El tratamiento actual de la esquizofrenia y de otras alteraciones psicóticas incluye como terapia de primera línea los fármacos antipsicóticos atípicos (AA). La aparición de estos fármacos supuso una mayor eficacia clínica en el manejo de la enfermedad psicótica y una mejor tolerancia a los antipsicóticos, al disminuir la frecuencia de los síntomas extrapiramidales1. Su aplicación clínica puso de manifiesto que estos fármacos se asociaban con efectos secundarios metabólicos significativos, como el aumento de peso, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y un perfil lipídico aterogénico.
El aumento de peso es un efecto secundario bien conocido de los antipsicóticos típicos (AT) y también es el más frecuentemente descrito durante el tratamiento con AA. Se caracteriza por aparecer de forma precoz tras el inicio del tratamiento y por ser progresivo y continuo durante los primeros años, antes de su estabilización2,3. En relación con el aumento de peso que producen los AT y AA en pacientes con esquizofrenia, cabe cifrar el interesante metaanálisis realizado por Allison et al4, publicado en 1999, basado en 81 trabajos y en el que se estudió el efecto de diferentes antipsicóticos sobre el peso corporal a las 10 semanas de una dosis estándar de tratamiento. La ganancia de peso fue de 4,45 kg para clozapina, de 4,15 kg para olanzapina, de 2,10 kg para risperidona, de 2,9 kg para sertindole y de 0,04 kg para ziprasidona. Entre los factores predictores que parecen influir en este incremento de peso, caben destacar un bajo índice de masa corporal (IMC) al inicio del tratamiento, una menor edad y una mejor respuesta terapéu tica5,6. En este sentido, Czobor et al6 describieron que la respuesta terapéutica con olanzapina y clozapina se relacionaba directamente con la ganancia de peso y el incremento del IMC, mientras que esta asociación no se observaba bajo el tratamiento con haloperidol y risperidona. El aumento de peso se ha asociado con un impacto negativo sobre la imagen corporal, principalmente en la mujer, lo que condiciona un menor cumplimiento terapéutico y, por consiguiente, un mayor riesgo de recaídas7. Pero, más allá de estos inconvenientes, el verdadero problema radica en las implicaciones sobre la salud cardiovascular asociadas con esta ganancia de peso, ya que se ha descrito en este grupo poblacional un mayor riesgo para el desarrollo de DM2 y de episodios cardiovasculares8,9. Los mecanismos responsables de la ganancia de peso continúan en investigación, pero según el modo de acción de estos fármacos que presentan una alta afinidad por algunos de los receptores implicados en el control del peso, como los receptores de serotonina, noradrenalina, dopamina y principalmente histamina H1 el tratamiento con AA podría alterar en el sistema nervioso central la sensación de hambre y la saciedad, lo que dificultaría el control del apetito10,11.
Otro de los efectos secundarios descritos con el uso de estos fármacos son las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. Este efecto es significativo, ya que en los pacientes con esquizofrenia se ha descrito una mayor prevalencia de DM2 en comparación con la población general, incluso en trabajos publicados antes de la aparición de los fármacos AA12,13. En estudios más recientes, que utilizan los criterios actuales para el diagnóstico de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, se ha confirmado que tanto la prevalencia de intolerancia oral a la glucosa como la de DM2 es 2-3 veces superior en estos pacientes que en la población general de similar edad8,9. Ryan et al14 también demostraron que la prevalencia de la glucemia plasmática está alterada en ayunas y la concentración de insulina está aumentada en pacientes durante el primer episodio de esquizofrenia sin tratamiento previo, en comparación con un grupo control de similar edad y sexo. En parte, esta prevalencia aumentada se podría explicar por la coexistencia en estos pacientes de otros factores de riesgo que les confieren una mayor susceptibilidad para el desarrollo de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. En este sentido, se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos presentan hasta un 30% de antecedentes familiares de DM2, una mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad, su estilo de vida es sedentario, realizan menos ejercicio físico, sus dietas son pocos saludables, pobres en frutas y ricas en grasas saturadas, y tienen un gran hábito tabáquico2,3,15-17.
La introducción en 1994 de los AA para el tratamiento de la esquizofrenia, concretamente de la clozapina, se acompañó de la descripción de casos de DM de nuevo diagnóstico18. Un mayor interés y preocupación se generó al describirse casos aislados de cetoacidosis como forma de inicio de una DM, en pacientes tratados con clozapina y olanzapina, que se resolvían al suprimir la medicación antipsicótica19,20. Pero donde se ha demostrado que el uso de AA tiene mayores consecuencias es en el desarrollo de la DM2. Sernyak et al21 publicaron un estudio sobre la base de datos de la Veterans Health Administration, con los códigos diagnósticos de esquizofrenia y DM, registrados en 1999 durante 4 meses. Este estudio incluyó un gran número de pacientes (38.632), de los cuales 15.984 (41,4%) fueron tratados con AT y 22.648 (58,6%) con AA: un 5,3% con clozapina, un 48,4% con olanzapina, un 4,2% con quetiapina y un 43,7% con risperidona. Controlado el efecto de la edad, los pacientes con AA presentaron un 9% más de prevalencia de DM2 que los que recibieron AT; de manera significativa, esta prevalencia estaba aumentada para clozapina, olanzapina y quetiapina pero no para risperidona. Otra observación interesante de este estudio fue que todos los AA evaluados se asociaron con un aumento significativo de la prevalencia de DM2 en pacientes de edad inferior a 40 años. Newcomer et al22 estudiaron 48 pacientes con esquizofrenia tratados con AA (olanzapina, clozapina, risperidona) o AT, y los compararon con un grupo control sano sin tratamiento de 31 sujetos de similar edad e IMC. A todos los sujetos se les practicó una prueba de tolerancia oral a la glucosa modificada, cuyo resultado demostró que los sujetos tratados con olanzapina presentaban un aumento significativo de la glucosa en todos los tiempos evaluados, en comparación con los pacientes que recibían AT y con el grupo control. En otro estudio realizado en Gran Bretaña, a partir de una base de datos de 3,5 millones de pacientes seguidos desde 1987 a 2001, en los que se diagnosticaron 19.637 casos de esquizofrenia, se compararon los pacientes en tratamiento con risperidona y olanzapina con los pacientes en tratamiento con AT y se observó que la olanzapina se asociaba a un mayor riesgo de DM223. Gianfrancesco et al24 analizaron la frecuencia de tratamientos farmacológicos para la DM2 en pacientes que seguían tratamiento con diversas categorías de antipsicóticos. El porcentaje fue del 1,6 y el 1,3% para pacientes con y sin tratamiento antipsicótico, respectivamente con una frecuencia del 0,6% para risperidona, el 3% para olanzapina, el 0,9% para quetiapina y el 1,4% para el tratamiento con AT. Buse et al25 comunicaron una mayor incidencia de DM2 de diagnóstico reciente con algunos de los AT (haloperidol, tioridasina) y AA (olanzapina, risperidona, clozapina y quetiapina), en comparación con un grupo de población general. En este mismo estudio, el tratamiento con olanzapina o risperidona se asociaba con un grado similar de hiperglucemia y un porcentaje semejante en la incidencia de DM2. Lindenmayer et al26 examinaron el papel de los antipsicóticos en relación con el riesgo de DM2 en un estudio aleatorizado, doble ciego, de 14 semanas de duración, en 157 pacientes tratados con clozapina, olanzapina, risperidona y haloperidol. Exceptuando la risperidona, los otros fármacos se asociaron con concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa y el tratamiento con olanzapina y clozapina se asoció, además, con una elevación de los valores de colesterol.
En contraposición a los estudios descritos, Lieberman et al27 compararon el tratamiento con clozapina y clorpromazina en un estudio reciente, prospectivo, de 52 semanas de duración, realizado en una muestra de población china con un primer episodio de esquizofrenia, sin tratamiento antipsicótico previo. Observaron que, a pesar del incremento significativo y similar de peso con ambos tratamientos, éstos no provocaban un aumento de las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas. En comparación con la población europea, este grupo poblacional tiene una menor prevalencia de obesidad y DM2, por lo que la principal limitación de este estudio es que carece de un grupo control como población de referencia.
Los posibles mecanismos a través de los cuales los AA inducirían DM serían, entre otros, un aumento del apetito sin aumento del gasto energético, un efecto directo sobre la célula pancreática beta, una disminución de la sensibilidad a la insulina en los tejidos diana o un estímulo sobre la secreción de leptina28, además de la predisposición genética individual. En relación con la sensibilidad a la insulina, los diferentes estudios que han evaluado la tolerancia a la glucosa han mostrado que los pacientes son más resistentes a ésta bajo tratamiento con clozapina, mientras que los resultados con olanzapina y risperidona son inconsistentes22,29. Por el contrario, en otro estudio con pacientes esquizofrénicos no se hallaron diferencias en la disponibilidad de la glucosa, durante un clamp hiperinsulinémico, al utilizar varios fármacos antipsicóticos (olanzapina, risperidona y AT), pero se observó que éstos eran más resistentes a la insulina en comparación con un grupo control de sujetos delgados30. Respecto de la elevación de las concentraciones de leptina que se observa en los pacientes tratados con AA cuando inician una DM2, la rapidez en su elevación sugiere un efecto directo y no una respuesta al aumento de peso31. En este sentido, Melkersson et al32 han postulado que la hiperleptinemia provocaría una disminución de los receptores hipotalámicos de leptina, lo que explicaría la ganancia de peso y el posterior desarrollo de DM2 asociado con el tratamiento con AA.
Sin embargo, se debe comentar que la mayor parte de los trabajos publicados en relación con la DM2 presentan limitaciones, ya que tienen un diseño retrospectivo, han utilizado criterios diferentes para el diagnóstico de la DM2, no han controlado factores de confusión (p. ej., edad, sexo, raza, ejercicio físico o fármacos asociados) ni se ha valorado el cumplimiento del tratamiento en ninguno de estos estudios. A pesar de estas limitaciones, hay evidencias que atribuyen a los AA un efecto deletéreo sobre la tolerancia a la glucosa con un incremento en la frecuencia de DM2. Recientemente se han publicado dos consensos sobre el tratamiento con AA: Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes33 y Schizophrenia and diabetes 2003: an expert consensus meeting34. En el primero de ellos, los autores consideran que hay riesgo aumentado de DM2 con clozapina y olanzapina, resultados discordantes con risperidona y quetiapina y pocos datos del tratamiento a largo plazo con aripripazole y ziprasidona. Ambos consensos recomiendan que, antes de iniciar un tratamiento con AA, se recoja la historia familiar y personal de diabetes y obesidad, se practiquen controles clínicos (peso, índice de cintura, presión arterial) y analíticos (glucemia y perfil lipídico), que deben seguirse durante el tratamiento. Además, sugieren que la elección del fármaco antipsicótico se realice en función de la eficacia clínica y de su posible influencia en la calidad de vida de los pacientes.
Aunque hay pocos datos al respecto, las alteraciones en el perfil lipídico son concordantes con el aumento de peso. Bajo tratamiento con clozapina y olanzapina se ha descrito un aumento de colesterol total, el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y los triglicéridos y una disminución del colesterol unida a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)35.
Así pues, a la luz de los datos recogidos en la bibliografía y en los consensos, en todos los pacientes que inicien tratamiento con AA se deberá intervenir de forma precoz con una estrategia multifactorial intensiva36 para prevenir el desarrollo de obesidad, DM2 y dislipemia y evitar la aparición de episodios cardiovasculares, lo que reducirá la mortalidad de este grupo de pacientes.
