la escala de Child-Pugh (p<0,05).
ConclusiónDada la alta prevalencia de déficit o insuficiencia de VD debería plantearse la necesidad de cribado en la población con EHC. El aporte de VD podría ser seguro y eficaz.
Vitamin D (VD) is known to have multiple extra-skeletal health functions. There is emerging interest in exploring the relationship between vitamin D and chronic liver disease (CLD).
ObjectivesTo determine the prevalence of VD deficiency in patients with CLD in our setting and to assess whether VD supplementation influences plasma levels and is associated with improved liver function.
Material and methodsWe conducted a study in 2 phases. First, we analysed clinical and epidemiological characteristics in 94 patients with CLD; second, different doses of calcifediol (25-OH-VD) were administered to patients with VD deficiency (<20ng/mL) and insufficiency (20-30ng/mL). Plasma concentrations and liver function (Child-Pugh and MELD) at the end of treatment were compared with baseline data.
ResultsDeficient or insufficient VD levels were found in 87% of the patients, with an average concentration of 18.8ng/mL. Levels were lower in patients with cirrhosis (15.9ng/mL) (P=.002) and in alcoholic liver disease. VD levels were inversely proportional to the degree of liver function: Child A (16.52ng/mL) vs C (7.75ng/mL). After VD supplementation, optimal serum levels were achieved in 94% of patients and significant improvements were observed in platelet count, albumin levels (P<.05) and functional status assessed by the Child-Pugh scale (P<.05).
ConclusionGiven the high prevalence of VD deficiency or insufficiency, the need for screening should be considered in the population with CLD. VD supplementation could be safe and effective.
La vitamina D (VD) es una vitamina liposoluble que además de ser un micronutriente esencial puede considerarse una hormona, involucrada en un complejo sistema, que regula la homeostasis mineral, protege la integridad del esqueleto y modula el crecimiento y la diferenciación celular1.
Actualmente asistimos a una epidemia silenciosa de déficit de VD a nivel mundial. Existe un consenso generalizado, no exento de controversia, que admite como concentraciones séricas normales de VD aquellos niveles situados entre 30-50ng/mL. Se considera que hay insuficiencia de VD cuando los valores se disponen entre 20 y 30ng/mL y déficit cuando son inferiores a 20ng/mL2. Se estima que más de mil millones de personas en el mundo presentan déficit o insuficiencia de VD, siendo mayor el riesgo en ancianos o pacientes con enfermedades crónicas, como la enfermedad hepática crónica (EHC) o enfermedad inflamatoria intestinal3,4. En los pacientes con EHC, la presencia de niveles insuficientes (20-30ng/mL) de VD es casi universal y aproximadamente 2 tercios de esta población tienen niveles deficitarios (<20ng/mL). Este hecho empeora en caso de cirrosis avanzada y a medida que aumenta la disfunción hepática5,6.
Existe un interés creciente acerca de las funciones no clásicas o extraesqueléticas de la VD. Se ha descrito que los niveles insuficientes de VD en la EHC se asocian con un incremento de infecciones bacterianas7, complicaciones por hipertensión portal, severidad de la fibrosis hepática y mortalidad8. Dada la cada vez más importante conexión entre la VD y la enfermedad hepática, parece oportuno explorar esta relación en los pacientes con EHC avanzada.
Como objetivos primarios nos planteamos conocer la prevalencia de déficit o insuficiencia de VD en los pacientes con EHC en nuestra área de salud, así como examinar si había diferencias en función de la etiología de la EHC, la presencia de cirrosis hepática o el grado funcional de la misma. Además, en una segunda fase, decidimos comprobar si el aporte de VD conseguía corregir los niveles deficitarios y si ello implicaba una mejora en el estado funcional de la EHC.
Material y métodosSe realizó un estudio de todos los pacientes con EHC que acudieron de manera consecutiva a la consulta monográfica de hepatología de nuestro hospital de tercer nivel (Complejo Asistencial Universitario de León) durante los meses de marzo y abril de 2014.
En la primera etapa se registraron todos los pacientes con EHC que acudieron a nuestra consulta durante el periodo de estudio. Se excluyeron todos aquellos pacientes que estaban recibiendo aporte extra de calcio o VD. Se realizaron determinaciones plasmáticas de enzimas hepáticas, albúmina, creatinina, plaquetas, concentración sérica basal de VD (25-hidroxi-vitamina D [25-OH-VD]) y parámetros de coagulación. Se recogieron diferentes variables epidemiológicas, etiología de la EHC, estadio de la enfermedad, presencia o no de cirrosis, episodios de descompensación asociados y necesidad de tratamiento.
La concentración sérica normal de VD (30-50ng/mL) y el estado de insuficiencia (20-30ng/mL) o déficit (<20ng/mL) se establecieron según el consenso de las sociedades de endocrinología2.
En un segundo tiempo, se administraron diferentes dosis de vitamina D3, calcifediol (25-OH-VD) a aquellos pacientes con déficit e insuficiencia de VD durante aproximadamente 3 meses. En sujetos con concentración insuficiente, 2.285UI/día y en aquellos con déficit se aportaron 3.200UI/día. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de VD, variables analíticas y de función hepática (Child-Pugh vigente desde el año 1973 y MELD escala del año 2000) al finalizar el tratamiento y se compararon con los datos basales. Se llamó telefónicamente a los pacientes, al mes de comenzar el tratamiento, para comprobar adherencia y cumplimiento de dosis, la posible presencia de efectos adversos y asegurar la realización de control analítico en la fecha indicada9,10.
Todos los pacientes fueron informados antes de recibir los suplementos de VD de los posibles efectos beneficiosos que esperábamos, ya fuera en el mismo momento de la consulta o en el día en que acudían a nuestro servicio a recibir la pauta asignada de tratamiento e indicaciones para tomarlo y realizar analítica de control al finalizar el mismo.
El análisis estadístico se realizó con el programa PASW stadistics 18 (SPSS). Las variables cualitativas se expresaron mediante número absoluto y porcentaje. Las cuantitativas en términos de media y desviación estándar. Se utilizó el test de la chi cuadrado para comparar proporciones referentes a variables cuantitativas y el de la t de Student para valorar diferencias entre las medias de las variables cualitativas. Para las comparaciones intrasujeto se utilizó el test de la U de Mann Whitney para muestras relacionadas. Se realizó el análisis de correlación de Spearman para valorar la asociación entre 2 variables cuantitativas. Se consideró un valor de p<0,05 como estadísticamente significativo.
ResultadosPoblación y características basalesDurante el periodo de estudio se recogieron en total 94 pacientes con EHC, cuyas características basales se representan en la tabla 1. El 65% eran varones, con una media de edad de 57,5±13,7años. El 48% (45/94) de la serie tenía cirrosis hepática, siendo el 82% varones, todos ellos con fibroscan compatible (tabla 2). Un 61% en estadio A de Child, un 29% en estadio B y un 10% en el C. Con respecto a las puntuaciones MELD, el 8,5% tenía valores superiores a 20 y el 55% inferiores a 10. De los sujetos con cirrosis hepática, el 29% no tenían varices. En 35 casos había ascitis grado i, 2 presentaban trombosis de la vena porta y 4 hepatocarcinoma.
Características basales de la población a estudio
| Variables | Pacientes (n=94) |
|---|---|
| Edad (rango) | 57.5 (30-88) |
| Sexo (varones %) | 65 |
| Cirrosis % (n) | 48 (45) |
| Etiología EHC n (%) | |
| VHC | 43 (45) |
| Alcohólica | 25 (27) |
| HAI | 9 (9,6) |
| CBP | 5 (5) |
| EGHNA | 2 (2,1) |
| Vitamina D (media±DE) | 18,8±9,02ng/mL |
CBP: cirrosis biliar primaria; DE: desviación estándar; EGHNA: enfermedad grasa del hígado no alcohólica; HAI: hepatitis autoinmune; VHC: virus de la hepatitis C.
Características basales de la población cirrótica
| Cirrosis | n=45 |
|---|---|
| Sexo varones n (%) | 37 (82,2) |
| Edad (media±DE) | 61,04±11,6 |
| Child A (%) | 61 |
| Child B (%) | 29 |
| Child C (%) | 10 |
| Etiología n (%) | |
| Alcohólica | 23 (51) |
| VHC | 10 (22) |
| CBP | 2 (4,4) |
| HAI | 2 (4,4) |
| Otras | 8 (16) |
| Vitamina D (media±DE) | 15,91±6,47ng/mL |
| Child A | 16,52±4,6ng/mL |
| Child B | 16,58±7,3ng/mL |
| Child C | 7,75±5,3ng/mL |
| Ascitis n (%) | |
| No o con respuesta a diuréticos | 35 (78) |
| Moderada o a tensión | 10 (22) |
| Encefalopatía n (%) | 8 (18) |
| Trombosis portal n (%) | 2 (4,4) |
| Varices n (%) | |
| No | 13 (29) |
| Grado I | 10 (23) |
| Grado II | 12 (25) |
| Grado III | 10 (23) |
CBP: cirrosis biliar primaria; DE: desviación estándar; HAI: hepatitis autoinmune; VHC: virus de la hepatitis C.
Con relación al origen de la EHC, el 46,2% se debía al virus de la hepatitis C (VHC), el 27% al consumo de alcohol, el 9,6% a hepatitis autoinmune y el 5,4% a la cirrosis biliar primaria, siendo el resto causados por virus de la hepatitis B y esteatohepatitis no alcohólica. En los pacientes con cirrosis hepática, el 52% era secundaria a alcohol y el 22% se debía al VHC.
Concentración sérica basal de vitamina DEl 87% de los pacientes de nuestra cohorte con EHC tenían niveles insuficientes o deficitarios de VD. La concentración media de VD en la serie fue de 18,8±9,02ng/mL. En los pacientes cirróticos la media se encontraba en 15,9ng/mL, cifras inferiores a los individuos no cirróticos con valores medios de 21,6ng/mL, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,002). Dentro de los cirróticos, se observó que existía un mayor déficit cuando la etiología de la EHC era por consumo de alcohol, con concentración media de VD de 14,1ng/mL (p=0,002). Prácticamente el 80% de los pacientes cirróticos tenían déficit de VD, y este era extremo (<10ng/mL) en un 20% de los casos, como se representa en la figura 1.
Relación entre vitamina D y función hepática
Se comprobó que los valores de VD tenían una relación directa con el grado funcional hepático tal y como se muestra en la tabla 2, dado que la concentración en valores cuantitativos de VD era inferior en los pacientes en estadio Child C (p=0,019). También se observó cómo había una correlación directa entre las concentraciones plasmáticas de VD y los valores de albúmina y plaquetas e inversa con el INR y la bilirrubina (p<0,005). Así, los pacientes con<50×109plaquetas/L tenían una concentración sérica de VD de 9,5±5,9ng/mL y los de>100×109plaquetas/L 21,21±9,37ng/mL.
Respuesta a los suplementos de vitamina DTambién quisimos conocer el grado de respuesta o normalización de los valores de VD tras administrar el suplemento en los individuos con déficit o insuficiencia de VD. Se trataron 44 pacientes con aportes de VD con las dosis previamente indicadas, durante 90 días. La dosis media utilizada fue de 2.914UI/día. Tras el tratamiento, los valores medios de VD alcanzados fueron de 81,89ng/mL, consiguiendo cifras normales de>30ng/mL en el 95,45% de los pacientes. Los valores se normalizaron en el 93,8% de los pacientes no cirróticos versus el 89,3% de cirróticos, a pesar de recibir menores dosis, siendo el nivel alcanzado de VD superior en los no cirróticos (p<0,05). La concentración sérica media postratamiento en los no cirróticos fue de 109ng/mL y en los cirróticos de 77,8ng/mL; aunque se superan dosis superiores consideras tóxicas en ningún caso se registraron efectos adversos. Los pacientes con EHC secundaria a alcohol y por VHC eran los que presentan valores inferiores de VD. Se observó una mejoría significativa del grado de insuficiencia hepática medido por el score de Child-Pugh en los cirróticos que normalizaron la concentración plasmática de VD (p<0,05), no así en los valores de MELD, que pasaron de 11,02 a 8,96 (p=0,09), sin alcanzar la significación estadística probablemente debido al escaso número de la muestra. Un 92,6% presentaron niveles séricos de albúmina>3,5g/dL al final del tratamiento (p<0,001), siendo este el único parámetro analítico que mostró mejoría significativa tras el aporte de VD. Se suspendió el tratamiento a 3 pacientes, uno por sospecha de hipercalcemia y 2 por temblores. Sin embargo no se observaron diferencias en los niveles sanguíneos de calcio, antes y después del tratamiento. En el periodo de seguimiento se produjeron 3 exitus por complicaciones asociadas a la cirrosis.
DiscusiónLa importancia de la VD radica en la multitud de funciones que desempeña, pues se ha descrito que controla al menos la expresión de 200 genes involucrados en la proliferación, diferenciación, angiogénesis e inmunomodulación11,12. De este modo, se ha relacionado la deficiencia de VD con un aumento del riesgo de presentar enfermedades autoinmunes, progresión de ciertos tipos de cáncer (colon, próstata y mama), un incremento de fenómenos cardiovasculares, diabetes mellitus e incluso infecciones13–16. Sus funciones antiinflamatorias, inmunomoduladoras y sus propiedades antifibróticas desempeñan un importante papel destacado en la patogénesis y tratamiento de multitud de enfermedades, entre ellas las hepáticas11,12.
La VD tiene un metabolismo bien conocido. La principal fuente de VD proviene de la exposición a la luz solar. En la epidermis es transformada en vitamina D3 (colecalciferol) gracias a la radiación ultravioleta. Otra pequeña proporción proviene de la dieta, en forma de vitamina D2 (ergocalciferol) o D3 que es absorbida en el intestino delgado gracias a la acción de los ácidos biliares. La VD puede ser almacenada en los adipocitos o sufrir la primera hidroxilación a nivel hepático, que da lugar al metabolito 25-OH-VD. Es el más abundante, carece de actividad biológica y se usa para determinar la concentración sérica de VD en sangre periférica17. Este metabolito sufre una segunda hidroxilación en los túbulos renales proximales, convirtiéndose en 1,25 dihidroxi-vitamina D o calcitriol, que es activo biológicamente.
Existe, como ya se ha mencionado, un déficit importante de VD a nivel mundial. Se ha comprobado que incluso entre la población joven y sana, esta carencia es habitual. En los EE. UU., se calcula que entre el 25 y el 50% de la población adulta tiene niveles deficitarios de VD18. En el caso de la enfermedad hepática, los valores bajos de VD se han asociado con mayor grado de fibrosis hepática, mayor riesgo de disfunción hepática, de esteatohepatitis no alcohólica, osteodistrofia y hepatocarcinoma7. En la infección por VHC, la presencia de niveles subóptimos de VD ha sido relacionada con peor tasa de respuesta al tratamiento antiviral basado en esquemas de interferón y ribavirina8,19,20. Existe bastante controversia en este tema como señala el estudio de Melo-Villar et al., en el que se demuestra que los niveles óptimos de VD no son factor independiente para alcanzar respuesta viral sostenida al tratamiento antiviral21. Aunque como afirman Ladero et al. en su publicación del 2012 parece que los niveles de VD no guardan relación con las pruebas de función hepática, el grado de fibrosis o el genotipo de IL28B22. Incluso en la enfermedad por depósito graso, que es la causa principal de EHC en los países desarrollados, se ha comprobado que la VD disminuye la inflamación a nivel sistémico, lo que podría tener un papel importante dentro de las opciones terapéuticas23.
Múltiples estudios han sugerido que existe un origen multifactorial para la carencia de VD24. El déficit no es solo por disfunción hepatocitaria e incapacidad para hidroxilar la VD, sino que también puede deberse a malabsorción intestinal, exceso de excreción urinaria, alteración de la circulación enterohepática, aumento del catabolismo, disminución de la ingesta y de la exposición solar23–25. Recientemente se han relacionado concentraciones séricas bajas de VD con cifras elevadas de colesterol LDL,HDL y bajas de fosfatasa alcalina y hemolobina21. Algunos autores recomiendan el tratamiento con suplementos de VD, en pacientes con cirrosis hepática para la prevención de la pérdida de masa ósea26.
Como hemos comprobado en nuestra cohorte, la mayoría de los sujetos con EHC tiene concentraciones séricas insuficientes de VD. Inicialmente se creía que este hecho solo afectaba a pacientes con enfermedades colestásicas, sin embargo, hay evidencia de que pacientes con otras EHC como aquellas ocasionadas por el alcohol, el VHC o la esteatohepatitis, presentan también niveles subóptimos de VD27. En nuestro estudio, donde se recogían pacientes con EHC de diferentes etiologías, el 87% de los individuos con hepatopatía crónica presentaban valores insuficientes (<30ng/mL) de VD, siendo este porcentaje mayor en los cirróticos. Este hallazgo es similar al publicado por Arteh et al., donde la prevalencia de insuficiencia de VD se presentaba en el 92% de la serie, e igualmente con mayor prevalencia en los pacientes cirróticos28. Lo mismo se expone en otro estudio de Miroliaee et al., en el que el 68% de los sujetos tenían valores de concentración sérica de VD por debajo del límite normal, siendo mayor también en aquellos pacientes con peor grado de función hepática29. En el estudio de Melo-Villar et al., el 66% de los pacientes con VHC tiene niveles de VD<30ng/mL21.
Al igual que los datos presentados previamente por Malham et al7, en nuestra cohorte el grupo de pacientes con hepatopatía crónica por alcohol era el que presentaba mayor déficit de VD, con niveles medios de 14ng/mL. Esto probablemente sea debido a la mayor proporción de cirróticos alcohólicos en nuestro medio y a la ya conocida asociación entre cirrosis alcohólica y desnutrición, que puede actuar como factor coadyuvante al déficit de VD30. Asimismo, como se ha demostrado en estudios previos, la hipovitaminosis D guarda una relación directa con el nivel de desnutrición de los pacientes con EHC26.
De acuerdo con los datos obtenidos y con la mayoría de lo publicado hasta el día de hoy, el grado funcional de la EHC tiene una relación directa con la concentración sérica de VD. Esto ocurre con parámetros analíticos como la albúmina y las plaquetas. Lo contrario sucede con el INR y las cifras de bilirrubina, que presentan relación inversa con los niveles de VD.
La necesidad de tratamiento en los pacientes con EHC que presentan déficit de VD es universal. Es importante, en primer lugar, señalar que es un tratamiento que no está exento de riesgo, dado que una excesiva ingesta puede desencadenar efectos tóxicos leves como náuseas, debilidad, estreñimiento e irritabilidad, hasta graves como hipercalcemia sintomática, pérdida ósea o cálculos renales31. Tras el aporte oral de VD se consiguen normalizar la concentración sérica en el 95% de los pacientes de nuestra serie. Al igual que en el estudio de Ladero et al., llevado a cabo en 108 pacientes con VHC, todos ellos normalizan los niveles de VD tras aporte vitamínico, aunque la corrección de la concentración de VD no cambia la concentración de ARN-VHC y tampoco mejora las pruebas bioquímicas22. En nuestro estudio, parece que existe una posible relación entre la normalización de los niveles de VD y la mejoría de la función hepática medida por la escala de Child-Pugh. Pudimos comprobar que había una mejoría del grado de Child-Pugh y cómo además aumentaba la concentración plasmática de albúmina hasta 1,30g/dL de media. Además este parece un tratamiento seguro, dado que aún superando en algunos casos los valores máximos considerados (100ng/mL) no se registraron síntomas por toxicidad. Tan solo en 3 casos se suspendieron los suplementos de VD por sospecha de hipercalcemia, que en ninguno de ellos se llegó a confirmar analíticamente. Hay que tener en cuenta que estos pacientes en los que se superó el valor de 100ng/mL, en próximos controles tras suspensión de tratamiento, la VD regresaba a valores óptimos cerca de los 50ng/mL.
Nuestro estudio presenta ciertas limitaciones. La concentración sérica de VD, como sabemos, es muy variable y dependiente de la exposición solar. Los datos recogidos y el tratamiento se realizaron durante el final del invierno y el comienzo de la primavera (marzo y abril principalmente), meses que se caracterizan por la presencia de escasas horas solares debido a la climatología adversa de nuestra provincia, disminuyendo así el efecto de la exposición solar. El seguimiento fue de tan solo unos meses, y por tanto, no disponemos de datos a largo plazo, por lo que no sabemos si el aporte de VD debe hacerse de manera puntual o periódica para mantener los niveles sanguíneos en rango óptimo. No disponemos de los datos de fibrosis medida por elastometría, que hubiesen sido interesantes para comprobar si existe relación entre el grado de fibrosis y los niveles sanguíneos de VD. Del mismo modo, habría que realizar estudios posteriores para determinar si son los niveles óptimos de VD los que influyen en la función hepática, o es la mejoría de la EHC la que aumenta los niveles séricos de VD, hecho que no podemos asegurar debido a falta de grupo control y aleatorización, dado que el tratamiento se realizó dentro de la práctica asistencial habitual.
De todos modos, creemos que nuestra serie representa el conjunto tipo de pacientes habituales con EHC en nuestras consultas especializadas, por lo que los resultados podrían ser aplicables a otros centros con características poblacionales similares. Aunque recogimos datos de casi una centena de pacientes, solamente tratamos a menos de la mitad, por lo que hubiese sido conveniente disponer de una muestra mayor. Igualmente se desconocen cuáles son las dosis óptimas de suplementos de VD que habría que administrar a estos pacientes, cuál es el dintel basal para considerar inicio de tratamiento, su duración y si debe ser diferente en las distintas etiologías de la enfermedad hepática crónica.
En conclusión, dada la alta prevalencia de déficit y/o insuficiencia de VD en los pacientes con EHC y el potencial beneficio de su tratamiento, parece aconsejable realizar un cribado con determinaciones periódicas de VD en esta población. El tratamiento con VD en los casos necesarios parece efectivo y seguro. El tratamiento con VD en los casos necesarios podría ser efectivo y seguro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
